SI21067A2 - Amlodipin hemimaleat - Google Patents
Amlodipin hemimaleat Download PDFInfo
- Publication number
- SI21067A2 SI21067A2 SI200100248A SI200100248A SI21067A2 SI 21067 A2 SI21067 A2 SI 21067A2 SI 200100248 A SI200100248 A SI 200100248A SI 200100248 A SI200100248 A SI 200100248A SI 21067 A2 SI21067 A2 SI 21067A2
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- amlodipine
- hemimaleate
- amlodipine hemimaleate
- water
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- NWLPAIVRIWBEIT-UAIGNFCESA-N (z)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C/C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-UAIGNFCESA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 2-aminoethoxy Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl AHHPZGUFLGCZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Amlodipin hemimaleat je uporaben kot blokator kalcijevih kanalov in ga lahko uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije.ŕ
Description
BioOrganics B.V.
Amlodipin hemimaleat
Predloženi izum se nanaša na novo spojino, na postopke za njeno pripravo in na njeno uporabo pri zdravljenju zdravstvenih motenj. Zlasti se predloženi izum nanaša na novo kislinsko adicijsko sol amlodipina.
Farmacevtski produkti z antianginoznimi in antihipertenzivnimi lastnostmi so opisani v US 4,572,909 in US 4,879,303. Posebno pomembna spojina med temi opisanimi je amlodipin, 3-etil 5-metil ester ±2-[(2-aminoetoksi)metil]-4-(2-klorofenil)-l,4-dihidro6-metil-3,5-piridinkarboksilne kisline. Amlodipin ima spodnjo strukturno formulo:
Ta spojina se uporablja za pripravo zdravila in ima aktivnost blokiranja kalcijevih kanalov, koristno pri uravnavanju hipertenzije in angine pektoris. Zlasti uporabne oblike amlodipina za uporabo v humani medicini so njegove maleatne in benzensulfonatne soli. Primeri 9, 11, 12 in 22 iz US 4,572,909 kot tudi J. Med. Chem. 29,1698(1986) opisujejo pripravo amlodipin maleata (v molskem razmerju 1:1) z raztapljanjem reakcijske zmesi, ki vsebuje in situ pripravljeno surovo amlodipinsko bazo, v etilacetatu ali etanolu in dodajanjem trdne maleinske kisline, medtem ko se obori maleatna sol amlodipina. Sol nato izolirajo s filtracijo in prekristalizirajo iz etilacetata ali acetona/etilacetata 1:1. Amlodipin maleat, opisan v stanju tehnike, je torej spojina z molskim razmerjem 1:1 med amlodipinom in maleinsko kislino. To spojino naj bi bolj natančno imenovali amlodipin hidrogenmaleat.
Predloženi izum se nanaša na odkritje nove soli amlodipina, koristne za pripravo zdravil, ki vsebujejo amlodipin, in so prikladen ekvivalent za tržni amlodipin benzen sulfonat. Podrobneje se predloženi izum nanaša na amlodipin hemimaleat s formulo (D:
.COOH
COOH
Drugi vidik predloženega izuma se nanaša na postopek, ki obsega kontaktiranje amlodipinske proste baze ali njene soli z maleinsko kislino ali njeno amonijevo soljo v prisotnosti topila, da se tvori amlodipin hemimaleat.
Z nadaljnjega vidika se predloženi izum nanaša na postopek za zdravljenje ali preprečevanje angine ali hipertenzije, ki obsega dajanje pacientu, ki potrebuje le-to, učinkovite količine amlodipin hemimaleata, kot tudi na farmacevtski sestavek za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju angine ali hipertenzije, ki obsega učinkovito količino amlodipin hemimaleata skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Fig. 1 je IR-spekter materiala iz Primera 1.
Fig. 2 je IR-spekter materiala iz Primera 2.
Predloženi izum temelji na odkritju nove oblike maleatne soli amlodipina, in sicer amlodipin hemimaleata. Hemimaleat je v bistvu označen z molskim razmerjem 2:1 med amlodipinom in maleinsko kislino. Spojina s formulo (1) je uporabna za zdravljenje različnih kardiovaskularnih motenj, npr. hipertenzije in angine.
