JP3538431B2 - 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 - Google Patents
腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用Info
- Publication number
- JP3538431B2 JP3538431B2 JP50856798A JP50856798A JP3538431B2 JP 3538431 B2 JP3538431 B2 JP 3538431B2 JP 50856798 A JP50856798 A JP 50856798A JP 50856798 A JP50856798 A JP 50856798A JP 3538431 B2 JP3538431 B2 JP 3538431B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- chloro
- cancer
- formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル
［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）ア
リル］アミンが結合する受容体に対して良好な親和性を
有する化合物の新規使用、および同特性を有する新規化
合物に関する。 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン
は、CM 31747またはSR 31747なるコードの下に知られて
おり、本明細書では、以下、「SR 31747」と記すが、そ
の免疫抑制薬活性を検討しているEP 376,850に開示され
ている。SR 31747は、癌細胞が増殖するのを防止し、結
果として、抗腫瘍活性を発揮することができることが判
明した。さらにまた、SR 31747は、これらの細胞上に受
容体部位を有することが判明した。 また、トリチウム標識SR 31747を腫瘍細胞上のその受
容体から移動させる能力を有する生成物が細胞増殖を防
止することが判明した。さらに詳しくは、トリチウム標
識SR 31747（本明細書では、以下、3H−SR 31747と記
す）をその受容体部位から移動させる能力を有する化合
物が細胞増殖を防止する際に活性を有することが観察さ
れた。 したがって、本発明は、その態様の一によると、細胞
増殖を抑制する医薬組成物の調製のための、トリチウム
標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミ
ンをその受容体から移動させる能力を有する化合物の使
用に関する。トリチウム標識SR 31747をその受容体から
移動させる本発明の使用のためのもくろまれた化合物の
能力は、3H−SR 31747を用いて、その該細胞への結合さ
せることにより生化学的に容易に決定される。 この決定は、好ましくはイン・ビトロで容易に増殖す
るセルラインから適切に選択された腫瘍細胞、例えば、
ヒト黒色腫、腎臓癌もしくはヒト肺細胞または乳癌細胞
を用いて行われる。 本発明に関して、一定でかつ再現性のある結果を得る
ことを可能にする標準化された条件下で決定を行うこと
ができるように、ヒト乳癌セルライン「MCF−７」が任
意に選択された。 また、本発明に関して、トリチウムがビニレン結合に
結合される3H−SR 31747が任意に選択されるが、標識化
は、該生成物のその受容体からの移動をモニターするた
めだけに役立つので、SR 31747は、いずれの方法で標識
されてもよい。 3H−SR 31747を、細胞、特に、MCF−７セルラインの
細胞上に存在するその受容体から移動させる能力は、全
結合の試験および特異的結合の試験を行うことにより決
定された。 本発明によると、上記予備操作を付した場合に3H−SR
31747をその受容体から移動させる能力を有するいずれ
の生成物も、細胞増殖と戦うための医薬組成物の調製の
ために用いられる。SR 31747は、第一に、3H−SR 31747
をその受容体から移動させる能力を有しており、細胞増
殖に対する有力な阻害活性を有する。さらに詳しくは、
本発明の課題は、 ａ）式： ［式中、 R1は、水素原子またはハロゲン原子を表し； R2は、シクロヘキシルを表し； R3は、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルを
表し； R4は、水素原子、炭素原子１〜６個を含有するアルキ
ル、または、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキ
ルを表し； Ａは、−CO−CH2−、−CH（Cl）−CH2−、−CH（OH）
−CH2、−CH2−CH2、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−から選択
される基を表す］ で示されるアミン； ｂ）式（Ｉ）で示されるアミンの医薬上許容される付加
塩； ｃ）式（II）： ［式中、 Aaは、−CO−CH2−；−CH（OH）−CH2−；−CH＝CH
−；−Ｃ≡Ｃ−から選択される基であり； R1aは、水素またはハロゲンを表し； R2aは、シクロヘキシル基を表す］ で示されるアミン； ｄ）式（II）で示されるアミンの医薬上許容される酸の
付加塩； ｅ）式（III）： ［式中、 R1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し； R2bは、シクロヘキシル基を表し； R3bは、水素原子またはC1−C3アルキル基を表し； R4bは、R3bにおけるアルキル基と同一であっても異な
っていてもよいC1−C3アルキル基を表し； R3bおよびR4bは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、ピペリジノ、モノホリノおよびピロリジノ
から選択される５員〜７員の複素環基を形成してもよ
く； Abは、−CH2CH2−または−CH＝CH−基を表す） で示されるアミン； ｆ）式（III）で示されるアミンの酸による医薬上許容
される付加塩； ｇ）式（IV）： （式中、 Ar1は、フェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル基を表し、 ｎは、（１および４を含めて）１〜４の整数を表し、 RBは、アルキル基を表し、この場合、Acは、単結合を
表し、RAおよびRCは、同一であっても異なっていてもよ
く、お互いに独立して、水素原子、または、ハロゲン、
アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、
およびアルコキシから選択された基を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって、架橋基−（CH2）ｐ−
（ここで、ｐは、0,1または２を表す）を形成し、この
場合、RAは、それを担持する芳香族環の５位においてヒ
ドロキシルまたはアルコキシ基を表すか、または、RA
は、芳香族環のいずれかの位置で水素原子またはハロゲ
ン原子を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって−CH＝架橋基を形成し、
芳香族環にそれを結合する結合は、単結合であり、この
場合、Acは、CH2基を表し、RAは、それを担持する芳香
族環の５位において水素原子またはヒドロキシルもしく
はアルコキシ基を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって結合を形成し、Acは、
基： を表し、ここで、カルボニル基は、酸素に結合し、側鎖
を担持する炭素にAcを連結する結合は、二重結合であ
り、この場合、RAは、水素原子またはヒドロキシルもし
くはアルコキシ基を表し、 RBがアルキル基を表す場合、ＸおよびＹは、各々、水
素原子２個を表すか、または、それらを担持している炭
素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し、RDは、水素原子
またはアルキル基を表し、 RBおよびRCが架橋基を形成する場合、ＸおよびＹは、
各々、水素原子２個を表し、RDは、それを担持する炭素
の結合の全てが単結合である場合にのみ存在し、水素原
子を表し、 ここで、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語
は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状または分枝鎖状
の飽和基を示し、 フェニルおよびナフチル置換基に関する「置換されて
いる」なる用語は、これらがヒドロキシル、アルキル、
１個以上のハロゲンで置換されているアルキル、アルコ
キシおよびハロゲンから選択される基１〜３個で置換さ
れていることを意味する］ で示されるアミン； ｈ）式（IV）で示されるアミンの医薬上許容される塩お
よび溶媒和物； ｉ）式（Ｖ）： ［式中、 Ar2およびAr3は、同一であっても異なっていてもよ
く、お互いに独立して、フェニル基、または、ヒドロキ
シル、（C1−C6）アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよ
びアルキル、１個以上のハロゲンで置換されているアル
キルから選択される基１〜３個で置換されているナフチ
ルもしくはフェニル基を表し； X'およびY'は、各々、水素原子２個を表すか、また
は、一緒になってオキソ基を形成し、 REは、（C1−C6）アルキル基を表す］ で示されるアミン、それらの純粋な形態または混合物形
態の異性体形； ｊ）式（Ｖ）で示されるアミンの医薬上許容される塩お
よび溶媒和物； ｋ）式（VI）： ［式中、 R3cは、Ｈまたは（C1−C3）アルキルであり； R1cおよびR2cは、同一であっても異なっていてもよ
く、Ｈ、OH、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキ
シ、ハロゲンおよびシアノから選択され;V1およびV
2は、一緒になって酸素原子に結合した二重結合または
ヒドロキシイミノ基Ｎ−OHを形成するか、または、エチ
レンジオキシ鎖−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−として連結され； Adは、原子価結合、酸素原子、メチレン基またはエチ
レン基を表し;m'は、０、１または２に等しく、 n'は、１〜５の整数である］ で示されるアミン； ｌ）式（VI）で示されるアミンの酸による医薬上許容さ
れる付加塩； ｍ）式（VII）： ［式中、 ｍ″およびｎ″は、１または２を表し Cyは、（C3−C7）シクロアルキルを表し、 Ar4は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、
（C1−C3）アルキルもしくは（C1−C3）アルコキシで一
置換〜三置換されていてもよい、フェニル、ナフチルお
よびチエニルから選択されるアリールまたはヘテロアリ
ールを表す］ で示されるアミン； ｎ）式（VII）で示されるアミンの酸による医薬上許容
される付加塩； ｏ）式（VIII）： ［式中、 基ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方は、水素、
フッ素、塩素およびニトロから選択されるか、または、
ＬおよびL'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 （ｉ）構造式 （式中、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し、 G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキ
ル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、所
望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジル
またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しかつ炭素原子５〜
10個を含有する飽和、架橋またはスピロの複素環；モル
ホリノ基；非置換であるか、または、（C1−C4）アルキ
ル、または、所望によりベンゼン基がハロゲンまたはメ
トキシもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニ
ル、ベンジルもしくはフェネチル基で４位において置換
されているピペラジノ基;4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ、
４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ
ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、
非置換であるか、または、ハロゲンまたはメトキシ基も
しくはニトロ基で置換され得る）を形成する）で示され
る基、 （ii）構造式（２）： （式中、 G3は、水素またはヒドロキシル基を表し； G4は、水素を表すか；または G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって１または２個の結合を構成して、ビニレン基ま
たはエチニレン基を形成し； G5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選
択される基を表し（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるかまたはハロゲン、メトキシ基またはニトロ基
で置換され得る）； G6は、ヒドロキシル基または水素を表し； G6およびG7は、水素を表すか、または、結合を形成す
るか； G5およびG6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形
成する） で示される基； （iii）構造式（３）： （式中、 G3およびG4は、前記定義と同じであり； Alkは、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C6）アルケ
ニルを表し； G8は、１−アダマンチル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル、ま
たは、フェニル、ベンジルおよび２−フェネチル基から
選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置換で
あるか、または、ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ
基で置換され得る）を表すか、または、 AlkおよびG8は、同一であっても異なってもよく、（C
4−C6）アルキル基を表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、L'が
水素であり、Alkが（C1−C6）アルキルである場合、G8
は、（C3−C6）シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示されるアミン； ｐ）式（VIII）で示されるアミンの医薬上許容される塩
および溶媒和物 からなる群から選択されるトリチウム標識シス−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）アリル］アミンをその受容体か
ら移動させる能力を有する化合物の使用である。 使用が本発明において請求される化合物は、文献に一
部開示されている。 詳しくは、式（Ｉ）で示されるアミンおよびそれらの
医薬上許容される塩は、EP 376,850に開示されている；
該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり
製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単
