CN1206403A - 萘醌抗肿瘤化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了1,4－萘醌化合物和通过对患者使用该化合物抑制肿瘤细胞增长的方法,该化合物用结构式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示,其中R1是低级烷基,卤代低级烷基,苯基,苄基,苯乙基,或(CH2)m－COOX,其中m是2或3和X是H,甲基,或乙基;R2是卤素或NHY,其中Y是氢,低级烷基,卤代低级烷基,羟基化低级烷基,低级二烷基氨基烷基,苯基,苄基,或苯乙基;R3是低级烷基,卤代低级烷基,苯基,苄基,苯乙基,或(CH2)m－COOX,其中m和X如上面的R1中定义;和R4是氢,低级烷基,低级氨基烷基,卤代低级烷基,苯基,苄基,或苯乙基。

Description

萘醌抗肿瘤化合物和方法
发明领域
本发明涉及2，3-二取代萘醌化合物及其作为抗肿瘤剂的用途。参考文献Ambrogi，V．，et al．，Br．J．Pharmacol．40：871(1970)。Boyd，M．，Cancer．Principles and Practice of Oncology Updates(De Vita，V．T．，etal．，Eds)J．B．Lippincott，Philadelphia，pp1-12(1989)。Driscoll，J．，et al．，《癌化学治疗报道》，4(2)：1-27(1974a)。Driscoll，J．，《癌化学治疗报道》，4(4)：3-4(1974b)。Entwistle，l．D．，et al．，EP0240047B1，1987年10月7日公开。Fieser，L．F．，et al．，Record Chem．Progress 7：26(1946)。Fries，K．，et al．，Ann．516：248(1935)。Gilman，A．G．，et al．，《治疗的药理学基础》，第8版，Pergamon Press，NewYork，(1990)。Greene，T．W．，et al．，《有机合成中的保护基》，第2版，John Wiley &Sons，New York，NY(1991)。Grever．M．R．et al．，Seminars Oncol．19：622-638(1992)。Griffin，J．E．and Wilson，J．D．，(1991 )Harrison’s Principles of Intemal Medicine，12th Ed．，(Harrison，T．R．，et al．，Eds．)，McGraw-Hill，Inc．，New York，NY，p1587。Hoffmann-Ostenhof，O．，Metab．Inhibitors 2：145-159(1963)。Hoover，J．，et al．，《美国化学会志》，76：4184-52(1954)。Larock，R．，Comprehensive Organic Transformation，VCH Publishers，NewYork，N．Y．，pp972-976(1989)。Lin，A．，et al．，《癌化学治疗报道》，4(2)：23-26(1974)。Monks，A．，et al．，《美国国立癌研究所杂志》，83：757-766(1991)。Morton，R．A．，Ed．，《醌的生物化学》，Academic Press，New York，NY(1965)。Webb，J．L．，《酶和代谢抑制剂》，第3卷，Academic Press， New York，NY(1966)。发明背景
在许多生化过程中都涉及含有醌(环己二烯二酮)基团的化合物，这些过程包括电子迁移和氧化磷酸化(Morton)。许多醌化合物是天然存在的，如邻-苯醌，烟曲霉醌(3-羟基-2-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌)，道诺红菌素，亚德里亚霉素，黄钟花醌，和结核菌萘醌(2-羟基-3-甲基-1，4-萘醌)。K维生素都是1，4-萘醌化合物或者是被氧化成含有1，4-萘醌部分的化合物，它们作为凝结因子存在于血液中。另一种天然存在的1，4-萘醌化合物是辅酶Q，其存在于许多种细胞中并且涉及到电子迁移。
到目前为止人们已经合成了许多醌衍生物，据报道许多结构不同的醌化合物具有生物活性。作为一种说明，许多醌化合物已经被报道具有抑制酶(Hoffmann-Ostenhof)，抗菌(Ambrogi)，抗疟疾(Fieser)，代谢拮抗(Hoover)，和抗真菌(Webb，Entwistle)活性。
据报道许多合成的和天然存在的醌化合物具有抗肿瘤性质。早期被承认具有抗肿瘤性质的该化合物的一个实例是丝裂酶素，一组由链霉菌属簇(griseovinaceseus)产生的抗肿瘤抗菌素。包括在该类中的化合物是丝裂酶素C，一种抗肿瘤剂和核酸合成抑制剂(Lin)。丝裂酶素是杂环醌化合物，这些化合物的生物活性的早期发现导致了大量杂环醌衍生物的合成和研究。
自从五十年代末期，美国国立癌研究院(NCI)一直在进行获得新抗肿瘤药候选物的研究，NCI已经筛选了700000个以上的合成化合物(Griffin)。作为该研究的一部分，NCI已经筛选了大约1500个不同于本发明的醌，并且只获得非常有限的成功。在测试醌化合物的体内和体外模型系统中，只有少数醌化合物具有抗肿瘤活性(Driscoll，1974a，b)。而且，通过考察生物活性的天然产物类和其典型的类似物中的化合物的关系，如醌的情况，得出一个结论，即复杂的活性化合物的结构较简单的类似物通常是没有活性的化合物(Driscoll，1974a)，这暗示了设计用作抗癌剂的化合物的难度。
在美国，癌是第二大致死原因。根据目前的统计，出生在美国的人在他的一生中有大于1／3的患癌概率。自从五十年代中期，人们认识到癌化疗可以用于治疗某些癌症。尽管许多癌症可以通过外科切除手术治疗，但是化疗经常用作外科治疗的辅助治疗，并且主要用于治疗不能手术的或转移的恶性肿瘤。考虑到由于癌症每年导致很多的死亡人数，因此仍然需要存在确定效果的化疗剂，尤其是用作抗癌剂的具有高抗癌活性和选择性的化合物。发明概述
本发明提供了通过对患者使用用下式表示的1，4-萘醌化合物抑制肿瘤细胞增长的方法：
Figure 9719035300081
或
Figure 9719035300082
其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或(CH2)m-COOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；R2是卤素或NHY，其中Y是氢，低级烷基，卤代低级烷基，羟基化低级烷基，低级二烷基氨基烷基，苯基，苄基，或苯乙基；R3是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定义；和R4是氢，低级烷基，低级氨基烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，或苯乙基。
在一实施方案中，用其中R1是苯基或苄基和R2是Cl的式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌给药。本发明用于给药的化合物是其中R1是被取代的苯基的2-酰氨基-3-氯的衍生物，其中R1是4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟苯基甲基，或4-氟苯基甲基。
通过本发明方法给药的其他化合物是其中R1是苯基和R2是NHY的用式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y是氢，甲基或乙基，卤代甲基或乙基，羟乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。在优选的实施方案中，化合物是其中R1是3，5-二甲氧基苯基和R2是NH(C2H5)的3-氨基衍生物。
在另一实施方案中，用于抑制肿瘤细胞增长的化合物是式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌，其中R1是低级烷基或卤代低级烷基，和R2是NHY，其中Y是低级烷基或卤代低级烷基。代表性的化合物是其中R1是甲基和R2是NHCH(CH2CH3)2或NHCH2CH2N(CH3)2的化合物。
用于本发明治疗方法的式(Ⅰ)的其他2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌是其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，或-(CH2)mCOOX，和R2是NHY，其中Y是苯基或苄基的化合物。在一实施方案中，R1是甲基，和Y是(4-甲氧基苯基)甲基或(4-氯苯酚)甲基。在另一实施方案中，R1是-(CH2)2COOCH3或-(CH2)2COOCH2CH3，和R2是NHY，其中Y是未被取代的苯基或4-甲氧基苯基。
在本发明另一实施方案中，使用式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮给药来抑制患者的肿瘤细胞增长。根据本发明方法给药的1，2-二取代的萘并[2，3]咪唑-4，9-二酮化合物是其中R2是苯基或苄基，和R4是H的化合物。用于本发明的其他化合物是其中R3和R4都是低级烷基的化合物。在优选的实施方案中，R3是甲基和R4是乙基。在另一实施方案中，R3是甲基和R4是2-氯代乙基。
用于本发明方法的式(Ⅱ)表示的其他化合物是其中R3是低级烷基，卤代低级烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或苄基的化合物。在本发明的一个实施方案中，通过使用其中R3是甲基和R4是4-甲基苄基的式(Ⅱ)表示的化合物来抑制肿瘤细胞的增长。在另一实施方案中，在所使用的以式(Ⅱ)表示的化合物中R3是苯基或苄基，和R4是低级烷基。
本发明的方法还包括以有效抑制治疗对象中的肿瘤增长的数量对患者使用上述类型的2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。
另一方面，包括用于抑制哺乳动物对象中肿瘤细胞增长的本发明的式(Ⅰ)或(Ⅱ）化合物。
本发明化合物显示出对下列各种肿瘤细胞系的高细胞毒素活性，如对白血病，非-小泡和小泡肺，结肠，中枢神经系统(CNS)，黑瘤，卵巢，前列腺，乳腺和肾癌细胞系。
本发明还包括药物组合物，该组合物含有用于抑制肿瘤细胞增长的上述类型的2-酰氨基-3-取代的1，4-萘醌或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。
在了解本发明的下列详细描述和附图之后，本发明的这些目的以及其他目的和特征变得更加明显。附图的简要说明
附图说明合成本发明化合物的两条不同合成途径。发明详述Ⅰ．定义
本发明中使用的下列术语具有如下列说明的含义：
“烷基”涉及烃链，典型的链长为具有约1-12个碳原子。烃链可以是饱和的或不饱和的，可以选择性地含有与其相连接的其他官能团，如羟基或卤素。烃链可以是直链或支链的。烷基的实例包括乙基，丙基，1-甲基丁基，1-乙基丙基和3-甲基戊基。
“低级烷基”指含有1-5个碳原子的烷基，该烷基可以是直链或支链的，其实例是甲基，乙基，正丁基，异丁基，叔丁基，包括它们的氟化，单羟基化，或氯化形式。
“低级氨基烷基”指含有一个或多个氨基取代基的低级烷基，其中氨基取代基可以被单取代，二取代，或三取代，以含有一个或多个上述的其他低级烷基。
本发明中所应用的“卤素”，“卤基团”或“卤化物”是指选自F，Cl，Br和Ⅰ的第ⅦA族基团，优选F或Cl。
“苯基”是指被取代的或非被取代的苯基，其中苯基可以用一个或多个选自下列的基团取代：卤素，烷基(如上面定义)，低级烷基(如上面定义，如CH3，CH2Cl，CHCl2，CCl3，CH2F，CHF2，CF3)；硝基，羟基，烷氧基，如OCF3，或OCH3；氨基，伯氨基，仲氨基，叔氨基，季铵，羧基或羧酸盐，乙酰氧基，氰基，和巯基。取代基可以在苯环的任何位置上(即：邻，间或对位)。用于取代基带有正常的电荷，可以理解的是得到的化合物可以含有可药用的抗衡离子，如得到的化合物可以是溴化物，碘化物，乙酸盐，甲基磺酸盐，琥珀酸盐，硫酸氢盐，或柠檬酸盐。
“苄基”是指被取代或未被取代的苯甲基，其中苯基如上述定义，甲基可以选择性地用一个或多个卤素或C1或C2低级烷基取代。
“醌”指含有环己二烯二酮结构单位，尤其是对-苯醌单位的任何化合物。
本发明中，“二烷基氨基烷基”是指具有通式结构-(R’)NR”R_的取代基，其中R’表示连接点，和R’，R”，和R_都是如上面定义的烷基。
“苯乙基”指2-苯基乙基，其中苯基如上面定义。
下列结构表明本文中使用的涉及本发明的2-酰氨基-3-被取代的-1，4-萘醌(Ⅰ)或1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(Ⅱ)的定位数字系统。
Figure 9719035300111
或
Figure 9719035300112
结构式(Ⅱ)包括质子化形式，其中3-氮原子被质子化形成相应的咪唑鎓盐。在其中结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)的取代基R1或R2，或R3或R4分别含有一个或多个氨基的情况下，相应地意味着这些结构式包括其质子化形式。例如本发明化合物结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)的取代基含有一个或多个羧基时，羧基是指其酸和盐形式。Ⅱ．2，3-二取代的萘醌
该部分描述本发明的2，3-二取代的萘醌化合物和制备这些化合物的合成方法。2，3-二取代的萘醌化合物用于治疗肿瘤，尤其是固体肿瘤。
本发明的萘醌化合物通常用上面的结构式(Ⅰ)和(Ⅱ)描述。用结构式(Ⅰ)表示的化合物在本文中称为2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌，而用结构式(Ⅱ)表示的化合物通常称为1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮。
参考这些结构，本发明化合物都包含有中间的萘醌部分，在2和3位具有取代基。用式(Ⅰ)结构表示的化合物在2-位具有酰氨基，在3-位的取代基典型的是卤素或氨基。2-酰氨基通常形成-NHC(O)-R1，其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基。用R2表示的在3-位上的取代基包括这样的化合物，其中R2是卤素或NHY，而Y是氢，低级烷基，卤代低级烷基，羟基化低级烷基，低级二烷基氨基烷基，苯基，苄基，或苯乙基。用结构式(Ⅰ)表示的化合物可以用作制备本发明的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的中间体。
通常用结构式(Ⅱ)说明的1，4-萘醌的咪唑衍生物具有三环结构，其中咪唑环稠合于中间的萘醌部分。本发明的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮包括的化合物是在其1-和选择性地在2-位有取代基的化合物。在这里1-位的取代基用符号R4表示，2-位的取代基用符号R3表示。用结构式(Ⅱ)说明的实例化合物包括那些其中R3是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX的化合物，其中m和X的定义如上面的R1中所述的定义。通常R4是氢，低级烷基，低级氨基烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，或苯乙基。A．结构式Ⅰ的化合物的制备：2-酰氨基-3-取代的-1，4-萘醌
具有用(Ⅰ)表示的通式结构的化合物的制备如下。
本发明的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌一般是如实施例1A．1-5中描述的那样从2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(Aldrich，Milwaukee，WI)制备。通过与具有所需的R1基团的羧酸(Larock)或活化的羧酸衍生物，如酸酐或酰氯(Hoover)反应，可以将原料2-氨基-3-氯-1，4-萘醌转化成许多种2-酰氨基-衍生物，转化的产率范围是约55-98％(表1)。例如，用于制备本发明结构式(Ⅰ)化合物的酸酐实例具有式(R1CO)2O，其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基。其中所需的R1基团含有羧基官能团(即，X=H)的情况下，酸酐试剂一般含有被保护形式的羧基，其然后被去保护，随后将2-氨基官能团转化成相应的2-酰氨基。
制备本发明结构式(Ⅰ)化合物的上述合成途径用图的上部分说明。如实施例1A．1-2中所示，实例2-乙酰氨基-(2a)，2-丙酰氨基-(2c)和2-丁酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2d)化合物通过2-氨基原料与相应的酸酐在浓硫酸存在下的酰化制备。可以用于制备化合物2a，2c和2d的酸酐试剂分别是乙酸酐，丙酸酐和丁酸酐。许多2-酰氨基衍生物可以类似地制备。
