ES2208565T3 - Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos. - Google Patents
Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos.Info
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Abstract
Mesilato de 4-amino-6, 7-dimitoxi-2-(5-metanosulfonamido-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-2-il)5-(2-piridil)quinazolina y polimorfos. La presente invención se refiere a una nueva sal útil en terapia. Más específicamente, la presente invención se refiere al mesilato de 4-amino-6, 7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina, a procedimientos para su preparación, a sus usos y a composiciones que lo contienen. La presente invención también se refiere a un nuevo polimorfo no hidratado de la base libre.
Description
Mesilato de
4-amino-6,7-dimitoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)5-(2-piridil)quinazolina
y polimorfos.
La presente invención se refiere a una nueva sal
útil en terapia. Más específicamente, la presente invención se
refiere al mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina,
a procedimientos para su preparación, a sus usos y a composiciones
que lo contienen. La presente invención también se refiere a un
nuevo polimorfo no hidratado de la base libre.
La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
tiene la fórmula
y se describe en el documento WO 98/30560 (véase
el Ejemplo 19) como un compuesto útil en el tratamiento de la
hiperplasia prostática benigna. La solicitud se refiere, en
términos generales, a las sales farmacéuticamente aceptables y
menciona las sales clorhidrato, bromhidrato y
fosfato.
Desafortunadamente, la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
presenta algunas propiedades físicas desventajosas. Se sabe que
existe en varias formas diferentes. En algunos casos, su
solubilidad acuosa es bastante baja y es difícil de preparar de
forma reproducible en la misma forma, obteniéndose algunas veces en
una forma hidratada. Además, se ha descubierto que algunas formas
de la base libre son bastante higroscópicas. Estas propiedades
suponen un inconveniente para la preparación de un fármaco porque,
en particular, tiene que fabricarse de forma reproducible una
calidad constante de material para satisfacer los requisitos
reguladores.
Ahora se proporciona la sal mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
que tiene la fórmula
Esta sustancia tiene varias ventajas inesperadas
con respecto a la base libre y se ha descubierto que,
sorprendentemente, tiene una combinación única de propiedades que
hacen que sea ideal para la preparación de un fármaco.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
"mesilato" es un término alternativo para
"metanosulfonato".
La sal mesilato tiene un alto punto de fusión y
es un sólido cristalino que no presenta ninguna forma hidratada ni
solvatada. Es isomórfica, es decir, existe en una sola forma
polimórfica, y presenta una buena estabilidad en una amplia serie
de condiciones, por ejemplo, alta intensidad luminosa. Tiene
características de solubilidad y disolución aceptables y puede
prepararse y procesarse de forma económica para proporcionar formas
de dosificación sólidas adecuadas del fármaco. Su higroscopicidad
es sustancialmente menor que la de la base libre (ensayada como su
polimorfo de punto de fusión de 198ºC) en un amplio intervalo de
humedades relativas. La sal mesilato es monomórfica y no forma
hidratos; estas dos características representan propiedades
ventajosas de la sal mesilato en particular.
Las Tablas 1 a 3 mostradas a continuación indican
las propiedades físicas del mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
y algunas formas de base libre.
| Forma | Punto de Fusión (ºC) | Cristalinidad | Higroscopicidad en % (p/p) a 90% de HR |
| Sal Mesilato | 279 | Cristalina | 1,1 |
| Disolvente | Base libre (punto de fusión 198%) | Forma hidratada de base libre | sal mesilato |
| Agua a 22ºC | 420 | 12 | 880 |
| Cloruro sódico al 0,9% a 22ºC | 36 | 4 | 120 |
| Forma | Absorción de humedad (% p/p) a 30ºC y a 45% de HR |
| Base libre (p.f. 198ºC) | 1,39 |
| Forma hidratada de base libre | 11,24 |
| Sal mesilato (p.f. 279ºC) | 0,56 |
Se describen en la presente memoria una serie de
formas cristalinas anhidras de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,
4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
(la base libre). Estos polimorfos anhidros se denominan Forma A,
Forma B, Forma C y Forma E en la Tabla 4 mostrada a continuación.
