ES2845639T3 - Forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo - Google Patents

Forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Download PDF

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Roberta Louise Dorow
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Abstract

Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, sus composiciones y a los procesos para su preparación. La invención también se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo para el tratamiento de enfermedades y trastornos que están relacionados con la modulación del receptor de andrógenos.
Antecedentes
El receptor de andrógenos ("AR") es una proteína reguladora de la transcripción activada por ligando que media en la inducción del desarrollo y función sexuales masculinos a través de su actividad con andrógenos endógenos. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluido el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas, como la masa muscular y ósea, el crecimiento de la próstata, la espermatogénesis y el patrón de cabello masculino. Los andrógenos esteroides endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). Los ligandos esteroides que se unen al AR y actúan como andrógenos (por ejemplo, enantato de testosterona) o como antiandrógenos (por ejemplo, acetato de ciproterona) se conocen desde hace muchos años y se utilizan clínicamente.
6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Fórmula I), en su forma de base libre, tiene la fórmula química C14H14N4SO2 y la siguiente fórmula estructural:
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La síntesis de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo se describe en la Solicitud de Patente internacional copendiente, PCT/IB2013/060381, presentada el 25 de noviembre de 2013 y publicada como WO 2014/087298 el 12 de junio de 2014, cedida al cesionario de la presente invención. Se sabe que el 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo es activo como modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) y, como tal, es útil para tratar y/o prevenir una variedad de afecciones relacionadas con hormonas, por ejemplo, afecciones asociadas con la disminución de andrógenos, tales como, entre otras, anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; y debilitamiento muscular.
La identificación de nuevas formas sólidas de un ingrediente activo farmacéutico conocido proporciona un medio para optimizar las características fisicoquímicas, de estabilidad, capacidad de fabricación y/o rendimiento biológico del ingrediente farmacéutico activo sin modificar su estructura química. Con base en una estructura química, no se puede predecir con ningún grado de certeza si un compuesto cristalizará, bajo qué condiciones cristalizará o la estructura en estado sólido de cualquiera de esas formas cristalinas. La forma sólida específica elegida para el desarrollo de fármacos puede tener una influencia dramática en las propiedades del producto farmacéutico. La selección de una forma sólida adecuada está determinada parcialmente por el rendimiento, la velocidad y la cantidad de la estructura cristalina. Además, la higroscopicidad, la estabilidad, la solubilidad y el perfil del proceso de la forma sólida, como la compresibilidad, el flujo del polvo y la densidad, son consideraciones importantes.
Como tal, existe la necesidad de identificar formas sólidas de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo que exhiban propiedades fisicoquímicas, de estabilidad, capacidad de fabricación y/o de rendimiento biológico aceptables.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.
En otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo y un vehículo o excipiente farmacéutico.
También se divulga un procedimiento para modular la actividad de un receptor de andrógenos en un sujeto que lo necesite, que comprende poner en contacto dicho receptor de andrógenos con una cantidad eficaz de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, modulando así la actividad de dicho receptor de andrógenos.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un sujeto, en el que el trastorno o afección se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, tratando así dicha enfermedad o afección.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un proceso para preparar una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo.
En particular, se ha demostrado que la forma cristalina de la presente invención tiene propiedades fisicoquímicas, de estabilidad, capacidad de fabricación y/o biorrendimiento adecuadas que la hacen útil para un desarrollo posterior.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón PXRD característico de la base libre cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]soquinolin-1 -carbonitrilo (Forma (1)). (Eje vertical - intensidad (recuentos); eje horizontal: 2-theta (grados)).
La Figura 2 es un espectro Raman característico de la base libre cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)). (Intensidad del eje vertical (recuentos), eje horizontal: desplazamiento Raman (cm-1)).
La Figura 3 es un espectro de RMN en estado sólido característico de la base libre cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (Forma (1)). (Desplazamiento de pico del eje horizontal (ppm)).
La Figura 4 es un difractograma de DSC característico de la base libre cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)). (Flujo de calor del eje vertical (W/g), temperatura del eje horizontal (°C)).
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.
De acuerdo con la presente invención, el 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo está en su forma de base libre.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo que es la Forma (1).
Existe una serie de procedimientos analíticos que un experto en la técnica puede usar para analizar formas sólidas, en particular formas sólidas cristalinas. El término "analizar" como se usa en este documento debe entenderse que significa obtener información sobre la estructura en estado sólido de las formas sólidas. Por ejemplo, la difracción de rayos X en polvo es una técnica adecuada para diferenciar formas sólidas amorfas de formas sólidas cristalinas y para caracterizar e identificar formas sólidas cristalinas, ya que diferentes formas cristalinas exhiben diferentes patrones de rayos X en polvo. Se puede encontrar una discusión sobre la teoría de los patrones de difracción de rayos X en polvo en Clearfield, Reibenspies and Bhuvanesh (Editors), Principles and Applications of Powder Diffraction: Edition 1, Wiley, John & Sons, Incorporated (2008).
Debido a las diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las muestras, pueden producirse variaciones menores en los valores máximos en las técnicas espectroscópicas. En un patrón de difracción de rayos X en polvo, la precisión típica de un valor del eje x 2 theta de un patrón de rayos X en polvo es del orden de más o menos 0,2° 2-theta. Como tal, un valor pico reportado en 9,2° 2-theta podría ocurrir en cualquier lugar entre 9,0° 2-theta y 9,4° 2-theta cuando se mide en la mayoría de los difractómetros de rayos X bajo la mayoría de las condiciones. En un espectro FT-Raman, la precisión típica de un cambio Raman es del orden de más o menos 2 cirr1. En una RMN de estado sólido, la precisión típica de un desplazamiento de pico de 13C es del orden de más o menos 0,2 ppm.