離される。式（II）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、EP 461,986に開示されている；該
アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製
造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離
される。式（III）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、ER 2,249,659に開示されている；
該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり
製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単
離される。式（IV）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、EP 702,010に開示されている；該
アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製
造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離
される。式（Ｖ）で示されるアミンおよびそれらの医薬
上許容される塩は、EP 707,004に開示されている；該ア
ミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造
され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離さ
れる。式（VI）で示されるアミンおよびそれらの医薬上
許容される塩は、EP 581,677に開示されている；該アミ
ンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造さ
れ、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離され
る。式（VII）で示されるアミンおよびそれらの医薬上
許容される塩は、WO 95/15948に開示されている；該ア
ミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造
され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離さ
れる。 特に好都合であるグループ（ｏ）および（ｐ）で示さ
れる化合物は、新規であり、かつ、本発明の別の態様を
構成する。 したがって、本発明は、同様に3H SR 31747をその受
容体から移動させ、顕著な抗増殖特性を有する化合物、
およびそれを含有する医薬組成物にも関する。さらに詳
しくは、本発明の課題は、 （Ａ）式： ［式中、 基ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方は、水素、
フッ素、塩素およびニトロから選択されるか、または、
ＬおよびL'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 （ｉ）構造式 （式中、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し、 G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキ
ル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、所
望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジル
またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しかつ炭素原子５〜
10個を含有する飽和、架橋またはスピロの複素環；モル
ホリノ基；非置換であるか、または、（C1−C4）アルキ
ル、または、フェニル、ベンジルもしくはフェネチル基
（ここで、フェニル核は、所望によりハロゲン、または
メトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよい）で
４位において置換されているピペラジノ基;4−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェ
ニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フ
ェネチルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基
のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンま
たはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形
成する） で示される基、 （ii）構造式（２）： （式中、 G3は、水素またはヒドロキシル基を表し； G4は、水素を表すか；または G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって１または２個の結合を構成して、ビニレン基ま
たはエチニレン基を形成し； G5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選
択される基を表し（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基またはニト
ロ基で置換され得る）； G6は、ヒドロキシル基または水素を表し； G6およびG7は、水素を表すか、または、結合を形成す
るか；または G5およびG6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形
成し； G5が所望により置換されていてもよいベンジルまたは
フェネチル以外である場合にのみ、G6は、ヒドロキシル
基であり、G5およびG7は、結合を形成することができ
る） で示される基、 （iii）構造式（３）： （式中、 G3およびG4は、前記定義と同じであり； Alkは、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C6）アルケ
ニルを表し； G8は、１−アダマンチル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル、ま
たは、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチル基
から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基もしくはニ
トロ基で置換され得る）を表すか、または、 AlkおよびG8は、同一であっても異なってもよく、（C
4−C6）アルキル基を表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、L'が
水素であり、Alkが（C1−C6）アルキルである場合、G8
は、（C3−C6）シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示される化合物； （Ｂ）式（VIII）で示される化合物の医薬上許容される
塩および溶媒和物 から選択されるアミンでもある。 式（VIII）で示されるこれらの新規化合物において、
ハロゲンは、好ましくは、塩素またはフッ素であり、基
ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方、フッ素、塩素
またはニトロであるか、または、ＬおよびL'は、同一で
あり、水素または塩素である。これらの化合物は、特に
好都合である。 これらの特に好都合な化合物のうち、式（VII）にお
いてＺが （i'）構造式（1'）： ［式中、 G1'は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロ
アルキルを表し、 G2'は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアル
キル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチル
基から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非
置換であるか、または、ハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよい）を表すか、また
は、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノもしく
はヘキサヒドロアゼピノ基、または、４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニル
ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネ
チルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基のフ
ェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたは
メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成す
る］ で示される基、 （ii'）構造式（2'）： ［式中、G3'およびG4'は、水素であるか、または、トラ
ンスまたは好ましくはシス配置で一緒になって結合を形
成し、G6'およびG7'は、水素であり、G5'は、フェニル
またはベンジルであるか、または、G5'およびG6'は、一
緒になって1,5−ペンチレン基を形成する］ で示される基； （iii'）構造式（3'）： ［式中、G3'およびG4'は、前記定義と同じであり、Al
k″は、（C1−C6）アルキルであり、G8'は、１−アダマ
ンチル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニルエチル
基を表すか、または、Alk″およびG8'は、同一であり、
各々、（C4−C6）アルキル基を表す］ で示される基 を表す化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩およ
び溶媒和物が好ましい。 式（VIII）で示されるこれらの新規化合物は、 式（IX）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の機能的誘導体を
式（Ｘ）： ［式中、G1およびG2は、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、式（XI）： で示される得られたアミドを還元に付して、Ｚが構造式
（１）で示される基である式（VIII）で示されるアミン
をそれらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩
の形態で単離するか；または、 式（XII）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示される化合物をホルムアルデヒドならびに式（XII
I）および（XIV）： で示されるアミンから選択されるアミンと反応させ、Ｚ
が構造式（２）または（３）で示される基である（ここ
で、G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって２つの結合を構成して、エチニレン基を形成
する）式（VIII）で示される得られた生成物を所望によ
り２モルまたは１モルの水素で水素添加に付してＺが構
造式（２）または（３）で示される基である（ここで、
G3およびG4は、共に、各々、水素原子を表すか、また
は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になっ
てビニレン基を形成する結合を表す）式（VIII）で示さ
れる対応する化合物を単離するか；または、Ｚが構造式
（２）で示される基である（ここで、G5は、フェニルで
あり、G6は、ヒドロキシルであり、G7は、水素である）
式（VIII）で示される得られた生成物を、所望により、
脱水に付して、Ｚが構造式（２）で示される基であり
（ここで、G5は、フェニルであり、G6およびG7は、一緒
になって結合を形成する）式（VIII）で示される化合物
を単離するか（該化合物は、それらの遊離塩基またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一の形態で単
離され得る）；または、 式（XV）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じある］ で示されるアセトフェノンをホルムアルデヒドおよび前
記基（XIII）または（XIV）で示されるアミンと反応さ
せ、式（XVI）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じであり、Z'は、
構造式（2'）または（3'）： （式中、Alk、G5'、G6'、G7'およびG8'は、前記定義と
同じである） で示される基を表す］ で示される得られた生成物をケトンの還元に付して、Ｚ
が構造式（２）または（３）で示される基であるかまた
はG3がヒドロキシルであり、G4が水素である式（VIII）
で示される対応する化合物を単離し、次いで、Ｚが構造
式（２）で示される基である（ここで、G5は、フェニル
であり、G6は、ヒドロキシルであり、G7は、水素であ
る）式（VIII）で示される得られた生成物を所望により
水素添加に付して、Ｚが構造式（２）で示される基であ
る（ここで、G5は、フェニルであり、G6およびG7は、一
緒になって結合を形成する）式（VIII）で示される化合
物を単離し（該化合物は、それらの遊離塩基またはその
医薬上許容される塩の一の形態で単離され得る）；式
（VIII）で示される遊離塩基は、所望によりそれらの医
薬上許容される塩に転換されることにより特徴付けられ
るプロセスにより製造される。 酸（IX）の機能的誘導体とアミン（Ｘ）との反応は、
アミドの製造のための標準的な方法に従って生じる。酸
（IX）の機能的誘導体としては、例えば、塩化物、無水
物、例えばカルボン酸モノエチルエステル（酸（IX）を
クロロギ酸エチルと反応させることにより得られる）な
どとの混酸無水物、活性エステルまたは活性アミドなど
のペプチド化学の一般的な化合物を用いてよい。機能的
誘導体の場合、塩化物または無水物を用いると、トリエ
チルアミンなどの第三アミンの存在下で行うことが好都
合である。 化合物（XI）は、また、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムまたはボランなどの金属ヨウ化物を用い
て、アミドをアミンに転換させるための標準的な条件下
で還元される。ホルムアルデヒドの存在下でのアセチレ
ン誘導体（XII）またはアセトフェノン（XV）とアミン
（XIII）および（XIV）との間の反応は、マンニッヒ反
応の標準的な条件下で行われる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基である
（ここで、G3およびG4は、２つの結合を形成する）（VI
II）で示される化合物の還元は、化合物（VIII）（Ｚ＝
構造式２または３、G3＋G4は、シス配置の結合を形成す
る）を得るために１モルの水素で水素添加することによ
り行われるか、または、飽和化合物を得るために２モル
の水素で水素添加することにより行われる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基のうちの
１つである（ここで、G3は、ヒドロキシルであり、G
4は、水素である）式（VIII）で示される化合物を得る
ために式（XVI）で示される化合物の還元は、標準的な
方法に従って行われる。キラル炭素原子上で特異的な配
置を有するヒドロキシ化合物を得ることが望まれる場
合、立体特異的還元剤が用いられる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基のうちの