La Forma D, que se presenta con fines comparativos, es la forma
hidratada y existe en forma de dihidrato.
El término "sustancialmente puro" usado con
anterioridad significa que una muestra de la forma cristalina
anhidra correspondiente contiene más del 90% de una sola forma
polimórfica, preferiblemente más de un 99% de una sola forma
polimórfica.
| Forma | Punto de fusión (ºC) | Cristalinidad | Higroscopicidad en % (p/p) a 90% de HR |
| Forma A | 198 | cristalina | 2,2 |
| Forma B | 218 | cristalina | 0,27 |
| Forma C | 147 | cristalina | - |
| Forma E | 229 | cristalina | 0,045 |
| Forma D | Ninguno | cristalina | 12,8 |
Tras la deshidratación, la forma hidratada (Forma
D) se vuelve amorfa.
Las formas polimórficas anhidras de la invención
también son significativamente menos higroscópicas que la forma de
base libre hidratada. De éstas, se prefieren las Formas B y E a
causa de sus altos puntos de fusión y su baja higroscopicidad. La
Forma E es la más preferida.
Ahora se cree que la forma sólida de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
producida originalmente siguiendo el procedimiento del documento WO
98/30560 (véase el Ejemplo 19) era una mezcla de Formas B y E,
probablemente en una relación 1:1 (basándose en un experimento de
calorimetría de exploración diferencial que muestra endotermias
agudas a 220 y 227ºC). Después de la creación de la Forma E más
estable en forma pura, es probable que en el futuro se produzca
predominantemente esta forma cuando se repita la preparación
anterior de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina.
Dentro del alcance de la presente invención
también se incluyen derivados radiomarcados, otras formas isotópicas
y tautómeros de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-iridil)quinazolina
en la forma E tal y como se define con anterioridad o de la sal
mesilato.
La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se define con anterioridad o como la sal
mesilato posee actividad farmacológica en animales. Puede usarse en
el tratamiento de varias afecciones que incluyen la hipertensión,
el infarto de miocardio, la disfunción eréctil masculina, la
hiperlipidemia, la arritmia cardíaca y la hiperplasia prostática
benigna. La última afección es la que tiene mayor interés.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
invención, se proporciona
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en forma de la forma E tal y como se define con anterioridad o de
la sal mesilato para uso como agente farmacéutico; y para uso en el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en forma de la forma E tal y como se define con anterioridad o de
la sal mesilato, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en
forma de la forma E tal y como se define con anterioridad o de la sal mesilato puede administrarse sola, pero generalmente se administrará en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.
forma de la forma E tal y como se define con anterioridad o de la sal mesilato puede administrarse sola, pero generalmente se administrará en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable. La formulación preferiblemente
contendrá menos de un 50% en peso de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en una forma polimórfica de base libre o en forma de la sal
mesilato.
Por ejemplo, la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato puede administrarse por vía oral, bucal o sublingual en
forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o
colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada o
controlada. La administración oral tiene un interés particular. La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato también puede administrarse mediante inyección
intracavernosa.
Tales comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes
tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o
tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos
silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinilpirrolidona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato
de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso
molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o
aromatizantes, con materiales colorantes o tintes, con agentes
emulsionantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua,
etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los
mismos.
La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o la sal
mesilato también puede administrarse por vía parenteral, por
ejemplo, intravenosa, intra-arterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal,
intracraneal, intramuscular o subcutánea, o puede administrarse por
técnicas de infusión. Se usa mejor en forma de una solución acuosa
estéril que puede contener otras sustancias; por ejemplo,
suficientes sales o glucosa como para hacer que la solución sea
isotónica con la sangre. Si es necesario, las soluciones acuosas
deben tamponarse de manera conveniente (preferiblemente a un pH de
3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en
condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas
farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas
en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a los
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato normalmente será de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg (en
una sola dosis o en dosis divididas) y, preferiblemente, de
aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg, administrados de 1 a 4 veces al
día.
Así pues, los comprimidos o cápsulas de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato pueden contener de aproximadamente 0,1 mg a 500 mg de
compuesto activo para la administración individual o de dos o más
unidades de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el
médico determinará la dosis real más adecuada para cualquier
paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la
respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son
ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos
individuales en los que se requieran intervalos de dosificación
mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de
esta invención.