Spojina s formulo (1) ima kiralni center na 1,4-dihidropiridinskem obroču amlodipinskega dela, tako lahko obstaja v dveh optično aktivnih oblikah. Obliki lahko ločimo s kristalizacijo ali kromatografijo proste baze, po izbiri kot sol z optično aktivno kislino, in pretvorimo v ustrezno hemimaleatno sol. Individualni izomeri in njihove zmesi spojine s formulo (1) so vsi zajeti z enim izrazom amlodipin hemimaleat.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za pripravo spojine s formulo (1), ki obsega kontaktiranje amlodipina ali njegove soli z maleinsko kislino, da se tvori amlodipin hemimaleat. Prednostno amlodipin hemimaleat oborimo iz topila po stopnji kontaktiranja. Obarjanje je lahko spontano pri temperaturi mešanja, lahko pa ga tudi pospešimo z ohlajevanjem dobljene raztopine, zmanjševanjem volumna raztopine ali z dodajanjem protitopila, tj. tekočine, ki se meša s topilom, v kateri je amlodipin hemimaleat manj topen. V eni izvedbi zmešamo dva molska ekvivalenta amlodipina ali njegove soli z enim ekvivalentom maleinske kisline ali njene amonijeve soli v prikladnem topilu, nato pa oborimo amlodipin hemimaleatno spojino iz topila. Temperatura se lahko spreminja od tališča topila, bolj značilno od sobne temperature do vrelišča topila.
Amlodipin hemimaleat pa se lahko tvori tudi, kadar je en ekvivalent amlodipina ali njegove soli v stiku z enim ekvivalentom maleinske kisline; npr. z raztapljanjem molskih količin 1:1 amlodipinske baze in maleinske kisline v zelo razredčenem vodnem okolju (vsaj 200 ml vode na 1 g amlodipina) pri sobni temperaturi, pri čemer amlodipin hemimaleat spontano kristalizira po določeni latentni periodi.
Amlodipinsko prosto bazo lahko pripravimo po postopkih, na splošno prikazanih v US 4,572,909. Druga uporabna sintezna shema za izdelavo amlodipina ali njegovih soli z dobrimi dobitki in čistoto preko ftalimido amlodipinskega intermediata je opisana v provizorični prijavi s serijsko št. 60/258,613, kije v skupni lasti, vloženi 29. decembra 2000, katere celotna vsebina je vključena tukaj z referenco, in v US-patentni prijavi serijska št. 09/809,351, kije v postopku in je v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 z naslovom Postopek za pripravo amlodipina, njegovi derivati in prekurzorji zanje, katere celotna vsebina je vključena tukaj z referenco. Maleinska kislina je komercialno dosegljiva.
Prikladna topila vključujejo vodo, alkohol, kot npr. metanol ali etanol, keton, kot npr. aceton ali metil izobutil keton, ester, kot npr. etilacetat, eter, kot npr. dietil eter ali tetrahidrofuran, nitril, kot npr. acetonitril, dipolamo aprotično topilo, kot npr. dimetilsulfoksid ali dimetilformamid, ogljikovodik, kot npr. heksan ali toluen in njihove zmesi.
Da bi se izognili tvorbi določenih nečistot med reakcijo tvorbe soli, je lahko želeno, da amlodipin in maleinsko kislino združimo pri kislih razmerah, kot je to bolj podrobno opisano v provizorični prijavi serijska št. 60/258,612, kije v skupni lasti, vloženi 29. decembra 2000, katere celotna vsebina je vključena tukaj z referenco, in v US-patentni prijavi serijska št. 09/809,343, kije v postopku in je v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 z naslovom Postopek za izdelavo amlodipin maleata, katere celotna vsebina je vključena tukaj z referenco.
Oborjeni amlodipin hemimaleat lahko izoliramo v trdnem stanju s konvencionalnimi postopki, kot je npr. filtracija ali centrifugiranje, po izbiri pa nato izvedemo izpiranje in/ali sušenje in ga lahko očistimo s kristalizacijo, npr. pri povišani temperaturi v ustreznem topilu, npr. vodi, alkoholu, kot npr. metanolu, ali ketonu, kot npr. acetonu. Taki postopki dopuščajo proizvodnjo spojine v kristaliničnem stanju.
