ES2243441T3 - Derivados de imidazolio fundidos. - Google Patents

Derivados de imidazolio fundidos.

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ES2243441T3
ES2243441T3 ES01904433T ES01904433T ES2243441T3 ES 2243441 T3 ES2243441 T3 ES 2243441T3 ES 01904433 T ES01904433 T ES 01904433T ES 01904433 T ES01904433 T ES 01904433T ES 2243441 T3 ES2243441 T3 ES 2243441T3
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ES
Spain
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alkylene
substituents selected
methyl
alkyl
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ES01904433T
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English (en)
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Akira c/o Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. MATSUHISA
Isao c/o Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. KINOYAMA
Akira c/o Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. TOYOSHIMA
Takahito c/o Yamanouchi Pharm. Co. Ltd. NAKAHARA
Masahiro c/o Yamanouchi Pharm. Co. Ltd TAKEUCHI
Minoru c/o YAMANOUCHI PHARM. CO. Ltd. OKADA
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Un derivado de imidazolio condensado de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1 y R2 son iguales o diferentes; uno de R1 y R2 representa alquilo C1-C6 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -ORa, -NRaRb, NRa-CORb, -O-alquileno C1-C6-ORa, -O-alquileno C1-C6-O-alquileno C1-C6-ORa, -SRa, -CONRaRb, -CN, -(cicloalquilo C3-C10 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C6-C14 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y (-heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), donde el heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre N, S y O y que puede estar reticulado y donde el heteroarilo, que puede ser un N-heteroarilo en forma de N-óxido, es un anillo de heteroarilomonocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, S y O o un grupo bicíclico en el que dicho anillo de heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o dicho anillo monocíclico que puede estar particularmente saturado.

Description

Derivados de imidazolio condensados.
Campo técnico
Esta invención se refiere a medicamentos, particularmente nuevos derivados de imidazolio condensados útiles para el tratamiento de cánceres y nuevos compuestos intermedios sintéticos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Como derivados de imidazolio condensados que tienen actividad antitumoral, sólo los compuestos 4,9-dioxonafto[2,3-d]imidazolio (KP-1, KP-3 y similares) de la siguiente fórmula se han descrito hasta ahora en Khim. Pharm. Zh., 32(6), 10-11 (1998).
1
(En la fórmula Et y Me representan respectivamente etilo y metilo; se aplicará lo mismo posteriormente en este documento).
J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964) describe compuestos que tienen acción antimicrobiana en los que R^{1} y R^{2} de la fórmula general (I) de la presente invención, que se describirá posteriormente, son ambos alquilo inferior o uno es -alquileno inferior- (arilo que tiene uno o más sustituyentes) y el otro es -CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3} o -fenilo, o
uno es -alquileno inferior-CO-arilo que puede tener uno o más sustituyentes, y el otro es -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2} o -(CH_{2})_{3}CH_{3}, aunque no se describe actividad antitumoral.
También, los derivados de 4,9-dioxonafto[2,3-d]imidazolio en los que R^{1} y R^{2} de la fórmula general (I) de la presente invención son ambos grupos alquilo inferiores, se describen en J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), JP-A-3-2587765 y JP-A-6 59371 y similares. Sin embargo, no se describe el uso medicinal de estos compuestos.
El documento GB-B-1314881 describe derivados de 1,4-dihidro-1,4-dioxonaftaleno útiles como herbicidas, y el documento JP-B-54-25085 describe derivados de isoquinolina-5,8-diona útiles como herbicidas. También, se conocen diversos derivados de 1,4-dihidro-1,4-dioxonaftaleno de Zh. Org. Khim., 22(8), 1736-42 (1986). J. Gen. Chem. USSR, 36, 649-652 (1996) y catálogos de reactivos [Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals Structure Index, con actualización (Aldrich Chemical Company, Inc)].
Sin embargo, ninguno de estos documentos describe el uso medicinal de estos compuestos.
Los derivados de imidazol condensados con anillo de arilo se describen en el documento WO 97/30022, J. Med. Chem., 39(7), 1447-1451 (1996) y J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964).
Descripción de la invención
La creación de un agente anticanceroso que presenta una actividad antitumoral excelente y también que tenga una baja toxicidad todavía es muy demandado.
Se han realizado estudios intensivos sobre agentes anticancerosos que tengan menos efectos secundarios y se ha descubierto como resultado de los esfuerzos que los nuevos derivados de imidazolio condensados con un anillo de arilo, caracterizados por estar sustituidos en la posición 1 y/o 3 con un grupo alquilo sustituido, etc., presentan una actividad antitumoral excelente y una baja toxicidad y pueden ser útiles como agentes anticancerosos que tienen un amplio margen de seguridad. Además, encontrando un derivado de 2-acilamino-3-amino-1,4-quinona y un derivado de imidazol condensado útil como su intermedio sintético y encontrando además que este intermedio sintético del derivado 2-acilamino-3-amino-1,4-quinona en sí mismo muestra también una baja toxicidad y una actividad antitumoral excelente, se ha conseguido la invención.
La invención proporciona un derivado de imidazolio condensado representado por la siguiente fórmula general (I) y sales del mismo, y una composición farmacéutica, particularmente un agente anticanceroso que comprende este derivado/sal de imidazolio condensado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2
En la fórmula (I):
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y uno representa alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a},
-SR^{a}, -CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C) y -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), mientras que los otros representan -(alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquenilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquinilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(RinD, -alquilo inferior, -alquenilo inferior o -alquenilo inferior;
El grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -N(-alquileno inferior-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
El grupo C es -alquilo inferior, -halógeno, -halógeno alquilo inferior, -OR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -SR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -arilo, -alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -alquileno inferior-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son iguales o diferentes y se seleccionan entre -H, -alquilo inferior, -alquileno inferior-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo inferior que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B) o R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar interrumpido con O, S o NR^{4} donde R^{4} es -H o -alquilo inferior;
El anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C; y
X^{-} es un contraanión, con la condición de que X^{-} no exista cuando el sustituyente -COO^{-} del grupo B forme una sal intramolecular con el catión imidazolio.
