CN1184475A - 具有mdr活性的四氢化萘化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能保持、提高或恢复细胞对治疗剂或预防剂的敏感性的化合物。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于治疗多药耐受性细胞、预防多药耐受性的产生、及用在多药耐受性癌症的治疗中。这些化合物由通式(Ⅰ)代表,式中不同取代基的定义见说明书。

Description

具有MDR活性的四氢化萘化合物
本发明的技术领域
本发明涉及新的能保持、提高或恢复细胞对治疗剂或预防剂的敏感性的化合物。本发明也涉及该化合物的药物组合物及使用方法。本发明的方法指治疗多药耐受性细胞、预防多药耐受性的产生、及用在多药耐受性癌症的治疗中。
本发明背景
影响化疗方案功效的主要问题之一是细胞的演变，即在化疗药物的影响下，细胞变得对大量在结构上彼此独立的药物及治疗剂都具有了耐受性。这种对多种药物具有耐受性的现象经常发生在170kDA膜P-糖蛋白(gp-170)过度表达的情况下。gp-170蛋白存在于某些健康组织的原生质膜中，此外也存在于癌细胞种系中，它与细菌转运蛋白是同源蛋白(Hait等，《癌症交流》1(1)，P35(1989)；West，《TIBS》15，P42(1990))。该蛋白质起到输出泵的作用，通过主动排出有毒化学物质而产生耐药性。尽管泵的作用机理尚不清楚，不过据推测，gp-170蛋白是通过排出一些物质来发挥作用的，该物质具有某种化学或物理特性，如疏水性、具有羰基或存在谷胱甘肽共轭物(参见West)。
H69AR细胞是一类缺乏易检测的P-糖蛋白的MDR细胞种系，近来，人们在H69AR细胞中发现了另一种引起多药耐受性的蛋白质，即MRP蛋白(与多药耐受性有关的蛋白质)(S.P.C.Cole等，《科学》258，PP1650-54(1992))。MPR也已经在其它无P-糖蛋白存在的MDR细胞种系中被检测到，如HL60/ADR与MCF-7乳腺癌细胞(E.Schneider等，《癌症研究》54，PP152-58(1994)；N.Krishnamachary等，《癌症研究》53，PP3658-61(1993))。
MRP基因是编码190千道尔顿的膜关联蛋白，后者是ATP bindingcassette总科的另一种成分。MRP显示出与P-糖蛋白相同的泵作用方式，从细胞中除去天然产物药物。一种可能的MRP生理学作用也许是ATP依赖的谷胱甘肽S-共轭物转运作用(G.Jedl itschky等，《癌症研究》54，PP4833-36(1994)；I.Leiser等，《生物化学杂志》269，PP27807-10(1994)；Muller等，《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》91，PP13033-37(1994))。
MRP在临床耐药性的作用有待于进一步确定，不过，MRP有可能是另一类引起对抗癌药产生广泛耐受性的蛋白质。
已有多种化学试剂用于抑制多药耐受性并能恢复对药物的敏感性。尽管一些药物提高了多药耐受性(“MDR”)细胞对化疗试剂的敏感性，它们通常还伴有不希望产生的临床副作用(Hait等)。例如，环孢菌素A(“CsA”)是一种被普遍接受的免疫抑制剂，尽管它能使某些癌细胞对化疗试剂敏感(Slater等，《英国癌症杂志》54，P235(1986))，但是其达到该作用所需的浓度对病人也产生了显著的免疫抑制作用，而此时化疗已经危及病人的免疫系统(Hait等)。此外，CsA的使用经常伴有相反的副作用，如肾毒性、肝毒性和中枢神经系统紊乱。类似地，钙转运阻滞剂与calmodulin抑制剂都能使MDR细胞敏感，但是二者均会产生不希望产生的生理学作用(Hait等；Twentyman等，《英国癌症杂志》56，P55(1987))。
最近人们研制出来的试剂据说在敏化MDR细胞上具有更大的潜在的临床应用价值。这些试剂包括并不表现出免疫抑制作用的CsA类似物，如11-甲基亮氨酸环孢菌素(11-met-leu CsA)(Hait等；Twentyman等)，或小剂量有效的试剂，如免疫抑制剂FK-506(Epand and Epand，《抗癌药物设计》6，P189(1991))。PCT申请WO94/07858涉及一种新型的MDR调节剂，它在结构上与免疫抑制剂FK-506和雷怕霉素有些类似。尽管已取得这些研究成果，人们仍需要更有效的试剂，可用于重新使细胞对治疗剂或预防剂敏感，或用于预防多药耐受性的产生。
本发明概述
本发明通过所提供的化合物解决了上述问题，该化合物在预防和逆转多药耐受性(“MDR”)方面比前述MDR调节剂更有效。本发明化合物可配制在药物组合物中，用于保持药物在细胞中的治疗作用或预防作用。该组合物可选择含有附加的治疗剂或预防剂。
按照另一种实施方案，本发明提供了使用上述药物组合物的方法，该方法用于治疗或预防P-糖蛋白与MRP诱导的MDR。该方法尤其适用于提高在治疗癌症或其它疾病中所用的化学疗法的功效。
本发明还提供了本发明的化合物的制备方法。
本发明的详细说明
本发明提供了一种由式(I)代表的新型化合物及其药学上可接受的盐，其中，
                   式(I)
A、B和C分别选自氢、卤素、(C1-C6)直链或支链烷基、O-(C1-C6)直链或支链烷基、(CH2)n-Ar或Y(CH2)n-Ar；其中
Y为O、S或NR1；其中
R1为C1-C6直链或支链烷基和氢；
n为一个0至4的整数；
Ar为一碳环芳基，选自由下列基团组成的基团组：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奥基、芴基和蒽基；或为一杂环芳基，选自由下列基团组成的基团组：2-呋喃基基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲哚基苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、哌啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中：
Ar可含有一个或多个取代基，取代基分别选自由下列基团组成的基团组：氢、羟基、卤素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)直链或支链烷基、O-(C1-C6)直链或支链烷基、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、羧基、吗啉基、哌啶基和NR2R3及NR2R3的羧酸酰胺；其中R2和R3分另选自氢、(C1-C5)直链或支链烷基和苄基；D选自由氢或(CH2)m-E组成的基团组；其中E为Ar或NR4R5；其中R4和R5分别选自氢、(C1-C5)直链或支链烷基和(CH2)Ar，或共同构成5元或6元杂环；m为一个1至3的整数；
X为O或NR6；其中R6选自由氢、(C1-C6)直链或支链烷基和(CH2)m-Ar组成的基团组；
J和K分别为(C1-C6)直链或支链烷基、或被(C1-C6)直链或支链烷基取代的Ar，或者J和K共同构成5元或6元环，或为5元或6元苯并稠合环；
M为(C1-C6)直链或支链烷基或Ar；碳1和碳2位的立体化学结构分别选自R式或S式。
本发明更优选的化合物由式(II)、
                    式(II)或式(III)、
Figure A9619402800092
                    式(III)或式(IV)代表，
Figure A9619402800101
                 式(IV)式(IV)中，J为甲基或氢，K为(CH2)m-Ar或(C1-C6)直链或支链烷基。更优选地，K为取代的或未取代的苄基。最优选地，K为苄基或4-卤代苄基。
式I-IV中所示其它取代基优选如下：
A优选为OCH2-4-吡啶、O-丙基或氢；