１つである（ここで、G3およびG4は、結合を形成する）
式（VIII）で示される化合物を得るためにヒドロキシル
化誘導体が脱水されなければならない場合、立体配置
は、役割を果たさず、化合物（XVI）は、例えばホウ水
素化ナトリウムなどで還元される。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基の１つで
ある（G3がヒドロキシルであり、G4が水素である）式
（VIII）で示される化合物の所望による脱水は、水の除
去および／または摂取を促進する薬剤または装置の存在
下で、例えばディーン−スターク装置を用いて、加熱す
ることにより行われる。 得られた不飽和化合物（VIII）の配置は、トランスで
ある。次いで、Ｚが構造式（２）または（３）［式中、
G3およびG4は、水素である］で示される基のうちの１つ
である式（VIII）で示されるアミンを製造するために、
この化合物を水素添加してもよい。 式（IX）で示される出発酸およびそれらの機能的誘導
体、ならびに式（XI）で示されるアミドは、新規生成物
であり、４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フ
ェニル）−４−オキソ酪酸から製造してよい。 さらに詳しくは、式（IX）で示される酸は、該ケトン
を４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フェニ
ル）−４−オキソ酪酸（ＬおよびL'は、前記定義と同じ
である）に還元して４−（４−シクロヘキシル−3,5−
Ｌ−L'−フェニル）−４−ヒドロキシ酪酸を得、これを
そのラクトンに変換することにより得られる。このラク
トンを塩素化し、４−クロロ−４−（４−シクロヘキシ
ル−3,5−Ｌ−L'−フェニル）酪酸エステルに変換し、
次いで、これを環化して、シクロプロパンカルボン酸
（IX）を得る。 ４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フェニ
ル）−４−オキソ−酪酸（ＬおよびL'は、前記定義と同
じである）は、以下の方法で製造される： ＬおよびL'がＨを表す場合、N.P.Buu−Hoら,Bull.S
oc.Chim.France,1944,127に従う； ＬがＨを表し、L'がClを表す場合、F.Krauszら,Arzne
im.−Forsh.,1974,24,1364−1367:BE 750,233に従う； ＬがＨを表し、L'がNO2を表す場合、BE 750,233に従
う； ＬおよびL'がClを表す場合、F.Krauszら,Arzneim−Fo
rsch.,1974,24,1364−1367に従う； ＬがＨを表し、L'がＦを表す場合、自体JP 75770/71
およびDE 2,103,749に開示されている３−（４−シクロ
ヘキシル−３−フルオロ）ベンゾイルアクリル酸の接触
水素添加による。 したがって、式（IX）で示される酸は、以下の方法に
より得られてもよい： 式： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示される４−オキシ酪酸をホウ水素化アルカリ金属で
還元する； 得られた式： で示される４−ヒドロキシ酪酸を、形成される水を除去
しつつ加熱することにより環化し、 得られた式： で示されるラクトンを塩化チオニルで処理し、（C1−
C4）アルカノール中で式： ［式中、Alk'は、（C1−C4）アルキルである］ で示されるエステルを単離し； 得られた式（XX）で示される化合物をカリウムｔ−ブ
トキシドの存在下で加熱することにより環化し、式（I
X）で示されるシクロプロパンカルボン酸を単離する。 式（IX）で示される酸、それらの塩、それらの官能性
誘導体、特に塩化物、無水物およびカルボン酸のモノ−
（C1−C4）アルキルエステルの混酸無水物、ならびに式
（XI）で示されるアミドは、新規生成物であり、本発明
のさらなる態様を構成する。 かくして、本発明は、式（XXI）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じであり、Ｗは、
ヒドロキシ基または構造式−NG1G2で示される基であ
り、ここで、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し； G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル；所
望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキシ基もし
くはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、ベン
ジル基またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しており、かつ、炭
素原子５〜10個を含有している、飽和、架橋またはスピ
ロ複素環；モルホリノ基；非置換であるかまたは４位で
（C1−C4）アルキル、またはフェニル基、ベンジル基も
しくはフェネチル基（ここで、フェニル核は、所望によ
り、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換
されていてもよい）で置換されているピペリジノ基;4−
フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、
４−フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよ
び４−フェネチルピペリジノ基から選択される基（ここ
で、該基のフェニル基は、非置換であるか、またはハロ
ゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されてい
ることが可能である）を形成する］ で示される化合物；ならびに式（XXI）（式中、Ｗは、
ヒドロキシル基である）で示される酸のアルカリ金属塩
および第二および第三アミン塩および官能性誘導体にも
関する。 式（XXI）（式中、Ｗは、ヒドロキシル基である）で
示される化合物のアルカリ金属塩のうち、ナトリウム塩
（Ｗ＝ONa）が特に好都合であり、第二または第三アミ
ンによる塩のうち、トリメチルアミンの塩［Ｗ＝O-,N+
（CH3）３］およびトリエチルアミンの塩［Ｗ＝O-,N
+（C2H5）３］が特に好都合である。式（XXI）（式中、
Ｗは、OHである）で示される酸の官能性誘導体のうち、
ハロゲン化物、特に塩化物（Ｗ＝Cl）、無水物、カルボ
ン酸または硫酸との混酸無水物、特に、カルボン酸モノ
（C1−C4）アルキルエステル（Ｗ−Ｏ−COOAlk'、ここ
で、Alk'は、C1−C4アルキルであり、好ましくはエチル
である）もしくはｐ−トルエンスルホン酸との混酸無水
物、および活性エステルが特に好都合である。 式（XXI）（式中、ハロゲンは、好ましくは塩素また
はフッ素であり、基ＬおよびL'のうち一方は、水素であ
り、他方は、フッ素、塩素またはニトロであるか、また
は、ＬおよびL'は、同一であり、水素または塩素であ
る）で示される化合物が特に好都合である。 後者の化合物うち、式（XXI）において、Ｗが−OH、
−ONa、O-、N+（C2H5）３、Cl、Ｏ−COOAlk'（ここで、
Alk'は、C1−C4アルキルである）または−NG1G2である
化合物が好ましい。 生化学実験および薬理学実験に従って、癌細胞に対す
る抗増殖活性を得ることができるものと同一条件下で正
常な細胞に本発明に従って用いた化合物を暴露しても、
例えば構造および細胞機能の完全性または生存率の維持
などの、試験された基準全てに対して有害な効果を生じ
ない。かくして、これらの生成物は、腫瘍細胞に対する
作用の大きな特異性をもって作用する。抗腫瘍活性は、
マウスにおいてイン・ビトロおよびイン・ビボでいくつ
かのヒト腫瘍株で確立された。用いた細胞は、全て、AT
CC国際コレクションから得られた。MCF−７細胞を用い
て、結合実験を行った。 膜は、以下のとおり調製した:210mM D−マンニトー
ル、70mMスクロース、1mM EDTA、0.3mM PMSFを含有する
HepesバッファーpH＝7.4（10ml）中、Polytron上で
MCF−７細胞109個を10秒間ホモジナイズする。該ホモジ
ネートを650×ｇで15分間遠心分離し、次いで、上清を
取りだし、100,000×ｇで１時間遠心分離する。該ペレ
ットを、1mg/mlの濃度でTris−HClバッファーpH＝7.4に
懸濁させ、−70℃で保存する。以下の成分： タンパク質10〜50μｇを含有する膜懸濁液50μｌ、 50mM TrisバッファーpH＝7.4（175μｌ）、 50mM Tris pH7.4＋0.1％BSA（ウシ血清アルブミン）
中20nM 3H SR 31747（25μｌ） を導入した5mlチューブ中で全結合を行う。 非特異的結合は、10-5M SR 31747を上記溶液（最終容
量250μｌ）に添加し、次いで、25℃で30分間インキュ
ベートすることにより行われる。Sephadex LH 20（1m
l）のカラム上で200μｌを放置することにより遊離フラ
クションおよび結合フラクションを分離し、次いで、該
カラムを50mM TrisバッファーpH＝7.4で溶離することに
より得られた最初の2mlについて放射能を計数する。 本発明により用いた化合物および新規化合物は、10
-10〜10-6MのIC50活性を示した。 用いた他の細胞のうち、以下の株を、10％ウシ胎児血
清（FCS）で補足したRPMI培地中で慣用的に培養した： ヒト骨髄腫U266およびRPMI 8226 ヒト腎臓癌293 ヒト肺癌A549 ヒト乳癌MCF−７ MCF−７ヒトリンパ性白血病。 抗腫瘍活性は、Mosmann,T.,Journ.of Imm.Methods;19
83,65,55に開示されているように、MTT、３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−2,5−ジフェニルテトラゾリウム）
ブロミドを用いて比色法に従って測定する。 この比色アッセイにより、本発明に従い用いた化合物
を含有する溶液の抗腫瘍活性を定量的に測定することが
できる。 用いた方法によると、懸濁細胞（骨髄腫細胞など）
は、所定の培地中、1mlウエル中で２×105細胞/mlで接
種される。付着細胞（MCF−７細胞など）は、一夜、RPM
I培地＋0.5％FCS中、1mlウエル中で５×104細胞/mlで接
種される。翌日、細胞カーペットを２回洗浄し、所定の
培地により交換される。 所定の培地は、RPMI＋インスリン10μg/ml＋ヒトトラ
ンスフェリン10μg/mlに相当する。 この試験を行うために、細胞を本発明により用いた化
合物を含有する溶液の存在下に５日間維持し、次いで、
該培地にMTTを添加する。 選択された５日という期間は、活性に対して最適な時
間に相当する。５日間培養した後、該細胞の増殖を前記
試験により測定する。570nmでの光学密度を測定する。
細胞がなおも生存しているウエルでは、青色が発色す
る。この色の純度は、生存細胞の量に比例する。 得られた結果を下記表Ａに示す。 1nMから１μＭの低い濃度が増殖の50％停止を誘発す
るのに充分であること、および、この効果が実験した腫
瘍細胞全てに対して得られることが分かる。 MCF−７細胞株の阻害のイン・ビボで観察された効果
は、Neri C.ら;Cancer Research,1990,50;5892−5897お
よびBerebbi M.ら;Oncogene,1990,5;505−509によるモ
デルにおいて、３〜100mg/kgの用量で腹腔内で、「ヌー
ド」マウスにおいてイン・ビボで実験した。 他の実験もまた、乳房および前立腺上皮腫瘍細胞のイ
ン・ビトロおよびイン・ビボ増殖に対するSR 31747の効
果を測定するために行った。 該実験は、種々の癌性乳房上皮株の増殖に対するSR 3
1747の有効な抗腫瘍活性を評価することからなる。該実
験は、細胞培養物上でインビトロで、および、「ヌー
ド」胸腺欠損マウスにおいて腫瘍性乳房株の接種後にイ
ン・ビボで行われる。 用いたセルラインは、以下のとおりである： ホルモン感受性MCF−７株は、胸腺癌の胸膜滲出から
生じる。抗エストロゲン耐性MCF−7LY2細胞は、高親和
性抗エストロゲンの存在下選択的圧力によりMCF−７株
から得られた。MCF−7LCC1およびMCF−7LCC2株は、MCF
−７細胞の接種後、ヌードマウスにおいて発生した。こ
の２つの株は、エストロゲン非依存性である。MCF−7LC
C2細胞は、また、抗エストロゲン耐性である。MCF−7AZ
TD5株は、Ｈ−ras腫瘍遺伝子での安定なトランスフェク
ション後にMCF−７株に由来する。MCF−7AZTD5細胞は、
イン・ビトロで抗エストロゲン耐性である。これらの株
の全ては、10％補体除去ウシ胎児血清およびヒトインス
リン16ng/mlを含有するDMEM/F12（1/1、vol/vol）上で
維持される。MCF−7LCC2株は、10-7Mヒドロキシタモキ
シフェンの永久的な存在下で培養される。MDA−MB231腫
瘍性乳房上皮細胞は、エストロゲン−および抗エストロ
ゲン−無反応である。それらは、10％FCS、１％必須ア
ミノ酸およびヒトインスリン10μg/mlで補足されたL15
培地中で培養される。 InCaP、PC3およびDU145上皮株は、前立腺癌に由来す
る。LnCaP細胞だけは、ホルモン感受性である。３つの
株は、10％FCSで補足したRPMI中で培養される。 全ての株は、CO2の不在下で培養されるMDA−MB231細
胞を除いて、湿空気/CO2（95％/5％）雰囲気中で37℃で
維持される。該セルラインは、マイコプラズマなしで規
則的にチェックされる。 該動物の接種および処置は、以下のとおり行われる： 用いた動物は、雌のヌード胸腺欠損マウスであり、こ
れは、卵巣摘出していてもしていなくてもよく、４週齢
で入手した（R.Janvier）。ホルモン感受性乳房細胞（M
CF−７、MCF−7AZTD5）を接種する前に、エタノール性
の10-5Mエストラジオール溶液10μｌを該動物に経皮投
与する。該処置を１週間にわたって３回繰り返す。PBS/
Ca++100μｌに懸濁した細胞100万個ほ各股関節部上に皮
下接種する。翌日、該動物に、予め定義された濃度で種
々の反応物を含有する注射液（エタノール/Tween 80/生
理食塩水、1/1/18、vol/vol）200μｌを投与する。注射
は、腹腔内で行い、毎日繰り返す。 結果 種々の腫瘍性胸腺上皮株の増殖に対するSR 31747のイ
ン・ビトロ活性培養物における乳房上皮細胞の増殖に対
するSR 31747の効果に関する結果を表Ｂに示す。SR 317
47の活性は、種々の濃度の食塩水の存在下で評価した。
減少した濃度の食塩水の存在下、SR 31747は、試験した
腫瘍性上皮株全ての増殖に対する阻害作用を発揮する。
培地中の多量の食塩水は、細胞増殖に対するSR 31747の
阻害活性を一部または全部拮抗する。 所定のいくつかの濃度について、SR 31747の増殖を阻
害する能力は、検討される株により変化する。最小の細
胞増殖を維持することができ、かつ、SR 31747の結果と
して生じる活性を観察することができる0.1％FCSの存在
下、ホルモン感受性MCF−７株（MCF−７、MCF−7AZ、MC
F−7 22HTB）について測定されたIC50は、２×10-9M〜
７×10-8の範囲である。MDA−MB231およびMCF−7LCC細
胞についてもまた同様のIC50値が得られる。他方、MCF
−7AZTD5およびMCF−7LY2株は、測定されたIC50値が各
々２×10-10〜５×10-12Mであるので、SR 31747の阻害
活性に対して大きな感受性を示す。 全ての場合、10-6M、場合によっては10-7M SR 31747
の存在下で観察された細胞増殖の実質的に全体的な阻害
は、全ての証拠から、細胞障害性効果である。 得られた結果は、また、SR 31747がホルモン感受性MC
F−７株に対してエストラジオールの刺激作用を逆転さ
せることができないことを示す。 「ヌード」マウスにおける腫瘍性乳房上皮株の接種後