根据类似的途径，如实施例1A．3中所示，通过将2-氨基-3-氯-1，4-萘醌与适当的酰氯在酸催化剂存在下反应形成所需的结构式(Ⅰ)化合物，制备实例化合物2b，2k，和2l。一般使用的酸催化剂是浓硫酸或干燥的HCl，虽然据报道干燥的HCl是更有效的催化剂(Hoover)。酰氯试剂可以选择性地具有其他官能团，如用代表性的甲酯酰氯，ClC(O)(CH2)mCOOCH3说明的那样，其中m分别是2或3。如实施例1A．3中说明的那样，这种官能团化酰氯用于制备如2k和2l的化合物。
在选择酰氯试剂制备本发明化合物时，除了试剂的酰氯部分之外，任何存在的官能团在使用的反应条件下也应该是稳定的，换句话说，任何存在的官能团应该以在使用的反应条件下是稳定的被保护形式存在。如在Greene中描述的那样，许多保护基可以用于保护酸不稳定的官能团。通常用于制备任何本发明化合物的适当的该用途保护基，是那些在使用的反应条件下容易引入分子以保护活性基团和在使得到的2-，3-二取代萘醌化合物不受影响的条件下(酸性或碱性)可以除去的保护基。
化合物如实例2-酰氨基芳基官能团化的1，4-萘醌化合物2e和2i通过2-氨基-3-氯-1，4-萘醌原料的活性2-氨基的酰化制备。在该合成途径中，如实施例1A．4-5中说明的那样，使用酰氯如苯甲酰氯或2-氟苯基乙酰氯将2-氨基官能团转化成相应的酰胺。
在某些情况下优选在碱性条件下进行酰化反应，因为某些化合物，如2-苯甲酰基氨基-3-氯-1，4-萘醌化合物2e-2h，在强酸性条件下即使延长加热时间，它们对酰化作用也是有抵抗性的。在进行碱促进的N-酰化反应中，原料一般用强碱如氢化钠处理，接着加入酰氯试剂以便在活性氨基氮上促进酰化作用。该合成途径列于制备2e-2h的实施例1A．4中，一般得到好的产率。例如，在碱性条件下，1的N-酰化容易进行并且以80％的产率得到2-苯甲酰基氨基-3-氯-1，4-萘醌(2e)。
在另一途径中，使用路易斯酸催化剂如三氟化硼醚化物促进N-酰化，如列于制备实例化合物21的实施例1A．5中的那样。
上述的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌对许多肿瘤细胞系显示出出乎意料的高选择性和细胞毒性，如将要在下面的ⅢA部分中描述的那样。这些化合物也可以用作中间体制备本发明的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌或1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物。
结构式(Ⅰ)表示的3-氨基官能团化的1，4-萘醌的合成，一般通过相应的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌与氨或伯胺(Hoover)的胺化作用进行，用氨基取代3-氯原子，如实施例1B．1-2和图中说明的那样。
3-氨基化合物3a，3b和3c通过在硝基苯中将相应的3-氯前体，2a，2i和2j，分别与干燥的氨气反应合成。为了在1，4-萘醌环体系中引入氨基，优选使用硝基苯作为溶剂(Hoover)，尽管也可以使用许多其他溶剂如二氧杂环己烷或甲苯。
在1，4-萘醌环体系的3-位引入仲氨基通过将2-酰基氨基-3-氯-1，4-萘醌前体与过量的伯胺反应类似地进行。在本发明的2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌化合物的制备中，一般使用具有式H2NY的胺，其中Y是低级烷基，卤代低级烷基，羟基化低级烷基，低级二烷基氨基烷基，苯基，苄基，或苯乙基。用于制备本发明化合物的伯胺实例包括低级烷基胺如甲胺，乙胺，仲-丁胺，异丁胺，叔丁胺，仲戊胺，和(1-乙基)丙胺，和其卤化或羟基化形式，如乙醇胺和(2-氯)乙胺。其他的胺试剂包括苯基或苄基胺如对-甲氧基苄基胺和对-氯苄基胺。用于制备本发明化合物的伯胺实例在表2的第2栏的表头“R2”下面说明，其中为了确定用于胺化原料的胺，R2被认为是代表“NYH2”，每一栏的内容相当与胺的“Y”部分。
3-氨基化合物可以选择性地作为相应的酸盐，一般是盐酸盐制备，尽管可以使用任何可药用的抗衡离子(如溴化物，碘化物，乙酸盐，甲基磺酸盐，琥珀酸盐，硫酸氢盐，或柠檬酸盐)。在某些情况下，为了增加化合物在传送载体中溶解度，需要将氨基氮质子化。另一方面，3-氨基取代基可以被烷基化，如用低级烷基卤，以形成相应的季铵化合物。
化合物29，30-43，和44-56的制备在实施例1B．2中描述。B．结构式Ⅱ化合物的制备：1、2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的制备
具有用通式(Ⅱ)表示的本发明的咪唑化合物一般通过2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌的环化制备(如在上面的A部分中描述的那样)，其中在3-环位中的氨基取代基是-NH2，或者是烷基氨基或芳基氨基，如低级烷基氨基，卤化烷基氨基，苯基氨基，苄基氨基，或苯乙基氨基。另一方面，二酮化合物可以通过萘并(2，3)咪唑的氧化，如用铬酸(Fries)氧化产生。
本发明的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮可以通过如图中所说明的两条不同的途径，分别记为途径A和途径B合成。
这两条途径都涉及2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌前体环化以形成得到的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮环体系的咪唑部分，尽管在途径A(图)中，其前体具有3-氨基(-NH2)，其选择性地被烷基化(或芳基化)随后通过与烷基或芳基卤环化，在最终产物中引入所需的R4官能团。在其中起始化合物不进行烷基化的情况下，可以使用三烷基或三芳基氧鎓盐如三甲基或三乙基氧鎓四氟硼酸盐作为烷基化试剂。
在另一途径中，如图中的途径B所示，在萘醌环的3-位具有仲烷基氨基或芳基氨基的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌上进行环化反应，由此提供了所需的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮产物的咪唑环中的1-取代基(R4)。
2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌向相应的咪唑的转化可以在碱(例如，氢氧化钠)或酸(例如，Zn／乙酸)条件下进行，如实施例2A．1-2中那样。
简单地说，在碱-促进的环化方法中，将2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌在含有碱如氢氧化钠的水溶液的醇中加热，形成相应的咪唑。作为说明，如实施例2A．1中所示，在碱性条件下，实例化合物4a，4b和4c分别通过相应的2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌3a，3b和3c的环化而相应地制备。含有在C-2位的氟化苄基和在N-1位的氢的代表性的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物4b和4c一般使用途径A制备。
我们可以看到，通过改变2-酰基氨基-3-氨基-1，4-萘醌原料的R1取代基的方法可以合成无数2-取代咪唑化合物。优选的原料是如下物质，其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是甲基，或乙基。
如实施例2A．1中制备的咪唑化合物(4a，4b和4c)在1-位上都没有被取代，尽管上面的碱-催化方法也可以用于直接生成1-取代的本发明化合物，其中R4取代基如上面所描述。如所描述的那样，可以在咪唑环的亚氨基位置(1-位)进行烷基化以形成无数的1-烷基或1-芳基衍生物。如实施例2A．2中所描述，在碱性条件下通过加入碘乙烷将化合物4a，2-甲基-1H[2，3-d]咪唑-4，9-二酮烷基化形成相应的1-乙基衍生物5。
化合物4b和4c与等摩尔比的氢化钠和碘乙烷的反应导致在N-1乙基化分别形成实例化合物63和66。使用两摩尔当量的氢化钠和过量碘乙烷生成化合物64和65，它们在苄基碳上含有第二个乙基。
如实施例2A．2中说明的那样，可以将许多取代基引入得到的咪唑的1-位中。如实施例2A．2中说明的那样，分别含有不同R4基团的实例化合物17，19和20通过将化合物4a与各种烷基碘(例如，I-CH2-对-(C6H5)CH3，I-CH2-对-(C6H5)F，和I-CH2-对-(C6H5)Cl)反应类似地制备。可以出现在本发明化合物的N-1位上的取代基实例(即，取代基R4)包括低级烷基，低级氨基烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，或苯乙基，如列于表3和4中的化合物所说明。表4含有的化合物亚组也包括在表3中。表4中列出的化合物都具有在咪唑环的N-1位上取代的乙基。
本发明的许多化合物通过途径B合成，其可以用于既提供前体(即，2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌)，又得到咪唑化合物，这两类化合物中都被发现含有具有意想不到的高细胞毒性活性的化合物。而且，与途径A相比，途径B通常提供了本发明1，2-取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的更好的产率和更容易的后处理方法。
如实施例2A．2中所示，通过途径B方法可以制备化合物5。通过该途径合成产物时，化合物2a首先与乙胺反应形成2-乙酰氨基-3-乙氨基-1，4-萘醌(29)，其然后用氢氧化钠环化得到5。
如图中所示，形成咪唑环的反应可以在酸或碱性条件下进行。如实施例2A．3中所示，通过在甲酸中环化由相应的2-酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌中间体制备化合物21-29。
使用途径B，从相应的甲酯前体51-56制备在C-2位置含有末端羧酸官能团的化合物57-62。
本发明的1，4-萘醌化合物可以使用在上面的Ⅱ部分说明的合成方法制备，如实施例1和2进一步说明的那样。表1-4包括本发明的一些1，4-萘醌实例化合物的产率和有关的特征数据(熔点，质谱数据，M+离子，UV，IR和1HNMR化学位移值，包括指定了的位置)。Ⅲ．处理方法
本发明包括通过给用药对象使用上面的Ⅱ部分中描述的1，4-萘醌类化合物抑制肿瘤细胞的方法。在本发明的一个实施方案中，用式(Ⅰ)说明的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌给药来抑制肿瘤细胞增长。在另一实施方案中，用式(Ⅱ)的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮给药来抑制给药对象的肿瘤细胞增长。
如下面所描述，对许多癌细胞系进行体外细胞毒性筛选时，人们发现本发明的化合物具有意想不到的高水平的活性和选择性。A．化合物对肿瘤细胞毒性的筛选-评价
为了评价用于抑制肿瘤细胞增长的本发明化合物，将一些化合物对许多癌细胞系进行体外细胞毒性活性筛选，这些癌细胞系包括卵巢(表5)，非-小泡肺(表6)，中枢神经系统(表7)，黑素瘤(表8)，结肠(表9)，白血病(表10)，前列腺(表11)，小泡肺(表12)，乳腺(表13)，和肾(表14)癌。用于细胞毒性试验的67个具体的细胞系列于实施例3和表5-13中。该试验涉及确定对抗约60个从人体癌衍生的细胞系的一组调查对象的增长参数的测试试剂的效果，这些人体癌主要由固体肿瘤和一些白血病系组成。细胞毒性结果用logGI50(增长抑制)值表示，该值表示导致50％抑制所要求的摩尔药物浓度的对数值。本发明中使用的优选的化合物是那些具有logGI50值小于约-4的化合物。
某些细胞系，包括OVCAR-3卵巢癌，NCI-H522非-小泡肺癌，一些黑素瘤，HCT-116结肠癌，和HL-60白血病，显示比正常的细胞对本发明化合物具有明显的敏感性，表明了本发明化合物治疗含有这些类型细胞的肿瘤的总潜能。
在细胞毒性筛选的试验结果中，一些化合物显示出对许多不同类型的癌细胞系的有效的细胞毒性。1-乙基-2-甲基咪唑化合物，1-乙基-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮，(5)在四个卵巢癌细胞系中显示出好的活性和高选择性(在OVCAR-3，-4，-5和-8细胞系中logGI50值范围是-6．1至-7．3，表5)。在小泡肺癌细胞系DMS-114也发现了选择性(logGI50=-6．56，表12)。在每个体外筛选癌类型的主分类中(即，卵巢，非-小泡肺，CNS，等)，化合物5在一个或多个代表性的试验细胞系中显示出有效的细胞毒性。看表6，化合物5说明了对每个试验细胞系有良好的细胞毒性，对非-小泡肺NCI-H522细胞是高活性的(logGI50=-6．62)。类似地，化合物5对抑制CNS SF-268细胞增长是高活性的(logGI50=-6．48，表7)。化合物5对结肠癌细(COLO-205，logGI50=-6．45；SW620，logGI50=-6．17；表9)和乳腺癌细胞(MCF-7，logGI50=-6．17)显示出类似的高细胞毒性。此外，化合物5已经被NCI选择用来进行体内肿瘤异种移植模型试验。上面的结果表明化合物5是用于抑制肿瘤细胞增长，优选抑制上面所述类型肿瘤细胞增长的优选化合物。
考虑在C-2或N-1位含有各种烷基，苄基，或苯基(即，R3或R4取代基)的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物，当C-2取代基作为甲基被固定(R3=甲基，如在化合物6-14中那样)和更大和更多的支链烷基被插入在N-1位时，与化合物5(其在大部分细胞系中具有的logGI50值的范围是-6至-7)相比，化合物6-14显示出稍低的活性，在卵巢，非-小泡肺，CNS，结肠，和小泡肺癌细胞中其logGI50值范围通常是-4至-5。化合物6-14对黑素瘤和白血病癌细胞的观察活性是类似的。总之，在N-1位含有支链烷基或芳基的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物抑制卵巢，非-小泡肺，CNS，结肠，和小泡肺癌细胞中的肿瘤细胞增长，尽管这些化合物不象化合物5在抑制癌细胞增长中那样有效。
用在2-位含有甲基的1，2-二取代萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物的各种实例化合物(即，R3=甲基，参见表3，化合物4a，5-21)，每个在N1上含有β取代的乙基的化合物15，16，和21，其中取代基是极性基团如分别是二甲氨基，羟基，或氯，(即，R4=CH2CH2-极性基团)，继续进行细胞毒性试验。这些化合物的活性可以与化合物6-14的活性比较。
在N1含有对-取代苄基的代表性的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(即，17，R4=对-甲基苄基；18，R4=对-甲氧基苄基；19，R4=对-氟苄基；20，R4=对-氯苄基)，比相应的N1-乙基-取代的化合物对非-小泡肺，CNS，黑素瘤，结肠，白血病，小泡肺，和肾癌细胞系显示出稍高的活性(logGI50值为-5至-6)。化合物17是下列类型肿瘤细胞系的有效的增长抑制剂：非-小泡肺，其中对NCI-H460细胞，logGI50=-6．41(表6)；黑素瘤，其中对LOXlMVI细胞，logGI50=-6．22；(表8)；结肠癌，其中对HCT-116细胞，logGI50=-6．12和对HCT-15细胞，logGI50=-6．21，(表9)；和白血病，其中对K-562细胞，logGI50=-6．08，和对MOLT-4细胞，logGI50=-6．19，和在SR细胞中，logGI50=-6．48(表10)。
上面的结果表明，在N1含有对-取代苄基的2-甲基-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮优选用于抑制肿瘤细胞增长。用于抑制癌细胞增长的一种优选的化合物是化合物17。该类化合物，如化合物17所例举的那样，特别适用于抑制上面描述类型的非-小泡肺，黑素瘤，结肠和白血病癌细胞增长。
现在考虑对在C-2没有甲基的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮，在N-1具有固定的乙基取代基(即，R4=乙基)和各种C-2取代基的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮也进行评价它们对肿瘤细胞的细胞毒性。带有乙基(23)，丙基(24)，苯基(25)，对-氟苯基(26)，对-甲氧基苯基(27)，和3，5-二甲氧基苯基(28)R3基团的化合物，通常对癌细胞增长抑制是有效的，尽管这些化合物比上面讨论的C-2甲基咪唑化合物是活性稍差的化合物(logGI50值约-5)。含有N-1乙基(即，R4=乙基)和具有作为R3的卤代苄基的咪唑化合物，它们在苄基碳原子上可以被烷基化，如实例化合物63-66，显示出可以与化合物23-28相比较的活性。