La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato también puede administrarse por vía intranasal o por
inhalación y convenientemente se suministra en forma de un
inhalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de
aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador o
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca
comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA
227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado.
En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como
disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo,
trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por
ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden
formularse para contener una mezcla de polvo de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco
preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o
"pulverización" contenga de 20 \mug a 4 mg de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato, para el suministro al paciente. La dosis diaria total con
un aerosol estará en el intervalo de 20 \mug a 20 mg, que puede
administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis
divididas a lo largo de todo el día.
Como alternativa, la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato puede administrarse en forma de un supositorio o pesario,
o puede aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución,
solución, crema, pomada o polvo fino. La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato también puede administrarse por vía transdérmica, por
ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También puede
administrarse por la vía ocular, particularmente para el
tratamiento de los ojos.
Para uso oftálmico, puede formularse en forma de
suspensiones micronizadas en solución isotónica salina estéril, con
el pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en
solución isotónica salina estéril, con el pH ajustado,
opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de
bencilalconio. Como alternativa, puede formularse en una pomada tal
como vaselina.
Para la aplicación tópica en la piel, la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato puede formularse como una pomada adecuada que contiene el
compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla
con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno
polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, puede
formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o
disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los
siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un
polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de
ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La invención además proporciona un procedimiento
para la preparación de mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina,
como se ha definido con anterioridad, que comprende la adición de
ácido metanosulfónico a una suspensión o solución de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
de la fórmula
en un disolvente adecuado, y la recolección del
sólido
precipitado.
Las características preferidas del procedimiento
incluyen:
(a) la solución de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)
quinazolina se mantiene a una temperatura superior a la temperatura ambiente antes de la adición del ácido metanosulfónico; y
quinazolina se mantiene a una temperatura superior a la temperatura ambiente antes de la adición del ácido metanosulfónico; y
(b) el disolvente usado es una mezcla de butanona
y agua, por ejemplo, una mezcla 10:1 en volumen de butanona y
agua.
El procedimiento puede definirse más
particularmente como un procedimiento que comprende las etapas
de:
(a) calentar una suspensión de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en butanona/agua a reflujo;
(b) añadir butanona/agua hasta que se consiga una
solución;
(c) enfriar la solución;
(d) añadir ácido metanosulfónico; y
(e) recoger el sólido resultante por
filtración.
En los procedimientos anteriores, se prefiere que
la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
esté presente como la Forma E tal y como se define con
anterioridad, aunque debe obtenerse algo del producto deseado
independientemente de la forma de partida.
Las formulaciones de la invención también pueden
contener un compuesto inhibidor de la 5-\alpha
reductasa humana [véase la Solicitud de Patente Internacional
WO-A-95/28397], o la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma E tal y como se describe con anterioridad o de la sal
mesilato puede presentarse en un envase farmacéutico que también
contiene un compuesto inhibidor de la 5-\alpha
reductasa como una preparación combinada para el uso simultáneo,
separado o secuencial.
Las referencias de este documento al tratamiento
incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los cuatro polimorfos anhidros de la base libre
que se han aislado se han denominado Formas A, B, C y E. Estas
formas polimórficas se caracterizaron por la difracción de rayos X
en polvo (PXRD), junto con la sal mesilato.
Los modelos de difracción de rayos X en polvo se
determinaron usando un difractómetro de rayos X de polvo SIEMENS
D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un
goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de
haces automáticos, un monocromador secundario y un contador de
centelleo. Las muestras se prepararon para el análisis envasando el
polvo en cavidades de 12 mm de diámetro y 0,25 mm de profundidad
que se habían cortado en soportes de silicio de muestras en forma
de pastilla. Cada muestra se hizo girar mientras se irradiaba con
rayos X K-alfa_{1} (longitud de onda = 1,5406
Angstroms), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40mA. Los
análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en un modo de
exploración por pasos durante un recuento de 5 segundos por paso de
0,02º, durante un intervalo dos theta de 2º a 55º. Las intensidades
de los picos se resumen en la Tabla 5. En la Tabla 5, "Ángulo
2-Theta" se refiere a la distancia interplanar
del cristal, y la intensidad se proporciona como un porcentaje del
pico mayor (I/I_{i}). Las formas polimórficas individuales y la
sal mesilato pueden caracterizarse mediante referencia a las
intensidades de los picos mayores del 50% y, más preferiblemente,
por los picos que tienen intensidades mayores del 20%.