に発生した腫瘍の頻度および大きさに対するSR 31747の
イン・ビボ効果 図１および２は、MDA−MB231細胞から卵巣摘出した
「ヌード」マウスにおいて発生した腫瘍に対するSR 317
47の効果を示す。 各マウスに各股関節部上で５×106MDA−MB231細胞を
投与する（マウス当たり２箇所接種）。次いで、該動物
を腹腔内経路を介して毎日処置し、SR 31747（500μ
ｇ）＋E2（0.003μｇ）を投与する（マウス20匹）。対
照バッチには、E2（0.003μｇ）を投与する（マウス20
匹）。処置が進むにつれて様々な時点で、発生した腫瘍
の量（接種した腫瘍のパーセンテージとして）および大
きさを測定する。処置の最後に（92日目）、該動物を屠
殺し、計量する。腫瘍を取りだし、計量する。 図は、SR 31747がMDA−MB231細胞から卵巣摘出したヌ
ードマウスにおいて発生した腫瘍の大きさ、重量および
頻度を減少させる傾向を有することを示す。しかしなが
ら、対照グループとSR 31747との間の腫瘍の大きさおよ
び重量の差異は、各グループで観察された大きな変化性
により有意であるとは思われない。 かくして、イン・ビトロでSR 31747は、実験した乳房
の腫瘍性上皮細胞の全ての増殖に対して抗増殖活性を有
する。この活性は、特に、低下した濃度の血清の存在下
で明白であり、検討される株の関数として変化する。し
かしながら、ほとんどの場合、0.1％FCSにおいて測定さ
れたIC50の値は、２×10-9Mから２×10-8Mまでに及ぶ
が、MCF−7LY2細胞の最大の感受性が観察される。 SR 31747の、MDA−MB231細胞から発生した腫瘍の大き
さ、重量および頻度を同時に低下させる一般的な傾向が
観察される。本発明は、また、例えば123I、18F,11Cま
たは13Nで放射性標識した本発明により用いられる化合
物についての標的として3H SR 31747が結合する受容体
を用いる腫瘍のイン・ビボ画像化技術に関する。これに
ついての理由は、腫瘍細胞における高密度のこれらの受
容体が、それらを用いて、PET（陽電子放射断層撮影
法）およびSPECT（シングルフォトン放射断層撮影法）
を用いて放射性リガンドを結合するのが好都合であるこ
とを示唆したことである。 かくして、本発明は、放射性標識のための画像化剤と
して当業者によく知られている同位体で放射性標識した
化合物の使用にも関する。 さらにまた、抗原標識抗体を含む他の画像化技術を用
いてもよい。 かかる方法としては、限定されないが、SPECT法また
はPETとして知られている方法が挙げられる。 本発明化合物の使用は、放射性標識生成物により放射
される放射線に腫瘍細胞を暴露するために腫瘍上にまた
はその直接環境中に放射性標識生成物を標的とする該化
合物を用いる、腫瘍自体の近辺または腫瘍自体における
放射線放出剤としての放射性標識生成物の標的化を含む
治療用医薬生成物の製造からなる。 本発明化合物の使用は、また、該化合物と接触してい
る細胞が、例えばガンマ線、ベータ線、Ｘ線またはアル
ファ粒子（これらは、Ｘ線もしはくガンマ線に関するか
ぎりでは外部源により、または、例えばPrinciples of
Radiation Therapy in Cancer,PrinciplesおよびPracti
ve of Oncology,Devita,V.T.ら編，第４版J.B.Lippinco
tt Co.Philadelphia,1993,15,248−275に開示されてい
るような患者に直接投与される放射性核種によりデリバ
リーされる）を含む電離放射線の影響を受ける放射線治
療の工程からなる。 これらの化合物は、当業者によく知られている他の抗
癌活性成分と組合せて投与されてもよい。 上記生化学および薬理学実験に従って、最良の活性
は、以下の化合物により示された； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル［３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロピル）アミン、 １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（４−フェニルピペリジノ）プロパン−２−オー
ル、 トランス−３−［３−（３−ニトロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）アリル］−４−フェニルピペリジン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパ−２−イニル］−４−フェニルピペリジン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン、 １−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）プロピ
ル］−４−フェニルピペリジン、 シス−３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシル
フェニル）アリル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカ
ン、 ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン、 シス−Ｎ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−エチル［３
−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリ
ル］アミン、 ４−ベンジル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロピル］ピペリジン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（４−フェニルピペリジノ）プロパン−１−オー
ル、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 シス−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル［３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−１−［３−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（４−
シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（3,5−ジク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル］アリル］アミン、 トランス−N,N−ジヘキシル［３−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミ
ン、 トランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］
アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）アリル］アゼピン、 トランス−N,N−ジシクロヘキシル−３−［（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］
アミン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−１−オ
ン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−１−オ
ール、 トランス−N,N−ジエチル−［３−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 ４−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］モルホリン、 ４−［３−クロロヘキシルフェニル）ブタ−２−エニ
ル］モルホリン、 ４−［４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）ブチル］モルホリン、 または、それらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和
物。 腫瘍細胞の増殖を含むいかなる病理的プロセスにおい
ても、治療において3H−SR 31747をその受容体から移動
させる能力を有する化合物を用いてもよい。この細胞増
殖は、ホルモン感受性またはホルモン無反応のいずれか
である。 さらに正確には、これらの化合物の使用が考えられる
臨床用途は、細胞増殖により生じる疾患、特に、グリア
芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、白血病お
よび結腸癌、結腸直腸癌、上皮癌、肝癌、肺癌、乳癌、
卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌からなる。 これらの目的のために、3H−SR 31747をその受容体か
ら移動させる能力を有する化合物、特に、式（Ｉ）〜
（VIII）で示される化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、経口用、非経口用、舌下用、経皮用または局
所用医薬組成物のために用いられる。 これらの医薬組成物は、上記生成物のうちの少なくと
も１つを、医薬上不活性なビヒクルと組合せて含有す
る。 さらに詳しくは、本発明は、別の態様によると、活性
成分として式（VIII）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩の一を含有する医薬組成物に関する。 非毒性および医薬上許容される有機および無機の両方
の酸、特に、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢
酸、乳酸、酒石酸、パモ酸（pamoic acid）、エタンジ
スルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、シクロヘキ
シルスルホン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸
を用いて、式（VIII）で示されるアミンの酸との付加塩
を形成してもよい。 経口また舌下投与に関しては、特に、単純または糖衣
錠剤、ゼラチンカプセル剤、遅延放出型作用を有する顆
粒剤、滴剤またはリポソームが用いられる。静脈内、皮
下または筋肉内投与に関しては、特に静脈輸注のため
の、無菌または滅菌可能な溶液により使用されるが、一
方、慣用滴なパッチを経皮投与のために製造してもよ
い。局所用については、皮膚上に拡散させられるクリー
ム剤またはローション剤が用いられる。 本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られて
いる常法に従って調製される。 活性成分は、タルク、アラビアガム、ラクトース、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水
性ビヒクル、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは
乳化剤、保存剤などの、これらの医薬組成物注で通常用
いられる賦形剤と混合してもよい。 本発明の医薬組成物は、式（VIII）で示される化合物
またはその医薬上許容される付加塩を、同一治療指示の
ために一般的に用いられる既知の１以上の他の医薬生成
物と組合せて含有するのが好都合である。 本発明方法によると、一日当たりに投与される活性成
分の量は、治療歯次の特異的な性質、処置される病訴の
重篤度および患者の体重および投与経路に依存する。全
身投与については、ヒトにおける全用量は、一般に、１
日当たり1mgから100mg、例えば２から50mg、より適切に
は１日当たり３から40mgに及ぶ。 全身投与のための単位投与形態は、一般に、３〜50mg
（すなわち、生成物３、５、10、20、30、40および50m
g）からなる。これらの単位投与は、通常、１日１回以
上、好ましくは１日１〜３回投与されるであろう。 局所投与については、該医薬組成物は、一般に、活性
成分0.0001〜10％、好ましくは0.01〜５％を含有する。
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定す
るものではない。これらの実施例では、Ｙは、「収率」
を意味し、m.p.は、コフラー加熱ブロック（Koffler he
ating block）上で測定した「融点」を意味する。 シス化合物の生成のためのアセチレン誘導体の調製 調製例１−セミカルバゾン誘導体 73.6g（0.66モル）の塩酸セミカルバジドおよび54.2g
（0.66モル）の酢酸ナトリウムを600mlの蒸留水中に溶
解し、次いで、混合物を激しく攪拌し、600mlのエタノ
ール中に溶解させた142.1g（0.6モル）の３−クロロ−
シクロヘキシルアセトフェノンを室温で速やかに加え
る。 次いで、反応混合物を50℃で２時間加熱し、室温で一
晩攪拌し、次いで、形成される結晶をろ過し、水、アセ
トンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥お
よび濃縮して、169.5gの白色結晶を得る。Ｙ＝96％ 調製例２ ２−クロロ−１−シクロヘキシル−４−エチニルベンゼ
ン I.Lalezariら、Angew.Chem.Internat.Ed.,1970,9,464
に従って、工程を行う。 26g（0.234モル）の微粉酸化セレンおよび調製例１に
より得られる58.7g（0.2モル）のセミカルバゾンの氷酢
酸400ml中懸濁液をまず、60℃で１時間、次いで80℃で
２時間、油浴中で加熱し、セレニオジアゾール中間体が
形成される。次いで、油浴温度を150℃に上昇させ、セ
レニオジアゾールが完全に分解し、窒素の発生が終止す
るまで、反応混合物を3.5時間加熱する。次いで、酢酸
を真空下で蒸発させ、残渣を逐次、600mlのエチルエー
テル中に溶解し、ろ過し、水で４回、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液で１回、水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで、真空下で蒸発させる。油性残留
物を10-2mm水銀下、85−100℃で蒸留して、24.8gの無色
油状物を得る。 トランス化合物のヒドロキシ前駆物質を得るためのマン
ニッヒ反応によるケトン誘導体の調製 調製例３ １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−（４−フェニルピペリジノ）−プロパノン 12.3gの３−ニトロ−４−シクロヘキシルアセトフェ
ノン、9.85gの４−フェニルピペリジン、7.5gのパラホ
ルムアルデヒドおよび1.5mlの濃塩酸を100mlの1,2−ジ
メトキシエタン中に溶解し、次いで、反応混合物を攪拌
しつつ６時間、還流させながら加熱する。次いで、反応
混合物を室温で一晩放置し、その後、ろ過によって沈殿
を分離し、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで逐次
洗浄して、17gの所望の化合物を得る。 実施例１ ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパ−２−イニル］−３−アザスピロ［5.5］ウ
ンデカン塩酸塩 4.85g（0.022モル）の調製例２で得られる化合物およ
び0.5gのCuCl2を25mlの1,2−ジメトキシエタン中に溶解
する。次いで、35％ホルムアルデヒド2.7gおよび３−ア
ザスピロ［5.5］ウンデカン3.74gの1,2−ジメトキシエ
タン20ml中溶液を滴下する。添加後、反応混合物を70℃
で30分間加熱し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残留