Con la condición de que los compuestos que tienen las siguientes composiciones de R^{1} y R^{2} se excluyen:
(1) uno es -alquileno inferior-(arilo que puede tener uno o más sustituyentes) y el otro es -CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3} o -fenilo, o
(2) R^{1} y R^{2} son ambos bencilo o -(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5}.
La invención proporciona también un derivado de 2-acilamino-3-amino-1,4-quinona representado por la siguiente fórmula general (II) o una sal del mismo, que es un intermedio de síntesis para el derivado (I) anterior y él mismo tiene una actividad antitumoral excelente.
3
En la fórmula (II)
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y uno representa alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a},
-SR^{a}, -CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C) y -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), mientras que los otros representan -(alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquenilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquinilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(RinD, -alquilo inferior, -alquenilo inferior o -alquenilo inferior;
El grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -N(-alquileno inferior-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
El grupo C es -alquilo inferior, -halógeno, -halógeno alquilo inferior, -OR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -SR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -arilo, -alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -alquileno inferior-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son iguales o diferentes y se seleccionan entre -H, -alquilo inferior, -alquileno inferior-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C),
-(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo inferior que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B) o R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar interrumpido con O, S o NR^{4} donde R^{4} es -H o -alquilo inferior; y
El anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C;
Con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos:
(1) aquellos en los que uno de R^{1} y R^{2} es -alquileno inferior (arilo que puede tener uno o más sustituyentes) y el otro es -CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3} o -fenilo,
(2) aquellos en los que R^{1} y R^{2} son ambos bencilo o -(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5}; y
(3) aquellos de la siguiente tabla en la que
Comp significa número del compuesto, Me significa grupo metilo, Et significa grupo etilo y Ph significa grupo fenilo, y en el caso de un grupo fenilo sustituido, el sustituyente se muestra antes de Ph junto con la posición de la sustitución, por ejemplo 3,4-Cl-Ph representa 3,4-diclorofenilo:
TABLA 1
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5
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se conocen habitualmente a partir del documento GB-B-1314881 y del documento JP-B-25085 (como herbicidas), Zh. Org. Khim., 22(8), 1736-42 (1986) y J. Gen. Chem. USSR 36, 649-652 (1996) (respecto a su síntesis), y catálogos de reactivos [Sigma Aldrich Library of R^{a}re Chemicals Structure Index, con actualización (Aldrich Chemical Company, Inc)].
Además, la invención proporciona un derivado de imidazol condensado representado por la siguiente fórmula general (III) o una sal del mismo, que es un nuevo intermedio de síntesis para el derivado (I) mencionado anteriormente
6
En la fórmula (III):
R^{1} es un alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a}, -SR^{a}, -CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C) y -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), con la condición de que un grupo alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -NH_{2}, NMe_{2}, NEt_{2}, -OH y -(fenilo que puede estar sustituido con -Cl, -F, -Me o -OMe) se excluye;
El grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno inferior-NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -N(-alquileno inferior-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
El grupo C es -alquilo inferior, -halógeno, -halógeno alquilo inferior, -OR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -SR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -arilo, -alquileno inferior-NR^{a}R^{b}, -alquileno inferior-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} son iguales o diferentes y se seleccionan entre -H, -alquilo inferior, -alquileno inferior-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C),
-(cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo inferior que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B); y
El anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C.
Para las fórmulas (I), (II) y (III) anteriores, se aplican las siguientes definiciones.
El término "inferior" significa una forma lineal o ramificada de una cadena de hidrocarburo que tiene hasta 6 átomos de carbono. El alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior preferiblemente es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y sus ejemplos particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo e isobutilo. Los ejemplos preferidos de alquenilo (C_{2}-C_{6}) inferior incluyen grupos vinilo, arilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Los ejemplos preferidos de alquinilo (C_{2}-C_{6}) inferior preferidos incluyen grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1-metil-2-propinilo. Los ejemplos preferidos de alquileno inferior incluyen grupos metileno, etileno, trimetileno y 2,2-dimetiltrimetileno.
El término "arilo" significa un grupo de anillo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente grupos fenilo, naftilo y fluorenilo.
El término "heteroarilo" significa grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O y grupos heteroarilo bicíclicos en los que se condensan con un anillo de benceno o uno de dichos anillos de heterooarilo monoclíclico, que puede estar parcialmente saturado. También cuando contiene un átomo de N, puede formar N-óxido. Se prefieren los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiozolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirmidinilo, piridacinilo, pirazinilo y triazinilo como heteroarilo bicíclico. Como heteroarilo parcialmente saturado, puede ejemplificarse el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y similares. Se prefieren adicionalmente los grupos furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridadinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzodioxonilo y quinolilo, y particularmente los grupos piridilo, pirazinilo y pirimidinilo.
El término "cicloalquilo" significa grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y los grupos particularmente preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono y los grupos particularmente preferidos son ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Como "contraanión" no hay limitación particular con la condición de que sea un anión farmacéuticamente aceptable como contraanión del catión imidazolio y sus ejemplos preferidos incluyen aniones monovalentes o divalentes tales como iones halógeno, iones sulfonato orgánico (ión metanosulfonato, ión etanosulfonato, ión bencenosulfonato, ión toluenosulfonato y similares), y un acetato, y un trifluoroacetato, y un carbonato, y un sulfato y similares, o con iones halógeno son particularmente preferidos.
Como "halógeno" pueden ejemplificarse átomos de F, Cl, Br e I, y el "ión halógeno" significa sus iones. El "halógeno alquilo inferior" es el alquilo inferior mencionado anteriormente que está sustituido con uno o más de los halógenos y es preferiblemente -CF_{3}.
El término "heterociclilo saturado" significa un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o su anillo reticulado. Se prefieren los grupos tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirronidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, quinuclidinilo, piperidilo y morfolinilo.
Cuando un grupo tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C, el número de dichos sustituyentes no está particularmente limitado, aunque preferiblemente es de 1 a 4.
Entre el grupo C, los más preferidos son -alquilo inferior, -halógeno, -halógeno alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-OH, -O-alquileno inferior, -alquileno inferior-NH_{2}, -NH_{2}, -NH-alquilo inferior, -N(alquilo inferior)_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior, -CO-NH_{2}, -SO_{2}-NH_{2}, -NO_{2} y -CN. Para el anillo A, un sustituyente particularmente preferido es -NO_{2}.