B优选为OCH2-4-吡啶、甲基或氢；
C优选为OCH2-4-吡啶、O-丙基或氢；
D优选为CH2-3-吡啶或氢；
X优选为氧、NH2、或N-苄基；
M优选为3，4，5-三甲氧基苯基。
本发明最优选的化合物如下表1所示。
表1
化合物 通式     A   B     C     D   J   K     X
  6  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H     O
  7  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H     O
  9  II     H   H   OCH2-4-吡啶     H     O
 11A  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H     NH
 11B  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H     NH
  15  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H   N-苄基
  16  II  OCH2-4-吡啶   H     H     H   N-苄基
  17 III  OCH2-4-吡啶   H     H     H     O
  18 III  OCH2-4-吡啶   H     H     H     O
19 IV OCH2-4-吡啶 H H H H 苄基 O
 20   IV  OCH2-4-吡啶  H   H     H CH3 苄基  O
 21   IV  OCH2-4-吡啶  H   H     H CH3 苄基  O
 29A   II  O-丙基  甲基 O-丙基 (CH2)-3-吡啶  O
 29B   II  O-丙基  甲基 O-丙基 (CH2)-3-吡啶  O
 30A   II  O-丙基  甲基 O-丙基 (CH2)-3-吡啶  O
 30B   II  O-丙基  甲基 O-丙基 (CH2)-3-吡啶  O
如本文定义，本发明的化合物包括所有光学异构体和外消旋异构体。
除了此处所述的化合物以外，本发明也包括这些化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”指的是本发明化合物或其它任何在给药后都能(直接或间接)提供本发明化合物或其代谢产物或残基的药学上可接受的盐、酯或该酯的盐，其特征在于能够保持、提高或恢复MDR细胞对治疗剂或预防剂的敏感性，或能够预防多药耐受性的产生。
使用任何常规工艺可制得由式(I)代表的本发明化合物。优选地，这些化合物从易于得到的原材料开始进行化学合成，如从α氨基酸开始。在这些化合物的合成中也优选模式方法或会聚方法。例如在一种会聚方法中，在合成的最后一步中才将大片段合成最终产物，而不是小片段逐渐增长为不断加长的分子链。
工序1为合成式(I)化合物的会聚方法的代表性实例。该方法包括将式(VI)的已被保护起来的氨基酸偶合，其中P为具有如式(V)结构的胺或醇保护基团，该保护基团中的X为O或NR6。保护基团的作用是生成如式(VII)结构的酯(X＝O)或酰胺(X＝NR6)。被保护起来的氨基酸是现有技术中已知的，许多都是商业上可得到的。例如氨基酸通用的保护基团和常规的保护方法载于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团·第2版”，John Wiley and Sons出版公司，纽约(1991)。优选烷氧基羰基保护式(VII)化合物中的氮原子，更优选叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、烯丙氧基羰基(Alloc)和三甲硅烷乙氧基羰基(Teoc)。
偶合后，式(VII)化合物在适当的去保护条件下去保护(见Greene，supra)，然后用式(IX)的一种活化形式对(VIII)中的游离氨基进行酰化，得到式(I)化合物。
式(V)的醇和胺可按工序2、3和4所示的常规方法进行制备。用适当的烷基化试剂对含有取代基A、B、C(本例中A为羟基)的羟基四氢萘酮(XI)进行烷基化，得到工序2中式(XII)的醚。用DIBAL-H或其它现有技术中使用的还原剂还原羰基得到所需式(XIII)的醇。如工序3所示，通过酮(XIV)的还原性氨基化作用制得式(XV)的胺。式(V)中D不是氢的醇的制备如工序4所示。在酸性条件下、如三氟乙酸，用一种席夫碱。或在碱性条件下用Ar-醛处理酮(XVI)得到式(XVII)的enones。用多种氢化还原剂还原得到顺式醇(XIXb)和反式醇(XIXa)的混合物，在此反应基础上催化氢化得到酮(XVIII)。
工序1
工序2
Figure A9619402800122
工序3
工序4
因此本发明也提供了式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
(a)将式(V)的醇或胺与式(VI)的氨基酸偶合，其中X为O或NR6，得到相应的式(VII)的酯或酰胺；
(b)将式(VII)的酰胺去保护得到式(VIII)的胺；然后，
(c)用式(IX)化合物对式(VIII)的胺进行酰化。
本领域的普通技术人员按照合成工序1-4所示的方法很容易制得式(I)的大量化合物。改变原材料，按照相同的方法也可用于合成许多不同的终产物。
式(I)的光学活性化合物也可用光学活性原材料进行制备，这样就避免了在合成法后面的步骤中还要拆开对映体或分离非对映体。
工序5说明了式(IIa)的纯醇对映体的制备实例。多种脂肪酶处理醇(IIa)可得到(S)-醇(IIb)和(R)-乙酸酯(IIc)的混合物。分离并水解(IIc)得到相应的(R)-醇。
工序5
Figure A9619402800132
本领域的普通技术人员不应将上述合成工序理解为本发明化合物或中间体的全部的合成方法。对本领域的普通技术人员来说，对上述一般的工序作进一步改进是显而易见的。
通过添加适当官能团可对本发明化合物进行修饰，选择性提高其生物特性。这种修饰是现有技术已知的，可提高化合物进入给定生物系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物透过性、提高口服的吸收性、提高溶解度，以利于注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
本发明化合物的特征在于能够提高、还原或保持MDR细胞对细胞毒化合物的敏感性，如那些用于化疗的典型化合物。本发明化合物由于具有上述作用，将其用作化学致敏剂的优点在于可提高对饱受耐药性癌症、肿瘤、病灶转移或疾病折磨的病人个体所进行的化疗疗效。此外，本发明化合物用于治疗或预防病人的多药耐受性(“MDR”)。更准确地说，这些化合物用于治疗或预防P-糖蛋白诱导的MDR和MRP诱导的MDR。
在这些应用中，“病人”一词指哺乳动物，包括人。“细胞”一词指哺乳动物的细胞，包括人的细胞。
本文中使用的术语“致敏试剂”、“致敏剂”、“化学致敏试剂”、“化学致敏剂”和“MDR调节剂”指的是这样一种化合物，它能提高或恢复MDR细胞、或保持非耐受性细胞对一种或多种治疗剂或预防剂的敏感性。术语“MDR致敏作用”、“致敏作用”和“再致敏作用”指这样的化合物在保持、提高或恢复药物敏感性方面中的作用。
本发明化合物的使用方式可以是药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐。其中酸的盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、pamoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐。碱的盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、有机碱盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸盐和赖氨酸盐等等。含氮集团也能被季铵化，所用季铵化剂有低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，如苄基溴和苯乙基溴及其它诸如此类。如此便得到水溶性或油溶性或可分散的产物。