在C-2含有取代甲基，(R3=CH2Cl)和N-1乙基的化合物22对癌细胞具有高细胞毒性，其GI50值的范围是-6至-6．8。结构式(Ⅱ)化合物，其中R4是乙基和R3是含有一个或多个极性取代基的低级烷基，如化合物22所例举的那样，优选用于本发明方法。如表5，6，8，和10中的结果说明的那样，化合物22是有效的细胞毒性剂，其对试验的每种癌细胞类型是活性的。具体地说，化合物22对抑制下列癌细胞类型的增长是很有效的，包括卵巢癌，非-小泡肺癌，CNS癌，黑素瘤，和白血病。
通常，代表性的化合物57-62，其中R3取代基含有末端极性基团如羧基，和R4是任何数目的取代基，如苄基，取代苄基，或苯基，对肿瘤细胞系是细胞毒性的，显示出类似于那些相应的含有非-羧基的C2-衍生的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮化合物的细胞毒性。
现在考虑本发明结构式(Ⅰ)的实例化合物的生物活性，评价几个2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌化合物，例如，29-50的细胞毒性活性。化合物29-43都是在R2或3-环位含有各种烷基氨基的2-乙酰氨基化合物(即，R1=甲基)。通常，这些化合物对癌细胞是有细胞毒性的，其在癌细胞的一组调查对象试验中其logGI50值范围是约-4至-5。一个代表性的化合物34对非-小泡肺癌细胞，HOP-92细胞具有很高的细胞毒性，如表6中所示(logGI50=-6．47)，是抑制非-小泡肺癌细胞增长的优选化合物。
萘醌化合物44-50在R2都含有一个乙基氨基(-NHCH2CH3），各种烷基，卤代烷基，苯基，和取代的苯基作为R1取代基。这些化合物对肿瘤细胞也是细胞毒性的，对代表性的癌细胞系的一组调查对象显示出活性，其表现为logGI50值的范围一般在-4至-5。进一步考虑含有作为R1的二甲氧基苯甲酰基的该系列化合物50证明，除了小泡肺癌细胞之外，其对所有癌细胞系是明显活性的(logGI50值小于-6)。根据这些结果，具有烷基氨基，优选乙基氨基作为R2，和二取代的苯基，优选用极性取代基如甲氧基或乙氧基取代的二取代苯基作为R1的2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌，是一组通过本发明方法用于抑制肿瘤细胞增长的优选化合物。
化合物50，含有烷基氨基作为R2和二取代苯基作为R1的代表性的2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌化合物，对抑制各种肿瘤细胞类型的增长是有效的，如表5-11和13中说明的那样。化合物50证明对卵巢癌细胞，非-小泡肺癌，CNS癌，黑素瘤，肾癌，结肠癌，白血病，前列腺癌，和乳腺癌具有有效的细胞毒性活性。
评价结构式(Ⅰ)化合物的生物活性，其中R1是低级烷基甲酯基，和R2是苯基氨基(包括取代的苯基氨基)或苄基氨基，如化合物51-56所例举的那样。这些化合物在癌筛选试验中显示出细胞毒性，其表现为logGI50值的范围通常是约-4至-5，如表5-11和13中所示。
本发明2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌的细胞毒性评价(表1)证明了这些化合物的抗肿瘤性质。尽管2-苯甲酰基氨基化合物，2e，显示出对癌细胞系的一组调查对象有良好的活性(logGI50值范围是-4至-5)，在该化合物中引入对-氟(2f)或对-甲氧基(2g)基，明显地增加了对大部分细胞系的活性(logGI50值通常在约-6)。3，5-二甲氧基取代的化合物，2h，显示出类似的潜在细胞毒性活性。化合物2i和2j分别在邻位和对位含有氟化的苯基乙酰氨基。这些化合物在许多细胞系中都显示出高活性，其logGI50值范围是-5．6至-7．6。
用NH2基团代替2i和2j的3-氯基团得到化合物3b和3c，其与氯代的母体化合物相比对肿瘤细胞显示出明显降低的细胞毒性(3b和3c对所有代表性的癌细胞系是无活性的)。
总之，本发明的结构式(Ⅰ)和结构式(Ⅱ)化合物对抑制肿瘤细胞增长都是有效的，如上面描述的代表性的体外筛选试验结果例举的那样。参考表1和2中的结构式(Ⅰ)化合物，促进对癌细胞高细胞毒性活性(logGI50值低于-6)的R-基团特征是：R2是卤素或低级烷基氨基；和被取代的苯基和苄基在R1位置，其中一个或多个苯基取代基是极性基团如卤素或烷氧基。实例化合物酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌，50，显示出高活性和选择性，是用于抑制肿瘤细胞增长的优选化合物。类似地，几个代表性的2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌前体化合物，2f-2j，显示出明显的抗肿瘤活性，也优选用于抑制肿瘤细胞增长。
类似于结构式(Ⅱ)化合物，如表3和4所示，促进对癌细胞的高细胞毒性的特征包括：在R3是低级烷基或被取代的低级烷基，在R4位置与低级烷基或苄基结合(包括环-被取代的苄基)。在R3位置优选的低级烷基是甲基或被取代的甲基，其中甲基含有负电性基团如卤素或低级烷氧基或羟基，这一点从由化合物5，17和22显示出的对肿瘤细胞的有效的细胞毒性可以看到。优选用于本发明方法的化合物是其中除了具有上面描述的R3基团之外，还具有在R4的乙基的化合物，如化合物5和22。在R4的另一优选的取代基是苄基，其中芳环含有给电子基团如甲基。在结构式(Ⅱ)化合物5的该基团中，乙基在N-1位(R4)和甲基在C-2(R3)是所试验的实例结构式(Ⅱ)类型的化合物的最具有活性的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮衍生物，而咪唑化合物17和22也是对许多试验类型的癌细胞高活性的化合物。
这些优选的R-基团用于为在R1-R4位置选择R基团提供方向，以优化化合物的效能。B．治疗方法
根据本发明，本发明的2，3-二取代的萘醌化合物被给药以抑制在哺乳动物对象中肿瘤细胞生长。本发明的组合物通常包括包含在适合于抗肿瘤化合物口服、局部或胃肠外给药的可药用的载体中的2，3-二取代的萘醌。组合物可含有2，3-二取代的萘醌化合物的一种或其组合，还可含有用于调节抗药性的化合物。已知用于调节抗药性的药物包括例如钙通道拮抗剂、多烯抗生素和抗心律失常药。
本发明的方法用于治疗固体肿瘤和血液产生的肿瘤。固体肿瘤定义为在血流之外的解剖位置生长的肿瘤(与例如血液生长的肿瘤，如白血病相反)，需要形成小的血管和毛细管以提供营养素等以生长肿瘤块。
在本发明的方法中，式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌或式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮以治疗有效量给药以抑制哺乳动物对象中肿瘤的生长。治疗有效量指的是在肿瘤位置或在血流中活性药物有效抑制肿瘤细胞生长的浓度。该浓度可使用已知的肿瘤细胞系由体外生长抑制研究的EC50值确定，并与患者的肿瘤类型有关。因此，对于许多应用有效剂量优选是在肿瘤位置产生上述范围内抗肿瘤化合物浓度的剂量。
在治疗方法中给药的主要途径是如下将要说明的静脉、口服和局部给药。也可包括向目标位置有效提供药物或在血流中输入药物的其它给药方法，例如皮下注射或经吸入。1．含有2，3-二取代的萘醌的药物组合物
含有本发明的萘醌化合物的制剂可以是固体、半固体、冻干粉末形式，或液体剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、停留灌肠剂、乳膏、软膏、洗剂、气溶胶等，优选为适合于精确剂量的简单给药的单位剂量形式。
组合物通常包括常规可药用的载体或赋形剂，并可附加地包括其它药物、载体、辅剂等等。抗肿瘤化合物可根据标准方法制备成可药用的盐形式，例如对于阴离子抗肿瘤化合物，通过用合适的抗衡离子，例如K+、Na+、Mg+等，或对于阳离子抗肿瘤化合物，用硫酸根、氯离子或其它合适的阴离子进行酸／碱滴定或离子交换。
组合物优选含有按重量计约0．5％至75％的本发明的化合物或其混合物，其余由合适的可药用的赋形剂组成。对于口服给药，该赋形剂包括药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等等。组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等等。
式(Ⅰ)或(Ⅱ)的活性化合物可配制成栓剂，其包括沉积于聚乙二醇(PEG)载体(例如，PEG1000[96％]和PEG4000[4％])的例如约0．5％至约50％本发明的化合物。
液体组合物可通过将萘醌化合物(约0．5％至约20％)和选择性的药用辅剂溶解或分散在载体，例如盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等中以形成溶液或悬浮液。抗肿瘤化合物可配制成停留灌肠剂。
如果需要，给药的组合物还可含有少量的非毒性辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂，例如乙酸钠、脱水山梨醇单乳酸盐或三乙醇胺油酸盐。
制备该剂量形式的方法对于本领域技术人员来说是已知的，例如参见REMINGTON’s PHARRMACEUTICAL SCIENCES(1980)。给药的组合物在根据本发明所述给药时将含有抑制肿瘤细胞生长的治疗有效量的前药和／或活性化合物。
如上所述，在治疗方法中给药的主要途径是将如下说明的静脉、口服和局部给药。2．胃肠外给药
用于胃肠外给药的可注射的组合物通常含有在合适的Ⅳ溶液，例如无菌生理盐水溶液中的萘醌化合物。根据已知的药物动力学模型(Gilman)，选择2-酰氨基-3-取代-1，4-萘醌(Ⅰ)或1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(Ⅱ)化合物的剂量在肿瘤位置产生目标平均范围浓度。在患者血液中有效达到该浓度范围的剂量可容易地由动物样品研究，使用已知的动物样品和人体之间的剂量和药物动力学之间的剂量关系确定。
例如，为降低大多数肿瘤细胞类型的肿瘤生长，化合物剂量在0．05-5．0μg／ml范围内通常是有效的。因此，上述类型的萘醌化合物，对于给出代表性的目标肿瘤，其浓度约0．05-5．0μg／ml，反映目标平均点为0．50μ／ml，确定近似EC50值0．50μg／ml。此外，选择萘醌化合物的胃肠外剂量以便在血流，或更优选在肿瘤中达到该细胞毒性浓度。
联系该药物动力学计算，可选择合适的固体动物肿瘤样品，根据标准分析方法，确定具有改变的化合物剂量的动物剂量和得到的肿瘤内浓度。由该信息，可确定化合物血液含量和肿瘤内浓度之间的相互关系。同样，使用相同的实验模式，由感兴趣的萘醌化合物可确定血浆清除率。3．式(Ⅰ)的2-酰氨基-3-被取代的-1，4-萘醌或式(Ⅱ)的1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的肿瘤内注射
为用于治疗固体肿瘤，在其中肿瘤区域可实现抗肿瘤药物皮下注射给药的情况下，理想的是直接将萘醌化合物注射入肿瘤。该给药方法具有省去胃肠外给药所需的药物动力学估算的需要和降低所需的药物量以及减少药物的全身影响的优点。
给药的萘醌化合物的量和体积主要取决于肿瘤的大小，但也会受在注射位置活性化合物的组织代谢影响。以这种给药方式中使用的所需体积通常将与肿瘤目标区域的体积成正比，将不超过肿瘤体积的约一半。此外，给药化合物的体积以及剂量将根据标准药理学原理考虑药物的代谢和排泄计算。因此，萘醌化合物应以如上小节2中所述的足以在肿瘤中提供有效细胞毒性浓度的浓度存在。4．通过导管将萘醌给药
本发明的2，3-二取代的萘醌化合物也可通过导管输送至肿瘤位置。通常可使用适用于提供活性药物的标准导管，但是在某些情况下，使用特殊导管，例如理想的是使用双腔导管。
在所述的导管给药方法中，还需要包括用作可注射组合物部分的不透X线的对比试剂，它使得物质在栓塞后可被荧光检测。代表性的对比试剂包括含碘有机化合物，例如泛影葡胺、泛影酸钠、ipodamide葡胺、脑影葡胺、脑影酸钠、甲基泛影酸、碘甲磺酸钠。钽粉和硫酸钡也可用于该用途。许多这种试剂在商业上以无菌溶液或悬浮液形式以约20-80重量％对比试剂的浓度提供用于荧光X线照相术。5．局部给药
本发明的2，3-二取代的萘醌化合物还可局部给药。对于局部给药，含有1-5％或更多2，3-二取代的萘醌化合物通常是合适的。局部给药的区域包括皮肤表面和阴道、直肠、鼻子、嘴和咽喉的粘膜组织。用于经皮肤和粘膜局部给药的组合物不应产生刺激症状，例如肿胀或发红。
局部组合物可包括适用于局部给药的可药用的载体。因此，组合物可采用例如悬浮液、溶液、软膏、洗剂、性润滑剂、乳剂、泡沫、气溶胶、喷雾剂、栓剂、植入物、吸入物、片剂、胶囊、干粉、糖浆、香膏或锭剂。制备该组合物的方法在制药工业中是已知的。6．剂量范围
在肿瘤治疗中，患者应接受周期剂量，例如，药物的双周剂量，治疗效果根据标准方法由肿瘤活组织检查、放射学方法或血液酶含量监测。剂量要求将随使用的具体药物组合物、给药途径、肿瘤类型、使用的细胞毒性试剂和所治疗的具体对象变化。通过本发明的方法治疗的患者理想地在最大忍受的剂量下接受治疗有效量的抗肿瘤化合物，通常在引起抗药性之前不高于所需剂量。化学治疗剂优选以提供频繁剂量来降低抗药性癌细胞的出现。
如上所述，可以看出本发明的治疗方法如何提供治疗肿瘤的优点。本发明的化合物可容易地合成，可通过许多途径给药，例如口服或胃肠外。本发明的萘醌化合物对癌细胞是细胞毒性的，并且对于各种癌细胞类型具有高的抗肿瘤活性，因而适合应用于各种肿瘤。
如下实施例说明，但不是限制本发明的范围。
                           实施例
                         材料和方法
红外(IR)样品被制备成KBr小丸剂。IR光谱使用Shimadzu IR-440光谱仪得到。1HNMR用JEOL FX-90Q或Varian VXR-300 FT NMR光谱仪得到。将NMR试样溶解于CDCl3或DMSO-d6(根据说明)中，使用四甲基甲硅烷(TMS)作为内标。化学位移值以相对于四甲基甲硅烷(CH3)4Si的δ(ppm)报导。使用如下缩写以表征所观察到分裂类型和峰的外形：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和br=宽峰。质谱(MS)使用Hewlett Packard5995 GC-MS设备得到。用于UV特征的试样溶解于乙醇中，UV光谱用Shimadzu UV-160A UV可见光记录光谱仪得到，报道的熔点值未校正。元素分析由National Cheng Kung University和National Chung Hsing University，Taiwan进行。
                              实施例1
                     2，3-二取代的萘醌的合成A．结构(Ⅰ)化合物：2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌
1．2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2a)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(52g，0．25mol)在乙酐(75ml)中的悬浮液中加入5滴浓硫酸。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后过滤。沉淀物用乙醚洗涤，从乙醇中重结晶，得到2a的金色针状结晶(mp219-220℃)，收率98％。光谱数据概括在表1中(参见附录)。
2．2-丙酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2c)和2-丁酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2d)。使用1与合适的酸酐作为起始物料，类似地制备化合物2c和2d。物理和光谱数据在表1中给出。
3．2-氯乙酰氨基-3-氯-1，3-萘醌(2b)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(10．4g，0．05mol)在无水二甲苯(100ml)中的悬浮液中加入50ml氯乙酰氯和无水氯化氢。将反应混合物回流40分钟，并使其在6小时的时间内冷却至室温。在反应烧瓶中加入等体积的乙醚，将烧瓶放置1天直至形成沉淀。通过过滤收集沉淀物，从苯中重结晶得到2b亮黄色针状结晶(85％收率)，物理和光谱特征数据在表1中列出。
通过1与合适的酰氯反应类似地制备化合物2k和2l。收率和化合物特征数据在表1中给出。