Cuando R^{3} es alquilo inferior que puede tener uno o más sustituyentes entre el grupo B, halógeno, -OR^{a}, -SR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -NO_{2} o -CN son los sustituyentes preferidos.
Como los grupos que usan R^{a}, R^{b} y R^{c} los grupos mencionados anteriormente B y C, aquellos en los que R^{a}, R^{b} y R^{c} son -H o -alquilo inferior son más deseables.
En la fórmula general (I), la expresión "R^{2} y R^{3} juntos forman un alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar interrumpido con O, S o NR^{4} donde R^{4} es -H o alquilo inferior" significa que R^{2} y R^{3} juntos forman una cadena de alquileno C_{2} a C_{5} que puede estar interrumpida con O, S o NR^{4} (preferiblemente -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}
OCH_{2}- o -(CH_{2})_{2}N(Me)CH_{2}-), y combinarse con átomos de N y C adyacentes para formar un anillo hetero (por ejemplo de 4 a 7 miembros) que está condensado con el anillo de imidazol. Los compuestos (I) y (II) de la invención preferidos son aquellos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre
-OR^{a}, -O-alquileno inferior-OR^{a}, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-OR^{a}, -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C); o
al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sustituido con un grupo heteroarilo seleccionado entre los grupos furilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indililo, benzoimidazolilo, benzodioxonilo y quinolilo, que pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C; o
uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sustituido con -O-alquilo inferior y el otro es alquilo inferior sustituido con un sustituyente seleccionado entre
-O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, -(arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y -O-alquilo inferior; o
al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado entre -(heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -O-alquileno inferior-O-alquilo inferior y -O-alquilo inferior o
R^{3} es un grupo metilo; o
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar sustituido con -NO_{2} o para la fórmula (I), X^{-} es un ión halógeno.
Se prefieren también los compuestos en los que al menos uno de R^{1} y R^{2} es un alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado entre -(heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirazinilo y pirimidinilo, que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -O-alquileno inferior-O-alquilo inferior y -O-alquilo inferior, y el anillo A es un anillo de benceno que puede estar sustituido con -NO_{2}.
Entre los compuestos (I) de la invención, los compuestos particularmente preferidos son 1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1,2-dimetil-4,9-dioxo-3-[(2-tetrahidrofuranil)metil]-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1,3-bis(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(2-pirazinilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-[3-(1H-4-imidazolil)propil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 3-(2-metoxietil)-2-metil-1-[(5-metil-2-pirazinil)metil]-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 2-metil-4,9-dioxo-1,3-bis(2-pirazinilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil}-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(3-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(2-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(4-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-[(2-cloro-3-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-[(2-hidroxi-4-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 3-(2-metoxietil)-1-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-2-metil-4,9-dioxo-4, 9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-[(2-cloro-4-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto [2,3-d]imidazol-3-io, 1-(4-clorobencil)-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, 1-(4-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io y 1,3-bis(2-metoxietil)-2-metil-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, o tautómeros de los mismos y sus sales con iones de halógeno.
El compuesto (I) de la invención existe en formas tautoméricas representadas por la siguiente fórmula debido a la deslocalización del catión, y estos isómeros en formas separadas o mezclas de los mismos se incluyen en la invención. El compuesto mencionado en este documento como derivado de 1H-imidazol-3-io incluye el derivado 3H-imidazol-1-io como su tautómero y mezcla de ambos isómeros. En relación con esto, X^{-} no existe cuando el compuesto (I) tiene sustituyente -COO^{-} y forma una sal intramolecular con el catión imidazolio.
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Además de la sal mencionada anteriormente con un contraanión, el compuesto (I) de la invención forma otras sales en algunos casos dependiendo de las clases de sustituyentes y estas sales se incluyen también en la invención. Además, el compuesto (II) o (III) de la invención forma también sales en algunos casos dependiendo de las clases de sustituyentes y estas sales se incluyen también en la invención. Aunque estas sales no se limitan particularmente con la condición de que sean sales farmacéuticamente aceptables las sales de adicción de ácidos con un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares) y con un ácido orgánico (ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares pueden citarse como ejemplos ilustrativos de sales de adicción de ácidos, y las sales con una base inorgánica que contiene un metal (sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares) o con una base orgánica (metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares) y sales de amonio y similares, pueden ejemplificarse como sales con bases.
Dependiendo de las clases de sustituyentes, isómeros geométricos y tautómeros que existen en el compuesto (I), (II) o (III) de la invención en algunos casos, y estos isómeros en mezclas separadas o mezclas de los mismos se incluyen en la invención. También, ya que ciertos compuestos de la invención tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden existir isómeros basados en el átomo de carbono asimétrico. La invención incluye formas mixtas y separadas de estos isómeros ópticos. También, los compuestos de la invención pueden formar a veces n-óxidos dependiendo de las clases de sustituyentes y estos compuestos n-óxidos se incluyen también en la invención. Además, diversos hidratos y solvatos y sustancias polimórficas de los compuestos (I), (II) o (III) de la invención se incluyen también en la invención.
Métodos de Síntesis
Los compuestos (I), (II) y (III) pueden sintetizarse fácilmente usando métodos similares a los descritos en las referencias, por ejemplo J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964), JP-A-3-2-258765, o aplicando los métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
En relación con esto, dependiendo de la clase de grupo funcional, a veces puede ser eficaz desde el punto de vista de las técnicas de síntesis sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado, es decir, un grupo que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional, en la etapa de materiales de partida o intermedios de síntesis. Posteriormente, puede obtenerse un compuesto deseado retirando el grupo protector según lo requiera cada caso. Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares, y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los que se describen en "Protective Groups in Organic Sintnthesis", 2ª Edición, editada por Green and Wuts, que puede usarse opcionalmente dependiendo de las condiciones de
reacción.
A continuación se describen métodos de síntesis típicos.