Amlodipin hemimaleat lahko dobimo tudi v amorfni obliki, npr. z liofilizacijo njegove raztopine, tvorjene s prikladnim topilom, npr. v vodi. Take amorfne oblike so lahko prednostne v primerjavi s kristalinično obliko, ker le-to lahko dobimo v fini praškasti obliki z dobrimi topnostnimi lastnostmi.
Amlodipin hemimaleat je lahko v obliki brez topila ali je lahko izoliran kot hidrat ali solvat. Po konvencionalni izolaciji produkta, dobljenega s kristalizacijo ali obarjanjem amlodipin hemimaleata iz vodne raztopine, to je po filtraciji, izpiranju in sušenju v vakuumu pri sobni temperaturi, navadno dobimo hidrat amlodipin hemimaleata. Produkt vsebuje različne količine vode (do 7%), po podaljšanem sušenju v vakuumu pri rahlo povišani temperaturi pa se količina vode zmanjša na vsebnost približno 1,92,0 %, ki ustreza monohidratu. Po drugi strani lahko potem, ko izpostavimo brezvodni amlodipin hemimaleat podaljšanemu stanju pri povečani vlagi, izoliramo hidrate, ki obsegajo 2,5, 4 in 5 molskih ekvivalentov vode. Hidrati amlodipin hemimaleata, posebno monohidrat, tvorijo poseben vidik predloženega izuma in so zajeti z zgornjo formulo (1) kot tudi z enim izrazom amlodipin hemimaleat.
S sušenjem pri povišanih temperaturah lahko odstranimo vezano vodo iz hidrata po tvorbi anhidrata. Anhidratna oblika amlodipin hemimaleata je v bistvu metastabilna (higroskopična) in pri sobni vlagi, zlasti pri povišani vlagi, počasi absorbira vodo in se spremeni nazaj v hidratirano obliko. Dehidracij sko in rehidracijsko stopnjo lahko ugodno uporabimo za izboljšanje/uravnavanje velikosti kristalov amlodipin hemimaleat hidrata. To je koristno za praktične aplikacije hemimaleata v farmacevtskih dozirnih oblikah, kot so npr. tablete ali kapsule, kjer je velikost delcev aktivne spojine lahko pomembna.
Metanolni solvat amlodipin hemimaleata lahko pripravimo z obarjanjem amlodipin hemimaleata iz metanolne raztopine, filtriranjem in sušenjem dobljene trdne snovi v vakuumu pri sobni temperaturi. Metanolni solvat vsebuje približno 6 % metanola, čeprav se količina vezanega metanola lahko spreminja. Podaljšano sušenje v vakuumu pri povišani temperaturi daje nesolvatiran amlodipin hemimaleat, ki je identičen z anhidratom, opisanim zgoraj.
Ni izključeno, da amlodipin hemimaleat tvori solvate tudi z drugimi topili, uporabnimi pri njegovi pripravi ali čiščenju; taki solvati so tudi v obsegu predloženega izuma.
Amlodipin hemimaleat lahko označimo z vrsto fizikalnih lastnosti. Le-ta ima IRspekter, ki se jasno razlikuje od tistega za amlodipin maleat. Če ga dobimo v hidratirani ali solvatirani obliki nima definiranega tališča; DSC- in TGA-analizi kažeta, da se tali skupaj s sproščanjem vezanega topila v območju od približno 85 do 100 °C.
Strukturo in razmerje amlodipina/maleinske kisline pri produktu lahko dokažemo z merjenjem NMR-spektra v primerjavi z amlodipin maleatom, pripravljenim po postopku iz stanja tehnike.