4．2-苄酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2e)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(1．0g，4．8mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中在室温下加入0．2g氢化钠。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1g苯甲酰基氯。将得到的混合物再搅拌5分钟，然后将反应混合物倾入冰水中，用氯仿提取。合并氯仿提取物，通过旋转蒸发除去溶剂得到粗油状物。残余物经硅胶柱色谱法纯化，使用苯作洗脱剂。纯化的产物2e以80％的收率回收。特征数据在表1中给出。
类以地制备化合物2f-2h。收率、熔点和光谱数据在表1中给出。
5．2-(2-氟苯基)乙酰氨基-3-氯-1，4-萘醌(2i)．在2-氨基-3-氯-1，4-萘醌(1)(16．6g，0．080mol)和2-氟苯基乙酰基氯(17．2g，0．1mol)的搅拌混合物中加入3ml BF3·Et2O，得到的混合物回流24小时。随后减压浓缩该混合物得到粗半固体，在其中加入50ml丙酮。在回流下持续搅拌20分钟。冷却后，经过滤收集沉淀物，用丙酮洗涤，从DMF∶丙酮(1∶1)中重结晶得到18g(66％收率)2i黄色结晶。熔点和光谱数据在表1中给出。
类似地制备化合物2j，收率、熔点和光谱数据在表1中给出。B．结构(Ⅰ)化合物：2-酰氨基-3-烷基氨基-1，4-萘醌和2-酰氨基-3-芳基氨基-1，4-萘醌
1．2-乙酰氨基-3-氨基-1，4-萘醌(3a)．将化合物2a(8．5g，0．34mol)溶解在无水硝基苯(300ml)中，在其中加入无水氨气，然后将反应混合物回流加热1小时。在冷却后，过滤得到的沉淀，从乙醇中重结晶得到暗红色针状物3a(熔点233-234℃，92％收率)。光谱数据在表2中给出。
分别由2i和2j以类似方法制备化合物3b和3c。收率、熔点和光谱数据在表2中给出。
2．2-乙酰氨基-3-乙基氨基-1，4-萘醌(29)．在2a(5．0g，0．02mol)在甲苯(100ml)中的悬浮液中加入过量乙胺。反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物，然后从乙醇中重结晶得到暗红色结晶29(88％收率)。物理和光谱数据在表2中给出。
类似地由2a制备化合物30-43。
根据在本发明的母萘醌化合物中2位上的取代基，由2b-2h，2k或2l作为起始物料类似地制备化合物44-56。收率、熔点和光谱数据在表2中给出。
                          实施例2
          1，2-取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮的合成A．结构(Ⅱ)化合物1．2-甲基-1H-萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(4a)．方法1(碱促进的环化反应)：在3a(4．0g，0．017mol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠(20ml)，将得到的混合物回流24小时。随后冷却反应混合物并过滤。将回收的沉淀物在乙醇中重结晶得到4a，为暗棕色粉末(熔点360-370℃)，收率98％，光谱数据在表3中给出。
以类似的方法，分别用3b和3c作为起始物料合成化合物4b和4c。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
方法2(酸促进的环化反应)：将3a(2．0g，0．0009mol)和Zn(1．0g)在冰醋酸(50ml)中的溶液回流24小时。加入少量活性炭，然后过滤溶液。将滤液倾入4倍过量的水中，通过加入碳酸氢钠溶液调节至pH8，随后过滤得到的溶液。回收的沉淀物从乙醇中重结晶得到暗棕色粉末(4a)。
2．1-乙基-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(5)．方法A：将4a(2．0g，9．4mmol)在少量DMF中的溶液加热至40-50℃，在其中加入1．0g氢氧化钠，持续加热直到氢氧化钠溶解。在冷却至室温后，加入等摩尔量的碘乙烷，持续搅拌1小时。随后将反应混合物倾入冰水中，过滤，并通过柱色谱法纯化(用氯仿作洗脱剂，用硅胶固体作载体)。产物(5)从乙醇中重结晶得到黄色结晶。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
使用类似的方法，由4a制备化合物17、19和20；收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
方法B：在29(4．0g，0．017mol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠溶液。将反应混合物回流30分钟，随后冷却并过滤。收集的沉淀物用水洗涤，干燥，从乙醇∶氯仿中重结晶得到与通过方法1得到的相同产物(5)。
在两个步骤中由2a和合适的烷基胺，经中间体30-42类似地制备化合物6-16、18和20。还以类似方式由51-56制备化合物57-62。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
3．1-(2’-氯乙基)-2-甲基萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(21)。将43(5g，0．02mol，以类似于如下29的方法由2a和2-氯乙胺制备)在甲酸(50ml)中的溶液回流1小时，然后浓缩。通过柱色谱法纯化(氯仿，硅胶)，随后从苯中重结晶得到21黄色结晶。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
通过相同的方法，由2b-2h和乙胺经中间体44-50合成化合物22-28。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
4．1-乙基-2-(2’-氟苯基)甲基萘[2，3-d]咪唑-4，9-二酮(63)．在维持在0℃的28．8mg(1．2mmol)NaH在1ml无水DMF中的搅拌的悬浮液中加入306mg(1mmol)4b在3ml无水DMF中的溶液。搅拌混合物15分钟，然后加入乙基碘(0．3ml)。得到的混合物在室温下搅拌3小时。加入冰水(2ml)，用氯仿提取混合物。有机提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物，棕色油状物，用快速硅胶色谱法纯化，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到240mg(72％)标题化合物。从氯仿-丙酮(1∶5)得到黄色结晶，熔点176℃。光谱数据在表3中给出。
根据与63合成中所述的相同方法，将4c转化为66。以类似的方法，使用2摩尔量的氢化钠和过量乙基碘，分别由4b和4c制备化合物64和65。收率、熔点和光谱数据在表3中给出。
                         实施例3
                   肿瘤细胞细胞毒性活性A．对KB细胞生长的初期体内细胞毒性筛选
根据Monks试验分析化合物5对抗培养物中KB细胞的体外细胞毒性。KB细胞系由American Type Culture Collection．Rockville，MD获得，这些细胞适合于在无抗生素的用10胎牛血清补给的RPMI-1640培养基中生长。
ED50值由超过50％抑制的细胞生长的2个数据点数学计算。化合物5显示出良好的活性，其ED50值＜0．40μg／ml。B．对抗人体细胞系的一组调查对象的体外细胞毒性筛选
根据如上所述的5的初期筛选结果，5在NCI’s体外疾病定向抗肿瘤筛选中进行评价，该实验测定一种试验药物对抗约60种人体肿瘤细胞系的一组调查对象(Grever，Monks，Boyd)的生长的效果，该细胞系包括白血病、非小泡和小泡肺、结肠、CNS、黑瘤、卵巢和肾癌。细胞毒性结果用logGI50值表示，其表示导致50％抑制所需的log摩尔药物浓度。5的细胞毒性数据示于表5-7、9、12和13中。
基于5在细胞毒性试验中显示的良好的活性和高选择性(尤其参见表5-7、9、12和13)，本发明的其它化合物可类似地在NCI’s抗肿瘤筛选中评价细胞毒性。
用于筛选对抗卵巢癌细胞生长的细胞毒性的细胞系包括IGROV-1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8和SK-OV-3。结果示于表5中。
用于检查非小泡肺癌细胞生长抑制的细胞系包括EKVX、HOP-18、HOP-62、HOP-92、NCI-H266、NCI-H23、NCI-H460、NCI-522和LXFL-529，结果示于表6中。用下列细胞系检查体外CNS癌细胞生长的抑制作用：SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、SNB-78、U 251和XF-498。结果示于表7中。
为筛选本发明的化合物对黑瘤细胞生长的抑制作用，使用如下细胞系：LOX1MVI、MALME3M、M14、M19-MEL、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257和UACC-62。结果示于表8中。
用于研究本发明的化合物对体外结肠癌细胞生长的效果的人体细胞系包括COLO-205、DLD-1、HCC-2998。HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、KM20L2、SW620。结果示于表9中。
用于试验本发明的化合物对白血病细胞生长的体外的抑制作用的细胞系是CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226和SR。结果示于表10中。
表11说明使用细胞系PC-3和DU-145对于前列腺癌细胞生长的体外抑制作用。
用于筛选抑制小癌细胞生长的细胞系是DMS 114和DMS 273；结果示于表12中。
用于研究本发明的化合物对乳腺癌细胞生长的体外抑制作用的细胞系是：MCF-7、MCF7-ADR-RES、MDA-MB-231／ATCC、HS578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D。本发明的化合物对乳腺癌细胞系的细胞毒性效果在表13中示出。
如表14中所示，用于研究本发明的化合物对肾癌细胞体外生长的效果的人体细胞系是：786-0、ACHN、CAKI-1、RXF-393、RXF-631、SN12C、TK-10和UO-31。
尽管本发明已参考具体的实施方案作了说明，但显然，可作出各种改变和改性，而不会违背本发明的精神。(原文第27-72页数据及表格)
表1．2-酰氨基-3-氯-1，4-萘醌
Figure 9719035300302
Figure 9719035300311
21  -(CH2)2COOCH3  81  174-175  321.5  254  1740  2.74-2.82(4H,m,-CH2CH2-),3.70
                                         (4.33)      (3H,s,-OCH3),7.72-7.76(2H,m,
                                                      H-6,7),8.07-8.10(1H,m,H-5),
                                                      8.14-8.17(1H,m,H-8)
表2．2-酰氨基-3-烷基(或芳基)氨基-1，4-萘醌
Figure 9719035300331
Figure 9719035300341
-CH3  -NHCH2CH3         88  198-200    258  273  1650  1.27(3H,t,J=7.2,-
                                              (4.21) 1670    CH2CH3),2.24(3H,s,-
                                                             COCH3),3.46(2H,q,
                                                             J=7.2,-CH2-),7.58-
                                                             7.72(2H,m,H-6,7),
                                                             8.02-8.08(2H,m,H-5,8)
-CH3  -NHCH(CH3)        83   83-84      286  273  1660  0.93(3H,t,J=7.5,-
       (CH2CH3)                             (4.38)         CH2CH3),1.21(3H,d,
                                                             J=6.3,-CHCH3),1.48-
                                                             1.64(2H,m,-CH2CH3),
                                                             2.24(3H,s,-COCH3),
                                                             3.78(1H,m,-NHCH-),
                                                             7.58-7.72(2H,m,H-
                                                             6,7),8.01-8.06(2H,m,
                                                             H-5,8)
-CH3  -NHCH2CH(CH3)2  87  70-72      286  273  1670  0.97(6H,d,J=6.9,-
                                             (4.33)          (CH3)2),1.79-1.86(1H,
                                                             m,-CH-),2.24(3H,s,-
                                                             COCH3),3.26(2H,m,-
                                                             NHCH2),7.63-7.71(2H,
                                                             m,H-6,7),8.01-8.06
                                                             (2H,m,H-5,8)-CH3   -NHC(CH3)3      75   76-77    286   272   1670  1.46(9H,s,-(CH2)3),2.24
                                             (4.24)         (3H,s,COCH3),7.59-
                                                            7.72(2H,m,H-6,7),
                                                            7.99-8.06(2H,m,H-5,8)
-CH3   -NHCH(CH3)       83   131-132  300   273   1670  0.92(3H,t,J=7.2,-
       (CH2CH2CH3)                       (4.39)          CH2CH3),1.21(3H,d,
                                                            J=6.3,-CHCH3),1.33-