En otra realización preferida de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2.
En una realización aún más preferida de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2 y uno o más picos característicos adicionales expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) seleccionado del grupo que consiste en 17,1, 17,3 y 18,5.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2 y 17,1.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2 y 17,3.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2 y 18,5.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2, 17,1 y 17,3.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2 17,1 y 18,5.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2, 17,3 y 18,5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 y 18,5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) como se muestra en la Tabla 1.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cirr1 (± 2 cirr1) a 708, 1555 y 2230.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cirr1 (± 2 cm-1) como se muestra en la Tabla 2.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tienen picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tienen picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3, 136,6 y 143,2.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tienen picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) como se muestra en la Tabla 3.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9 y exhibe un espectro FT-Raman que tiene uno o más picos característicos expresados en cirr1 (± 2 cirr1) seleccionados del grupo compuesto por 708, 1555 y 2230.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0 ,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9 y exhibe un espectro FT-Raman que tiene un pico característico expresado en cirr1 (± 2 cm-1) en 708.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2 y presenta un espectro FT-Raman con picos característicos expresados en cm' 1 (± 2 cm-1) en 708, 1555 y 2230.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9 y exhibe un espectro de RMN de estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2 y presenta un espectro de RMN en estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2 y exhibe un espectro de RMN en estado sólido con picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe los espectros FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708 y 2230 y exhiben un espectro de RMN en estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe los espectros FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708 y 2230 y exhiben espectros de RMN en estado sólido que tienen picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R) 4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) exhibe los espectros FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708, 1555 y 2230 y exhiben espectros de RMN en estado sólido que tienen picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9, un espectro FT-Raman que tiene picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708 y 2230 y exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9, un espectro FT-Raman que tiene picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708 y 2230 y presenta un espectro de RMN en estado sólido que tiene picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2, un espectro FT-Raman con picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) a 708, 1555 y 2230 y exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tiene picos característicos expresados en ppm (± 0,2 ppm) a 15,3 y 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8 y 10,9 y exhibe un espectro FT-Raman que tiene uno o más picos característicos expresados en cm-1 (± 2 cm-1) seleccionado del grupo que consiste en 708, 1555 y 2230; y/o un espectro de RMN en estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe los espectros FT-Raman que tienen picos característicos expresados en cirr1 (± 2 cirr1) a 708 y 2230 y exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene uno o más picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) seleccionado del grupo que consiste en 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 y 18,5; y/o un espectro de RMN en estado sólido que tiene un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6.
También se divulga, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) exhibe un espectro de RMN en estado sólido que tienen un pico característico expresado en ppm (± 0,2 ppm) a 136,6 y exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene uno o más picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) seleccionados del grupo que consiste en 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 y 18,5; y/o exhibe un espectro FT-Raman que tiene uno o más picos característicos expresados en cirr1 (± 2 cirr1) seleccionados del grupo que consiste en 708, 1555 y 2230.
En una realización preferida de la presente invención, la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo es anhidro.
En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de la forma 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) es anhidro.
Como se usa en este documento, el término "anhidro" debe entenderse en el sentido de que la forma cristalina contiene menos de aproximadamente 5 % p/p, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 % p/p y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 0,5 % p/p del disolvente de cristalización o agua. En otra realización, el término "anhidro" se entenderá que significa que la forma cristalina contiene menos de aproximadamente 1 % p/p del disolvente de cristalización o agua.
La forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, incluido el cristalino 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1), se puede preparar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la literatura o intermedios preparados fácilmente empleando los esquemas de reacción generales proporcionados en este documento junto con procedimientos y procedimientos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener fácilmente de la literatura científica relevante o de los libros de texto estándar en el campo. Se apreciará que cuando se establecen condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares o reactivos, disolventes, presiones, etc.), un experto en la técnica puede sustituirlas por condiciones de proceso alternativas a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados. Los expertos en la técnica reconocerán que la naturaleza y el orden de las etapas sintéticas presentadas pueden variarse con el fin de optimizar la formación de los compuestos descritos en este documento.
Los esquemas de reacción generales proporcionados en el presente documento ilustran la preparación de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Fórmula I).
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El material de partida bromuro se acopla con un aminoalcohol II en condiciones de acoplamiento tales como condiciones de acoplamiento catalizadas por Pd. El grupo hidroxilo del compuesto III se activa como grupo saliente mediante la formación de mesilato, entre otros procedimientos, en presencia de una base para generar el compuesto IV. El tratamiento del compuesto IV con el reactivo V produce intermedios VI protegidos con Boc. La desprotección del grupo Boc seguida de la alquilación o acilación de compuestos intermedios de NH culmina la síntesis que forma el compuesto de Fórmula I.
Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, incluida la Forma (1), puede entonces prepararse mediante cristalización del compuesto de Fórmula I en un disolvente, preferiblemente un disolvente que comprende acetona o, en una realización alternativa, en un disolvente que comprende acetona y agua. En una realización, el disolvente es acetona. En otra realización, el disolvente es acetona y agua. La forma cristalina así preparada se puede secar adicionalmente, preferiblemente al vacío, para formar la forma anhidra. En consecuencia, esta invención también se refiere a un proceso para preparar una forma cristalina de 6-[(4R) -4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, cuyo proceso comprende la etapa de cristalización de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo a partir de un disolvente, en el que el disolvente comprende preferiblemente acetona. En una realización alternativa, el disolvente comprende acetona y agua.