物を逐次、ジエチルエーテル中に溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。塩酸塩を酢酸エチルから結
晶化して、7.6gの所望の生成物を得る。融点＝241℃ 実施例２ シス−３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフ
ェニル）アリル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン
塩酸塩 3gの前記実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸
塩を10％水酸化ナトリウム水溶液によって遊離させる。
ジエチルエーテルでの抽出後に得られる油状物を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮する。このように得られる残留物を10
0mlの酢酸エチル中に溶解し、5mlのメタノール、次いで
0.2gのPd/BaSO4を加え、反応混合物を室温および大気圧
下で水素化する。触媒をシリカによるろ過によって分離
し、ろ液を真空下で濃縮し、次いで、残留油状物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー、溶離液:98/2（v/
v）ジクロロメタン／メタノールに付す。純粋なフラク
ションを濃縮して塩酸塩を得、酢酸エチルから再結晶化
する。Ｙ＝44％；融点＝238℃ 実施例３および４ ４−クロロヘキシル−3,5−ジクロロ−１−エチニル
ベンゼンをホルムアルデヒドの存在下で、各々、４−フ
ェニルピペリジンおよびシクロヘキシルエチルアミンと
反応させることによって、実施例１に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ４−フェニル−１−［３−（3,5−ジクロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジ
ン塩酸塩、融点＝250℃（実施例３）； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（3,5−ジク
ロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）プロパ−２−イ
ニルアミン塩酸塩（実施例４） 実施例５ないし10 ３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベン
ゼンをホルムアルデヒドの存在下で、各々、エチルフェ
ニルアミン、１−アダマンチルエチルアミン、ベンジル
メチルアミン、（２−フェニルエチル）メチルアミン、
４−ベンジルピペリジンおよび４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジンと反応させることによって、実施例１
に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩
酸塩（実施例５）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イ
ニルアミン塩酸塩（実施例６）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩
酸塩（実施例７）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−
イニルアミン塩酸塩（実施例８）； ４−ベンジル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩
酸塩（実施例９）；および ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［３−（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニ
ル］ピペリジン塩酸塩（実施例10） 実施例11および12 ４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼンをホルム
アルデヒドの存在下で、各々、シクロヘキシルエチルア
ミンおよび４−フェニルピペリジンと反応させることに
よって、実施例１に記載のように作業し、以下の化合物
を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩 ４−フェニル−１−［３−（４−シクロヘキシルフェ
ニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩酸塩（実施例
12） 実施例13ないし16 実施例４ないし６および11によって得られるアセチレ
ン誘導体の水素化によって、実施例２に記載のように作
業し、表Ｉのシス−プロペンアミンを得る。 実施例17 １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−（４−フェニルピペリジノ）プロパノール 調製例３で得られる13.8gのケトンを300mlのメタノー
ル中に懸濁する。混合物を−10℃まで冷却し、次いで、
8.42gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を
−10℃で10分間放置し、次いで、室温まで温める。形成
される沈殿をろ過によって分離し、メタノールで洗浄し
て、9.5gの所望の生成物を得る。融点＝148−150℃ 実施例18 トランス−１−［３−［３−（３−ニトロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）アリル］］−４−フェニルピペリジ
ン塩酸塩 10.6gの実施例17で調製されるアルコールおよび10.4g
のパラートルエンスルホン酸を300mlのキシレン中に溶
解し、次いで、反応混合物を、Dean Stark装置を用いて
攪拌しつつ６時間、還流させながら加熱して、形成され
る水を収集する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残
留油状物を逐次、酢酸エチル中に溶解し、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒50mlまで真空下で濃縮し、次いで、その中で塩化水
素ガスを通気する。混合物を真空下で濃縮し、沈殿をジ
エチルエーテルですすいで、8gの所望の塩酸塩を得る。
融点＝225−233℃ 実施例19 ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル）アミノ−１−（３−
クロロ−４−シクロヘキシル）フェニルプロパノール塩
酸塩 ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで
開始して、フェニルエチルアミンと反応させることによ
って、調製例３に記載のように作業し、１−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（Ｎ−エチル
−Ｎ−フェニルアミノ）プロパノンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウ
ムで還元することによって、実施例17に記載のように作
業し、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る。融点＝219
℃ 実施例20 ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン塩
酸塩 3gの実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸塩を
10％水酸化ナトリウム水溶液で遊離させる。ジエチルエ
ーテルでの抽出後に得られる油状物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮する。次いで、残留油状物を100mlの酢酸エチル中
に溶解し、その後5mlのメタノール、次いで0.2gのPd/Ba
SO4を加え、反応混合物を室温および大気圧下で水素化
する。触媒をセライトによるろ過によって分離し、ろ液
を真空下で濃縮する。得られる残留物を50mlの2N塩酸の
存在下で最少量のメタノールに溶解し、次いで、逐次、
ジクロロメタンで抽出し、2N塩酸溶液、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、2gの所望の塩酸塩を得る。融点＝266℃ 実施例21ないし26 各々、実施例11、７、８、９、12および10で調製され
るアセチレン誘導体の水素化によって、実施例20に記載
のように作業し、各々、表IIの対応する飽和誘導体を得
る。 実施例27 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン塩酸塩 1gの実施例26の化合物および0.51gのパラ−トルエン
スルホン酸を25mlのキシレン中に溶解する。反応混合物
を２時間熱還流し、次いで真空下で濃縮する。残留物を
10％水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、次いで、逐次、
ジクロロメタンで抽出、水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、
0.7gの所望の塩酸塩を得る。融点＝210℃ 実施例28 ａ）４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−１−ヒドロキシ酪酸 20gの４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−４−オキソ酪酸を100mlのテトラヒドロフラン中
に溶解し、8.6mlの水酸化ナトリウム水溶液および100ml
のメタノールを加える。反応混合物を０−５℃まで冷却
し、次いで、3.8gのホウ水素化ナトリウムを加え、混合
物を室温で一晩放置する。 該反応混合物を８リットルの水に注ぎ、次いで、85ml
の濃塩酸を加えて、所望のヒドロキシ誘導体を得る。 ｂ）５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
ジヒドロフラン−２−オン （ａ）で得られる化合物を300mlのトルエン中に溶解
し、反応混合物をDean−Stark装置の存在下で還流させ
ながら加熱して、水を除去する。次いで、溶媒を真空下
で濃縮して、所望のラクトンを得る。ｍ＝16g、融点＝6
0℃ ｃ）４−クロロ−４−（３−クロロ−４−シクロヘキシ
ルフェニル）酪酸メチル （ｂ）で得られる2.78gのラクトンを30mlのベンゼン
中に溶解し、次いで、2.2mlの塩化チオニルを滴下し、
反応混合物を３時間還流させながら加熱する。次いで、
該反応混合物をメタノール中における塩化水素ガスの冷
却溶液に加え、該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、
真空下で濃縮して、3.5gの所望のクロロ誘導体を得る。 ｄ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
シクロプロパン−カルボン酸 （ｃ）で得られる3gのエステルを10mlのｔ−ブタノー
ル中に溶解し、次いで、1.5gのカリウムtert−ブトキシ
ドを加え、該混合物を４時間還流させながら加熱する。
冷却後、次いで50mlの水を加え、混合物をジエチルエー
テルで抽出する。溶媒の濃縮後、次いで、残留物を0.8g
の水酸化カリウムの存在下で20mlのエタノールおよび10
mlの水に溶解させることによってケン化を行い、次い
で、該反応混合物を２時間還流させながら加熱する。溶
液を冷却後、水を加え、6N塩酸を加えることによって混
合物を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、
真空下で濃縮して、1.4gの所望の酸を得る。 実施例29ないし32 ａ）各々、４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−
オキソ酪酸、４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロ
ロフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（４−シクロヘキ
シル−３−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸および
４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−４
−オキソ酪酸で開始し、ホウ水素化ナトリウムで還元す
ることによって、実施例28（ａ）に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキ
シ酪酸（実施例29a）； ４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ酪酸（実施例30a）； ４−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシ酪酸（実施例31a）および ４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−
４−ヒドロキシ酪酸（実施例32a） ｂ）前記の実施例29aないし32aで得られるヒドロキシ酪
酸で開始し、 Dean−Srark装置の存在下トルエン中で加熱または還流
することによって、実施例28（ｂ）に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ５−（４−シクロヘキシルフェニル）ジヒドロフラン
−２−オン（実施例29b） ５−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）ジヒドロフラン−２−オン（実施例30b） ５−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
ジヒドロフラン−２−オン（実施例31b）および ５−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）ジ
ヒドロフラン−２−オン（実施例32b） ｃ）前記の実施例29（ｂ）および32（ｂ）で得られるラ
クトンと塩化チオニル、次いでメタノール中のHClで反
応させることによって、実施例28（ｃ）に記載のように
作業し、各々、以下の化合物を得る： ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシルフェニル）酪
酸メチル（実施例29c）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジク
ロロフェニル）−酪酸メチル（実施例30c）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−フルオ
ロフェニル）−酪酸メチル（実施例31c）および ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロ
フェニル）−酪酸メチル（実施例31d） ｄ）前記の実施例29（ｃ）ないし32（ｃ）で得られるエ
ステルをｔ−ブタノール中においてカリウムｔ−ブトキ
シドの存在下で加熱することによって、実施例28（ｄ）
に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボン酸（実施例29d）； ２−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸（実施例30d）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸（実施例31d）および ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸（実施例32d） 実施例33 ａ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
シクロプロパンカルボン酸クロリド 4gの実施例28で得られる酸および3.7mlの塩化チオニ
