JP2024531670A - 塩素化テトラリン化合物及び医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、塩素化テトラリン化合物及び医薬組成物に関する。

Description

関連出願の参照
本出願は、２０２１年９月８日に出願の米国特許仮出願第６３／２４１，８４４号、２０２１年１１月５日に出願の米国特許仮出願第６３／２６３，６３５号、２０２２年５月２０日に出願の米国特許仮出願第６３／３６５，１２５号の利益を請求し、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、塩素化テトラリン化合物、及びそれらを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、塩素化テトラリン化合物及びニロガセスタットなどのγ－セクレターゼ阻害剤を含むことができる。
塩素化テトラリン化合物は、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルアミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「ニロガセスタット」）の合成プロセス中に生成され得る。ニロガセスタットは、類腱腫、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異のあるがん、腺様嚢胞癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病などの腫瘍またはがんの治療に有望な活性を示す。
本開示は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、からなる群から選択される。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
本開示は、さらに、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである。
いくつかの態様では、医薬組成物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドからなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタット及びイアナベセスタット（ｉａｎａｂｅｃｅｓｔａｔ）またはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＡの化合物である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＢの化合物である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＣの化合物である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む医薬組成物は、経口投与用である。いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む医薬組成物は、錠剤である。
本開示は、さらに、腫瘍を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様では、腫瘍は、類腱腫である。
本開示は、さらに、がんを治療する方法に関し、該方法は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、または式ＩＣの化合物を含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様では、がんは、多発性骨髄腫、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異のあるがん、腺様嚢胞癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される。
Ｉ．定義及び略称
上記及び本明細書の全体を通して使用される場合、以下の用語は、特に記載がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
別段の記載がない限り、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、ならびに本願の特定の態様を説明する文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される類似の参照は、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈することができる。本明細書における値の範囲の記述は、単に、その範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略的なプロセスとして機能することが意図されたものである。本明細書において特に記載がない限り、各個別の値は、あたかも本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化され、かつ哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売され得る、本明細書に記載の化合物を含有する組成物を意味する。医薬組成物は、例えば、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）での経口投与向けに、局部投与向けに（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）、静脈内投与向けに（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、くも膜下腔内注射向けに、脳室内注射向けに、実質内注射向けに、または任意の他の薬学的に許容される製剤で、製剤化することができる。
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一態様では、各成分は、医薬製剤の他の成分と相溶性があり、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスク比に見合った状態で、ヒト及び動物の組織または臓器と接触して使用するのに適しているという意味で、「薬学的に許容される」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４（参照により本明細書に援用される）を参照されたい。賦形剤としては、例えば、接着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香料、芳香剤、流動促進剤（流動強化剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和剤を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物Ａまたは化合物Ｂの比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形の製造プロセスで、その場で、または本発明の精製した化合物をその遊離塩基形態で、好適な有機もしくは無機酸と別々に反応させて、その後の精製中に形成される塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。
主題の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機もしくは無機酸に由来する、化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるような塩；及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
ある特定の態様では、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有する場合があるため、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形の製造プロセスで、その場で、または精製した化合物をその遊離酸形態で、水酸化物、薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩、または重炭酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、または第三級アミンと、別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，（上記）を参照されたい）。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差の範囲内であることを意味し、それは、その値がどのように測定または決定されるかに一部は依存する。ある特定の態様では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４の標準偏差内を意味する。いくつかの態様では、「約」または「およそ」という用語は、参照量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％ほど変化する量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、本明細書に記載のものなどの任意の適切な経路によるものであり得る。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるといった原則及び明確な理解に基づいて使用される。
ＩＩ． 塩素化テトラリン化合物
本開示は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ３は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ４は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、個別にクロロであり、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ３は、個別にクロロであり、Ｒ２及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ４は、クロロであり、Ｒ２及びＲ３は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ３は、クロロであり、Ｒ１及びＲ４は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ２及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１及びＲ３は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ３及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１及びＲ２は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、個別にクロロであり、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ２は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、個別にクロロである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、からなる群から選択される。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＣの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの化合物は、遊離塩基形態である。
いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの化合物は、薬学的に許容される塩形態である。いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの薬学的に許容される塩形態は、臭化水素酸塩形態である。いくつかの態様では、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの化合物の薬学的に許容される塩形態は、二臭化水素酸塩形態である。
ＩＩＩ．医薬組成物
本開示は、さらに、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ３は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ４は、クロロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ２は、クロロであり、Ｒ３及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ３は、個別にクロロであり、Ｒ２及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ２及びＲ３は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２及びＲ３は、個別にクロロであり、Ｒ１及びＲ４は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１及びＲ３は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ３及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１及びＲ２は、個別に水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、個別にクロロであり、Ｒ４は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ２は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別にクロロであり、Ｒ１は、水素またはハロゲンである。いくつかの態様では、医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、個別にクロロである。
いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約８０ｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
いくつかの態様では、医薬組成物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドからなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの態様では、医薬組成物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、セマガセスタットをさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
いくつかの態様では、医薬組成物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである式Ｉの化合物を含む。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット、クレニガセスタット、ＡＬ１０１、ＡＬ１０２、セマガセスタット、アバガセスタット、及びイアナベセスタットからなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、アバガセスタットをさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
いくつかの態様では、医薬組成物は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドである式Ｉの化合物を含む。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドは、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタット及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＡの化合物である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡを含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＢの化合物である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物を含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
本開示は、さらに、式ＩＣの化合物である化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約２μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約３μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約６μｇ～約４５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約７μｇ～約４００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約８μｇ～約３５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約９μｇ～約３００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約２００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１７５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１２５μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約９０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約８０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約７０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約６０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１１μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２μｇ～約５０μｇの量で存在する。いくつかの態様では、医薬組成物中の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する。
いくつかの態様では、式ＩＣの化合物を含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物含む医薬組成物は、イアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット臭化水素酸塩をさらに含む。いくつかの態様では、式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ニロガセスタット二臭化水素酸塩をさらに含む。
いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの化合物は、遊離塩基形態である。
いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの化合物は、薬学的に許容される塩形態である。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの薬学的に許容される塩形態は、臭化水素酸塩形態である。いくつかの態様では、医薬組成物中の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、及び式ＩＣの薬学的に許容される塩形態は、二臭化水素酸塩形態である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を追加的に含む経口錠剤である。経口投与の場合、既知の担体が、医薬組成物内に含まれ得る。例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ニカルシウム及びグリシンが、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸及び特定の複合体ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と共に使用されてよく、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの造粒結合剤と一緒に、錠剤内に含まれ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの潤滑剤が、多くの場合、錠剤化向けに有用である。類似のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用されてよい。この点について、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／またはエリキシル剤が経口投与向けに所望される場合、有効成分は、種々の甘味剤または着香料、着色物質または染料と、及び、所望により、同様に乳化剤及び／または沈殿防止剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、及びそれらの様々な類似の組み合わせと共に混合することができる。
非経口投与の場合、式Ｉの化合物を含有する溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油で、水性プロピレングリコールで、または滅菌水もしくは生理食塩水で調製することができる。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤で処理する必要があり（好ましくはｐＨ８超）、また、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にする必要がある。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。
一態様では、錠剤は、式Ｉの化合物、及び約２５ｍｇ～約４００ｍｇのニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、錠剤は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、もしくは約４００ｍｇのニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、錠剤は、約５０ｍｇのニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、錠剤は、約１００ｍｇのニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、錠剤は、約１５０ｍｇのニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。