Forma
A
\newpage
Forma
B
Forma
C
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Forma
E
La calorimetría de exploración diferencial (DSC)
se realizó usando una máquina DSC-7 de Perkin Elmer
equipada con un cambiador de muestras automático. Se pesaron de
forma exacta aproximadamente 2 mg de cada muestra en un recipiente
de aluminio de 50 microlitros de capacidad, y este recipiente se
selló con una tapa perforada. Las muestras se calentaron a
20ºC/minuto en el intervalo de 40ºC a 300ºC con una purga de gas
nitrógeno. Los sucesos térmicos se resumen en la Tabla 6 y pueden
usarse para caracterizar las formas de base libre y de sal
mesilato.
| Forma | Punto de fusión (ºC) |
| Forma A | 198 |
| Forma B | 218 |
| Forma C | 147 |
| Forma E | 229 |
| Mesilato | 279 |
El contenido de agua de la forma hidratada de la
base libre (Forma D) en condiciones ambientales comúnmente es del
orden del 9 al 10% (p/p). Esto es equivalente a
2,5-2,8 moles de agua por mol de la base libre. Se
descubrió que el contenido de agua a una HR del 90% era del 12,8%
(p/p), esto es equivalente a 3,6 moles de agua, de los que se
descubrió que sólo 2 moles representaban el agua unida. El primer
mol se perdió a una HR menor del 5% y el segundo quedó retenido a
una HR menor del 1%; véase la figura 11. Es probable que un
almacenamiento prolongado de la forma hidratada a una HR menor del
18% produzca la deshidratación. Además, la eliminación del agua
cristalina ocasiona la pérdida de la red de cristal, siendo el
producto predominantemente amorfo. Esto subraya un problema
potencial en el uso de la forma hidratada convencional en la
fabricación de una formulación farmacéutica. En el análisis
térmico, la deshidratación se observó como una endotermia doble
ancha a 97/113ºC (Véase la Figura 8).
La presente invención también se ilustra con los
siguientes dibujos, en los que:
La Figura 1 muestra el PXRD para la sal
mesilato;
La Figura 2 muestra el termograma de DSC para la
sal mesilato;
La Figura 3 muestra el PXRD para todas las formas
de base libre A, B, C, D y E;
La Figura 4 muestra el termograma de DSC para la
Forma A;
La Figura 5 muestra el termograma de DSC para la
Forma B;
La Figura 6 muestra el termograma de DSC para la
Forma C;
La Figura 7 muestra el termograma de DSC para la
Forma E;
La Figura 8 muestra el termograma de DSC para la
Forma D;
La Figura 9 muestra la absorción de humedad de la
sal mesilato;
La Figura 10 muestra la absorción de humedad de
las Formas A, B y E; y
La Figura 11 muestra la absorción de humedad de
la Forma D.
La invención se ilustra por los siguientes
Ejemplos, en los que pueden usarse las siguientes abreviaturas:
| min | minuto |
| RMN | resonancia magnética nuclear |
| h | hora |
(i) Forma
A
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión
agitada de
4-amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina
[véase el documento WO 98/30560, Ejemplo 12(a), 97 g, 0,31
moles] y clorhidrato de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
[véase el documento WO 98/30560, Ejemplo 19(b), 89 g, 0,34
moles] en n-butanol (1,91) se añadió trietilamina
(161 ml, 1,16 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a
reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró al vacío, el residuo se
suspendió en agua (1,5 l) y se añadió carbonato ácido sódico (15
g). La suspensión resultante se agitó durante 3 noches, se filtró y
el sólido se lavó con agua (500 ml) y se secó durante una noche al
vacío a 50ºC dando 158 g de material.