Por consiguiente, esta invención también se refiere a un proceso para preparar la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dioxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (1), cuyo proceso comprende la etapa de cristalización de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo a partir de un disolvente, en el que el disolvente comprende preferiblemente acetona. En una realización alternativa, el disolvente comprende acetona y agua.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y procedimientos para preparar tales composiciones farmacéuticas.
En otra realización, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y procedimientos para preparar tales composiciones farmacéuticas.
Como se usa en este documento, el término "excipiente" significa cualquier ingrediente de la composición farmacéutica que no sea la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación, factores que son bien conocidos por el experto en la técnica. El término "excipiente" incluye diluyente, vehículo o adyuvante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo y procedimientos para su preparación puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica. Tales composiciones y procedimientos de preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención son aquellas adecuadas para administración oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el ingrediente farmacéuticamente activo ingrese al tracto gastrointestinal, o alternativamente, la administración oral puede involucrar la administración bucal o sublingual mediante la cual el ingrediente farmacéuticamente activo ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluso rellenas de líquido), masticables, multipartículas y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones de comprimidos adecuadas para la administración oral normalmente comprenden desde aproximadamente 0,1 % p/p hasta aproximadamente 80 % p/p del ingrediente farmacéutico activo, dependiendo de la dosis, más típicamente desde 5 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de la forma de dosificación. Un experto en la técnica apreciará que uno de los factores en consideración cuando se determina el nivel de ingrediente farmacéutico activo adecuado para su inclusión en un comprimido para administración oral es el necesario para asegurar la dosificación adecuada para el paciente. Por ejemplo, cuando se trata de un ingrediente activo que es potente o muy potente, las formulaciones de comprimidos adecuadas para la administración oral pueden comprender una cantidad menor de ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 20 % p/p del ingrediente farmacéutico activo.
Además del ingrediente farmacéutico activo, los comprimidos adecuados para administración oral también comprenden uno o más de los siguientes excipientes. Los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá desde aproximadamente 1 % p/p hasta aproximadamente 25 % p/p. En una realización de la presente invención, el desintegrante comprenderá desde aproximadamente 5 % p/p hasta aproximadamente 20 % p/p de la forma de dosificación. Los aglutinantes se utilizan generalmente para impartir cualidades cohesivas a la formulación de un comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes con actividad de superficie, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender desde aproximadamente 0,2 % p/p hasta aproximadamente 5 % p/p del comprimido, y los deslizantes pueden comprender desde aproximadamente 0,2 % p/p a aproximadamente 1 % p/p del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes comprenden generalmente de aproximadamente 0,25 % p/p a aproximadamente 10 % p/p. En una realización de la presente invención, los lubricantes comprenden desde aproximadamente 0,5 % p/p hasta aproximadamente 3 % p/p del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y enmascaradores del sabor.
Por ejemplo, las formulaciones de comprimidos ejemplares comprenden hasta aproximadamente 80 % p/p del ingrediente farmacéutico activo, desde aproximadamente 0 % p/p hasta aproximadamente 90 % p/p de aglutinante, desde aproximadamente 0 % p/p hasta aproximadamente 95 % p/p de diluyente, desde aproximadamente 1 % p/p hasta aproximadamente 25 % p/p de desintegrante, y desde aproximadamente 0,25 % p/p hasta aproximadamente 10 % p/p de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos, o porciones de mezclas, pueden alternativamente granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, congelar en estado fundido o extrudir antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas, y puede estar revestida o sin revestir; incluso puede estar encapsulada. Las formulaciones de comprimidos se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Cuando se preparan composiciones farmacéuticas de la presente invención, puede ser necesario ajustar el diámetro medio del volumen de partículas y/o la distribución del tamaño de partículas del ingrediente farmacéutico activo cristalino para optimizar aún más sus propiedades fisicoquímicas u otras propiedades tales como estabilidad de fabricación y/o rendimiento biológico. Por ejemplo, en algunos casos puede existir el deseo de reducir el tamaño de partícula para aumentar la velocidad de disolución. La reducción del tamaño de partícula también se usa a veces para asegurar la uniformidad del contenido para formulaciones que tienen una carga muy baja de ingredientes farmacéuticos activos. Para la presente invención se prefiere que la forma cristalina del ingrediente farmacéutico activo tenga un diámetro medio volumétrico de no más de 50 pm y una distribución del tamaño de partícula tal que el 95 % de las partículas del volumen de muestra tengan un diámetro de no más de 130 pm, medido por difracción láser, con dispersión seca, utilizando técnicas estándar.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también incluyen formas de dosis de disolución rápida o de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 de Lang and Chen (2001).
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. La liberación modificada incluye liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas, se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al. (2001). El uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en el documento WO-A-00/35298.
Otras composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral incluyen películas orales consumibles. Estas son típicamente formas de dosificación de película delgada, solubles en agua o hinchables en agua, que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y típicamente comprenden un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y, cuando se incluye en una composición, el polímero formador de película está típicamente presente en el intervalo de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 99 % p/p, más típicamente en el rango de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 80 % p/p. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la saliva, agentes refrescantes, codisolventes (incluidos los aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas acuosas delgadas revestidas sobre un soporte o papel de soporte despegable. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o mediante secado por congelación o aspirado.
Otras composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención también incluyen formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden adaptarse para la administración del activo directamente en el torrente sanguíneo, en un músculo o en un órgano interno. Dicha administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas adecuadas también incluyen aquellas para administración tópica a la piel o mucosas, es decir, por vía dérmica o transdérmica.