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En las fórmulas R' significa hidrógeno, metoxi o halógeno, y H-X significa un ácido que forma un anión preferiblemente fluoruro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y similares. Esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento.
Método de Síntesis 1
El compuesto (II) de la invención puede sintetizarse mediante los procedimientos habituales permitiendo que un compuesto (IV) reaccione con aminas (V). Por ejemplo, puede sintetizarse aplicando los métodos descritos en Chem. Pharm. Bull., 44(6), 1181-1187 (1996), Sintn. Comm., 27 (12), 2143-2157 (1997), Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678 (1998) y similares y es ventajoso realizar la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento en un disolvente inerte apropiado (benceno y similares) usando cantidades equivalentes de reacción de los compuestos (IV) y (V) o uno de ellos en una cantidad en exceso, si fuera necesario usando una base orgánica apropiada (carbonato potásico y similares) o una base orgánica (trietilamina y similares) como un agente de captura de ácido.
Método de síntesis 2
El compuesto (I) de la invención puede sintetizarse mediante los procedimientos habituales sometiendo al compuesto (II) a ciclación y convirtiéndolo en una sal cuaternaria. Por ejemplo, puede realizarse aplicando el método descrito en J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), y es ventajoso realizar la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento en un disolvente inerte apropiado (por ejemplo un disolvente alcohol) usando una cantidad equivalente de reacción o una cantidad en exceso de un ácido.
Método de Síntesis 3
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En las fórmulas R^{d} y R^{e} son cualquier grupo definido en R^{1} y R^{2}. Lo mismo se aplica en lo sucesivo en este documento.
Dos compuestos (IIa) y (IIb) de la invención pueden sintetizarse por hidrólisis del compuesto (I) de la invención mediante los procedimientos habituales. Los compuestos obtenidos pueden prepararse también en intermedios sintéticos del compuesto (I) de la invención deseados sometiéndolos a reacciones conocidas habitualmente de modificación de sustituyentes. La reacción de hidrólisis puede realizarse aplicando el método descrito en J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964) y similares, y es ventajoso realizar la reacción a temperatura ambiente o con calentamiento en un disolvente inerte apropiado (etanol y similares) usando una cantidad equivalente de reacción o una cantidad en exceso de una base. Como base, puede ejemplificarse hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico.
Método de Síntesis 4
El compuesto (III) de la invención puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 39(7), 1447-1451 (1996) y similares, sometiendo un compuesto (VI) a reacción de ciclación en presencia de una base tal como hidróxido sódico y similares.
Método de Síntesis 5
El compuesto (I) de la invención puede sintetizarse permitiendo al compuesto (III) de la invención reaccionar con un haluro (VII) para convertirlo en una sal cuaternaria. Por ejemplo, la reacción puede realizarse de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 7(3), 362-364 (1964), preferiblemente en un disolvente inerte apropiado usando cantidades equivalentes de reacción de los compuestos (III) y (VII) o uno de ellos en una cantidad en exceso, temperatura o con calentamiento, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Otros Métodos de Síntesis
Además de los métodos de síntesis anteriores, los compuestos de la invención pueden sintetizarse también por diversos métodos de modificación de sustituyentes conocidos habitualmente. Por ejemplo, un compuesto que tiene un sustituyente que contiene un enlace sulfonilo puede sintetizarse a partir de un compuesto que tiene un enlace sulfuro o un enlace sulfinilo por una reacción de oxidación habitual. Un derivado de n-óxido de un compuesto que tiene un grupo heteroarilo que contiene un átomo de N (por ejemplo un grupo piridilo) como sustituyente puede sintetizarse mediante una reacción de oxidación habitual. Un compuesto que tiene un sustituyente que contiene ácido carboxílico puede sintetizarse a partir de uno que tiene un grupo éster o amida por una reacción de hidrólisis habitual. Un compuesto que tiene un sustituyente que contiene un grupo aminoalquilo puede sintetizarse a partir de uno que tiene un grupo alquilo sustituido con halógeno mediante reacción de aminación habitual. En el caso de los compuestos (II) y (III) de la invención si están en formas libres; pueden convertirse en sales mediante reacción de formación de sal habitual según lo requiera la ocasión.
Síntesis de los compuestos intermedios
Algunos de los compuestos intermedios para los compuestos de la invención son nuevos y pueden sintetizarse fácilmente de una manera similar a la de los compuestos conocidos usando métodos conocidos habitualmente por los especialistas en la técnica. Los métodos de síntesis típicos se muestran a continuación.
Esquema de Síntesis 1
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El compuesto (IV) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem. USSR, 1, 1478-85 (1965) y similares, mediante una reacción de acilación normal en la que un compuesto (VIII) se deja reaccionar con un derivado de ácido carboxílico reactivo tal como un haluro de ácido, anhídrido de ácido y similares.
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Esquema de Síntesis 2
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En las fórmulas, B^{1} representa un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyentes, lo mismo se aplica en lo sucesivo en este documento.
Puede sintetizarse un derivado de aminometilpiridina en (X) por la reducción de un compuesto (IX) de acuerdo con el método descrito en la Patente Alemana Nº 3726993 (1989) y similares.
Esquema de Síntesis 3
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El compuesto (VI) puede sintetizarse mediante la aminación de un compuesto (XI) de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 39(7), 1447-1451 (1996) y similares.
Esquema de Síntesis 4
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El compuesto (VIII) puede sintetizarse mediante la aminación de un compuesto (XII) de acuerdo con el método descrito en J. Het. Chem., 33(1), 113-117 (1996), Sintn. Comm., 17(12), 2143-2157 (1997), Tetrahedron. Lett., 39(42), 7677-7678 (1998) y similares.
Esquema de Síntesis 5
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El compuesto (IV) puede sintetizarse mediante la amidación de un compuesto (XII). Es ventajoso realizar la reacción activando una cantidad equivalente de reacción de un compuesto (XIII) usando una base inorgánica apropiada (NaH y similares) o una base orgánica (NaOMe o similares) en un disolvente inerte apropiado (N,N-dimetilformamida (DMF) y similares) y permitiendo después que reaccione con una cantidad de reacción o una cantidad en exceso del compuesto (XII) a temperatura ambiente o con calentamiento.