                                                            1.60(4H,m,-
                                                            CHCH2CH2-),2.24(3H,
                                                            s,-COCH3),3.87(2H,
                                                            mbr,-CH-),7.57-7.71
                                                            (2H,m,H-6,7),8.00-
                                                            8.06(2H,m,H-5,8)
-CH3   -NHCH(CH2CH3)2 82  75-76    300   272   1660  0.91(3H,t,J=7.6,-
                                            (4.34)          CH2CH3),1.42-1.66
                                                            (4H,m,-CH2CH3),2.24
                                                            (3H,s,-COCH3),3.72
                                                            (1H,mbr,-CH-),7.51-
                                                            7.77(2H,m,H-6,7),
                                                            7.98-8.11(2H,m,H-5,8)
-CH3    -NHCH2CH2CH    86  128-129  300   273   1665  0.93(6H,d,J=5.4,-
          (CH3)2                         (4.24)          (CH3)2),1.46-1,74(3H,
                                                            m,-CH2CH-),2.25(3H,
                                                            s,-COCH3),3.36-3.59
                                                            (2H,m,-NHCH2),7.59-
                                                            7.71(2H,m,H-6,7),
                                                            7.96-8.08(2H,m,H-5,8)-CH3  -NHC(CH3)2      73  77-79    300   273  1670  0.93(3H,t,J=7.8,-
        (CH2CH3)                         (4.31)         CH2CH3),1.39(6H,s,-
                                                          (CH3)2-),1.78(2H,q,
                                                          J=7.8,-CH2CH3),2.24
                                                          (3H,s,-COCH3),7.57-
                                                          7.71(2H,m,H-6,7),
                                                          8.00-8.06(2H,m,H-5,8)
-CH3  -NHCH2CH(CH3)   86  70-71    300   273  1660  0.83-1.08(6H,m,-
        (CH2CH3)                         (4.29)         CHCH3,-CH2CH3),
                                                          1.19-1.77(3H,m,-CH-,
                                                          -CH2CH3), 2.24 (3H, s,
                                                          -COCH3),3.23-3.43
                                                          (1H,br,-NHCH2-),
                                                          7.60-7.77(2H,m,H-
                                                          6,7),7.96-8.10(2H,m,
                                                          H-5,8)
-CH3  -NHCH2C(CH3)3  82  197-199  300   272  1670  0.98(9H,s,-(CH3)3),2.25
                                           (4.29)        (3H,s,-COCH3),3.30
                                                         (2H,d,J=5.8,-NHCH2-
                                                          ),7.50-7.77(2H,m,H-
                                                          6,7),7.97-8.10(2H,m,
                                                          H-5,8)
-CH3  -NHCH2CH2N      90  195-198  301   271  1670  2.08(3H,s,-COCH3),2.77
       (CH3)2                            (4.26)        (6H,s,-N(CH3)2),3.23-
                                                          3.81(4H,m,-
                                                          CH2CH2-),7.72-8.03
                                                          (2H,m,H-6,7,H-5,8)
Figure 9719035300371
Figure 9719035300381
Figure 9719035300391
Figure 9719035300401
Figure 9719035300421
表3 1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，6-二酮
Figure 9719035300431
-CH3   -CH2CH3     66  185-186  240  247  1660  1.45(3H,t,J=7.5,-
                      75               (4.64)          CH2CH3),2.58(3H,s,2-
                                                       CH3),4.44(2H,q,J=7.5,
                                                       -CH2-),7.69-7.72(2H,
                                                       m,H-6,7),8.07-8.09
                                                       (1H,m,H-5),8.17-8.20
                                                       (1H,m,H-8)
-CH3  -CH(CH3)      76  111-112  268  248  1655  0.85(3H,t,J=7.0,-
     (CH2CH3)                       (4.64) 1670      CH2CH3),1.65(3H,d,
                                                       J=7.1,-CHCH3),1.86-
                                                       2.29(3H,m,-CHCH2-),
                                                       2.64(3H,s,2-CH3),4.81
                                                       (1H,m,N-CH-),7.65-
                                                       7.75(2H,m,H-6,7),
                                                       8.09-8.25(2H,m,H-5,8)
-CH3  -CH2CH(CH3)277  160-161  268  248  1650  0.99(6H,d,J=6.6,-
                                       (4.64) 1670     (CH3)2),2.19(1H,m,-
                                                       CH-),2.57(3H,s,2-
                                                       CH3),4.19(2H,d,J=7.6,
                                                       -CH2-),7.63-7.74(2H,
                                                       m,H-6,7),8.02-8.23
                                                       (2H,m,H-5,8)
-CH3  -C(CH3)3     61  120-122  268  249  1665  1.86(9H,s,-(CH3)3),2.81
                                       (4.58)          (3H,s,2-CH3),7.64-
                                                       7.74(2H,m,H-6,7),
                                                       8.02-8.25(2H,m,H-5,8)-CH3    CH(CH3)        70    liq.      282   248   1650  0.90(3H,t,J=6.1,-
       (CH2CH2CH3)                        (4.56)          CH2CH3),1.15-1.40
                                                             (2H,m,-CH2CH3),1.63
                                                             (3H,d,J=6.9,-CHCH3),
                                                             1.83-2.21(2H,m,-
                                                             CH2CH2-),2.64(3H,s,
                                                             2-CH3),4.13(1H,m,N-
                                                             CH-),7.65-7.75(2H,m,
                                                             H-6,7),8.09-8.25(2H,
                                                             m,H-5,8)
-CH3   -CH(CH2CH3)2  70   130-131   282   248   1665  0.83(6H,t,J=7.6,-
                                             (4.68)  1670    CH2CH3),1.88-2.10
                                                             (4H,m,-CH2),2.64
                                                             (3H,s,2-CH3),4.06(1H,
                                                             m,N-CH-),7.66-7.76
                                                             (2H,m,H-6,7),8.09-
                                                             8.27(2H,m,H-5,8)
-CH3   -CH2CH2        73   112-113   282   248   1655  1.03(6H,d,J=5.7,-
       CH(CH3)2                            (4.69)         (CH3)3),1.60-1.73(3H,
                                                             m,-CH2CH-),2.55(3H,
                                                             s,2-CH3),4.36(2H,t,
                                                             J=7.5,-N-CH2-),7.62-