Aun otras composiciones farmacéuticas adecuadas de la presente invención son aquellas adaptadas para administración intranasal o para inhalación, típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco, como un aspersor en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, rociador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del ingrediente farmacéuticamente activo, cuya solución o suspensión también comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto, un propelente como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de su uso en una formulación de suspensión o polvo seco, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para su administración por inhalación (típicamente menos de 5 um). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada como lactosa o almidón y un modificador como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las formulaciones para administración intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. La liberación modificada incluye liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas formuladas para ser administradas directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica con pH ajustado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden opcionalmente aromas. Se pueden añadir aromas adecuados, como mentol y levomentol, o edulcorantes, como sacarina o sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden opcionalmente entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar la solubilidad, velocidad de disolución, sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad del ingrediente activo cuando se usa cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se encuentran generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden utilizar tanto complejos de inclusión como complejos de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede utilizar como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las más utilizadas para estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las publicaciones de patentes internacionales WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para la administración oral y están en forma de comprimido o cápsula.
También se divulga un procedimiento para modular la actividad de un receptor de andrógenos en un sujeto que lo necesite, que comprende poner en contacto dicho receptor de andrógenos con una cantidad eficaz de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, modulando así la actividad de dicho receptor de andrógenos.
También se divulga un procedimiento para modular la actividad de un receptor de andrógenos en un sujeto que lo necesita, que comprende poner en contacto dicho receptor de andrógenos con una cantidad eficaz de una forma cristalina 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1), o una composición farmacéutica de la misma, modulando así la actividad de dicho receptor de andrógenos.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno o afección relacionados con la desregulación de un receptor de andrógenos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno o afección relacionada con la desregulación de un receptor de andrógenos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina 6-[(4R)-4-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1), o una composición farmacéutica de la misma.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un sujeto, en el que el trastorno o afección se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, tratando así dicha enfermedad o afección.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un sujeto, en el que el trastorno o afección se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de la forma cristalina 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1), o una composición farmacéutica del mismo, tratando de ese modo dicha enfermedad o afección.
Esta invención también se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso como medicamento.
Esta invención también se refiere a la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1), o una composición farmacéutica del mismo, para uso como medicamento.
Esta invención también se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutico de la misma, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección relacionados con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere a la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo Forma (1), o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección relacionados con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere a una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutico del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Esta invención también se refiere a la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (1), o una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Esta invención también se refiere al uso de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección relacionada con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere al uso de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección relacionada con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere al uso de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Esta invención también se refiere al uso de la forma cristalina de 6-[(4R) -4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (1) , o una composición farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo para tratar un trastorno o afección relacionados con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (1) para tratar un trastorno o afección relacionados con la desregulación de un receptor de andrógenos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo para tratar un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (1) para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pérdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
Como se usa en este documento, el término "terapéuticamente efectiva" pretende calificar la cantidad de compuestos o composiciones farmacéuticas, o la cantidad combinada de ingredientes activos en el caso de la terapia de combinación. Esta cantidad, o cantidad combinada, logrará el objetivo de tratar la afección relevante.
Como se usa en este documento, el término "tratar", "tratamiento" o "que trata" se entenderá como la administración del compuesto, composición farmacéutica o combinación para efectuar un tratamiento preventivo, paliativo, de apoyo, restaurador o curativo. El término "tratamiento" abarca cualquier mejora objetiva o subjetiva en un sujeto con la afección o enfermedad relevante.
Como se usa en este documento, el término "tratamiento preventivo" debe entenderse en el sentido de que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administra a un sujeto para inhibir o detener la aparición de la afección relevante en un sujeto, particularmente en un sujeto o miembro de una población que está significativamente predispuesta a la condición relevante.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2 ,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo está típicamente en el rango de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y otros parámetros que son bien conocidos, y que pueden determinarse fácilmente usando procedimientos estándar, para un experto en la técnica. En otra realización de la presente invención, la dosis diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, a criterio del médico, puede quedar fuera del intervalo típico aquí dado. Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, como bebés y ancianos.
El 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo cristalino, o composiciones farmacéuticas del mismo, de la presente invención pueden también administrarse en combinación con un segundo ingrediente activo. Como se usa en el presente documento, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", que se refieren a una combinación del compuesto cristalino de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos, incluyen lo siguiente:
a. administración simultánea de tal combinación de un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente;
b. administración sustancialmente simultánea de tal combinación de un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que son tomadas sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente;
c. administración secuencial de tal combinación de un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que son tomadas en momentos consecutivos por dicho paciente con un significativo intervalo de tiempo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y,
d. administración secuencial de tal combinación de un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes de una manera controlada.
Dado que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una del cual contiene el compuesto cristalino de la presente invención, puede combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por tanto, un kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo de la presente invención, y un medio para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el familiar blíster utilizado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. Tal kit es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede estar provisto de una llamada ayuda para la memoria.
La forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, de la presente invención también puede ser útil en el campo de la medicina veterinaria. Las dosis y formas de dosificación descritas anteriormente en el presente documento para sujetos humanos se pueden ajustar para adaptarse al tamaño variable de los animales, como es bien conocido por los expertos en la técnica veterinaria. También se divulga un procedimiento para afectar la composición de la canal, aumentar la masa magra, reducir la masa grasa, reducir el porcentaje de masa grasa, aumentar la grasa magra, aumentar la ganancia diaria promedio (ADG) o disminuir la proporción de alimento a ganancia (F:G) de un animal, o aumentar la eficiencia alimenticia en un animal, en el que el procedimiento comprende administrar al animal una cantidad eficaz de una forma cristalina de 6-(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan- 2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo. En una realización preferida, el animal es un vacuno o un cerdo. La expresión "aumentar la masa magra" generalmente se refiere al aumento de la masa muscular en un animal, que en muchos casos se considera una canal más deseable para el consumo alimentario humano. "Reducir la masa grasa" y "reducir el porcentaje de masa grasa" se refieren a la reducción de la producción de grasa en un animal. La expresión "magro:grasa", como por ejemplo en "aumento de magro:grasa" se refiere generalmente a la proporción de masa magra en un animal en relación con la masa grasa en el animal. En muchos casos, se considera que un aumento de la grasa magra en un animal produce una canal que es más deseable para el consumo humano. La frase "F:G" se refiere a la proporción de entrada de alimento en un animal en relación con la ganancia de peso (producción) en el animal. Una disminución de F:G aumenta la productividad desde un punto de vista económico. Las formas de dosificación, la cantidad eficaz de ingrediente activo y las composiciones adecuadas serán conocidas por los expertos en la técnica que se pueden utilizar para tales aplicaciones veterinarias.
La forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo, o una composición farmacéutica del mismo, de la presente invención también se puede combinar de manera útil con otros ingredientes farmacéuticos activos conocidos en los campos veterinarios. Dichas combinaciones se pueden lograr administrando un compuesto de la presente invención a un animal, como se describe en el presente documento, en una forma o unidad de dosificación, y administrando el segundo ingrediente farmacéutico activo al animal por separado, en una forma o unidad de dosificación separada. La administración al animal de las dos formas de dosificación separadas puede ser al mismo tiempo o en cualquier orden. En otra realización, el compuesto de la presente invención y el segundo ingrediente farmacéutico (o ingredientes farmacéuticos adicionales) se combinan juntos en la misma forma de dosificación y se administran al animal juntos. Ejemplos de compuestos que pueden administrarse adecuadamente con los compuestos cristalinos de la presente invención para aplicaciones veterinarias incluyen agonistas beta adrenérgicos o moduladores beta adrenérgicos, antibióticos o esteroides.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente la presente invención.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida y reactivos están disponibles comercialmente.
Difracción de rayos X en polvo
El análisis de difracción de rayos X en polvo se realizó usando un difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado con una fuente de radiación de Cu (K-a promedio). El sistema está equipado con un espejo Gobel y ranuras 2,5 de Soller axiales en el lado primario. El lado secundario utiliza ranuras 2,5 de Soller axiales y ranuras motorizadas. La radiación difractada fue detectada mediante un detector Lynx Eye XE. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se establecieron en 40 kV y 40 mA respectivamente. Los datos se recolectaron en la configuración Theta-2-Theta con una fuente de longitud de onda Cu K-alfa (promedio) que escanea de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta usando un tamaño de paso de 0,03 grados y un tiempo de paso de 1,0 segundos, a temperatura ambiente. Las muestras se prepararon colocándolas en un soporte de fondo bajo de silicio y se rotaron durante la recolección. Los datos se recolectaron utilizando el software Bruker DIFFRAC Plus (versión 2,0) y el análisis se realizó con el software EVA Diffract Plus (versión 3,1).
El archivo de datos PXRD no se procesó antes de la búsqueda de picos. Utilizando el algoritmo de búsqueda de picos en el software EVA diffract plus (Versión 3,1), se seleccionaron picos con un valor umbral de 1 y un valor de ancho de 0,3 se utilizaron para realizar asignaciones de picos preliminares. El resultado de las asignaciones automatizadas se verificó visualmente para asegurar su validez y los ajustes realizados manualmente si era necesario, de acuerdo con la práctica habitual de un experto en la técnica. En general se eligieron picos con una intensidad relativa de > 10 %. También se descartaron los picos que no se resolvieron o que eran compatibles con el ruido. Un errortípico asociado con la posición del pico de PXRD es /- 0,2° 2-theta.
Como se usa en este documento, los términos "PXRD" y "patrón de difracción de rayos X en polvo" se consideran intercambiables y son sinónimos del término "patrón de difracción de rayos X en polvo".
Raman con Transformadas de Fourier (FT-Raman)
El análisis de espectros FT-Raman se realizó utilizando un accesorio Nicolet NXR FT-Raman unido al banco FT-IR. El espectrómetro estaba equipado con un láser Nd:YVO4 de 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido. Antes de la adquisición de datos, se realizaron verificaciones de rendimiento y calibración del instrumento utilizando poliestireno. Las muestras se analizaron en tubos de RMN de vidrio que se centrifugaron durante la recolección espectral. Los espectros se recolectaron utilizando 0,5 W de potencia láser y 512 escaneos coagregados. El rango de recolección fue de 3700-50 cm-1. Los espectros de API se registraron usando una resolución de 2 cm-1, y se utilizó la apodización de Happ-Genzel para todos los espectros. Un errortípico asociado con el desplazamiento de pico FT-Raman es ± 2 cirr1. Se espera que, debido a la similitud de las técnicas de espectros FT-Raman y dispersivos Raman, las posiciones de los picos aquí reportadas obtenidas usando espectroscopia FT-Raman probablemente sean consistentes con aquellas que se observarían usando espectroscopía dispersiva Raman asumiendo una calibración apropiada del instrumento.