本发明化合物可口服给药、胃肠外给药，给药途径为吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻饲给药、向颊给药、阴道给药或经由已植入体内的药库给药，药库按剂量配制，药库中还含有无毒的药学上可接受的常规载体、佐剂和赋形剂。此处所用“胃肠外”一词包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损害部位内和颅内注射或输注技术。
本发明药物组合物中含有按照本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐，以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡、聚乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、和羊毛脂。
按照本发明，药物组合物可以是无菌注射剂的形式，如无菌注射用含水或含油的悬浮系。该悬浮系可用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂按现有技术已知的工艺进行配制。无菌注射剂也可以是无菌的溶液或悬浮系，溶剂为胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇。所用可接受的赋形剂和溶剂是水、5％葡萄糖溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油一般也可用作溶剂或分散剂。为此，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的单甘油酯类或双甘油酯类。脂肪酸、如油酸及其甘油酯衍生物，它们同药学上可接受的天然来源的油、如橄榄油或蓖麻油一样，可用在注射剂的制备中，特别是它们的聚氧乙烯化物形式。这些油溶液或悬浮系中也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph、Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可口服给药，剂型为任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、含水悬浮系或溶液。若为口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也可加入润滑剂，如硬脂酸镁。在以胶囊形式口服给药时，稀释剂可用乳糖和干燥的玉米淀粉。若口服需要使用含水悬浮系，将活性成分与乳化剂和分散剂结合使用。如有必要，也可加入甜味剂、矫味剂或着色剂。
本发明药物组合物的另一种实施方式是，可以以直肠用栓剂的形式给药。其制备是将药物与一种适当的无刺激性的赋形剂混合，该赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔化释放药物。赋形剂材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物也可局部给药，特另是当局部用药易于达到包括部位或器官在内的治疗目标的情况下，包括眼部、皮肤或下部肠道的疾病。针对每个部位或器官而言，都容易制得适用的局部制剂。
下部肠道局部用药所使用的直肠栓剂(见上)同样有效，或可制成适当的灌肠剂。也可使用局部经皮吸收的贴剂。
局部用药的药物组合物可制成适当软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。本发明化合物局部给药用载体包括但不限于矿物油、矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一种选择是将药物组合物制成适当的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。适当的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、多乙氧基醚60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
眼用组合物可配制为等渗、适宜pH、无菌盐水的微粉化悬浮系，或者优选地，配制为等渗、适宜pH、无菌盐水溶液，其中加入或不加入防腐剂，如苯扎氯铵。或者眼用组合物可配制成软膏剂，如软石脂。
本发明药物组合物也可通过鼻饲气雾剂或吸入剂给药。该组合物可按照本领域公知的制剂工艺进行制备，可制成盐水溶液，其中加入苯甲醇或其它适当的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化物、和/或其它常用的增溶剂或分散剂。
可与载体原料结合制成单剂量方式的活性成分的用量取决于受治者的情况，以及具体的给药方式。应当这样认为，具体病人所需的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，如所用具体化合物的活性、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食状况、化合物的给药时间和排泄速率、具体的药物配伍、医生的诊断以及具体受治疾病的严重程度。活性成分的用量也取决于治疗剂或预防剂，如果有的话，活性成分与它们共同给药。“药学意义上的有效量”一词指的是有效防止MDR细胞产生多药耐受性所需的量、或有效保持、提高或恢复MDR细胞对药物的敏感性所需的量。
当本发明化合物与其它药剂一起用在组合疗法中，它们可以连续或同时给以病人。或者，按照本发明的药物组合物或预防组合物中包括了本发明化合物和另一种治疗剂或预防剂。
例如，化合物既可单独给药又可与一种或多种治疗剂结合给药，治疗剂如化疗剂(如放线菌素D、阿霉素、长春新碱、长春碱、依托泊甙、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊甙、紫杉酚、秋水仙碱)，和/或一种化学致敏剂(如环孢菌素A及其类似物、吩噻嗪、噻吨)，以提高病人体内MDR细胞对药剂的敏感性。
按照另一种实施方式，本发明提供了治疗或预防病人多药耐受性的方法，该方法是将含有有效量本发明化合物的组合物对人给药。本发明化合物治疗或预防MDR的有效剂量水平范围为每日约0.01至约100毫克/千克体重，优选为每日约0.5至50毫克/千克体重。用于治疗MDR的典型组合物中含有本发明化合物和另一种化学治疗剂或化学致敏剂。优选地，该制剂中含有约20％至约80％的活性化合物。
借助于下列实施例可以更加充分地理解本发明。这些实施例仅供说明之用，不应被理解为以任何方式对本发明范围的限制。
实施例一般方法
在Bruker AMX 500上记录500MHz下的氢质子核磁共振波谱(1H-NMR)。相对于Me4Si(δ0.0)，以百万分之单位记录化学位移值。在Waters600E或惠普1050液相色谱仪上进行分析型高效液相色谱层析。
例17-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(化合物1)
向7-羟基-1-四氢萘酮(15.0克，92.59毫摩尔)的二甲亚砜(150毫升)溶液中分次加入碳酸钾粉末(30.66克，0.11摩尔)，然后加入盐酸4-吡啶甲基氯(18.22克，0.22摩尔)。所得混合物在50℃下保温30分钟。所得暗棕色混合物用水(200毫升)稀释，再用乙酸乙酯(500毫升)提取。水相用乙酸乙酯(300毫升)再提取一次，将提取物合并，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用40-60％的乙酸乙酯：己烷洗脱)得到20.82克油状的化合物1，静置结晶。