Amlodipin hemimaleat je možno pretvoriti v amlodipin in vivo in tako le-ta v osnovi deli farmacevtsko aktivnost z amlodipinom. Tako je amlodipin hemimaleat koristen blokator kalcijevih kanalov in ga zato lahko uporabimo za zdravljenje kateregakoli srčnega stanja, ki bi mu koristilo dajanje blokatorjev kalcijevih kanalov. Zlasti lahko amlodipin hemimaleat uporabimo za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine z dajanjem učinkovite količine pacientu, ki le-to potrebuje. Specifična oblika angine ni posebno omejena in podrobno vključuje kronično stabilno angino pektoris in vazospastično angino (Prinzmetalova angina). Spojino lahko damo na katerikoli prikladen način, vključno oralni ali parenteralni. Pacienti, ki jih nameravamo zdraviti, vključujejo humana in nehumana bitja, posebno humane in nehumane sesalce.
Spojino navadno damo kot del farmacevtskega sestavka. Tako je nadaljnji vidik predloženega izuma farmacevtski sestavek za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije ali angine, ki obsega učinkovito količino amlodipin hemimaleata in farmacevtsko sprejemljiv ekscipient. Ekscipienti vključujejo katerikoli inertni ali neaktivni material, uporabljen pri izdelavi farmacevtske dozirne oblike. Tabletni ekscipienti vključujejo, vendar neomejujoče, npr. kalcijev fosfat, celulozo, škrob ali laktozo. Kapsule, kot npr. tiste, izdelane iz želatine, lahko vsebujejo ali nosijo amlodipin hemimaleat sam ali v zmesi z drugimi ekscipienti. Tekoče dozirne oblike so tudi vključene, kot npr. oralne tekočine v obliki likvorjev ali suspenzije, kot tudi injektabilne raztopine. Farmacevtski sestavek lahko formuliramo za transdermalno dajanje v obliki obliža. Vsi od zgoraj opisanih farmacevtskih sestavkov lahko po izbiri vsebujejo enega ali več od naslednjih ekscipientov: nosilce, razredčila, barvila, arome, maziva, solubilizima sredstva, dezintegrante, veziva in varovala.
Farmacevtski sestavek navadno zagotovimo v enotni dozi. Enotno doza značilno damo enkrat ali dvakrat na dan, bolj značilno enkrat na dan. V primeru transdermalnega obliža enotno dozo (1 obliž) na splošno apliciramo vsaj enkrat na mesec, bolj navadno vsaj enkrat v dveh tednih in značilno enkrat na teden. Učinkovita količina amlodipin hemimaleata v enotni dozi za zdravljenje ali preprečevanje hipertenzije in angine je na splošno v območju od 1 do 100 mg, značilno od 1 do 50 mg, bolj značilno od 1 do 20 mg. V trdnih oralnih dozirnih oblikah (tablete, kapsule itd.) farmacevtski sestavek značilno vsebuje približno 1, 2,5, 5,0 ali 10 mg amlodipin hemimaleata. Zaradi poenostavitve se vse količine nanašajo na ustrezno količino amlodipinske proste baze, zagotovljene za sestavek. Navadna začetna humana oralna doza amlodipina tako za hipertenzijo kot tudi za angino je 5 mg enkrat na dan z maksimalno dozo 10 mg enkrat na dan. Pri majhnih, drobnih ali starejših posameznikih ali pacientih s hepatično insuficienco lahko začnemo z 2,5 mg enkrat na dan in lahko to dozo uporabimo, kadar dodajamo amlodipin drugi antihipertenzivni terapiji. Specifično primeri za farmacevtske sestavke vključujejo tiste, opisane v EP 244944, kjer se amlodipin hemimaleat uporablja kot aktivna sestavina.
Prednostni farmacevtski sestavki bodo imeli pH v območju od približno 5,5 do 7,0, kadar je izmerjeno kot 20 mas. % vodna brozga, kot je opisano bolj podrobno v USpatentni prijavi serijska št. 09/809,346, kije v postopku in je v skupni lasti, vloženi 16. marca 2001 pod naslovom Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat, njena celotna vsebina pa je vključena tukaj z referenco. Ti sestavki na splošno zagotavljajo dobro ali izboljšano stabilnost.