ルを50mlの四塩化炭素中に溶解する。反応混合物を３時
間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮して、
5.9gの所望の酸塩化物を油状物の形態で得る。 ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカル
ボキサミド 前記で調製された3gの酸塩化物を50mlの四塩化炭素中
に溶解し、次いで、50mlの四塩化炭素中に溶解した2.9g
のシクロヘキシルエチルアミンを加え、反応混合物を室
温で20時間攪拌する。次いで、溶液を水で洗浄して中性
pHにして、5.16gのアミドを油状物の形態で得る。 実施例34ないし37 ａ）実施例29（ｄ）ないし32（ｄ）に示したように得ら
れるシクロプロパンカルボン酸で開始し、実施例33
（ａ）に記載のように塩化チオニルとの反応によって、
各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボン酸クロリド（実施例34a）； ２−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸クロリド（実施例35
a）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸クロリド（実施例36a）およ
び ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸クロリド（実施例37a） ｂ）前記の実施例34（ａ）ないし37（ａ）で得られる酸
塩化物のシクロヘキシルエチルアミンとの反応によっ
て、実施例33（ｂ）に記載のように作業し、以下の化合
物を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実
施例34b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−3,5−ジクロロフェニル）シクロプロパンカ
ルボキサミド（実施例35b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカル
ボキサミド（実施例36b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボ
キサミド（実施例37b） 実施例38 ［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シ
クロプロピルメチル］−シクロヘキシルエチルアミン塩
酸塩 5.1gの実施例33で得られるアミドを50mlのジエチルエ
ーテル中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル中におけ
る0.99gの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を加
え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、５％水
酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。次いで、反応混合物を
エーテルで抽出し、次いで、逐次、有機層を沈降によっ
て分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化水素ガスを
溶液に通気して、3.54gの所望の塩酸塩を得る。融点:20
2℃ 実施例39 ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで
開始し、ジ−ｎ−ヘキシルアミンおよびホルムアルデヒ
ドとの反応によって、調製例３に記載のように作業し、
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−ジヘキシルアミノプロパンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウ
ムで還元することによって、実施例17に記載のように作
業し、３−ジヘキシルアミノ−１（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）プロパノールを得る。 ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールの脱水によって、
実施例18に記載のように作業し、Ｎ−トランス−［３−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］
ジヘキシルアミンを得る。融点＝128℃ 実施例40ないし52 実施例33（ａ）に記載のように得られる２−（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−シクロプロパン
カルボン酸クロリドで開始し、各々、ジエチルアミン、
ジヘキシルアミン、（１−アダマンチル）エチルアミ
ン、エチルフェニルアミン、ベンジルメチルアミン、メ
チル（２−フェニルエチル）アミン、モルホリン、ピペ
リジン、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン、４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジ
ン、４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、３−アザ
スピロ［5.5］ウンデカンとの反応によって、実施例33
（ｂ）の記載に従って作業し、以下の化合物を得る： N,N−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘエ
キシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施
例40）； N,N−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施
例41）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボキサミド（実施例42）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ド（実施例43）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ド（実施例44）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパ
ンカルボキサミド（実施例45）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニルモルホリン（実施例
46）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニルピペリジン（実施例
47）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（実施例48）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−フェニルピペ
リジン（実施例49）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−ベンジルピペ
リジン（実施例50）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−（２−フェニ
ルエチル）ピペリジン（実施例51）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−３−アザスピロ
［5.5］ウンデカン（実施例52） 実施例53ないし65 実施例40ないし52で得られるアミドの還元によって、
実施例38に記載のように作業し、以下の化合物を得る： N,N−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例5
3）； N,N−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例
54）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル
メタンアミン（実施例55）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン
（実施例56）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン
（実施例57）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピ
ルメタンアミン（実施例58）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチルモルホリン（実施例59）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチルピペリジン（実施例60）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン（実施例61）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−フェニルピペリジン
（実施例62）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−ベンジルピペリジン
（実施例63）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン（実施例64）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−３−アザスピロ［5.5］
ウンデカン（実施例65） 実施例66 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−
４−シクロヘキシルフェニル）−シクロプロパンカルボ
キサミド ａ）1.34g（12.3ミリモル）のクロロギ酸エチルを3.4g
（12.2ミリモル）の２−（３−クロロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）シクロプロパンカルボン酸および1.25g
（12.3ミリモル）のトリエチルアミンの50mlジオキサン
中溶液に加え、−５℃まで冷却する。該内部温度を20分
間攪拌しつつ維持し、次いで、混合物を室温まで温め、
トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、このようにして得ら
れる２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−シクロプロパンカルボン酸および該炭酸のモノエチル
エステルの混合無水物の溶液を用いる。 このようにして得られる混合無水物の溶液に、30mlの
テトラヒドロフラン中の1.56gのシクロヘキシルエチル
アミン溶液を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌す
る。次いで、溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。かくして、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２
−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロ
プロパンカルボキサミドを得る。
［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）ア
リル］アミンが結合する受容体に対して良好な親和性を
有する化合物の新規使用、および同特性を有する新規化
合物に関する。 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン
は、CM 31747またはSR 31747なるコードの下に知られて
おり、本明細書では、以下、「SR 31747」と記すが、そ
の免疫抑制薬活性を検討しているEP 376,850に開示され
ている。SR 31747は、癌細胞が増殖するのを防止し、結
果として、抗腫瘍活性を発揮することができることが判
明した。さらにまた、SR 31747は、これらの細胞上に受
容体部位を有することが判明した。 また、トリチウム標識SR 31747を腫瘍細胞上のその受
容体から移動させる能力を有する生成物が細胞増殖を防
止することが判明した。さらに詳しくは、トリチウム標
識SR 31747（本明細書では、以下、3H−SR 31747と記
す）をその受容体部位から移動させる能力を有する化合
物が細胞増殖を防止する際に活性を有することが観察さ
れた。 したがって、本発明は、その態様の一によると、細胞
増殖を抑制する医薬組成物の調製のための、トリチウム
標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミ
ンをその受容体から移動させる能力を有する化合物の使
用に関する。トリチウム標識SR 31747をその受容体から
移動させる本発明の使用のためのもくろまれた化合物の
能力は、3H−SR 31747を用いて、その該細胞への結合さ
せることにより生化学的に容易に決定される。 この決定は、好ましくはイン・ビトロで容易に増殖す
るセルラインから適切に選択された腫瘍細胞、例えば、
ヒト黒色腫、腎臓癌もしくはヒト肺細胞または乳癌細胞
を用いて行われる。 本発明に関して、一定でかつ再現性のある結果を得る
ことを可能にする標準化された条件下で決定を行うこと
ができるように、ヒト乳癌セルライン「MCF−７」が任
意に選択された。 また、本発明に関して、トリチウムがビニレン結合に
結合される3H−SR 31747が任意に選択されるが、標識化
は、該生成物のその受容体からの移動をモニターするた
めだけに役立つので、SR 31747は、いずれの方法で標識
されてもよい。 3H−SR 31747を、細胞、特に、MCF−７セルラインの
細胞上に存在するその受容体から移動させる能力は、全
結合の試験および特異的結合の試験を行うことにより決
定された。 本発明によると、上記予備操作を付した場合に3H−SR
31747をその受容体から移動させる能力を有するいずれ
の生成物も、細胞増殖と戦うための医薬組成物の調製の
ために用いられる。SR 31747は、第一に、3H−SR 31747
をその受容体から移動させる能力を有しており、細胞増
殖に対する有力な阻害活性を有する。さらに詳しくは、
本発明の課題は、 ａ）式： ［式中、 R1は、水素原子またはハロゲン原子を表し； R2は、シクロヘキシルを表し； R3は、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルを
表し； R4は、水素原子、炭素原子１〜６個を含有するアルキ
ル、または、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキ
ルを表し； Ａは、−CO−CH2−、−CH（Cl）−CH2−、−CH（OH）
−CH2、−CH2−CH2、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−から選択
される基を表す］ で示されるアミン； ｂ）式（Ｉ）で示されるアミンの医薬上許容される付加
塩； ｃ）式（II）： ［式中、 Aaは、−CO−CH2−；−CH（OH）−CH2−；−CH＝CH
−；−Ｃ≡Ｃ−から選択される基であり； R1aは、水素またはハロゲンを表し； R2aは、シクロヘキシル基を表す］ で示されるアミン； ｄ）式（II）で示されるアミンの医薬上許容される酸の
付加塩； ｅ）式（III）： ［式中、 R1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し； R2bは、シクロヘキシル基を表し； R3bは、水素原子またはC1−C3アルキル基を表し； R4bは、R3bにおけるアルキル基と同一であっても異な