例27-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(化合物2)
在0℃下向化合物1(16.41克，64.9毫摩尔)的四氢呋喃(75毫升)溶液中滴加1摩尔氢化二异丁基铝的甲苯(97.3毫升)溶液。1小时后，用含水酒石酸钾钠终止反应，用乙酸乙酯稀释，然后保持至室温。再搅拌一小时后，混合物分层，水相用乙酸乙酯(2倍量)再提取一次。将提取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用乙酸乙酯洗脱)得到12.96克油状的化合物2，静置结晶。
例37-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-醇(化合物2(S))和1(R)-Accedas-7-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘(化合物3(R))
将化合物2(12.96克，50.82毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液用叔丁基甲基醚(260毫升)稀释，然后加入乙烯基乙酸酯(19.1毫升，0.21摩尔)和Amano PS-30脂肪酶(13.0克)。搅拌8小时后，将反应物在真空中过滤、浓缩得到一油状物。经硅胶层析(用20％的丙酮：己烷洗脱)得到7.41克乙酸酯3(R)，为一白色结晶状物。进一步用60％丙酮：己烷洗脱得到6.1克化合物2(S)，为一白色结晶状物。化合物2(S)的对映体纯度用Chiralpak OD柱HPLC测定为＞99.8％，允许误差存在。
例47-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-醇(化合物2(R))
向化合物3(R)(6.1克，20.9毫摩尔)的甲醇(35毫升)溶液中加入粉末状碳酸钾(2.88克，20.9毫摩尔)。搅拌45分钟后，将反应物在真空中浓缩。残余物用二氯甲烷与50％盐水溶解。分层后，水相用二氯甲烷再提取一次。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩得到4.7克化合物2(R)，为一白色结晶状物。化合物2(S)的对映体纯度用Chiralpak OD柱HPLC测定为＞99.4％，允许误差存在。
例5(S)-哌啶-1，2-二元羧酸1-烯丙基酯2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酯(化合物4)
向化合物2(663毫克，2.6毫摩尔)、Alloc(S)-哌啶酸(610毫克，2.86毫摩尔)与二甲氨基吡啶(32毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入盐酸(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(548毫克，2.86毫摩尔)。搅拌24小时后，将反应物用乙酸乙酯和水稀释。分层后水相用乙酸乙酯再提取一次。合并提取物，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用20％丙酮：己烷洗脱)得到940毫克化合物4，为一非对映体混合物。
例6(S)-哌啶-2-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酯(化合物5)
向化合物4(940毫克，2.09毫摩尔)的四氢呋喃(5.0毫升)溶液中加入吗啉(1.1毫升，12.6毫摩尔)和四重三苯膦pallidium(O)(241毫克，0.21毫摩尔)。1小时后，用乙酸乙酯稀释该多相混合物，用50％盐水、5％碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用50-100％丙酮：己烷洗脱)得到510毫克化合物5。
例71-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酯(化合物6)和1-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯(化合物7)
向化合物5(510毫克，1.4毫摩尔)与3，4，5-三甲氧基苯甲酰甲酸(505毫克，2.1毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入盐酸(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(400毫克，2.1毫摩尔)。搅拌24小时后，反应物用乙酸乙酯和水稀释。分层后，水相用乙酸乙酯再提取一次。合并提取物，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用25％丙酮：己烷洗脱)得到558毫克非对映体的混合产物。反相MPLC法得到非对映体的纯化合物6与化合物7。
另一种方法是，用例5、6中解析了的化合物2(S)代替化合物2，则上例直接得到化合物6，同样，由化合物2(R)直接得到化合物7。化合物6：其旋光异构体混合物的1H NMR数据(500 MHz，CDCl3)δ8.53(d)，8.55(d)，7.38(s)，7.34-7.28(m)，7.17(s)，7.05(d)，7.01(d)，6.88-6.79(m)，6.64(d)6.00(t)，5.93(t)，5.39(br d)，5.05-5.00(m)，4.58(br d)，4.34(br d)，3.93-3.88(m)，3.79(s)，3.49(br d)，3.28(dt)，3.02(dt)，2.80(dt)，2.73-2.60(m)，2.36-2.28(m)，2.08-1.49(m)，1.37-1.27(m).化合物7：其旋光异构体混合物的1H NMR数据(500MHz，CDCl3)δ8.56-8.54(m)，7.35(s)，7.29-7.28(m)，7.16(s)，7.05(d)，7.00(d)，6.86-6.81(m)，6.73(d)，6.00(t)，5.87(t)，5.35(br d)，5.07-4.93(m)，4.58(br d)，4.34(m)，3.94-3.89(m)，3.84(s)，3.45(br d)，3.22(dt)，3.09(dt)，2.79(dt)，2.72-2.60(m)，2.25(m)，2.10(m)，2.03-1.47(m)，1.40-1.30(m)，1.27-1.17(m).
例81-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((6-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酯(化合物8)
用6-羟基-1-四氢萘酮代替7-羟基-1-四氢萘酮，按照例1-2和例5-7的方法制得化合物8的非对映体混合物。其非对映体和旋光异构体混合物的1H NMR数据为
(500MHz，CDCl3)δ8.59(d)，7.38(s)，7.37(s)，7.33(m)，7.22(d)，7.18(dd)，7.04(d)，6.77(dt)，6.70(m)，6.64(m)，6.04(m)，5.92(t)，5.88(t)，5.35(m)，5.06(s)，5.05(s)，5.03(s)，4.58(m)，4.31(dd)，3.94(s)，3.93(s)，3.92(s)，3.87(s)，3.86(s)，3.47(br d)，3.27(dq)，3.13(dt)，3.07(dt)，2.87-2.61(m)，2.34(brd)，2.26(br d)，2.18-1.18(m).