El aislamiento y purificación de los compuestos de la invención sintetizados de la manera descrita anteriormente se realiza aplicando técnicas generales de química tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y similares.
Cada forma del isómero puede aislarse mediante procedimientos normales usando diferencias fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplos, los compuestos racémicos pueden convertirse en isómeros ópticamente puros mediante un método de resolución óptica convencional [por ejemplo como método en el que se convierte en sus sales diastereoméricas con un ácido general ópticamente activo (ácido tartárico y similares) y se les somete después a resolución óptica]. También, una mezcla diastereomérica puede separarse mediante cristalización fraccionada, cromatografía y similares. Además, un compuesto ópticamente activo puede sintetizarse también usando un material ópticamente activo apropiado.
Aplicabilidad Industrial
Los compuestos (I) y (II) de la invención son útiles como agentes anticancerosos que tienen una actividad excelente de inhibición del crecimiento de células cancerosas, una baja toxicidad y unos amplios márgenes de seguridad. En consecuencia, los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora del crecimiento de tumores, preferiblemente de todos los tumores sólidos y linfomas, particularmente de cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y similares, y son útiles para el tratamiento de los mismos. Particularmente muestran una actividad antitumoral excelente para muchas clases de tipos de tumores en un ensayo de inhibición del crecimiento de células cancerosas y en un ensayo de inhibición de crecimiento de tumores in vivo usando un modelo de xenoinjerto de tumor de ratón y la actividad es superior a la de algunos agentes anticancerosos existentes. En consecuencia, se espera que sean agentes terapéuticos para tipos de tumos que muestran resistencia contra agentes anticancerosos
existentes.
Los efectos de los compuestos de la invención se verificaron mediante los siguientes ensayos.
Ejemplo de Ensayo 1
Ensayo de inhibición de Crecimiento de Células Cancerosas Métodos de ensayo
Cultivo celular: Células de cáncer de cérvix HeLaS3 o células de melanoma A375 se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (GIBCO) suplementado con suero fetal de ternera (FCS) al 10%.
Evaluación del compuesto: Se añadieron células HeLaS3 o A375 a una placa de 96 pocillos recubierta de colágeno (fab. por IWAKI) y se cultivaron durante una noche en DMEM. Al día siguiente se añadió a éstas una solución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) con varias concentraciones, aunque fijando la concentración final de la solución de DMSO al 0,1%. Tras la incubación durante 48 horas, se evaluó el crecimiento celular por reacción de color con Alamar Blue (Biosource).
Resultados
Los compuestos (I) y (II) de la invención inhibieron de forma satisfactoria el crecimiento de las células tumorales y sus valores de IC_{50} eran de 1 \muM o menos.
De manera similar, los compuestos (I) y (II) de la invención además mostraron excelentes actividades inhibitorias del crecimiento celular también sobre otras células cancerígenas (cáncer de pulmón de células no pequeñas (EKVX, HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), cáncer de mama (MDA-MB-231, MCF7), cáncer de próstata (PC-3), cáncer de páncreas (MIA PaCa-2), cáncer de colon (WiDr), cáncer renal (A-498), cáncer gástrico (MKN28), cáncer de vejiga (UC-14) y fibrosarcoma (HT-1080)).
Ejemplo de Ensayo 2
Ensayo in vivo de inhibición del crecimiento tumoral Métodos de ensayo
Células del melanoma A375 (2 x 10^{6}) se injertaron debajo de la piel en el costado de un ratón macho Balb/c desnudo. Cuando el volumen del tumor alcanzó de 50 a 100 mm^{3}, el compuesto de ensayo se administró por vía intravenosa una vez al día durante 2 semana. También se administró solución salina por vía intravenosa a un grupo control. El diámetro del tumor se midió periódicamente con un pie de rey hasta el día siguiente a la administración final. El volumen del tumor se calculó por la siguiente fórmula de cálculo.
Volumen del tumor (mm^{3}) = \ ^{1}/_{2} \times [\text{el diámetro más corto (mm)}]^{2} \ \times el diámetro más largo (mm)
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Resultados
En este ensayo, los compuestos (I) y (II) de la invención inhibían de forma satisfactoria el crecimiento del tumor, por ejemplo, los componentes de los ejemplo 4, 37, 118, 148, 180 y 182 mostraban inhibición del 50% o más del crecimiento del tumor en comparación con el grupo control a una dosis de 0,3 ó 1 mg/kg.
De manera similar, los compuestos de la invención mostraron excelente actividad antitumoral también en un modelo de animal trasplantado con otras células cancerígenas (cáncer de próstata (PC-3) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NCI-H358, A-549 y NCI-H460)).
Ejemplo de Ensayo 3
Ensayo de toxicidad de administración única a ratones Métodos de ensayo
Los compuestos de la invención se administraron mediante una única administración intravenosa a ratones Balb/C, y se evaluó la presencia de casos de muerte durante el periodo de observación de 2 semanas.
Resultados
No se encontraron casos de muerte mediante administración única de 3 mg/kg de cada uno de los compuestos de los ejemplos 4, 9, 35, 52, 72, 121, 133, 148, 154, 158, 180, 182, 184, 185, 192 y 197 de la invención. Por otro lado, los otros dos casos respectivos murieron mediante administración única de 3 mg/kg de KP-1 y KP-3 descrito en un informe anterior, Khim, Pharm. Zh., 32(6), 10-11 (1998). Por lo tanto, se demostró que los compuestos de la invención tienen una baja toxicidad en comparación con los compuestos presentados anteriormente.
En consecuencia, como los compuestos (I) y (II) de la invención mostraron actividades antitumorales excelentes contra muchas clases de tipos de tumor con baja toxicidad, se demostró que son útiles como agentes anticancerosos que tienen buenos perfiles terapéuticos.
La composición farmacéutica de la invención puede prepararse mediante un método usado generalmente, usando uno o dos o más de los compuestos representados por la fórmula general (I) o (II) y vehículos farmacéuticamente aceptables (vehículos, para fármacos, cargas y similares). Su administración puede ser por administración oral mediante comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, inhalaciones y similares o administración parenteral mediante inyección intravenosa, inyección intramuscular y similares, supositorios, gotas para los ojos, pomadas oftálmicas, soluciones precutáneas, pomadas, preparaciones adhesivas percutáneas, soluciones transmucosa, preparaciones adhesivas transmucosa y similares.