                                                             7.72(2H,m,H-6,7),
                                                             8.01-8.22(2H,m,H-5,8)
-CH3   -C(CH3)2       58   liq.     282   248    1660  0.82(3H,t,J=7.6,-
       (CH2CH3)                           (4.52)           CH2CH3),1.83(6H,s,-
                                                             (CH3)2),2.28(2H,q,
                                                             J=7.6,-CH2CH3),2.56
                                                             (3H,s,2-CH3),7.64-
                                                             7.75(2H,m,H-6,7),
                                                             8.09-8.28(2H,m,H-5,8)-CH3    -CH2CH(CH3)    73  146-147   282   248    1665  0.88-1.04(6H,m,-
          (CH2CH3)                         (4.65)  1670    CH2CH3,-CHCH3),
                                                             1.19-1.48(2H,m,-
                                                             CH2CH3),2.56(3H,s,2-
                                                             CH3),4.16-4.28(2H,m,
                                                             N-CH2-),7.64-7.79
                                                             (2H,m,H-6,7),8.04-
                                                             8.25(2H,m,H-5,8)
-CH3    -CH2C(CH3)3   69  198-200  282    248   1660   1.01(9H,s,-(CH3)3),2.59
                                             (4.59)          (3H,s,2-CH3),4.35(2H,
                                                             s,N-CH2-),7.64-7.79
                                                             (2H,m,H-6,7),8.04-
                                                             8.25(2H,m,H-5,8)
-CH3   -CH2CH2N(CH3)278  45-46   283    248   1650   2.32(6H,s,N-(CH3)2),
                                             (4.55)          2.59(3H,s,2-CH3),2.69
                                                             (2H,t,J=6.8,-CH2CH3),
                                                             4.46(2H,t,J=6.8,-
                                                             CH2CH2-),7.65-7.75
                                                             (2H,m,H-6,7),8.06-
                                                             8.26(2H,m,H-5,8)
-CH3   -CH2CH2OH-      77  276-277 256   248   1655   2.54(3H,s,2-CH3),3.73-
                                           (4.54)           3.76(2H,m,-CH2OH),
                                                            4.42(2H,t,J=5.4,-
                                                            NCH2-),5.03(1H,br,-
                                                            OH),7.83-7.87(2H,m,
                                                            H-6,7),8.04-8.10(2H,
                                                            m,H-5,8)
Figure 9719035300471
-CH3          -CH2CH2Cl 67   200-202   274    248  1660  2.64(3H,s,2-CH3),3.95
                                                (4.42) 1675    (2H,t,J=5.7,-CH2Cl),
                                                               4.66(2H,t,J=5.7,-
                                                               NCH2-),7.68-7.72(2H,
                                                               m,H-6,7),8.06-8.09
                                                               (1H,m,H-5),8.18-8.22
                                                               (1H,m,H-8)
-CH2Cl        -CH2CH3   65   183-185   274    247  1660  1.52(3H,t,J=7.2,-
                                                (4.50) 1680    CH2CH3),4.51(2H,q,
                                                               J=7.2,-CH2CH3),4.75
                                                               (2H,s,-CH2Cl),7.66-
                                                               7.69(2H,m,H-6,7),
                                                               8.06-8.09(1H,m,H-5),
                                                               8.15-8.18(1H,m,H-8)
-CH2CH3      -CH2CH3   78   166-167   254   248  1660  1.46(6H,t,J=7.3,-
                                               (4.28) 1675     COCH2CH3-N-
                                                               CH2CH3),2.86(2H,q,
                                                               J=7.3,-CH2CH3),4.45
                                                               (2H,q,J=7.3,-
                                                               NCH2CH3),7.64-7.79
                                                               (2H,m,H-6,7),8.05-
                                                               8.26(2H,m,H-5,8)
-CH2CH2CH3  -CH2CH3  79   108-109   268   248   1665  1.06(3H,t,J=7.3,-
                                              (4.33)  1680     CH2CH2CH3),1.46(3H,
                                                               t,J=7.3,-NCH2CH3),
                                                               1.72-2.13(2H,m,-
                                                               CH2CH2CH3),2.81(2H,
                                                               t,J=6.8,-CH2CH2CH3),
                                                               4.44(2H,q,J=7.3,-
                                                               NCH2CH3),7.63-7.78
                                                               (2H,m,H-6,7),7.97-
                                                               8.28(2H,m,H-5,8)
Figure 9719035300531
表4．1，2-二取代的萘并[2，3-d]咪唑-4，9-二酮
Figure 9719035300551
表5．化合物2-66对卵巢癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
化合物  IGROV1   OVCAR-3  OVCAR-4  OVCAR-5  OVCAR-8  SK-OV-3
    2e  -4.66   -4.72  NT
    2f  -5.77  NT
    2g   -5.79
    2h  -5.86
    2i  -6.17   -6.22  NT  NT
    2j  -5.73  NT   -5.71  NT
    4b  NT   -4.84   -4.55  NT  NT
    4c  -4.90   -5.27   -4.83  NT  NT
    5   -7.30   -6.49 -6.11   -6.31
    6   -4.49  NT
    7   -4.60  NT
    8   -4.41  NT
    10   -4.59  NT
    14   -4.18  NT
    15   -5.15  NT
    16  -4.69   -4.61   -4.58  NT
    17  NT  -5.52
    19   -4.82  NT
    20  NT  -5.05
    21  -4.94   -4.83  -5.28
    22  -6.29
    23  -4.61   -4.73  NT
    24  -4.57   -4.49   -4.49  -4.66
    25   -5.23   -4.90  -4.85
    26   -4.47  -4.68
    28  -5.41
    3b -5.08  NT  NT
    3c -4.71 -4.88  NT -4.47  NT
    30 -4.39
    31 -4.78
    32 -4.81
    37 -4.25  NT
    38 -4.26  NT
    39 -5.05  NT -4.95
    40 -4.72  NT
    41 -5.09 -5.09  NT
    43 -4.70
    44  NT -4.75 -4.77  NT
    45 -4.49
    46 -4.47  NT
    47 -4.47  -4.62
    48 -4.50 -4.44 -4.49  -4.73
    49 -4.62 -4.46 -4.61
    50 -6.28  -6.77
    51 -4.64
    52 -4.90
    53 -4.74 -5.20 -4.75 -4.73
    54 -5.52 -5.41
    55 -4.75 -5.40 -4.73
    56 -5.48
    57 -4.67 -4.69
    58 -4.47 -4.62
    59 -4.48
    60
    61 -4.55
a由NCI体外疾病定向肿瘤细胞筛选得到的数据(详细参考17和18)。b NT=未测试
表6．化合物2-66对非小胞肺癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
化合物 EKVX  HOP-18  HOP-62  HOP-92  NCI-H266  NCI-H23  NCI-H460  NCI-H522  LXFL529
    2e  NT -4.60 -4.61 -4.62 -4.62  NT
    2f  NT -5.79 -5.96 -6.34  NT
    2g  NT -5.82 -5.87 -6.42  NT
    2b  NT -6.49  NT
    2i -6.18 -6.25 -6.15 -6.67 -6.40
    2j  NT -5.72 -5.89  NT
    4b -4.56 -4.47 -4.67 -4.50
    5 -5.79 -5.81 -6.62
    6  NT -4.66 -4.48 -4.71 -4.48
    7  NT -4.99 -4.74 -4.63 -4.58
    8  NT -5.03 -4.42 -4.44 -4.36
    9  NT -4.78 -4.81 -5.34 -4.90
    10  NT -4.65 -4.67 -4.68 -4.71