例91-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((5-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酯(化合物9)
用5-羟基-1-四氢萘酮代替7-羟基-1-四氢萘酮，按照例1-2和例5-7的方法制得化合物9的非对映体混合物。其非对映体和旋光异构体混合物的1H NMR数据为
(500MHz，CDCl3)δ8.64(m)，7.39(m)，7.27(s)，7.20(d)，7.17(q)，6.98(d)，6.92(d)，6.80(t)，6.73(dd)，6.40(d)，6.10(q)，5.99(t)，5.95(t)，5.40(m)，5.12(m)，5.12(s)，5.08(d)，4.60(m)，4.35(m)，3.63(s)，3.85(s)，3.94(s)，3.90(s)，3.89(s)，3.50(br d)，3.30(dq)，3.19-3.08(m)，3.0-2.86(m)，2.74-2.58(m)，2.38(m)，2.30(m)，2.10-1.50(m)，1.45-1.25(m).
例101-氨基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物10)
向化合物1(1.71克，6.75毫摩尔)与盐酸甲氧基胺(845毫克，10.12毫摩尔)的无水乙醇(20毫升)溶液中加入碳酸钾粉末(2.25克，16.88毫摩尔)，反应物加热回流。2小时后，将反应物在真空中冷却、浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用40％乙酸乙酯：己烷洗脱)得到1.9克肟。
向上述肟的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入1M甲硼烷的四氢呋喃(20.25毫升)溶液，反应物加热回流并搅拌18小时。用饱和甲醇盐酸(20毫升)使反应物迅速冷却，然后反应物再加热回流搅拌30分钟。将反应物冷却、浓缩至干。残余物用水(10毫升)溶解，用二乙醚(3×20毫升)洗涤。合并提取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩得到945毫克化合物10。
例111-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酰胺和1-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酰胺(化合物11A和11B)
用化合物10代替化合物2，按照例5-7的方法制得化合物11A和11B的非对映体混合物。残余物经硅胶层析(用20％丙酮：己烷洗脱)得到化合物11A。进一步洗脱得到化合物11B。化合物11A：其旋光异构体的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.57(m)，7.36(d)，7.3 4(s)，7.30(d)，7.13(s)，7.02(t)，6.97(d)，6.82(dd)，6.79(dd)，6.73(d)，6.11(d)，5.21(m)，5.18-5.08(m)，5.02(s)，4.66(br d)，4.18(d)，3.92(s)，3.87(s)，3.81(s)，3.60(br d)，3.32(dt)，2.81-2.64(m)，2.40(br d)，2.26(m)，2.11-2.01(m)，1.84-1.65(m)，1.51-1.42(m).化合物11B：其旋光异构体的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.58(m)，8.48(m)，7.34(s)，7.33(m)，7.29(m)，7.21(d)，7.17(s)，7.02(t)，6.86(d)，6.86-6.76(m)，6.01(d)，5.19-5.10(m)，5.02(m)，4.99(q)，4.58(br d)，4.18(d)，3.93(s)，3.89(s)，3.86(s)，3.48(br d)，3.41(dt)，2.80-2.62(m)，2.41(br d)，2.21(br d)，2.12-2.00(m)，1.88-1.40(m).
例12N-苄基-1-氨基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘(化合物12)
将化合物1(820毫克，3.24毫摩尔)与苄基胺(354微升，3.24毫摩尔)的苯(10毫升)溶液在共沸条件下加热回流。收集到计算量的水后，反应物在真空中冷却、浓缩。残余物用乙醇(5毫升)溶解，再加入氢硼化钠(246毫克，6.48毫摩尔)的乙醇(15毫升)悬液。反应物加热至80℃，搅拌30分钟，在真空中冷却、浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释后，缓慢加入1N盐酸。混合物分层。水相用2N氢氧化钠调至pH7，用二氯甲烷提取(2次)。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。经硅胶层析(用5％甲醇：二氯甲烷洗脱)得到1.09克化合物12，呈油状。
例13(S)-哌啶-1，2-二元羧酸1-叔丁基酯2-(N-苄基-(7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酰胺和(S)-哌啶-1，2-二元羧酸1-叔丁基酯2-(N-苄基-(7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酰胺(化合物13A和13B)
向化合物12(1.09克，3.16毫摩尔)与Boc(S)-哌啶酸(868毫克，3.79毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入盐酸(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(725毫克，3.79毫摩尔)。搅拌72小时后，反应物用乙酸乙酯和水稀释。分层后，水相用乙酸乙酯再提取一次。合并提取物，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用40％丙酮：己烷洗脱)得到601毫克化合物13A，进一步洗脱得到181毫克化合物13B，为白色固体。
例14(S)-哌啶-2-二元羧酸2-(N-苄基-(7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺(化合物14)
向化合物13A(601毫克，1.08毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。搅拌1.5小时后，反应物在真空中浓缩。残余物用饱和碳酸钾溶液中和，再用乙酸乙酯提取(2次)。合并提取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩，得到450毫克化合物14。
例151-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸2-(N-苄基(7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺(化合物15)
用化合物5代替化合物14，按照例7的方法制得化合物15。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为
(500MHz，CDCl3)δ8.52(d)，8.39(dd)，7.51(m)，7.44(5)，7.37(s)，7.37(t)，7.30-7.15(m)，7.09(d)，7.05(d)，6.99(d)，6.89(dd)，6.74(m)，6.39(m)，5.69(d)，5.41(m)，5.21(m)，5.15(q)，4.90(q)，4.72(d)，4.64(d)，3.95-3.86(m)，3.70-3.67(m)，3.57(br d)，3.54(d)，3.48(m)，2.74-2.64(m)，2.20-1.58(m).
例161-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-哌啶-2(S)-羧酸(2-N-苄基(7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)酰胺(化合物16)
用化合物13B代替化合物13A，按照例14-15的方法制得化合物16。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为
(500MHz，CDCl3)δ8.63(d)，7.37-7.33(m)，7.30-7.22(m)，7.13-7.10(m)，7.03(dd)，6.87(br s)，6.79(dt)，5.83(m)，5.06(q)，4.96(q)，4.90(d)，4.83(q)，4.38(d)，4.13(d)，3.94(s)，3.90(s)，3.87(s)，3.85(s)，2.70-2.62(m)，2.14(m)，1.91(m)，1.88-1.68(m)，1.54-1.44(m)，1.35-1.22(m).