っていてもよいC1−C3アルキル基を表し； R3bおよびR4bは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、ピペリジノ、モノホリノおよびピロリジノ
から選択される５員〜７員の複素環基を形成してもよ
く； Abは、−CH2CH2−または−CH＝CH−基を表す） で示されるアミン； ｆ）式（III）で示されるアミンの酸による医薬上許容
される付加塩； ｇ）式（IV）： （式中、 Ar1は、フェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル基を表し、 ｎは、（１および４を含めて）１〜４の整数を表し、 RBは、アルキル基を表し、この場合、Acは、単結合を
表し、RAおよびRCは、同一であっても異なっていてもよ
く、お互いに独立して、水素原子、または、ハロゲン、
アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、
およびアルコキシから選択された基を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって、架橋基−（CH2）ｐ−
（ここで、ｐは、0,1または２を表す）を形成し、この
場合、RAは、それを担持する芳香族環の５位においてヒ
ドロキシルまたはアルコキシ基を表すか、または、RA
は、芳香族環のいずれかの位置で水素原子またはハロゲ
ン原子を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって−CH＝架橋基を形成し、
芳香族環にそれを結合する結合は、単結合であり、この
場合、Acは、CH2基を表し、RAは、それを担持する芳香
族環の５位において水素原子またはヒドロキシルもしく
はアルコキシ基を表すか、または、 RBおよびRCは、一緒になって結合を形成し、Acは、
基： を表し、ここで、カルボニル基は、酸素に結合し、側鎖
を担持する炭素にAcを連結する結合は、二重結合であ
り、この場合、RAは、水素原子またはヒドロキシルもし
くはアルコキシ基を表し、 RBがアルキル基を表す場合、ＸおよびＹは、各々、水
素原子２個を表すか、または、それらを担持している炭
素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し、RDは、水素原子
またはアルキル基を表し、 RBおよびRCが架橋基を形成する場合、ＸおよびＹは、
各々、水素原子２個を表し、RDは、それを担持する炭素
の結合の全てが単結合である場合にのみ存在し、水素原
子を表し、 ここで、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語
は、炭素原子１〜６個を含有する直鎖状または分枝鎖状
の飽和基を示し、 フェニルおよびナフチル置換基に関する「置換されて
いる」なる用語は、これらがヒドロキシル、アルキル、
１個以上のハロゲンで置換されているアルキル、アルコ
キシおよびハロゲンから選択される基１〜３個で置換さ
れていることを意味する］ で示されるアミン； ｈ）式（IV）で示されるアミンの医薬上許容される塩お
よび溶媒和物； ｉ）式（Ｖ）： ［式中、 Ar2およびAr3は、同一であっても異なっていてもよ
く、お互いに独立して、フェニル基、または、ヒドロキ
シル、（C1−C6）アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよ
びアルキル、１個以上のハロゲンで置換されているアル
キルから選択される基１〜３個で置換されているナフチ
ルもしくはフェニル基を表し； X'およびY'は、各々、水素原子２個を表すか、また
は、一緒になってオキソ基を形成し、 REは、（C1−C6）アルキル基を表す］ で示されるアミン、それらの純粋な形態または混合物形
態の異性体形； ｊ）式（Ｖ）で示されるアミンの医薬上許容される塩お
よび溶媒和物； ｋ）式（VI）： ［式中、 R3cは、Ｈまたは（C1−C3）アルキルであり； R1cおよびR2cは、同一であっても異なっていてもよ
く、Ｈ、OH、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキ
シ、ハロゲンおよびシアノから選択され;V1およびV
2は、一緒になって酸素原子に結合した二重結合または
ヒドロキシイミノ基Ｎ−OHを形成するか、または、エチ
レンジオキシ鎖−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−として連結され； Adは、原子価結合、酸素原子、メチレン基またはエチ
レン基を表し;m'は、０、１または２に等しく、 n'は、１〜５の整数である］ で示されるアミン； ｌ）式（VI）で示されるアミンの酸による医薬上許容さ
れる付加塩； ｍ）式（VII）： ［式中、 ｍ″およびｎ″は、１または２を表し Cyは、（C3−C7）シクロアルキルを表し、 Ar4は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、
（C1−C3）アルキルもしくは（C1−C3）アルコキシで一
置換〜三置換されていてもよい、フェニル、ナフチルお
よびチエニルから選択されるアリールまたはヘテロアリ
ールを表す］ で示されるアミン； ｎ）式（VII）で示されるアミンの酸による医薬上許容
される付加塩； ｏ）式（VIII）： ［式中、 基ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方は、水素、
フッ素、塩素およびニトロから選択されるか、または、
ＬおよびL'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 （ｉ）構造式 （式中、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し、 G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキ
ル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、所
望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジル
またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しかつ炭素原子５〜
10個を含有する飽和、架橋またはスピロの複素環；モル
ホリノ基；非置換であるか、または、（C1−C4）アルキ
ル、または、所望によりベンゼン基がハロゲンまたはメ
トキシもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニ
ル、ベンジルもしくはフェネチル基で４位において置換
されているピペラジノ基;4−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ、
４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ
ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、
非置換であるか、または、ハロゲンまたはメトキシ基も
しくはニトロ基で置換され得る）を形成する）で示され
る基、 （ii）構造式（２）： （式中、 G3は、水素またはヒドロキシル基を表し； G4は、水素を表すか；または G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって１または２個の結合を構成して、ビニレン基ま
たはエチニレン基を形成し； G5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選
択される基を表し（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるかまたはハロゲン、メトキシ基またはニトロ基
で置換され得る）； G6は、ヒドロキシル基または水素を表し； G6およびG7は、水素を表すか、または、結合を形成す
るか； G5およびG6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形
成する） で示される基； （iii）構造式（３）： （式中、 G3およびG4は、前記定義と同じであり； Alkは、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C6）アルケ
ニルを表し； G8は、１−アダマンチル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル、ま
たは、フェニル、ベンジルおよび２−フェネチル基から
選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置換で
あるか、または、ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ
基で置換され得る）を表すか、または、 AlkおよびG8は、同一であっても異なってもよく、（C
4−C6）アルキル基を表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、L'が
水素であり、Alkが（C1−C6）アルキルである場合、G8
は、（C3−C6）シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示されるアミン； ｐ）式（VIII）で示されるアミンの医薬上許容される塩
および溶媒和物 からなる群から選択されるトリチウム標識シス−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）アリル］アミンをその受容体か
ら移動させる能力を有する化合物の使用である。 使用が本発明において請求される化合物は、文献に一
部開示されている。 詳しくは、式（Ｉ）で示されるアミンおよびそれらの
医薬上許容される塩は、EP 376,850に開示されている；
該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり
製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単
離される。式（II）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、EP 461,986に開示されている；該
アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製
造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離
される。式（III）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、ER 2,249,659に開示されている；
該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり
製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単
離される。式（IV）で示されるアミンおよびそれらの医
薬上許容される塩は、EP 702,010に開示されている；該
アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製
造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離
される。式（Ｖ）で示されるアミンおよびそれらの医薬
上許容される塩は、EP 707,004に開示されている；該ア
ミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造
され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離さ
れる。式（VI）で示されるアミンおよびそれらの医薬上
許容される塩は、EP 581,677に開示されている；該アミ
ンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造さ
れ、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離され
る。式（VII）で示されるアミンおよびそれらの医薬上
許容される塩は、WO 95/15948に開示されている；該ア
ミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造
され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離さ
れる。 特に好都合であるグループ（ｏ）および（ｐ）で示さ
れる化合物は、新規であり、かつ、本発明の別の態様を
構成する。 したがって、本発明は、同様に3H SR 31747をその受
容体から移動させ、顕著な抗増殖特性を有する化合物、
およびそれを含有する医薬組成物にも関する。さらに詳
しくは、本発明の課題は、 （Ａ）式： ［式中、 基ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方は、水素、
フッ素、塩素およびニトロから選択されるか、または、
ＬおよびL'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 （ｉ）構造式 （式中、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し、 G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C6）シクロアルキ
ル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、所
望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジル
またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しかつ炭素原子５〜
10個を含有する飽和、架橋またはスピロの複素環；モル
ホリノ基；非置換であるか、または、（C1−C4）アルキ
ル、または、フェニル、ベンジルもしくはフェネチル基
（ここで、フェニル核は、所望によりハロゲン、または
メトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよい）で
４位において置換されているピペラジノ基;4−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェ
ニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フ
ェネチルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基
のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンま
たはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形
成する） で示される基、 （ii）構造式（２）： （式中、 G3は、水素またはヒドロキシル基を表し； G4は、水素を表すか；または G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって１または２個の結合を構成して、ビニレン基ま
たはエチニレン基を形成し； G5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選
択される基を表し（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基またはニト
ロ基で置換され得る）； G6は、ヒドロキシル基または水素を表し； G6およびG7は、水素を表すか、または、結合を形成す
るか；または G5およびG6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形
成し； G5が所望により置換されていてもよいベンジルまたは