La composición sólida para usar en la administración oral de acuerdo con la presente invención se usa en forma de comprimidos, polvos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, una o más sustancias activas se mezclan con al menos una carga inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato, aluminato de magnesio y similares. De acuerdo con los procedimientos habituales, la composición puede contener aditivos inertes tales como lubricantes (estearato de magnesio y similares) y agentes disgregantes (carboximetil almidón sódico y similares) y un agente que ayuda a la solubilización. Si fuera necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con un azúcar o un agente de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables y similares y contiene un diluyente inerte usado generalmente, empleado convencionalmente, por ejemplo agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición puede contener adicionalmente un agente auxiliar tal como un agente solubilizador, un agente humectante, un agente de suspensión y similares, así como edulcorante, aromatizantes, aromáticos y conservantes.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen una solución, una suspensión y una emulsión estéril acuosa o no acuosa. Los ejemplos de la solución acuosa incluyen agua destilada para inyección y solución salina. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (aceite de oliva y similares), alcoholes (etanol y similares), polisorbato 80 (nombre comercial) y similares. Dicha composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un agente dispersante, un estabilizador y un agente de ayuda de solubilización. Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezclando con un germicida o por irradiación. Como alternativa, pueden usarse preparando en primer lugar composiciones sólidas estériles y disolviendo después o suspendiéndolas en agua estéril o en un disolvente estéril para el uso en inyección antes de su uso.
En el caso de administración oral, la dosis diaria adecuada es normalmente de aproximadamente 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg, y en el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es normalmente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 6 mg/kg, y la dosis diaria se divide en uno a varias dosis por día. La dosis puede determinarse apropiadamente para cada caso, dependiendo de las condiciones, edad, sexo y similares.
Mejor modo de realizar la invención
A continuación se describe la invención adicionalmente con detalle basándose en los ejemplos. Los compuestos de la invención no se limitan a los ejemplos descritos en los siguientes ejemplos. En relación con esto, los ejemplos de síntesis de los intermedios para los compuestos de la invención se muestran en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
Amonio acuoso saturado (17 ml) y níquel Rªney (3,0 g) se añadieron a una solución de 3-ciano-2-(dimetilamino)piridina (2,45 g) en etanol (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas en una atmósfera de hidrógeno de 1 presión atmosférica. Después de la absorción de 760 ml de hidrógeno, el catalizador se retiró por filtración. Concentrando las aguas madre, se obtuvo 3-(aminometil)-2-(dimetilamino)piridina (2,61 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 2
Unas cuantas gotas de ácido sulfúrico concentrado se añadieron a una solución de 2-cloro-3-[(2-met-oxietil)amino]-1,4-naftoquinona (33 g) en anhídrido acético (100 ml) y la mezcla se agitó a 45ºC durante una hora. Añadiendo etanol (100 ml) a la solución de reacción, se esterificó el anhídrido acético en exceso. después de enfriar, se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre el sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en éter dietílico para dar N-(3-cloro-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil)-N-(2-metoxietil)acetamida (29 g) en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo de referencia 3
2-metoxietilamina (0,8 ml) se añadió a una solución de N-(3-cloro-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil)acetamida (1,0 g) en benceno (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica de lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar N-[3-(2-metoxietil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil]acetamida (0,87 g) en forma de un polvo rojo.
Ejemplo de referencia 4
2-(aminometil)pirazina (3,2 g) y diisopropiletilamina (5,8 ml) se añadieron a una solución de 2,3-dicloro-1,5-dihidro-1,5-dioxonaftaleno (3,0 g) en benceno (90 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y el precipitado resultante se retiró por filtración y después el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo) para dar 2-cloro-1,4-dihidro-1,4-dioxo-3-[(2-pirazinilmetil)amino]naftaleno (0,23 g) en forma de un polvo pardo claro.
Ejemplo de referencia 5
Cloruro de 2-cloroacetil (3,3 ml) se añadió a una solución de 2-cloro-1,4-dihidro-3-metilamino-1,4-dioxonaftaleno (2,3 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar la solución de reacción, el disolvente se evaporó. Se añadió etanol al residuo y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se recristalizó en etanol para dar 2-cloro-N-(3-cloro-1,4-dihidro-1,5-dioxo-2-naftalenil)-N-metilacetamida (2,6 g) en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo de referencia 6
Se añadió NaH al 60% (440 mg) a una solución de 2-oxopiperidina (1,0 g) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución se añadió en una sola porción a una solución de 2,3-dicloro-1,4-dihidro-1,5-dioxonaftaleno (6,9 g) en DMF (150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se vertió en amoniaco acuoso saturado y el precipitado resultante se retiró por filtración y después el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo-hexano solución 1:10) para dar 2-cloro-1,4-dihidro-1,4-dioxo-3-(2-oxopiperidino)naftaleno (0,49 g) en forma de un polvo pardo claro.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 9 a 11 mostrados en la Tabla 3 se obtuvieron de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 1, y el compuesto del Ejemplo de Referencia 12 mostrado en la Tabla 4 de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 2, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 13 a 15 mostrados en la Tabla 4 de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 3, y el Ejemplo de Referencia 16 mostrado en la Tabla 4 de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 5.
Ejemplo 1
Una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (0,9 ml) se añadió a una solución de N-[3-(2-metoxietil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil]acetamida (0,5 g) en etanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió por filtración y se lavó con etanol para dar 1-(2-met-oxietil)-2-metil-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imidazol (0,58 g) en forma de un polvo naranja claro.
Ejemplo 2
Se añadió bencilamina (0,5 ml) a una solución de N-(3-cloro-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil)-N-(2-metoxietil)acetamida (0,5 g) en benceno (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se lavó con agua y salmuera y después secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar N-(3-bencilamino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil)-N-(2-metoxietil)acetamida (0,51 g) en forma de un polvo rojo.