例172-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯(化合物17)
用(S)-Alloc-3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替(S)-Alloc-哌啶酸，并用化合物2(R)，按照例5-7的方法制得化合物17。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500 MHz，CDCl3)δ8.62(d)，8.54(d)，7.44(s)，7.33(d)，7.27(d)，7.26-7.08(m)，7.05(d)，7.01(d)，6.98(d)，6.88-6.78(m)，6.43(d)，5.93(t)，5.77(t)，5.32(t)，5.08(d)，5.02(q)，4.90(s)，4.83(q)，4.67(d)，4.57(q)，3.96-3.82(m)，3.34-3.20(m)，2.80(dt)，2.77-2.57(m)，1.88-1.82(m)，1.79-1.64(m).
例182-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3(S)-羧酸2-((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酯(化合物18)
用(S)-Alloc-3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替(S)-Alloc-哌啶酸，并用化合物2(S)，按照例5-7的方法制得化合物18。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.61(m)，7.41(s)，7.40(s)，7.31-6.96(m)，6.88-6.80(m)，6.47(m)，5.88(m)，5.74(m)，5.39(m)，5.07(d)，4.87-4.74(m)，4.60(q)，3.98-3.82(m)，3.28-3.18(m)，2.02-1.62(m)，1.53-1.45(m).
例193-苄基-2(S)-((2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)氨基)丙酸((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯(化合物19)
用(S)-Alloc-苯丙氨酸代替(S)-Alloc-哌啶酸，并用化合物2(R)，按照例5-7的方法制得化合物19。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.57(dd)，7.66(s)，7.52(d)，7.32-7.23(m)，7.19(d)，7.05(d)，6.87(m)，6.86(s)，6.00(t)，5.03(q)，4.88(q)，3.94(s)，3.88(s)，3.20(dq)，2.78(dt)，2.69-2.63(m)，1.97-1.73(m).
例203-苄基-2(S)-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)氨基)丙酸((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯(化合物20)
用(S)-Alloc-N-甲基-苯丙氨酸代替(S)-Alloc-哌啶酸，并用化合物2(R)，按照例5-7的方法制得化合物20。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.55(d)，8.52(d)，7.34(s)，7.31-7.19(m)，7.12(m)，7.06-6.99(m)，6.94-6.82(m)，6.06(t)，5.94(t)，5.05(q)，4.99(q)，4.56(q)，3.90(s)，3.91(s)，3.82(s)，3.75(s)，3.37(dd)，3.28(dd)，3.16(dd)，3.08(s)，2.99(dd)，2.82-2.62(m)，2.76(s)，2.05-1.74(m).
例213-苄基-2(S)-(甲基-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰基)氨基)丙酸((7-吡啶-4-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酯(化合物21)
用(S)-Alloc-N-甲基-苯丙氨酸代替(S)-Alloc-哌啶酸，并用化合物2(S)，按照例5-7的方法制得化合物21。其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHz，CDCl3)δ8.58(dd)，8.53(dd)，7.36(d)，7.31-7.20(m)，7.14(s)，7.13-7.08(m)，7.04(d)，6.97(dd)，6.88-6.84(m)，6.04(m)，5.18(t)，5.13(q)，4.98(q)，4.53(q)，3.89(s)，3.88(s)，3.78(s)，3.67(s)，3.44(dd)，3.22(dd)，3.19(dd)，3.03(s)，2.98(dd)，2.82-2.62(m)，2.78(s)，2.01-1.87(m)，1.83-1.73(m).
例224-(6-甲基-5，7-二甲氧基苯基)丁酸(化合物22)
在0℃下向2，4-二甲氧基苯甲醛(5.1克，28.3毫摩尔)与溴化丙酸三苯膦(14.4克，34.9毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃(70毫摩尔)溶液。将反应物温度升至室温，搅拌2小时。加入2N盐酸终止反应，用乙酸乙酯提取(2次)。合并提取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用5％甲醇：二氯甲烷洗脱)得到5.81克的黄色油状物。将其溶解在乙酸乙酯(20毫升)中，用10％钯碳(581毫克)处理，再在40psi压力下进行氢化反应。12小时后，氢原子已被氮原子置换，将反应物在真空中过滤、浓缩得到5.73克化合物22。
例236-甲基-5，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(化合物23)
在50℃下向化合物22(5.73克，24.07毫摩尔)与85％磷酸(2.36克，24.07毫摩尔)的乙腈(50毫升)溶液中加入三氟乙酸酐(3.5毫升，25毫摩尔)。15分钟后，反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，再用水、10％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用5％乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到3.54克化合物23。
例246-甲基-5，7-二丙氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(化合物24)
向化合物23(3.54克，16.1毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液中分次加入氯化铝(10.7克，80.5毫摩尔)。一旦加入完成后，即将混合物加热回流，搅拌30分钟，再冷却至0℃。通过加入1N盐酸终止反应，产物用乙酸乙酯提取(2次)。合并提取物，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物通过硅胶柱(用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到2.78克的二醇。将其溶解在2-丁酮(25毫升)中，用1-溴丙烷(6.6毫升，72.6毫摩尔)和碳酸钾粉末(9.68克，72.6毫摩尔)处理后，加热回流。12小时后，反应物冷却，用水稀释，再用乙酸乙酯提取(2次)。合并提取物，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用10％乙酸乙酯：己烷洗脱)得到3.42克化合物24。
例256-甲基-5，7-二丙氧基-2-吡啶-3-基亚甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物25)
向化合物24(3.42克，12.4毫摩尔)与3-吡啶羧醛(1.59克，14.9毫摩尔)的无水乙醇(25毫升)溶液中加入氢氧化钾(350毫克，6.2毫摩尔)，反应物搅拌15分钟。反应物浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用50％乙酸乙酯：己烷洗脱)得到4.26克化合物25，为一灰白色固体。