Vse farmacevtske sestavke, ki so opisani zgoraj, lahko izdelamo po znanih postopkih in tehnikah. Tablete lahko izdelamo npr. s suho granulacijo/direktnim stiskanjem ali s klasičnim mokrim granulacij skim postopkom. Značilno tablete izdelamo z mešanjem, polnjenjem in stiskanjem v tablete. Stopnja mešanja lahko obsega mokro ali suho granulacijo. Podobno lahko kapsule izdelamo z mešanjem sestavin in polnjenjem leteh v kapsule.
Spodnji Primeri ponazarjajo predloženi izum.
Primer 1 - Amlodipin hemimaleat g amlodipinske proste baze in 7,1 g maleinske kisline damo v 1250 ml vode pri 50 °C. Zmes segrejemo na 80 °C in mešamo 10 minut. Dobljeno suspenzijo pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in jo nato mešamo pri sobni temperaturi 10 ur. Tvori se trdna snov, ki jo odfdtriramo, speremo z 2 x 50 ml vode in posušimo v vakuumski peči pri 30 °C.
Dobitek: 55,7 g (98 % dobitek, računano na maleinsko kislino) tal.: 89,7 °C - 94,7 °C (5 °C/min) nekorigirano masni spekter: FAB+:933,2
NMR-spekter:
4'
OH
OH 'H-NMR-spekter izmerimo pri 303,2 K na Bruker Avance-400 v devteriranem dimetilsulfoksidu pri 400 MHz.
δ dodelitev
1,13 (t, 3H, Hz, H-12)
2.33 (s, 3H, H-15)
2,95 (bdd, 2H, H-9)
3,53 (s, 3H,H-14)
3,59 (bt, 2H, H-8)
4,00 (m, 2H, H-ll)
4,65 (Abq, 2H, H-7)
5.34 (s, IH, H-4)
6,07 (s, IH, H-2)
7,15 (dt, IH, J3>,4'=J4'5'=7,8 Hz, J4’6- 1,5 Hz, H-4')
7,25 (bt, IH, H-5’)
7,28 (dd, IH, J3,4.= 7,8 Hz, J3.5~ 1,0 Hz, H-3')
7,37 (dd, IH, J5.6.= 7,6 Hz, JO'= 1,5 Hz, H-6') 13C-NMR-spekter:
13C-NMR-spekter izmerimo pri 303,2 K na Bruker Avance-400 v devteriranem dimetilsulfoksidu pri 100,6 MHz.
-1010
| δ | dodelitev |
| 13,97 | (C-12) |
| 18,07 | (C-15) |
| 36,76 | (C-4) |
| 39,58 | (C-9) |
| 50,37 | (C-14) |
| 59,23 | (C-ll) |
| 66,59 | (C-7) |
| 69,52 | (C-8) |
| 101,85, 101,88 | (C-3, C-5) |
| 127,27 | (C-5') |
| 127,65 | (C-4') |
| 128,90 | (C-31) |
| 130,92 | (C-61) |
| 131,10 | (C-21) |
| 136,01 | (2xC-2) |
| 145,16, 145,22 | (C-2, C-6) |
| 145,72 | (C-l*) |
| 166,25 | (C-10) |
| 167,10, 167,21 | (2xC-l,C13) |
IR-spekter (KBr): na Fig. 1.
Primer 2 - Amlodipin hemimaleat monohidrat g amlodipina dodamo v raztopino 284 mg maleinske kisline v 50 ml vode. Suspenzijo segrejemo na 80 °C v 10 minutah, da se skoraj popolnoma raztopi. Zmes pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi trdno snov odfiltriramo in sušimo v vakuumski peči pri 30 °C 2 uri.
-1111
Vsebnost vode (TGA): 2,9 % vode;
Po podaljšanem sušenju za 2 dni pri 30 °C v vakuumu pade vsebnost vode na
2,0 %.
DSC: talilna endoterma 83,1-92,1 °C.
IR-spekter: na Fig. 2.
Primer 3 - Amlodipin hemimaleat hidrat
285 mg maleinske kisline raztopimo v 500 ml vode. Zmes segrejemo v vodni kopeli na 80 °C in dodamo 2 g amlodipina. Zmes mešamo 15 minut in dobljeno suspenzijo filtriramo. Filtrat pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo. Tvori se trdna snov, ki jo odfiltriramo. Trdna snov ima videz majhnih svetlečih se ploščic (kristali). To sušimo v vakuumski peči pri 25 °C eno noč.