RMN de estado sólido
El análisis de espectros de RMN de estado sólido (RMNss) se llevó a cabo a 25 °C en una sonda CPMAS Varian de 4 mm colocada en un espectrómetro RMN Varian VNMR de 400 MHz (frecuencia 1H). La muestra se empaquetó en un rotor y el rotor se orientó en el ángulo mágico y se hizo girar a 8,0 kHz. El espectro de RMNss de carbono se recogió usando un experimento de giro de ángulo mágico de polarización cruzada desacoplado de protones (CPMAS) con supresión de banda lateral de giro TOSS (supresión total de bandas laterales de giro). El tiempo de contacto de polarización cruzada se estableció en 3 ms y el retardo de reciclado en 30 segundos. Se hizo referencia al espectro de carbono usando un estándar externo de adamantano cristalino, estableciendo su resonancia de campo descendente en 38,5 ppm (según se determina a partir de TMS puro).
El archivo de datos RMNss se procesó antes de la búsqueda de picos. La selección automática de picos se realizó utilizando el software Bruker-BioSpin TopSpin (Versión 3,1). En general, se utilizó un valor umbral del 5 % de intensidad relativa para la selección de picos. Un errortípico asociado con el valor del eje x del desplazamiento químico de13C (ppm) para RMNss es ± 0,2 ppm.
DSC
Las mediciones de DSC se realizaron con un Discovery DSC (TA Instrumentos) equipado con un accesorio de enfriamiento refrigerado. Se pesaron aproximadamente 2-5 mg de muestra sólida en una bandeja de aluminio estándar/Tzero y se selló de manera no hermética. La muestra se colocó en una celda con purga continua de nitrógeno seco (50 ml/min) y se calentó de 25 °C a 250 °C a una tasa de calentamiento de 10 °C/min. La constante celular se determinó usando indio y la calibración de temperatura se realizó usando indio y estaño como patrones. Los datos experimentales se analizaron usando software disponible comercialmente (software TA Universal Analysis 2000/Trios, TA Instruments).
Ejemplo 1
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Procedimiento:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 L equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo y termopar con manta calefactora se colocó 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (10 ml/g; 8,15 mol; 817 ml; 702 g) seguido de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (BINAP) (0,04 equiv (molar); 14,0 mmol; 8,74 g) y bis(dibencilidenoacetona)paladio (Pd2(dba)3) (0,04 equiv (molar); 14,0 mmol; 8,07 g). La mezcla se desgasificó aplicando vacío y volviendo a llenar con nitrógeno tres veces, luego se calentó a 75 °C durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. En un matraz separado, (S)-3-amino-2-metilpropan-1-ol (1,60 equiv; 561 mmol; 50,0 g, preparado utilizando procedimientos de la bibliografía, por ejemplo, cómo se describe en el documento EP-A-0,089,139 publicado el 21 de septiembre de 1983), se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml/g; 4,08 mol; 409 ml; 351 g) y se desgasificó aplicando vacío y rellenando con nitrógeno tres veces. En el recipiente que contenía el catalizador se añadió 6-(bromoisoquinolin-1-carbonitrilo) (1,00 equiv; 351 mmol; 81,75 g) y carbonato de cesio (1,6 equiv (molar); 561 mmol; 185 g) en porciones únicas seguido de la solución del aminoalcohol a través del embudo de adición. La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo aplicando vacío y volviendo a llenar con nitrógeno tres veces. La reacción se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite. El contenido del matraz se enjuagó con tres porciones de 100 ml de 2-metiltetrahidrofurano. El filtrado se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un termopar y un agitador mecánico bajo nitrógeno. Se cargó gel de sílice (Silicilato SiliaMet® Tiol) (0,4 g/g-puro-LR; 544 mmol; 32,7 g) y el matraz se agitó a 40 °C durante la noche. A la mañana siguiente, la reacción se enfrió a <30°C y se filtró de nuevo a través de Celite. La almohadilla se lavó con 100 ml de 2-metiltetrahidrofurano (o hasta que no persistió el color amarillo en el filtrado). El filtrado se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 l equipado con una barra de agitación magnética, cabezal de destilación (con condensador y matraz receptor) y termopar. La mezcla se calentó a 60°C y se colocó al vacío (~45-50 kPa) para destilar 1,3 l en total de 2-metiltetrahidrofurano. Se agregaron 500 ml de tolueno para precipitar el producto deseado. Se retiró la manta calefactora y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío en un embudo de vidrio sinterizado. La torta se secó durante la noche en el embudo al vacío. A la mañana siguiente, los sólidos se transfirieron a una botella ámbar y se pesaron (71,9 g; 298 mmol). El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 2
Figure imgf000015_0001
Procedimiento:
En un reactor de 1 l equipado con una sonda de temperatura y con agitación superior se añadió el producto del Ejemplo 1 (20,0 g; 1,00 equiv; 82,9 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (30 ml/g-puro-LR; 5,98 mol; 600 ml; 515 g). La mezcla de reacción se calentó suavemente a 40 °C para lograr una solubilidad parcial. La reacción se enfrió a 0°C. Una vez que la reacción alcanzó 0°C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (MsCl) (1,4 equiv (molar); 116 mmol; 8,98 ml; 13,3 g) en una sola porción, seguido inmediatamente de trietilamina (TEA) (1,4 equiv (molar); 116 mmol; 16,2 ml; 11,7 g) gota a gota con una jeringa durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 min a 0°C y luego se calentó a 23°C durante 60 minutos. El producto (26,47 g; 1,00 equiv; 82,88 mmol; 26,47 g; rendimiento asumido del 100 %) se usó luego sin purificación para la reacción de sulfonilación.