例266-甲基-5，7-二丙氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(化合物26)
将化合物25(3.96克，10.8毫摩尔)与10％钯碳(600毫克)的混合物的无水甲醇(100毫升)溶液在1atm压力下氢化12小时。氢原子已被氮原子置换，在真空中将反应物过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到2.72克化合物26。
例27顺式-6-甲基-5，7-二丙氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(化合物27)和反式-6-甲基-5，7-二丙氧基-2-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(化合物28)
向化合物26(1.10克，2.98毫摩尔)的无水甲醇(10毫升)溶液中缓慢加入氢硼化钠(226毫克，2.98毫摩尔)。搅拌1小时后，反应物浓缩，残余物在乙酸乙酯与水之间分布。分层后，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中过滤、浓缩。残余物经硅胶层析(用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到502毫克化合物27。进一步洗脱得到475毫克化合物28。
例281-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)哌啶-2(S)-羧酸(6-甲基-5，7-二丙氧基-2(R)-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酯和1-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)哌啶-2(S)-羧酸(6-甲基-5，7-二丙氧基-2(S)-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯(化合物29A和29B)
用化合物27代替化合物2，按照例5-7的方法制得化合物29A和29B的非对映体混合物。混合物经硅胶层析(用10％丙酮∶己烷洗脱)得到化合物29A。进一步洗脱得到化合物29B。化合物29A：其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHZ，CDCl3)δ8.54-8.43(m)，7.60(d)，7.41(s)，7.31(s)，7.30-7.28(m)，6.61(s)，6.57(s)，5.97(d)，5.93(d)，5.40(d)，4.63(br d)，4.43(d)，3.98(s)，3.97-3.68(m)，3.93(s)，3.89(s)，3.50(br d)，3.32(dt)，3.22(dt)，3.01(dt)，2.91(m)，2.78(dq)，2.56(quintet)，2.44(m)，2.23-2.10(m)，2.17(s)，1.85-1.71(m)，1.69-1.49(m)，1.1(t)，1.03(t)，1.00(t).化合物29B：其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHZ，CDCl3)δ8.49(s)，8.47(s)，7.54(m)，7.36(s)，7.38-7.21(m)，6.62(s)，6.53(s)，6.03(d)，5.39(d)，4.55(br d)，4.38(d)，3.96(s)，3.95(s)，3.93(s)，3.90(s)，3.83(dt)，3.69(dt)，3.48(q)，3.44(br d)，3.16(dt)，3.009br d)，2.83(dd)，2.72-2.49(m)，2.45(br d)，2.18(m)，2.15(s)，2.14(s)，1.94-1.68(m)，1.61(m)，1.49(m)，1.35(m)，1.20(t)，1.04(t)，0.97(t).
例291-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)哌啶-2(S)-羧酸(6-甲基-5，7-二丙氧基-2(R)-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1(R)-基)酯和1-(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)哌啶-2(S)-羧酸(6-甲基-5，7-二丙氧基-2(S)-(吡啶-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1(S)-基)酯(化合物30A和30B)
用化合物28代替化合物2，按照例5-7的方法制得化合物30A和30B的非对映体混合物。混合物经硅胶层析(用10％丙酮∶己烷洗脱)得到化合物30A。进一步洗脱得到化合物30B。化合物30A：其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHZ，CDCl3)δ8.48(m)，7.57(m)，7.37(s)，7.33-7.27(m)，7.20(s)，6.51(s)，6.49(s)，5.85(d)，5.38(d)，4.60(br d)，4.39(d)，3.97(s)，3.95-3.28(m)，3.94(s)，3.87(s)，3.73(t)，3.50(dd)，3.30(dt)，2.98(dt)，2.84-2.65(m)，2.51(dd)，2.42(br d)，2.32(m)，2.17(t)，1.98(m)，1.87-1.73(m)，1.68-1.50(m)，1.47(m)，1.09(t)，1.07(t)，1.04(t)，0.99(t).化合物30B：其旋光异构体混合物的1H NMR数据为(500MHZ，CDCl3)δ8.49(m)，8.43(d)，8.32(d)，7.57(m)，7.36(s)，7.35(s)，7.30-7.25(m)，7.18(s)，6.63(s)，6.48(s)，6.35(s)，6.02(d)，5.87(d)，5.77(d)，5.38(m)，4.66(br d)，4.44(d)，3.98-3.67(m)，3.52(br d)，3.44(brd)，3.33(dt)，3.26(dt)，3.14(dt)，3.01(br d)，2.88-2.49(m)，2.32(m)，2.17(s)，2.16(s)，2.12(s)，2.01(m)，1.87-1.72(m)，1.68-1.53(m)，1.09(t)，1.04(t)，1.02(t)，0.98(t).
例30
MDR致敏作用试验
使用已知对某一具体药物具有耐受性的细胞系，来试验根据本发明的化合物在提高药物抗细胞增殖活性方面的作用。这些细胞系包括但不限于L1210、P388D、CHO、和MCF7细胞系。或者，可培养耐受细胞系。将细胞耐受的药物或受试化合物作用于细胞系；然后测量细胞存活性，并与在含有受试化合物的药物作用下的细胞存活性进行比较。
我们所进行的试验使用了经携有MDR1 cDNA的pHaMDR1/A逆病毒转变的L1210小鼠白血病细胞，该方法载于Pastan等著《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》85，PP4486-4490(1988)。标记为L1210VMDRC.06的耐受细胞系来自国家癌症研究所的M.M.Gottesman博士。这些转变感染剂选自在0.06毫克/毫升秋水仙碱中培养的细胞。
多药耐受性试验的进行是将细胞置于96孔微量滴定盘中(2×103、1×104、或5×104个细胞/孔)，将浓缩范围的阿霉素(50nM-10μM)作用于细胞，阿霉素中可含有或不含有本发明的多药耐受性调节剂化合物(“MDR抑制剂”)(0.5、1.0、或2.5μM)，该试验方法载于Ford等著《癌症研究》50，PP1748-1756(1990)。培养3天后，用MTT(Mossman)或XTT染色法测定线粒体功能，以定量测量细胞的存活性。全部测量重复4或8次。亦参见Mossman T.著《免疫学方法杂志》65，PP55-63(1983)。
对比测量单纯用阿霉素的IC50与使用阿霉素+MDR抑制剂的IC50结果。计算MDR比(阿霉素IC50/阿霉素+抑制剂的IC50)，其整数值用来比较化合物功效。
在全部试验中，测量了根据本发明的化合物的内在的抗增殖活性或细胞毒活性。结果总结在下表2中。
表2：化合物对阿霉素引起L1210产生的MDR的逆转作用评价
  化合物 单用阿霉素的IC50 阿霉素+0.5μM化合物的IC50 阿霉素+1.0μM化合物的IC50 阿霉素+2.5μM化合物的IC50 阿霉素+0.5μM化合物的IC50 阿霉素+1.0μM化合物的IC50 阿霉素+2.5μM化合物的IC50