一態様では、錠剤は、式Ｉの化合物、及び約２５ｍｇ～約４００ｍｇのニロガセスタット臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、もしくは約４００ｍｇのニロガセスタット臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約５０ｍｇのニロガセスタット臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約１００ｍｇのニロガセスタット臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約１５０ｍｇのニロガセスタット臭化水素酸塩を含む。
一態様では、錠剤は、式Ｉの化合物、及び約２５ｍｇ～約４００ｍｇのニロガセスタット二臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、もしくは約４００ｍｇのニロガセスタット二臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約５０ｍｇのニロガセスタット二臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約１００ｍｇのニロガセスタット二臭化水素酸塩を含む。一態様では、錠剤は、約１５０ｍｇのニロガセスタット二臭化水素酸塩を含む。
ＩＶ． 治療の方法
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む生物のＮｏｔｃｈシグナル伝達経路を調節または阻害するために投与することができる。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、種々のヒト腫瘍（乳房、前立腺、膵臓、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含むがこれらに限定されない）で頻繁に上昇する。したがって、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、類腱腫、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含むがこれらに限定されない腫瘍またはがんを患う対象を治療するために投与することができる。一態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、類腱腫、多発性骨髄腫、腺様嚢胞癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を含むがこれらに限定されない腫瘍またはがんを患う対象を治療するために投与することができる。一態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、類腱腫を含む腫瘍を有する対象を治療するために投与される。一態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、Ｎｏｔｃｈ経路遺伝子に変異のあるがんを患う対象を治療するために投与される。一態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、多発性骨髄腫を有する対象を治療するために投与される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、腺様嚢胞癌を有する対象を治療するために投与される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病を有する対象を治療するために投与される。
以下の合成実施例は、例示であり、本明細書に記載の方法を限定するものではない。当技術分野で通常行われ、かつ当業者には明白である種々の条件及びパラメータの他の好適な変更及び調節は、本発明の趣旨及び範囲内である。
合成実施例１
２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）酢酸を、ジクロロメタン中で、ジメチルホルムアミドの存在下で０℃にて、塩化オキサリルと反応させる。結果として生じた酸塩化物を、０℃で、塩化アルミニウム及びエチレンガスと反応させる。混合物を水でクエンチした後、ジクロロメタン溶液を蒸留し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと置き換える。結果として生じたスラリーを０℃まで冷却し、濾過し、８－クロロ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンを単離する。
合成実施例２
８－クロロ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンをリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７～８）に添加し、アミノトランスアミナーゼ及びピリドキサール－５－リン酸塩一水和物の存在下で２５℃にて、イソプロピルアミンと反応させる。結果として生じたリン酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を単離する。
合成実施例３
（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに添加し、次に、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基化する。次に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを、蒸留によって除去し、ジクロロメタンと置き換える。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタノエートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと共にジクロロメタン中に溶解し、次に、－２５℃で、トリフルロメタンスルホン酸無水物と反応させる。結果として生じたトリフレートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で２５℃にて、遊離塩基アミンジクロロメタン溶液と反応させる。混合物を水溶液炭酸カリウムでクエンチし、ジクロロメタンを蒸留によって除去し、１，４－ジオキサンと置き換える。１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液を混合物に添加し、結果として生じた塩酸塩を濾過し、１，４－ジオキサンですすぎ、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩を単離する。
合成実施例４
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩をイソプロパノール及び水の混合物に添加し、６０℃で、塩化水素酸と反応させる。反応完了後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７．０に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を単離する。
合成実施例５
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を、アセトニトリル及び臭化水素酸ピリジンに添加し、２５℃で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールと反応させる。反応完了後、トリエチルアミンを混合物に加える。１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンジヒドロブロミドをアセトニトリルに添加し、－８℃まで冷却し、トリエチルアミンで遊離塩基化する。Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール反応混合物を、遊離塩基化した１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン混合物に添加し、－８℃で反応させる。反応完了後、４０℃で臭化水素酸を添加し、結果として生じた溶液を、トリエチルアミンでｐＨ２．８に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを単離する。（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを、臭化水素酸と共にエタノール及び水に溶解させ、続いて、トリエチルアミンを添加することによる結晶化を介してさらに精製した。結果として生じたスラリーを冷却し、濾過し、エタノールですすいだ。分析データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｂｄ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， ６Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ５０６．３０ （Ｍ＋Ｈ）。
合成実施例６
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）酢酸を、ジクロロメタン中で、ジメチルホルムアミドの存在下で０℃にて、塩化オキサリルと反応させる。結果として生じた酸塩化物を、０℃で、塩化アルミニウム及びエチレンガスと反応させる。混合物を水でクエンチした後、ジクロロメタン溶液を蒸留し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと置き換える。結果として生じたスラリーを０℃まで冷却し、濾過し、６－クロロ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンを単離する。
合成実施例７
６－クロロ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンをリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７～８）に添加し、アミノトランスアミナーゼ及びピリドキサール－５－リン酸塩一水和物の存在下で２５℃にて、イソプロピルアミンと反応させる。結果として生じたリン酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を単離する。
合成実施例８
（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに添加し、次に、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基化する。次に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを、蒸留によって除去し、ジクロロメタンと置き換える。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタノエートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと共にジクロロメタン中に溶解し、次に、－２５℃で、トリフルロメタンスルホン酸無水物と反応させる。結果として生じたトリフレートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で２５℃にて、遊離塩基アミンジクロロメタン溶液と反応させる。混合物を水溶液炭酸カリウムでクエンチし、ジクロロメタンを蒸留によって除去し、１，４－ジオキサンと置き換える。１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液を混合物に添加し、結果として生じた塩酸塩を濾過し、１，４－ジオキサンですすぎ、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩を単離する。