DSC: talilna endoterma 93,9-100,0 °C.
TGA: vsebnost vode 3,1 %
Čistota (HPLC) 98,9 %.
Primer 4 - Amlodipin hemimaleat - priprava iz 1:1 molske zmesi
0,57 mg maleinske kisline raztopimo v 1000 ml vode. Med mešanjem dodamo 2 g amlodipina (molski ekvivalent). Potem ko to stoji v temi pri sobni temperaturi dva dni, trdno snov odfiltriramo in posušimo v vakuumski peči pri 30 °C.
DSC: talilna endoterma 76,4-88,8 °C.
Čistota (HPLC) 99 %.
Primer 5 - Amlodipin hemimaleat hidrat - priprava iz 1:1 molske zmesi
-1212
Raztopino 0,57 g maleinske kisline v 500 ml vode dodamo 2 g amlodipina. Amlodipin se raztopi, tvori se nova trdna snov. Potem ko to stoji v temi pri sobni temperaturi dva dni, oddekantiramo suspenzijo. Mokro trdno snov sušimo v vakuumu pri 30 °C 2 uri.
TGA: talilna endoterma 92,0-100,9 °C, voda 6,5 %.
Čistota (HPLC) 99+ %.
Primer 6 - Amlodipin hemimaleat metanolni solvat g amlodipinske baze raztopimo v 10 ml metanola. 285 mg maleinske kisline raztopimo v 10 ml metanola. To raztopino damo v metanolno raztopino amlodipina in shranimo pri -20 °C. Po 5 dneh nastalo trdno snov odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi.
Vsebnost metanola: 6,5 %
DSC: talilna endoterma 92,5-96,5 °C.
Za strokovnjake bo iz opisanega izuma zlahka očitno, da lahko naredimo nadaljnje spremembe in modifikacije pri dejanskem izvajanju tukaj opisanih konceptov in izvedb ali se jih zlahka naučimo pri prakticiranju izuma, ne da bi se oddaljili od duha in obsega izuma, kot je definiran z naslednjimi zahtevki.
Claims (7)
1. Amlodipin hemimaleat s formulo (1) ZCOOH 'COOH (1)·
2. Amlodipin hemimaleat v kristaliničnem stanju.
3. Amlodipin hemimaleat monohidrat.
4. Farmacevtski sestavek za uporabo za zdravljenje in/ali preprečevanje angine ali hipertenzije, označen s tem, da obsega učinkovito količino spojine po kateremkoli zahtevku od 1 do 3 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
5. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4, označen s tem, da je navedeni sestavek enotna dozirna oblika za oralno dajanje in je navedena učinkovita količina v območju od 1 do 20 mg glede na maso amlodipinske proste baze.
6. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4 ali 5, označen s tem, da je navedena enotna dozirna oblika tabletna ali kapsulna oblika.
-1414
7. Farmacevtski sestavek po zahtevku 4, 5 ali 6, označen s tem, da je navedena učinkovita količina 2,5, 5 ali 10 mg glede na maso amlodipinske proste baze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100248A SI21067A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amlodipin hemimaleat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200100248A SI21067A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amlodipin hemimaleat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21067A2 true SI21067A2 (sl) | 2003-04-30 |
Family
ID=20432988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200100248A SI21067A2 (sl) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Amlodipin hemimaleat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI21067A2 (sl) |
-
2001
- 2001-09-28 SI SI200100248A patent/SI21067A2/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EP1309557B1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CA2366391C (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US20030204093A1 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| EP0906309B1 (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NL1018759C1 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| AU781283B2 (en) | New crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED 15) | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| BG60536B2 (bg) | Производни на тиазолидинона,фармацевтични състави които ги съдържат и метод за получаването им | |
| CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina | |
| SI21065A2 (sl) | Aspartatni derivat amlodipina | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
| SI21068A2 (sl) | Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080515 |