  6  475  100   75   50   4.8   6.3   9.5
  7  475  225   100   50   2.1   4.8   9.5
  9  4800  750   350   175   6.4   13.7   22.8
 11A  700  650   350   175   1.1   2.0   4.0
 11B  700  400   325   70   1.8   2.2   10.0
  15  425  70   ＜50   ＜50   6.1   ＞8.5   ＞8.5
  16  425  190   60   ＜50   2.2   7.1   ＞8.5
  17  2000   360   230   180   5.6   8.7   11.1
  18  2000   600   300   200   3.3   6.7   10.0
  19  475   300   200   75   1.6   2.4   6.3
  20  525   175   75   ＜50   3.0   7.0   10.5
  21  650   120   95   75   5.4   6.8   8.7
  29A  350   250   190   ＜50   1.4   1.8   ＞7.0
  29B  350   200   95   ＜50   1.8   3.7   ＞7.0
  30A  350   250   150   ＜50   1.4   2.3   ＞7.0
  30B  350   250   175   ＜50   1.4   2.0   ＞7.0
例32
抑制MRP诱导的MDR的作用
为证明本发明化合物能有效逆转除由P-糖蛋白诱导的MDR以外的由MRP诱导的MDR，我们在一种非P-糖蛋白表达的细胞种系中进行了抑制试验。
我们将HL60/ADR细胞置于96孔微量滴定盘中(4×104个细胞/孔)。然后将各种浓度的阿霉素(50nM至10μM)作用于细胞，阿霉素中含有或不含有各种浓度(0.5-10μM)的本发明化合物。细胞培养3天后，用XTT染色法测定线粒体功能，以定量测量细胞的存活性。结果以单用阿霉素的IC50与阿霉素加MDR抑制剂的IC50之比表示。IC50值以nM计。在全部试验中，也可测量MDR抑制剂对HL60/ADR细胞的内在抗增殖活性或细胞毒活性。本试验结果见下表3。
表3：MRP诱导HL60/ADR细胞产生的MDR的逆转作用
化合物 单用阿霉素的IC50 阿霉素+2.5μM化合物的IC50 阿霉素+5.0μM化合物的IC50 阿霉素+10.0μM化合物的IC50  阿霉素+2.5μM化合物的IC50 阿霉素+5.0μM化合物的IC50 阿霉素+10.0μM化合物的IC50
  6     3500     400     550     90     8.8     6.4     39
  16     3500     1500     90     ＜50     2.3     39     ＞60
  17     3500     1500     300     300     2.3     11.7     11.7
  21     3500     1000     1100     150     3.5     3.2     23
我们已经描述了本发明大量的实施方式，不过很显然，只要用到本发明的产物、过程和方法，改变上述的基本结构即可得到其它实施方式。因此，本发明范围应理解为如附在后面的权利要求书中定义的范围，而不是通过实施例方式表现出来的具体实施方式所定义的范围。

Claims (19)

1.一种由式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure A9619402800021
                     式(I)其中：
A、B和C分别选自氢、卤素、(C1-C6)直链或支链烷基O-(C1-C6)直链或支链烷基、(CH2)n-Ar或Y(CH2)n-Ar；其中
Y为O、S或NR1；其中R1为C1-C6直链或支链烷基和氢；
n为一个0至4的整数；
Ar为一碳环芳基，选自由下列基团组成的基团组：苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奥基、芴基和蒽基；或为一杂环芳基，选自由下列基团组成的基团组：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、哌啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中：
Ar可含有一个或多个取代基，取代基分别选自由下列基团组成的基团组：氢、羟基、卤素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)直链或支链烷基、O-(C1-C6)直链或支链烷基、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、羧基、吗啉基、哌啶基和NR2R3及NR2R3的羧酸酰胺；其中R2和R3分别选自氢、(C1-C5)直链或支链烷基和苄基；D选自由氢或(CH2)m-E组成的基团组；其中E为Ar或NR4R5；其中R4和R5分别选自氢、(C1-C5)直链或支链烷基和(CH2)Ar，或共同构成5元或6元杂环；m为一个1至3的整数；
X为O或NR6；其中R6选自由氢、(C1-C6)直链或支链烷基和(CH2)m-Ar组成的基团组；
J和K分别为(C1-C6)直链或支链烷基、或被(C1-C6)直链或支链烷基取代的Ar，或者J和K共同构成5元或6元环，或为5元或6元苯并稠合环；
M为(C1-C6)直链或支链烷基或Ar；
碳1和碳2位的立体化学结构分别选自R式或S式。
2.根据权利要求1的化合物，由式(II)代表：
               式(II)
3.根据权利要求1的化合物，由式(III)代表：
Figure A9619402800032
                   式(III)
4.根据权利要求1的化合物，由式(IV)代表：其中J选自甲基或氢，K选自(C1-C6)直链或支链烷基或(CH2)m-Ar。
5.根据权利要求4的化合物，其中K为苄基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中：
A和C分别选自O-CH2-4-吡啶、O-丙基或氢；
B选自O-CH2-4-吡啶、甲基或氢；
D选自CH2-3-吡啶或氢。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中M为3，4，5-三甲氧基苯基。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中X选自氧、NH2和N-苄基。
9.根据权利要求2的化合物，选自化合物6、7、9、11A、11B、15、16、29A、29B、30A或30B。
10.根据权利要求3的化合物，选自化合物17或18。
11.根据权利要求5的化合物，选自化合物19、20或21。
12.一种治疗及预防多药耐受性的药物组合物，该组合物中含有：
a.一定量的可有效减少多药耐受性的根据权利要求1至5或9至12的化合物；
b.生理学上可接受的佐剂、载体或赋形剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，进一步含有一种化疗剂。
14.根据权利要求12的药物组合物，进一步含有一种化学致敏剂。
15.一种治疗或预防多药耐受性的方法，该方法包括将权利要求12至14中任一项的组合物向该病人给药的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其中所述的组合物以口服给药。
17.根据权利要求16的方法，其中所述的多药耐受性是由P-糖蛋白诱导的。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的多药耐受性是由MRP诱导的。
19.式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
a.将式(V)的醇或胺与式(VI)的氨基酸偶合，得到相应的式(VII)的酯或酰胺，
Figure A9619402800051
其中P为如说明书中定义的保护基团；
b.将式(VII)的化合物去保护，得到式(VIII)的胺；
c.用式(IX)化合物对式(VIII)的胺进行酰化：
Figure A9619402800053
其中A、B、C、D、J、K、M和X定义同权利要求1。
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