Ejemplo 3
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico al 80% (0,6 g) a una solución de M-(2-metoxietil)-N-[3-(3-piridilmetil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil]acetamida (0,95 g) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución se reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado solución 10:1:0,1) para dar 1 óxido de 3-[(({3-[N-acetil-N-(2-metoxietil)]amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil}amino)metil]piridina (0,84 g) en forma de un sólido amorfo pardo.
Ejemplo 4
Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (0,5 ml) a una solución de monoclorhidrato de cloruro de 1-(2-metoxietil)-2-metil-3-(4-piridilmetil)-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io (1,1 g) en etanol (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (fracción A: solución con acetato de etilo-hexano solución 1:1, fracción B: elución con acetato de etilo). La fracción A cristalizó en éter dietílico para dar N-[3-(2-metoxietil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxi-2-naftalenil]-N-(4-piridilmetil)acetamida (0,2 g) en forma de un polvo rojo. En relación con esto, la fracción B se cristalizó en acetato de etilo para dar un polvo amarillo (0,31 g) que se descubrió que era el mismo compuesto, N-(2-metoxietil)-N-[3-(4-piridilmetil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil]acetamida que se describirá posteriormente en el ejemplo
37.
Ejemplo 6
Se añadió solución 4 molar de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3 ml) a una suspensión de N-[3-(2-hidroxietil)amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil]-N-matilacetamida (0,4 g) en etanol (3 ml) y la mezcla se agitó a 45ºC durante 1 hora. después de enfriar, el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido obtenido se recristalizó en etanol/acetato de etilo para dar cloruro de 1-(2-hidroxietil)-2,3-dimetil-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-io (0,28 g) en forma de un polvo incoloro.
Ejemplo 7
Se añadió bromuro de bencilo (1,9 ml) a una solución de 1-isopropil-2-metil-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imidazol (0,8 g) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas, después de enfriar, el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido obtenido se recristalizó en metanol para dar bromuro de 1-bencil-3-isopropil-2-metil-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imiazol-3-io (0,47 g) en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo 8
Mediante un método similar al del ejemplo 6, se obtuvo cloruro de 1-(2-hidroxi-3-piridil)metil-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dihidro-4,9-dioxo-1H-nafto[2,3-d]imiazol-3-io (0,39 g) en forma de un polvo pardo claro a partir de N-(2-metoxietil)-N-{3-[((2-metoxi-3-piridil)metil]amino-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil}acetamida (0,49 g).
Ejemplo 9
Se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (10 ml) a una solución de N-{3-[(6-cloro-3-piridil)metil]aminio-1,4-dihidro-1,4-dioxo-2-naftalenil}-N-(2-metoxietil)acetamida (0,8 g) en etanol (10 ml) y la mezcla se mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar cloruro de 1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io (0,82 g) en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo 10
Se añadió 2 M de dimetilamina/tetrahidrofurano (3,0 ml) a una solución de 2-cloro-N-[1,4-dihidro-3-(2-metoxietil)amino-1,4-dioxo-2-naftalenil]-N-metilacetamida (0,5 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la solución de reacción de la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre el sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó para dar N-[1,4-dihidro-3-(2-metoxietil)amino-1,4-dioxo-2-naftalenil]-N-metil-2-(dimetilamino)acetamida (0,19 g) en forma de un polvo pardo.
De una manera similar a la descrita en los Ejemplos 1 a 9 anteriores, se obtuvieron los compuestos de Ejemplos descritos en las Tablas 6 a 20.
La fórmula estructural de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos de ejemplo de referencia se muestra en las Tablas 3 y 4 y las de los compuestos de Ejemplo de las Tablas 6 a 20. Además, los compuestos que tienen las estructuras químicas descritas en las Tablas 21 a 26 pueden sintetizarse fácilmente mediante casi los mismos métodos descritos en los ejemplos anteriores o procesos mencionados anteriormente, o aplicando a los mismos ligeras modificaciones que son obvias para los especialistas en la técnica.
Las abreviaturas en las tablas indican respectivamente lo siguiente, Ref: Ejemplo de Referencia; Ej: Ejemplo; Co: número de compuesto; Sal: sal; Sint: método de síntesis (cada número indica el número de ejemplo, mostrando que el compuesto se sintetizó mediante el mismo método de este ejemplo); -: no existe; Dat: propiedades fisicoquímica {F: FAB-MS (M)^{+}; F': FAB-MS(M)^{-}: F+: FAB-MS(M + H)^{+}; F-: FAB-MS(M-H)^{-}; E: EI-MS (M)^{+}; N1: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, patrón interno TMS) características del pico \delta ppm}; i-Pr: isopropilo; c-Pr: ciclopropilo; Ad: 1-adamantilo; Ac: acetilo; Bn: bencilo; Pipe: piperidino; Morf: morfolino; Pi2: 2-piridilo; Pi3: 3-piridilo; Pi4: 4-piridilo; Th: 2-tienilo; Fu: 2-furilo; Thf: 2-tetranidrofuranilo; Pir: piracinilo; 5-MePir: 5-metil-2-pirazin-2-ilo; Pim: 4-pirimidinilo; Qu: 3-quinolilo; Dio: 4-benzodioxolilo; Im: 4-imidazolilo; Bim: benzoimidazolilo; y In: indolilo. En relación con esto, el número delante de cada sustituyente indica su posición de sustitución, por ejemplo 3,4-Cl indica que Cl está sustituido en las posiciones 3 y 4 respectivamente.
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TABLA 3 
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15
TABLA 4
16 
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TABLA 6
17
TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 11
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TABLA 12
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TABLA 13
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TABLA 15
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TABLA 19
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TABLA 20
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TABLA 21
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TABLA 23
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TABLA 24
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TABLA 25
49
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TABLA 26
51

Claims (8)

1. Un derivado de imidazolio condensado de fórmula (I):
52
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes;
uno de R^{1} y R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre
-OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y (-heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), donde el heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre N, S y O y que puede estar reticulado y donde el heteroarilo, que puede ser un N-heteroarilo en forma de N-óxido, es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, S y O o un grupo bicíclico en el que dicho anillo de heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o dicho anillo monocíclico que puede estar particularmente saturado.