合成実施例９
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩をイソプロパノール及び水の混合物に添加し、６０℃で、塩化水素酸と反応させる。反応完了後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７．０に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を単離する。
合成実施例１０
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を、アセトニトリル及び臭化水素酸ピリジンに添加し、２５℃で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールと反応させる。反応完了後、トリエチルアミンを混合物に加える。１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンジヒドロブロミドをアセトニトリルに添加し、－８℃まで冷却し、トリエチルアミンで遊離塩基化する。Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール反応混合物を、遊離塩基化した１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン混合物に添加し、－８℃で反応させる。反応完了後、４０℃で臭化水素酸を添加し、結果として生じた溶液を、トリエチルアミンでｐＨ２．８に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを単離する。（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを、臭化水素酸と共にエタノール及び水に溶解させ、続いて、トリエチルアミンを添加することによる結晶化を介してさらに精製した。結果として生じたスラリーを冷却し、濾過し、エタノールですすいだ。分析データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ５０６．３０ （Ｍ＋Ｈ）。
合成実施例１１
２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）酢酸を、ジクロロメタン中で、ジメチルホルムアミドの存在下で０℃にて、塩化オキサリルと反応させる。結果として生じた酸塩化物を、０℃で、塩化アルミニウム及びエチレンガスと反応させる。混合物を水でクエンチした後、ジクロロメタン溶液を蒸留し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと置き換える。結果として生じたスラリーを０℃まで冷却し、濾過し、７－クロロ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンを単離する。
合成実施例１２
７－クロロ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オンをリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７～８）に添加し、アミノトランスアミナーゼ及びピリドキサール－５－リン酸塩一水和物の存在下で２５℃にて、イソプロピルアミンと反応させる。結果として生じたリン酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を単離する。
合成実施例１３
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンリン酸塩を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに添加し、次に、水酸化ナトリウム水溶液で遊離塩基化する。次に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを、蒸留によって除去し、ジクロロメタンと置き換える。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタノエートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと共にジクロロメタン中に溶解し、次に、－２５℃で、トリフルロメタンスルホン酸無水物と反応させる。結果として生じたトリフレートを、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で２５℃にて、遊離塩基アミンジクロロメタン溶液と反応させる。混合物を水溶液炭酸カリウムでクエンチし、ジクロロメタンを蒸留によって除去し、１，４－ジオキサンと置き換える。１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液を混合物に添加し、結果として生じた塩酸塩を濾過し、１，４－ジオキサンですすぎ、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩を単離する。
合成実施例１４
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸塩酸塩をイソプロパノール及び水の混合物に添加し、６０℃で、塩化水素酸と反応させる。反応完了後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７．０に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を単離する。
合成実施例１５
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）ペンタン酸を、アセトニトリル及び臭化水素酸ピリジンに添加し、２５℃で、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールと反応させる。反応完了後、トリエチルアミンを混合物に加える。１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミンジヒドロブロミドをアセトニトリルに添加し、－８℃まで冷却し、トリエチルアミンで遊離塩基化する。Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール反応混合物を、遊離塩基化した１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－アミン混合物に添加し、－８℃で反応させる。反応完了後、４０℃で臭化水素酸を添加し、結果として生じた溶液を、トリエチルアミンでｐＨ２．８に調節する。結果として生じたスラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを単離する。（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミドを、臭化水素酸と共にエタノール及び水に溶解させ、続いて、トリエチルアミンを添加することによる結晶化を介してさらに精製した。結果として生じたスラリーを冷却し、濾過し、エタノールですすいだ。分析データ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ） ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄ， ６Ｈ）， １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ５０６．３０ （Ｍ＋Ｈ）

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記式Ｉの化合物は、
    （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、
    （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び
    （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素またはハロゲンであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、クロロである、前記医薬組成物。
  4. （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、
    （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、及び
    （Ｓ）－２－（（（Ｓ）－８－クロロ－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドジヒドロブロミド、からなる群から選択される化合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 下記式である式ＩＡの化合物
    またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  6. 前記式ＩＡの化合物は、約１μｇ～約５００μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記式ＩＡの化合物は、約５μｇ～約５００μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記式ＩＡの化合物は、約１０μｇ～約２５０μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  9. 前記式ＩＡの化合物は、約１０μｇ～約１００μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  10. 前記式ＩＡの化合物は、約１０μｇ～約５０μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  11. 前記式ＩＡの化合物は、約１２．５μｇ～約５０μｇの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
  12. ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、クレニガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０１またはその薬学的に許容される塩、ＡＬ１０２またはその薬学的に許容される塩、セマガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、アバガセスタットまたはその薬学的に許容される塩、及びイアナベセスタットまたはその薬学的に許容される塩、からなる群から選択されるγ－セクレターゼ阻害剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  13. ニロガセスタットまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  14. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物は、経口投与用である、請求項５に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物は、錠剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
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