    11  NT -5.22 -4.88
    12  NT  NT -4.91 -4.86
    13  NT -4.69 -4.68 -4.83 -4.77
    14  NT -4.78 -4.23
    15  NT  NT -4.92 -5.01 -5.27
    16  NT  NT -4.82 -4.84
    17  NT  NT -6.41 -5.50 -5.76
    18  NT  NT -5.62 -5.22 -5.37
    19  NT  NT -4.88 -5.39 -4.97 -4.87
    20  NT  NT -5.76 -5.26 -5.26
    21  NT -4.83  NT
    22  NT -6.65 -6.53  NT
    23  NT -4.54  NT
    24  NT  NT  NT -4.62  NT
    25  NT  NT -4.82  NT
    27  NT -4.22 -4.21  NT
    28  NT -5.19  NT
    3b -4.59 -4.65 -4.67
    3c  NT -4.56 -4.48 -4.87 -4.79
    31 -4.89 -4.85 -4.80 -4.70  NT -4.79
    32 -4.83 -4.84  NT -4.82
    33  NT -4.32 -4.19
    34  NT -6.47
    36  NT  NT -4.72 -4.99
    37  NT  NT -4.17
    38  NT  NT -4.72
    39  NT  NT -4.94 -4.89 -4.99
    40  NT  NT -4.61
    41  NT -5.18 -5.17 -5.86
    42  NT  NT -6.01
    43  NT -4.58 -4.69  NT
    44 -4.80  NT -4.78 -4.82  NT
    45  NT -4.34  NT
    46  NT -4.59  NT
    47  NT -4.95  NT
    48  NT -4.46 -4.68  NT
    49  NT -4.36 -4.51  NT
    50  NT -5.95 -6.20 -6.43  NT
    52  NT  NT  NT -4.97  NT
    53  NT  NT  NT -4.69 -4.80  NT
    55  NT  NT -4.80 -4.67 -4.74 -4.72  NT
    56  NT -5.66 -5.18  NT
    57 -4.50  NT  NT  NT -4.50 -4.53  NT
化合物 EKVX  HOP-18  HOP-62  HOP-92  NCI-H226  NCI-H23  NCI-H460  NCI-H522  LXKL529
    58  NT  NT  NT -4.85  NT
    59  NT  NT -4.69  NT -4.36 -4.59  NT
    60  NT -7.65 -4.42  NT
    61  NT -5.26 -4.52 -4.42 -4.61  NT
    62  NT  NT -4.46  NT
    65 -4.75 -4.82
    66 -4.97 -4.90 -5.06
a，b见表4，NT=未测试。
表7．化合物2-26对CNS癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
化合物 SF-268  SF-295  SF-539  SNB-19  SNB-75  SNB-78  U251  XF-498
    2f  NT -5.73  NT
    2g  NT -5.83  NT
    2i -6.34 -6.62 -6.33  NT -6.48
    2j -5.65 -5.66  NT -5.71
    4b -4.51 -4.42  NT -5.10
    5 -6.48 -5.72
    6 -4.51 -4.49
    7 -4.61
    8 -4.50 -4.36
    9 -4.89 -4.91
    10 -4.69 -4.60
    11 -4.84 -4.92 -4.90
    12 -4.77
    13 -4.75
    17 -5.46 -5.88 -5.73
    18 -5.35 -5.42 -5.20
    19 -5.34 -5.16 -5.18
    20 -5.29 -5.60 -5.03 -5.46
    21 -4.84  NT -4.90  NT
    23 -4.68  NT  NT
    25  NT -4.61  NT  NT
    28 -4.53 -4.65  NT  NT
    3b -4.46 -4.49 -4.57 -4.45 -4.73  NT -4.44 -4.59
    3c -4.54 -4.63 -4.49  NT -5.09
    31 -4.69 -4.76 -4.77 -4.85
    32 -4.80 -4.86 -4.95
    36 -4.61 -4.84
    38 -4.48 -4.59
    39 -4.93 -4.99
    41 -5.13 -5.47
    42 -5.36 -5.84
    43 -4.61  NT  NT
    50 -6.85 -5.99  NT -6.28  NT
    51  NT -4.44  NT  NT
    53 -4.71  NT  NT
    54 -5.11  NT  NT
    55 -4.70 -4.66  NT  NT
    57 -4.58 -4.59  NT  NT  NT
    58 -4.42 -4.36  NT  NT
    61 -4.55  NT  NT
    64 -4.60 -5.07
    65 -4.71 -4.70
    66 -4.88 -4.80
a，b见表4，NT=未测试。
表8．化合物2-26对黑素瘤细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
化台物 LOX1MVI  MALME-3M  M14  M19-MEL    SK-MEL-2    SK-MEL-28    SK-MEL-5  UACC-257  UACC-62
    2e  NT -4.77  NT  NT  NT -4.62
    2f  NT -5.82  NT  NT   NT -5.71 -6.55
    2g  NT -5.92 -6.20  NT  NT -6.17 -5.89 -5.79 -6.12
    2h  NT -6.26  NT  NT -5.85 -5.89 -6.82
    2i  NT -6.29 -6.36 -6.21 -6.34  NT -6.41 -6.48
    2j  NT -5.67  NT
    4b  NT -4.71  NT
    4c  NT -4.84 -4.82 -4.86  NT
    6 -4.64 -4.49 -4.74 -4.57 -4.55 -4.55
    7 -4.69 -4.80 -4.59 -4.73 -4.75 -4.68
    8 -4.38 -4.35 -4.61 -4.41 -4.37 -4.35
    9 -5.06 -4.90 -4.88 -5.17
    10 -4.71 -4.58 -4.83 -4.56 -4.80 -4.62 -4.99
    11 -4.83 -4.84 -4.84 -4.91
    12 -4.71 -4.80 -4.73 -4.80 -4.87
    13 -4.71 -4.74 -4.82 -5.00
    14 -4.25 -4.47 -4.37
    15 -5.55 -4.93 -5.69 -4.91 -5.13 -4.92
    16 -4.63 -4.93 -4.67 -5.59 -4.74 -4.95 -4.78 -4.78
    17 -6.22 -5.95
    18 -5.60 -5.34
    19 -5.14 -5.05 -5.44 -4.99 -5.28
    20 -5.69 -4.93 -5.47
    21  NT -5.24 -5.33  NT  NT  NT -4.85 -4.89
    22  NT -5.98  NT  NT -6.38 -5.89
    23  NT -4.81 -4.63  NT  NT  NT -4.60 -4.54
    24  NT -4.65  NT  NT -4.53 -4.74 -4.59
    25  NT -5.06 -4.81  NT  NT -4.95 -5.41
    26  NT -4.35 -4.15  NT  NT
    28  NT  NT  NT -4.69
    3b  NT -4.87 -5.35 -4.84  NT -4.53 -4.42
    3c  NT -5.16  NT
    30 -4.81
    31 -4.81 -4.72 -4.74 -4.73 -4.77 -4.70 -4.73 -4.74
    32 -4.78 -4.77 -4.81 -4.80 -4.86
    33 -4.44 -4.20 -4.13
    36 -4.53 -4.54 -4.88 -4.68 -4.87 -4.69 -4.60
    37 -4.45 -4.68 -4.50
    38 -4.46 -4.68 -4.40 -4.30 -4.41
    39 -4.90 -5.12 -5.12 -5.14 -5.03 -4.98
    40 -4.89 -5.01 -4.53
    41 -5.07 -5.08 -5.02 -5.04 -5.13 -5.06 -5.11
    42 -5.28 -5.25 -5.26 -5.26 -5.21 -5.58
    43  NT -4.86 -4.89  NT  NT -4.77 -4.82 -4.70
    44  NT  NT  NT -4.75 -4.78  NT  NT
    45  NT -4.64 -4.50  NT  NT -4.27 -4.52
    46  NT -4.41  NT  NT  NT -4.40
    47  NT -4.77 -4.58  NT  NT  NT -4.63 -4.70
    48  NT -4.72 -4.61  NT  NT -4.46 -4.80 -4.82
    49  NT -4.67 -4.67  NT  NT -4.46 -4.71 -4.40
    50  NT -6.11  NT  NT -6.35 -6.45
    51 -4.81 -4.53  NT  NT -4.53 -4.53
    52 -5.45  NT  NT -5.49
    53 -5.47 -4.71  NT -4.75 -4.68  NT -4.74 -4.89
    54 -5.76 -5.71  NT -5.41 -5.59  NT -5.56 -5.75
   55 -4.66  NT -4.73  NT -4.73 -4.92 -4.78 -4.76
化合物 LOX1MVI  MALME-3M   M14  M19-MEL    SK-MEL-2    SK-MEL-28    SK-MEL-5  UACC-257  UACC-62
    56 -5.41  NT -5.22  NT -5.31 -5.75 -5.37 -5.67
    57 -4.80 -5.43  NT -4.83  NT -4.60 -4.76
    58 -4.67 -4.72  NT  NT -4.48 -4.48
    59 -4.82 -4.81  NT  NT -4.56 -4.63
    61 -4.57  NT -4.67  NT -4.59 -4.67 -4.47 -4.42
    62 -4.55  NT  NT
    65 -4.77 -4.95
    66 -4.94 -5.02 -5.10
a，b见表4，NT=未测试。
表9．化合物2-66对结肠癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
 化合物 COLO-205  DLD-1  HCC-2998  HCT-116  HCT-15  HT29  KM12  KM20L2  SW620
    2e -4.81  NT -4.76 -4.60  NT -4.76
    2f  NT -6.34 -6.27  NT -6.11
    2g -5.76  NT -6.36 -6.37 -5.82  NT -6.17
    2b  NT -6.35 -6.38 -5.92  NT -6.24
    2i -6.41 -6.37 -6.29
    2j -5.62 -5.64 -5.68
    4b -4.47 -4.79 -4.49 -4.47 -4.42
    4c -5.40 -5.19 -4.84
    5 -6.45 -5.91 -5.76 -6.17
    6 -4.57 -4.50 -4.57
    7 -4.68
    8 -4.36
    9 -5.07 -5.26 -5.22 -4.76
    10 -4.57 -4.61 -4.71 -5.04
    11 -4.84 -4.95 -5.17 -4.93
    12 -4.77 -4.81 -4.87 -4.64
    13 -4.70 -4.76
    15 -5.35 -4.89 -4.98 -5.20
    16 -4.72 -4.72
    17 -5.91 -6.12 -6.21 -5.90 -5.48
    18 -5.33 -5.43 -5.76 -5.31 -5.27
    19 -5.13 -5.16 -5.37 -5.03
    20 -5.38 -5.59 -5.97 -5.39 -5.09  NT
    21 -4.85  NT -5.10 -4.80  NT
    23 -4.77  NT  NT -4.60  NT -4.57
    24  NT -4.51 -4.55 -4.73  NT
    25  -4.85  NT -5.05  NT
    3b -4.78 -4.62
    3c -4.95
    30 -4.56 -4.34 -4.65
    31 -4.72 -4.69 -4.75 -4.67 -4.68
    32 -4.80 -4.76 -4.85
    36 -4.75
    38 -4.41 -4.47 -4.26
    39 -5.00 -5.08 -5.02
    40 -4.52 -4.62
    41 -5.03 -5.07 -5.29 -5.09
    42 -5.27 -5.51 -5.25
    43 -4.55  NT -4.69 -4.58  NT -4.60
    44  NT  NT -4.74  NT -4.77  NT
    45 -4.33  NT -4.44 -4.19 -4.46  NT -4.22
    46 -4.44  NT -4.36 -4.40 -4.36 -4.28  NT -4.48
    47 -4.78  NT -4.59 -4.73  NT -4.63
    48 -4.58  NT -4.46 -4.52 -4.51 -4.65  NT -4.49
    49 -4.43  NT -4.43 -4.44 -4.63  NT -4.36
    50  NT -6.38 -6.22 -6.19 -6.30  NT -6.42
    51 -4.62  NT -4.49  NT  NT
    52  NT  NT -5.28  NT
    53  NT -4.69 -4.71  NT  NT
    55 -4.69  NT -4.77  NT -4.70
    57  NT -4.54  NT  NT
    58  NT -4.31  NT -4.50  NT
    59 -4.43  NT -4.44 -4.35  NT  NT
    60  NT -4.30  NT
    61 -4.47  NT -4.44  NT -4.50
    65 -5.69
NT=未测试。
表10．化合物2-66对白血病细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
化合物  CCRF-CEM  HL-60(TB)  K-562  MOLT-4  RPMI-8226  SR
    2e -4.66 -4.70
    2f -6.10 -6.47 -6.04 -5.65
    2g -6.10 -6.35 -5.85 -6.02