La mayor parte del material (156 g) se combinó
con una porción adicional de material (139 g) preparado usando un
procedimiento similar y los sólidos reunidos se disolvieron en
metanol (3 l). La solución se filtró, se concentró al vacío y el
sólido resultante se secó durante una noche al vacío a 50ºC dando
287 g de material.
La mayor parte del material (285 g) se suspendió
durante una noche en acetona/agua (4/1 en volumen, 1,4 l), se
filtró, el sólido se lavó con una mezcla 4/1 de acetona/agua (300
ml) y se secó durante 3 noches al vacío a 50ºC dando 251 g de
material.
La mayor parte del material se tamizó a través de
un tamiz de 500 \mum produciendo el compuesto del título (242
g).
\newpage
(ii) Forma
B
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión
agitada de
4-amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina
(166 g, 0,53 moles) y clorhidrato de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(152 g, 0,58 moles) en n-butanol (2,0 l) se añadió
trietilamina (161 ml, 1,16 moles) y n-butanol
adicional (1,3 l). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a
esta temperatura durante 11 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró al vacío, el residuo se
suspendió en agua (2,65 l) y se añadió carbonato ácido sódico (28,5
g). La suspensión resultante se agitó durante una noche, se filtró
y el sólido se lavó con agua (500 ml). El sólido húmedo resultante
se añadió a metanol (4 l) y la suspensión resultante se concentró
al vacío hasta que se obtuvo una suspensión espesa. Se añadió más
metanol (150 ml) y la suspensión resultante se filtró y se lavó con
metanol (3 x 50 ml). El sólido resultante se secó durante 3 noches
al vacío a 41ºC. El sólido seco después se suspendió durante una
noche en acetona/agua (1/4 en volumen, 1250 ml), se filtró, el
sólido se lavó con una mezcla 1/4 de acetona/agua (3 x 50 ml) y se
secó durante 2 noches al vacío a 54ºC produciendo el compuesto del
título (245g).
(iii) Forma
C
A una mezcla de
4-amino-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina
(0,1 g de un lote con una pureza de aproximadamente el 90%, una
mezcla de Forma D/amorfo, 1,7 mmoles) y ácido adípico (0,027 g, 1,8
mmoles), se añadió acetona (1,25 ml) y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 noches.
La suspensión resultante se filtró y se secó
durante una noche al vacío a 48ºC produciendo una cantidad del
compuesto del título.
(iv) Forma
E
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión
agitada de
4-amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina
(105 g, 0,33 moles) en n-butanol (2,1 l) se
añadieron clorhidrato de N-(1,2,3,
4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(152 g, 0,37 moles) y trietilamina (106 ml, 0,73 moles). La
reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante
6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche
a temperatura ambiente. La mezcla después se volvió a calentar a
reflujo, se agitó a reflujo durante 6 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción después se concentró al vacío, el residuo se
suspendió en agua (1,68 l) y se añadió carbonato ácido sódico (17,9
g). La suspensión resultante se agitó durante una noche, se filtró y
el sólido húmedo se añadió a acetonitrilo (1,16 l). La suspensión
resultante se calentó a reflujo, después se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una
noche. La suspensión resultante se filtró y se lavó con
acetonitrilo (2 x 100 ml). El sólido húmedo se suspendió en
acetona/agua (1/4 en volumen, 800 ml) durante una noche a
temperatura ambiente, se filtró, el sólido se lavó con una mezcla
1/4 de acetona/agua (2 x 50 ml) y se secó durante una noche al
vacío a 45ºC dando 158 g de material.
La mayor parte del material obtenido con la
preparación anterior (155 g) se combinó con más porciones de
material (596 g) preparado de una forma similar y se suspendió en
acetonitrilo (5,28 l). La suspensión se calentó a reflujo, se agitó
a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (100 ml) y se secó
durante una noche al vacío a 50ºC dando el compuesto del título
(734 g).
(i) El proceso de formación de sal descrito más
adelante se usó para transformar la base libre de la Forma B en la
sal metanosulfonato.