El otro de R^{1} y R^{2} representa
-(alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquenilo C_{2}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquinilo C_{2}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -RinD, -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6} o -alquinilo C_{2}-C_{6};
el grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b},
-OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-R^{a}R^{b}, -N(-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
el grupo C es -alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -halógeno alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -arilo C_{6}-C_{14}, -alquileno C_{1}-C_{6}-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C),
-(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B) o R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar interrumpido con O, S o NR^{4} donde R^{4} es -H o -alquilo C_{1}-C_{6};
El anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C; y
X^{-} es un contraanión, con la condición de que X^{-} no exista cuando el sustituyente -COO^{-} del grupo B forme una sal intramolecular con el catión imidazolio.
con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos:
(1) aquellos en los que uno de R^{1} y R^{2} es -alquileno C_{1}-C_{6}-(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes) y el otro es -CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3} o -fenilo, o
(2) aquellos en los que R^{1} y R^{2} son ambos -bencilo o -(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es un grupo metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} que tiene un sustituyente seleccionado entre -(heteroarilo seleccionado entre piridilo, piracinilo y pirimidinilo, que puede tener o uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -O-alquileno-C_{1}-C_{6}-O-alquilo C_{1}-C_{6}-O-alquilo C_{1}-C_{6} y el anillo A es un anillo de benceno que puede estar sustituido con -NO_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1,2-dimetil-4,9-dioxo-3-[(2-tetrahidrofuranil)metil]-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1,3-bis(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(2-pirazinilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-[3-(1H-4-imidazolil)propil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
3-(2-metoxietil)-2-metil-1-[(5-metil-2-pirazinil)metil]-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
2-metil-4,9-dioxo-1,3-bis(2-pirazinilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil}-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-3-(3-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(2-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-1-(4-piridilmetil)-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-[(2-cloro-3-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-[(2-hidroxi-4-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
3-(2-metoxietil)-1-[(6-metoxi-3-piridil)metil]-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-[(2-cloro-4-piridil)metil]-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto [2,3-d]imidazol-3-io,
1-(4-clorobencil)-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io,
1-(4-fluorobencil)-3-(2-metoxietil)-2-metil-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io y
1,3-bis(2-metoxietil)-2-metil-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3-io, tautómeros de los mismos y sus sales con iones de halógeno.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 que es un agente anticanceroso.
7. Un derivado de 2-acilamino-3-amino-1,4-quinona de fórmula (II) o una sal del mismo
53
en la que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes;
uno de R^{1} y R^{2} representa alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre
-OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y (-heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), donde el heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre N, S y O y que puede estar reticulado y donde el heteroarilo, que puede ser un N-heteroarilo en forma de N-óxido, es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, S y O o un grupo bicíclico en el que dicho anillo de heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o dicho anillo monocíclico que puede estar particularmente saturado.
El otro de R^{1} y R^{2} representa
-(alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquenilo C_{2}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -(alquinilo C_{2}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B), -RinD, -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquenilo C_{2}-C_{6} o -alquinilo C_{2}-C_{6};
el grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b},
-OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -N(-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
el grupo C es -alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -halógeno alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -S_{2}NR^{a}R^{b}, -alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -arilo C_{6}-C_{14}, -alquileno C_{1}-C_{6}-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C),
-(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B) o R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono que puede estar interrumpido con O, S o NR^{4} donde R^{4} es -H o -alquilo C_{1}-C_{6};
el anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C; y
con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos:
(1) aquellos en los que uno de R^{1} y R^{2} es -alquileno C_{1}-C_{6}-(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes) y el otro es -CH_{3}, -(CH_{2})_{3}CH_{3} o -fenilo, o
(2) aquellos en los que R^{1} y R^{2} son ambos -bencilo o -(CH_{2})_{2}OC_{2}H_{5}, y
(3) aquellos de la siguientes Tabla, en la que
Comp significa número de compuesto, Me significa grupo metilo, Et significa grupo etilo y Ph significa grupo fenilo, y en el caso de un grupo fenilo sustituido, los sustituyentes se muestran delante de Ph junto con la posición de sustitución, por ejemplo 3,4-Cl-Ph representa 3,4-diclorofenilo:
54
8. Un derivado de imidazol condensado de fórmula (III) o una sal del mismo
55
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre
-OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, NR^{a}-COR^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-CONR^{a}R^{b}, -CN, -(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), y (-heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), donde el heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre N, S y O y que puede estar reticulado y donde el heteroarilo, que puede ser un N-heteroarilo en forma de N-óxido, es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, S y O o un grupo bicíclico en el que dicho anillo de heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o dicho anillo monocíclico que puede estar particularmente saturado; y con la condición de que el alquilo C_{1}-C_{6} que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -NH_{2}, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -OH y -(fenilo que puede estar sustituido con -Cl, -F, -Me o OMe) se excluye;
el grupo B es -OR^{a}, -SR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b},
-OCO-NR^{a}R^{b}, -SOR^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{c}-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -N(-alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b})_{2}, -RinD, -NO_{2}, -CN, -halógeno, -CO_{2}R^{a}, -COO-, -CONR^{a}R^{b}, -CONR^{a}-O-R^{b}, -NR^{a}-COR^{b}, -NR^{a}-CO-NR^{b}R^{c}, -OCOR^{a} y -CO-R^{a};
el grupo C es -alquilo C_{1}-C_{6}, -halógeno, -halógeno alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{a}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-OR^{a}, -SR^{a},
-NR^{a}R^{b}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}R^{a}, -CO-NR^{a}R^{b}, -COR^{a}, -NR^{a}-COR^{b}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -alquileno C_{1}-C_{6}-NR^{a}R^{b}, -arilo C_{6}-C_{14}, -alquileno C_{1}-C_{6}-arilo y -OCO-R^{a};
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C_{1}-C_{6}, -alquileno C_{1}-C_{6}-RinD y -RinD;
RinD es -(heterociclilo saturado que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C),
-(cicloalquilo C_{3}-C_{10} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(cicloalquenilo C_{3}-C_{8} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), -(arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C), o -(heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C);
R^{3} es -H o -(alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo B); y
el anillo A es un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo C.
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