    2h -6.70 -7.04 -6.39 -6.31 -6.33
    2i -6.54 -6.55 -6.53 -6.60 -6.44 -6.32
    2j NT -7.56  NT  NT -7.07 -6.88
    4b -4.45
    6 -4.43 -4.84 -4.47 -4.55  NT
    7 -4.64 -4.52  NT
    8 -4.34 -4.30  4.31  NT -4.35
    9 -5.07  NT
    10 -4.97 -4.68  NT -4.59
    11 -4.87 -5.22 -5.09 -5.08  NT -5.33
    12 -5.12 -4.87 -4.73  NT -5.03
    13 -5.30 -5.27 -5.54  NT -5.55
    14 -4.44 -4.25  NT
    15 -5.28  NT -4.93
    16 -4.70 -4.59  NT -4.58
    17 -5.70 -5.72 -6.08 -6.19  NT -6.48
    18 -5.39 -5.38 -5.49 -5.59  NT -5.84
    19 -4.98 -5.26 -5.25 -5.27  NT -5.37
    20 -5.33 -5.36 -5.69 -5.50  NT -5.88
    21 -4.79 -4.80 -4.89
    22 -6.76 -6.45 -6.40
    24 -4.61 -4.51 -4.77 -4.50
    25 -4.83
    3c -4.55 -4.59
    30 -4.66 -4.76 -4.36 -4.87  NT
    31 -5.14 -5.56 -4.81  NT
    32 -5.63 -5.65 -5.14 -5.19 -4.93  NT
    36 -4.77 -4.78 -4.68 -4.86  NT -4.50
    38 -4.42 -4.49 -4.42  NT
    39 -5.01 -4.91  NT
    40 -4.68  NT
    41 -5.06 -5.77 -5.11 -5.43  NT
    42 -5.86 -5.61 -5.62  NT
    43 -4.72  NT -4.55 -4.60
    45 -4.25
    46 -4.39 -4.29
    48 -4.45 -4.52
    49 -4.44
    50 -6.17 -6.39 -6.31 -6.12 -6.23
    51 -4.44 -4.54 -4.47
    54 -5.46  NT
    55 -4.66
    56 -5.16
    57 -5.28 -4.54 -4.73
    58 -4.39 -4.43 -4.39
    59 -4.44 -4.51 -4.44
    64 -4.62
    65 -4.74 -4.73 -4.68 -4.73
    66 -5.08 -5.33 -4.94
a，b见表4，NT=未测试。
表11．化合物2-66对前列腺癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)
    化合物     PC-3     DU-145
    2e     -4.60
    2f     -5.95
    2g     -5.90
    2h     -6.24
    2i
    21     -5.07
    23     -4.73
    25     -4.99
    43     -4.65
    44     -4.80     NT
    45     -4.37
    46     -4.39
    47     -4.74
    48     -4.76
    49     -4.48
    50     -6.42
    53     NT     -4.79
a，b见表4，NT=未测试。
表12．化合物2-66对小泡肺癌细胞生长的抑制作用细胞毒性logGI50(M)
    化合物     DMS114     DMS273
    2i     -6.76
    4b     -4.47     -4.46
    5     -6.56     -5.78
    6     NT     -4.47
    7     NT     -4.57
    8     NT     -4.28
    9     NT     -5.14
    10     NT     -4.64
    11     NT     -4.96
    12     NT     -4.93
    13     NT     -5.01
    16     NT     -4.70
    17     NT     -5.97
    18     NT     -5.48
    19     NT     -5.19
    20     NT     -5.58
    3c     -4.47
    30     -4.55     -4.56
    31     -4.83     -4.84
    39     NT     -4.93
    66     -5.01
NT=未测试。
表13．化合物2-66对乳腺癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性l0gGI50(M)a，b
 化合物  MCF-7  MCF7/ADR-RES  MDA-MB-231/ATCC  HS578T  MDA-MB-435  MDA-N  BT-549  T-47D
    2e -4.72 -4.73 -4.72 -5.30 -4.70 -4.66
    2f -5.72
    2g -5.85 -5.77 -5.90
    2h -5.83 -5.81 -5.85
    5 -6.17
    21 -4.79 -4.81 -4.82
    23 -4.77 -4.74  NT -4.76 -4.74
    24 -4.58 -4.76 -4.70 -4.55
    25 -4.88  NT -4.80 -5.65
    28 -4.44
    43 -4.78 -4.67 -4.60
    44 -4.81  NT
    45 -4.23  NT
    46  NT -4.60 -4.68
    47 -4.78 -5.21 -5.14 -5.31 -4.85
    48 -4.52 -4.56 -4.74 -4.47
    49 -4.54 -4.77 -4.43
    50 -6.43 -6.34 -6.84 -6.92
    51 -4.52 -4.56 -4.37 -4.38 -4.54
    52 -5.26 -5.41  NT
    53 -4.77 -4.74 -4.68 -4.71
    54 -5.75 -5.67 -5.69
    55 -4.76 -4.72 -4.79
    56 -4.63 -5.69 -5.74
    57 -4.53  NT -4.65  NT
    58 -4.49  NT -4.36  NT
    59 -4.49 -4.58 -4.50 -5.06
60 -4.19
61 -4.47 -4.72 -4.67
62 -4.48
a，b见表4，NT=未测试。
表14．化合物2-66对肾癌细胞生长的体外抑制作用细胞毒性logGI50(M)a，b
 化合物 786-0  ACHN  CAKI-1  RXF-393  RXF-631  SN12C  TK-10  UO-31
    2e -4.68  NT -4.72  NT -4.64  NT
    2f -6.03  NT -5.90  NT  NT
    2g -6.44  NT -6.23  NT  NT
    2h -6.39  NT -6.28  NT  NT
    2i -6.32 -6.78 -6.22
    2j -5.70 -5.75
    4b -4.69 -4.42 -4.53
    4c -4.85 -5.16
    6  NT -4.57  NT
    7  NT  NT -4.58
    8 -4.31  NT  NT -4.30 -4.43
    10  NT  NT -4.71
    12  NT -4.68  NT
    16 -4.60  NT  NT
    17 -5.66  NT  NT
    18 -5.27  NT  NT
    19 -4.88  NT -4.83  NT
    20 -5.25  NT  NT
    23  NT -4.70  NT -4.56 -4.66  NT
    25  NT -4.81  NT  NT
    26  NT -4.27  NT  NT
    28 -4.34  NT -4.86  NT  NT
    3b -4.57 -4.46 -4.44
    3c -4.68 -4.57
    31 -4.84 -4.78 -4.90  NT -4.77 -4.68 -4.74
    32 -5.47 -4.79  NT
    35 -7.52  NT  NT
    36 -4.82  NT -4.60  NT -4.56
    38 -4.57  NT -4.43 -4.33
    39  NT -4.98
    41 -5.68  NT -5.19 -5.02
    42 -5.74  NT -5.37 -5.29
    44  NT -4.78  NT -4.75 -4.75  NT
    45  NT -4.32  NT  NT
    46  NT -4.32  NT  NT
    47  NT  NT -4.62  NT  NT
    48  NT -4.53  NT  NT
    49  NT -4.55  NT  NT
    50 -6.23 -6.01  NT -6.49  NT  NT
    61 -4.60  NT -4.47 -4.51
    64 -5.53 -5.49
    65 -4.83 -4.71 -4.90
    66 -4.85 -4.82 -5.33
a，b见表4，NT=未测试。

Claims (41)

1．一种用下式表示的用于抑制哺乳动物对象的肿瘤细胞增长的萘醌化合物：
Figure 9719035300021
或
Figure 9719035300022
其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；
R2是卤素或NHY，其中Y是氢，低级烷基，卤代低级烷基，羟基化低级烷基，低级二烷基氨基烷基，苯基，苄基，或苯乙基；
R3是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定义；和
R4是氢，低级烷基，低级氨基烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，或苯乙基。
2．权利要求1的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。
3．权利要求2的化合物，其中R1是苯基或苄基，和R2是氯。
4．权利要求3的化合物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。
5．权利要求4的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基。
6．权利要求4的化合物，其中R1是2-氟代苯基甲基。
7．权利要求4的化合物，其中R1是4-氟代苯基甲基。
8．权利要求2的化合物，其中R1是低级烷基或卤代低级烷基，和R2是NHY，其中Y是低级烷基或卤代低级烷基。
9．权利要求8的化合物，其中R1是甲基和R2是NHY，其中Y是-CH(CH2CH3)2。
10．权利要求8的化合物，其中R1是甲基和R2是NHY，其中Y是-CH2CH2N(CH3)2。
11．权利要求2的化合物，其中R1是苯基和R2是NHY，其中Y是甲基或乙基，卤代甲基或乙基，羟乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。
12．权利要求11的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。
13．权利要求2的化合物，其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，或-(CH2)mCOOX，和R2是NHY，其中Y是苯基或苄基。
14．权利要求13的化合物，其中R1是甲基，和Y是(4-甲氧基苯基)甲基或(4-氯苯酚)甲基。
15．权利要求13的化合物，其中R1是-(CH2)mCOOX。
16．权利要求15的化合物，其中X是甲基或乙基和m是2，和R2是NHY，其中Y是未被取代的苯基或4-甲氧基苯基。
17．权利要求1的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。
18．权利要求17的化合物，其中R3是苯基或苄基，和R4是H。
19．权利要求17的化合物，其中R3和R4是低级烷基。
20．权利要求19的化合物，其中R3是甲基和R4是乙基。
21．权利要求19的化合物，其中R3是甲基和R4是2-氯乙基。
22．权利要求17的化合物，其中R3是低级烷基，卤代低级烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或苄基。
23．权利要求17的化合物，其中R3是甲基，和R4是4-甲基苄基。
24．权利要求17的化合物，其中R3是苯基或苄基，和R4是低级烷基。
25．一种含有用下式表示的萘醌化合物的药物：
Figure 9719035300031
或
Figure 9719035300032
其中R1是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m是2或3和X是H，甲基，或乙基；
R2是卤素或NHY，其中Y是氢，低级烷基，卤代低级烷基，羟基化低级烷基，低级二烷基氨基烷基，苯基，苄基，或苯乙基；
R3是低级烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，苯乙基，或-(CH2)mCOOX，其中m和X如上面的R1中定义；和
R4是氢，低级烷基，低级氨基烷基，卤代低级烷基，苯基，苄基，或苯乙基。
26．权利要求25的药物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。
27．权利要求26的药物，其中R1是苯基或苄基，和R2是卤素或NHY，其中Y是氢或低级烷基。
28．权利要求27的药物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。
29．权利要求26的药物，其中R1是苯基和R2是NHY，其中Y是甲基或乙基，卤代甲基或乙基，羟乙基，或-(CH2)2NZ2，其中Z是甲基或乙基。
30．权利要求29的药物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。
31．权利要求25的药物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。
32．权利要求31的药物，其中R3是低级烷基或卤代低级烷基，和R4是H，或低级烷基。
33．权利要求32的药物，其中R3是甲基和R4是乙基。
34．权利要求31的药物，其中R3是低级烷基，卤代低级烷基，或-(CH2)mCOOX，和R4是苯基或苄基。
35．一种用下式表示的萘醌化合物：
Figure 9719035300041
或
Figure 9719035300042
其中R1是苯基或苄基，R2是卤素或NHY，其中Y是氢，低级烷基，R3是低级烷基或卤代低级烷基，和R4是氢，低级烷基，苯基，或苄基。
36．权利要求35的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅰ)表示。
37．权利要求36的化合物，其中R1是4-氟代苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，2-氟代苯基甲基，或4-氟代苯基甲基。
38．权利要求36的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基苯基，和R2是NHY，其中Y是乙基。
39．权利要求35的化合物，其中所述的化合物用式(Ⅱ)表示。
40．权利要求39的化合物，其中R3是甲基或卤代甲基和R4是甲基，乙基，或4-甲氧基苄基。
41．权利要求39的化合物，其中R3是甲基和R4是乙基。
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