En una atmósfera de nitrógeno, se calentó a
reflujo durante 20 minutos una suspensión de la Forma B de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
(2,0 g) en butanona/agua (10/1 en volumen, 24 ml). Se añadió una
mezcla 10/1 de butanona/agua hasta que se consiguió una solución
(se añadieron 3 ml extra, llevando el volumen total del disolvente
a 27 ml). La solución se dejó enfriar a 50ºC y se añadió gota a
gota ácido metanosulfónico (0,38 g, 4,0 mmoles) durante 30 segundos.
El recipiente de adición se lavó con una mezcla 10/1 de
butanona/agua (2 x 0,25 ml) y los lavados se añadieron al
recipiente de reacción. La suspensión resultante se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se agitó a esta temperatura durante
2 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetona (2
x 2 ml), se dejó secar durante 30 minutos y después se secó al vacío
durante una noche a 54ºC produciendo el compuesto del título (2,2
g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO)
\delta; 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,44 (3H, s),
3,93 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,28 (2H,
m), 7,44 (1H, s), 7,57 (2H, m), 8,02 (1H, m), 8,77 (1H, m), 9,19
(1H, s).
(ii) La siguiente preparación se usó para
transformar la base libre de la Forma B en la sal
metanosulfonato.
Una suspensión de la Forma E de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-5-(2-piridil)quinazolina
(1,0 g, 1,97 mmoles) en acetona/agua (12/7 en volumen, 9,5 ml) se
calentó a reflujo. Se añadió ácido metanosulfónico (0,19 g, 1,99
mmoles) en una porción. El recipiente de adición se lavó con agua (1
ml) y la solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido de la suspensión resultante se recogió
por filtración y se secó durante una noche al vacío a 45ºC
produciendo el compuesto del título (1,14 g) en forma de un sólido
blanco.
La administración oral diaria de mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
a ratas Sprague-Dawley macho y hembra a 30 mg/kg
durante 1 mes, indujo cambios asociados a la actividad farmacológica
del compuesto: sin embargo, no hubo evidencia de efectos
adversos.
Claims (14)
1. Mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
de la fórmula
2. La sal mesilato de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque presenta un suceso
termal endotérmico a aproximadamente 279ºC durante la calorimetría
de exploración diferencial.
3. La sal mesilato de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada por un
patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación
con rayos X de cobre K-alfa_{1} con una longitud
de onda de 1,5406 A, que tiene los siguientes picos
principales:
4. Una forma de base libre cristalina, anhidra,
de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
(denominada Forma E), una muestra la cual contiene más del 90% de
una única forma polimórfica, caracterizada porque presenta
tanto un suceso termal endotérmico a aproximadamente 229ºC como un
patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación
con rayos X de cobre K-alfa_{1} con una longitud
de onda de 1,5406 A, que tiene los siguientes picos
principales:
5. La forma de base libre de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizada porque una muestra de ella
contiene más del 99% de una única forma polimórfica.
6. Una formulación farmacéutica que contiene
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma de la base libre anhidra o la sal mesilato, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla
con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. La
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma de la base libre anhidra o la sal mesilato, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso
como un producto farmacéutico.
8. El uso de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en la forma de la base libre anhidra o la sal mesilato, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia
benigna de próstata.
9. Un procedimiento para la preparación de
mesilato de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina,
como se define en la reivindicación 1, el cual comprende la adición
de ácido metanosulfónico a una suspensión o disolución de la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
de la fórmula
en un disolvente adecuado, y la recogida del
precipitado
sólido.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la disolución de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
se mantiene a una temperatura por encima de la temperatura ambiente
antes de la adición del ácido metanosulfónico.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el disolvente
usado es una mezcla de butanona y agua.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 y 11, en el que el
disolvente es una mezcla 10:1 en volumen de butanona y agua.
13. Un procedimiento de acuerdo la reivindicación
11 o la reivindicación 12, que comprende los pasos de:
(a) calentar una suspensión de
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
en butanona/agua a reflujo;
(b) añadir butanona/agua hasta que se consiga una
disolución;
(c) enfriar la disolución;
(d) añadir ácido metanosulfónico; y
(e) recoger el sólido resultante por
filtración.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la
4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina
está presente como la Forma E, como se define en la reivindicación
4 o la reivindicación 5.
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