Ejemplo 3
Figure imgf000015_0002
Procedimiento:
A una solución de alcohol t-butílico (t-BuOH) (1 equiv (molar); 116 mmol; 11,0 ml; 8,60 g) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (1 M; 1,16 mol; 116 ml; 99,6 g) a 0 °C se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (116 mmol; 1,00 equiv; 10,1 ml; 16,4 g). La solución homogénea se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se usó directamente en la reacción de sulfonilación.
Ejemplo 4
Figure imgf000016_0001
Procedimiento de reacción de sulfonilación:
Se añadió una solución previamente preparada del producto del Ejemplo 3 (1,4 equiv (molar); 116 mmol; 116 g) en 2-metiltetrahidrofurano a una suspensión del producto del Ejemplo 2 (1,00 equiv; 82,89 mmol; 26,5 g) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis de HPLC reveló que la reacción se había completado. La reacción se detuvo con una solución de carbonato de sodio al 10 % (2 equiv (molar); 165 mmol; 101 ml; 117 g) y agua (para disolver las sales) (5 l/kg; 7,35 mol; 132 ml; 132 g). La capa orgánica superior se eliminó y se pasó a través de un tapón de carbono (Darco G60) (0,5 g/g) en un filtro. Se observó una mejora significativa en el color (naranja oscuro a amarillo). La solución se concentró a 10 volúmenes totales y se usó en el siguiente paso sin purificación.
Ejemplo 5
Figure imgf000016_0002
Se colocó una solución del producto del Ejemplo 4 (1,00 eq.; 82,9 mmol; 41,3 g) en 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (10 ml/g; 4,12 mol; 413 ml; 355 g) en un recipiente de 1 l reactor equipado con un agitador superior y una sonda de temperatura. A continuación, se agregaron carbonato de potasio (K2CO3) (malla 325) (6 equiv (molar); 497 mmol; 69,4 g) y agua (0,0 l/100 g LR puro; 459 mmol; 8,26 ml; 8,26 g) y la mezcla se calentó a 40°C (temperatura de la camisa) y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (4 l/kg-puro-LR; 9,17 mol; 165 ml; 165 g]). La reacción bifásica se agitó durante 1 hora a 23 °C. La capa acuosa se extrajo y se eliminó. La capa orgánica se pasó a través de un tapón de carbono (Darco G60) (0,5 g/g-puro-LR; 20,7 g) en un filtro desechable. La solución de 2-metiltetrahidrofurano se cambió a una solución de 10 volúmenes de tolueno mediante una destilación constante de separación y sustitución hasta no más del 1 % de 2-metiltetrahidrofurano. La solución de tolueno del producto de reacción (1,00 equiv; 82,9 mmol; 33,4 g; rendimiento asumido del 100 %) se usó tal cual en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 6
Figure imgf000016_0003
Procedimiento:
A un reactor de 1 l bajo nitrógeno y equipado con agitación superior y una sonda de temperatura se añadió el producto del Ejemplo 5 (1,00 equiv; 78,7 mmol; 33,4 g) como una solución en tolueno (10 ml/g-puro-LR; 3,00 mol; 317 ml; 276 g). A continuación, se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (10 equiv (molar); 787 mmol; 59,5 ml; 89,8 g) a la reacción durante un período de 1 hora manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La mezcla de color rojo oscuro se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió a 23 °C mediante la adición de carbonato de sodio (5 equiv (molar); 394 mmol; 240 ml; 278 g). La reacción se detuvo lentamente, durante un período de 1 hora, para formar la sal TFA del producto. Una vez que se completó la carga, la mezcla se enfrió a 0 °C, se mantuvo durante 1 hora y se filtró. A la mañana siguiente, se pesó el producto sólido (6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo en su forma de base libre) (0,89 equiv; 70,0 mmol; 21,2 g; 89,0 % de rendimiento) y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 7
Se preparó la base libre de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)) como sigue.
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se añadió 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo base libre (1,00 equiv; 70,0 mmol; 21,2 g) una barra de agitación magnética y acetona (40 ml/g; 11,5 mol; 847 ml; 669 g). La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 57 °C) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró mediante destilación atmosférica (manto calefactor ajustado a 65 °C) y se recogieron 40 ml de acetona en un cilindro graduado. A continuación, se cargó agua (25 ml/g; 29,4 mol; 530 ml; 530 g) durante un período de una hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min antes de enfriarse a 0°C a 1°C/min durante 1 hora. Los sólidos se recogieron mediante filtración en un embudo desechable. La forma cristalina 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (Forma (1), 0,88 equiv; 61,9 mmol; 18,7 g; 88,3 % de rendimiento) se secó al vacío durante la noche a 40°C. La pureza típica después de la cristalización es del 98 %.
Ejemplo 8
El patrón de difracción de rayos X en polvo de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo cristalino se recolectó usando un Difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado con una fuente de radiación de Cu y luego fue procesado como se indica arriba. Los resultados se muestran en la Figura 1 y se resumen en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 - Lista de picos de PXRD para base libre de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo cristalino (Forma (1))
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 9
Se recogieron los espectros Raman de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)) utilizando un accesorio Nicolet NXR FT-Raman conectado al banco FT-IR, equipado con un láser Nd: YVO4 de 1064 nmyun detector de germanio enfriado con nitrógeno líquido de acuerdo con los detalles experimentales y los detalles de procesamiento de datos establecidos anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 2 y se resumen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2 - Lista de picos del espectro Raman para la base libre de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-ilisoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1))
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 10
Los espectros de RMN en estado sólido (RMNss) de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)) se recolectaron a 25°C usando una sonda CPMAS Varian de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Varian VNMR 400 MHz (frecuencia 1H) de acuerdo con los detalles experimentales y los detalles del procesamiento de datos establecidos anteriormente. Los resultados se muestran en la Figura 3 y se resumen en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3 - Lista de picos de RMN de estado sólido (RMNss) para la base libre de la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo (Forma 1))
Figure imgf000018_0003
continuación
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 11 - Comprimido de liberación inmediata
Una formulación de comprimido de liberación inmediata que comprende la forma cristalina 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo cristalino (Forma (1)) se puede preparar como se muestra. Los comprimidos se pueden preparar utilizando tres concentraciones diferentes de ingrediente activo (A).
Figure imgf000019_0002
La formulación del comprimido se puede preparar usando compresión directa o procesos de granulación húmeda o seca. Alternativamente, la formulación puede usarse para llenar cápsulas de cubierta dura u otras formas de dosificación.
En este caso, se puede usar compresión directa para fabricar el comprimido y se puede usar un proceso estándar de mezcla-molienda-mezcla para preparar la mezcla. Por ejemplo, primero, todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio se agregarían a un contenedor. Luego, el material se mezclaría hasta que esté bien mezclado. Luego, el material pasaría a través de un molino. Luego, el material se mezclaría nuevamente hasta que esté bien mezclado. A continuación, se añadiría el estearato de magnesio a la mezcla y se volvería a mezclar. Finalmente, la mezcla resultante se comprimirá en forma de un comprimido.
Ejemplo 12 - Formulación de comprimidos de liberación inmediata
Una formulación de comprimido de liberación inmediata que comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)) se puede preparar como se muestra. Los comprimidos se pueden preparar utilizando tres concentraciones diferentes de ingrediente activo (A).
Figure imgf000020_0001
Los comprimidos que contienen los ingredientes mostrados se pueden preparar mediante el procedimiento de compresión directa descrito en el Ejemplo 11. Alternativamente, la formulación se puede utilizar para llenar cápsulas de cubierta dura o formar comprimidos utilizando un proceso de granulación en húmedo o en seco.
Ejemplo 13 - Formulación de comprimidos de liberación inmediata
Una formulación de comprimido de liberación inmediata que comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1) puede prepararse como se muestra. Los comprimidos se pueden preparar utilizando tres concentraciones diferentes de ingrediente activo (A).
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000021_0002
Los comprimidos que contienen los ingredientes mostrados se pueden preparar mediante el procedimiento de compresión directa descrito en el Ejemplo 11. Alternativamente, la formulación se puede usar para llenar cápsulas de cubierta dura o se pueden formar comprimidos usando un proceso de granulación en húmedo o en seco.
Ejemplo 14 - Formulación de comprimidos de liberación inmediata
Una formulación de comprimido de liberación inmediata que comprende la forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (Forma (1)) se puede preparar como se muestra. Los comprimidos se pueden preparar utilizando tres concentraciones diferentes de ingrediente activo (A).
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
Los comprimidos que contienen los ingredientes mostrados se pueden preparar mediante el procedimiento de compresión directa descrito en el Ejemplo 11. Alternativamente, la formulación se puede usar para llenar cápsulas de cubierta dura o se pueden formar comprimidos usando un proceso de granulación en húmedo o en seco.
Los datos de caracterización descritos en este documento confirman la naturaleza cristalina de la base libre del material de 6-[(4R)-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo Forma (1) y, como tal, que es una forma útil para el desarrollo farmacéutico. Por ejemplo, los materiales cristalinos se consideran generalmente una forma ventajosa para la fabricación de fármacos porque, por ejemplo, se purifican más fácilmente, se pueden preparar con mayores rendimientos, tienen mejores características de filtración y secado y mejores características de flujo y manipulación. La forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo (1) también demuestra propiedades fisicoquímicas que la hacen útil para la fabricación de productos farmacéuticos, tales como su estabilidad térmica y naturaleza no higroscópica demostrada por el alto punto de fusión DSC y el perfil DSC.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.
2. Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo de acuerdo con la reivindicación 1, que presenta un patron de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2.
3. Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo de acuerdo con la reivindicación 2, que presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9 y 15,2 y uno o más picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) seleccionados del grupo que consiste en 17,1, 17,3 y 18,5.
4. Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, que exhibe un patrón PXRD que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (± 0,2° 2-theta) a 7,8, 10,9, 15,2, 17,1, 17,3 y 18,5.
5. Una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuya forma cristalina es anhidra.
6. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1 -carbonitrilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 que es adecuada para administración oral.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la composición es un comprimido o cápsula.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la composición comprende adicionalmente un segundo ingrediente farmacéutico activo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en la modulación de la actividad de un receptor de andrógenos en un sujeto que lo necesite.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección en un sujeto, en el que el trastorno o afección se selecciona entre anemia; anorexia; artritis; enfermedad ósea; deficiencia musculoesquelética; caquexia; fragilidad; deterioro funcional relacionado con la edad en los ancianos; deficiencia de la hormona del crecimiento; trastornos hematopoyéticos; reemplazo hormonal; hipogonadismo; pé rdida de fuerza y/o función muscular; distrofias musculares; pérdida de masa muscular postquirúrgica; atrofia muscular; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad neuromuscular; obesidad; osteoporosis; sarcopenia, incluida la sarcopenia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y debilitamiento muscular.
12. Un procedimiento de preparación de una forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende la etapa de cristalizar la forma cristalina en un disolvente.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente comprende acetona.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
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