フェネチル以外である場合にのみ、G6は、ヒドロキシル
基であり、G5およびG7は、結合を形成することができ
る） で示される基、 （iii）構造式（３）： （式中、 G3およびG4は、前記定義と同じであり； Alkは、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C6）アルケ
ニルを表し； G8は、１−アダマンチル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル、ま
たは、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチル基
から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置
換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基もしくはニ
トロ基で置換され得る）を表すか、または、 AlkおよびG8は、同一であっても異なってもよく、（C
4−C6）アルキル基を表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、L'が
水素であり、Alkが（C1−C6）アルキルである場合、G8
は、（C3−C6）シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示される化合物； （Ｂ）式（VIII）で示される化合物の医薬上許容される
塩および溶媒和物 から選択されるアミンでもある。 式（VIII）で示されるこれらの新規化合物において、
ハロゲンは、好ましくは、塩素またはフッ素であり、基
ＬおよびL'の一方は、水素であり、他方、フッ素、塩素
またはニトロであるか、または、ＬおよびL'は、同一で
あり、水素または塩素である。これらの化合物は、特に
好都合である。 これらの特に好都合な化合物のうち、式（VII）にお
いてＺが （i'）構造式（1'）： ［式中、 G1'は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロ
アルキルを表し、 G2'は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアル
キル（C1−C3）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、
または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチル
基から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非
置換であるか、または、ハロゲンまたはメトキシもしく
はニトロ基で置換されていてもよい）を表すか、また
は、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノもしく
はヘキサヒドロアゼピノ基、または、４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニル
ピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネ
チルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基のフ
ェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたは
メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成す
る］ で示される基、 （ii'）構造式（2'）： ［式中、G3'およびG4'は、水素であるか、または、トラ
ンスまたは好ましくはシス配置で一緒になって結合を形
成し、G6'およびG7'は、水素であり、G5'は、フェニル
またはベンジルであるか、または、G5'およびG6'は、一
緒になって1,5−ペンチレン基を形成する］ で示される基； （iii'）構造式（3'）： ［式中、G3'およびG4'は、前記定義と同じであり、Al
k″は、（C1−C6）アルキルであり、G8'は、１−アダマ
ンチル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニルエチル
基を表すか、または、Alk″およびG8'は、同一であり、
各々、（C4−C6）アルキル基を表す］ で示される基 を表す化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩およ
び溶媒和物が好ましい。 式（VIII）で示されるこれらの新規化合物は、 式（IX）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の機能的誘導体を
式（Ｘ）： ［式中、G1およびG2は、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、式（XI）： で示される得られたアミドを還元に付して、Ｚが構造式
（１）で示される基である式（VIII）で示されるアミン
をそれらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩
の形態で単離するか；または、 式（XII）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示される化合物をホルムアルデヒドならびに式（XII
I）および（XIV）： で示されるアミンから選択されるアミンと反応させ、Ｚ
が構造式（２）または（３）で示される基である（ここ
で、G3およびG4は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって２つの結合を構成して、エチニレン基を形成
する）式（VIII）で示される得られた生成物を所望によ
り２モルまたは１モルの水素で水素添加に付してＺが構
造式（２）または（３）で示される基である（ここで、
G3およびG4は、共に、各々、水素原子を表すか、また
は、それらが結合している２つの炭素原子と一緒になっ
てビニレン基を形成する結合を表す）式（VIII）で示さ
れる対応する化合物を単離するか；または、Ｚが構造式
（２）で示される基である（ここで、G5は、フェニルで
あり、G6は、ヒドロキシルであり、G7は、水素である）
式（VIII）で示される得られた生成物を、所望により、
脱水に付して、Ｚが構造式（２）で示される基であり
（ここで、G5は、フェニルであり、G6およびG7は、一緒
になって結合を形成する）式（VIII）で示される化合物
を単離するか（該化合物は、それらの遊離塩基またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一の形態で単
離され得る）；または、 式（XV）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じある］ で示されるアセトフェノンをホルムアルデヒドおよび前
記基（XIII）または（XIV）で示されるアミンと反応さ
せ、式（XVI）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じであり、Z'は、
構造式（2'）または（3'）： （式中、Alk、G5'、G6'、G7'およびG8'は、前記定義と
同じである） で示される基を表す］ で示される得られた生成物をケトンの還元に付して、Ｚ
が構造式（２）または（３）で示される基であるかまた
はG3がヒドロキシルであり、G4が水素である式（VIII）
で示される対応する化合物を単離し、次いで、Ｚが構造
式（２）で示される基である（ここで、G5は、フェニル
であり、G6は、ヒドロキシルであり、G7は、水素であ
る）式（VIII）で示される得られた生成物を所望により
水素添加に付して、Ｚが構造式（２）で示される基であ
る（ここで、G5は、フェニルであり、G6およびG7は、一
緒になって結合を形成する）式（VIII）で示される化合
物を単離し（該化合物は、それらの遊離塩基またはその
医薬上許容される塩の一の形態で単離され得る）；式
（VIII）で示される遊離塩基は、所望によりそれらの医
薬上許容される塩に転換されることにより特徴付けられ
るプロセスにより製造される。 酸（IX）の機能的誘導体とアミン（Ｘ）との反応は、
アミドの製造のための標準的な方法に従って生じる。酸
（IX）の機能的誘導体としては、例えば、塩化物、無水
物、例えばカルボン酸モノエチルエステル（酸（IX）を
クロロギ酸エチルと反応させることにより得られる）な
どとの混酸無水物、活性エステルまたは活性アミドなど
のペプチド化学の一般的な化合物を用いてよい。機能的
誘導体の場合、塩化物または無水物を用いると、トリエ
チルアミンなどの第三アミンの存在下で行うことが好都
合である。 化合物（XI）は、また、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムまたはボランなどの金属ヨウ化物を用い
て、アミドをアミンに転換させるための標準的な条件下
で還元される。ホルムアルデヒドの存在下でのアセチレ
ン誘導体（XII）またはアセトフェノン（XV）とアミン
（XIII）および（XIV）との間の反応は、マンニッヒ反
応の標準的な条件下で行われる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基である
（ここで、G3およびG4は、２つの結合を形成する）（VI
II）で示される化合物の還元は、化合物（VIII）（Ｚ＝
構造式２または３、G3＋G4は、シス配置の結合を形成す
る）を得るために１モルの水素で水素添加することによ
り行われるか、または、飽和化合物を得るために２モル
の水素で水素添加することにより行われる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基のうちの
１つである（ここで、G3は、ヒドロキシルであり、G
4は、水素である）式（VIII）で示される化合物を得る
ために式（XVI）で示される化合物の還元は、標準的な
方法に従って行われる。キラル炭素原子上で特異的な配
置を有するヒドロキシ化合物を得ることが望まれる場
合、立体特異的還元剤が用いられる。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基のうちの
１つである（ここで、G3およびG4は、結合を形成する）
式（VIII）で示される化合物を得るためにヒドロキシル
化誘導体が脱水されなければならない場合、立体配置
は、役割を果たさず、化合物（XVI）は、例えばホウ水
素化ナトリウムなどで還元される。 Ｚが構造式（２）または（３）で示される基の１つで
ある（G3がヒドロキシルであり、G4が水素である）式
（VIII）で示される化合物の所望による脱水は、水の除
去および／または摂取を促進する薬剤または装置の存在
下で、例えばディーン−スターク装置を用いて、加熱す
ることにより行われる。 得られた不飽和化合物（VIII）の配置は、トランスで
ある。次いで、Ｚが構造式（２）または（３）［式中、
G3およびG4は、水素である］で示される基のうちの１つ
である式（VIII）で示されるアミンを製造するために、
この化合物を水素添加してもよい。 式（IX）で示される出発酸およびそれらの機能的誘導
体、ならびに式（XI）で示されるアミドは、新規生成物
であり、４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フ
ェニル）−４−オキソ酪酸から製造してよい。 さらに詳しくは、式（IX）で示される酸は、該ケトン
を４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フェニ
ル）−４−オキソ酪酸（ＬおよびL'は、前記定義と同じ
である）に還元して４−（４−シクロヘキシル−3,5−
Ｌ−L'−フェニル）−４−ヒドロキシ酪酸を得、これを
そのラクトンに変換することにより得られる。このラク
トンを塩素化し、４−クロロ−４−（４−シクロヘキシ
ル−3,5−Ｌ−L'−フェニル）酪酸エステルに変換し、
次いで、これを環化して、シクロプロパンカルボン酸
（IX）を得る。 ４−（４−シクロヘキシル−3,5−Ｌ−L'−フェニ
ル）−４−オキソ−酪酸（ＬおよびL'は、前記定義と同
じである）は、以下の方法で製造される： ＬおよびL'がＨを表す場合、N.P.Buu−Hoら,Bull.S
oc.Chim.France,1944,127に従う； ＬがＨを表し、L'がClを表す場合、F.Krauszら,Arzne
im.−Forsh.,1974,24,1364−1367:BE 750,233に従う； ＬがＨを表し、L'がNO2を表す場合、BE 750,233に従
う； ＬおよびL'がClを表す場合、F.Krauszら,Arzneim−Fo
rsch.,1974,24,1364−1367に従う； ＬがＨを表し、L'がＦを表す場合、自体JP 75770/71
およびDE 2,103,749に開示されている３−（４−シクロ
ヘキシル−３−フルオロ）ベンゾイルアクリル酸の接触
水素添加による。 したがって、式（IX）で示される酸は、以下の方法に
より得られてもよい： 式： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じである］ で示される４−オキシ酪酸をホウ水素化アルカリ金属で
還元する； 得られた式： で示される４−ヒドロキシ酪酸を、形成される水を除去
しつつ加熱することにより環化し、 得られた式： で示されるラクトンを塩化チオニルで処理し、（C1−
C4）アルカノール中で式： ［式中、Alk'は、（C1−C4）アルキルである］ で示されるエステルを単離し； 得られた式（XX）で示される化合物をカリウムｔ−ブ
トキシドの存在下で加熱することにより環化し、式（I
X）で示されるシクロプロパンカルボン酸を単離する。 式（IX）で示される酸、それらの塩、それらの官能性
誘導体、特に塩化物、無水物およびカルボン酸のモノ−
（C1−C4）アルキルエステルの混酸無水物、ならびに式
（XI）で示されるアミドは、新規生成物であり、本発明
のさらなる態様を構成する。 かくして、本発明は、式（XXI）： ［式中、ＬおよびL'は、前記定義と同じであり、Ｗは、
ヒドロキシ基または構造式−NG1G2で示される基であ
り、ここで、 G1は、（C1−C6）アルキルまたは（C3−C7）シクロア
ルキルを表し； G2は、（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル（C1−C3）アルキル；所
望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキシ基もし
くはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、ベン
ジル基またはフェネチル基を表すか、または、 G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、唯一の環内窒素原子を有しており、かつ、炭
素原子５〜10個を含有している、飽和、架橋またはスピ
ロ複素環；モルホリノ基；非置換であるかまたは４位で
（C1−C4）アルキル、またはフェニル基、ベンジル基も
しくはフェネチル基（ここで、フェニル核は、所望によ
り、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換
されていてもよい）で置換されているピペリジノ基;4−
フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリダ−１−イル、
４−フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよ
び４−フェネチルピペリジノ基から選択される基（ここ
で、該基のフェニル基は、非置換であるか、またはハロ
ゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されてい
ることが可能である）を形成する］ で示される化合物；ならびに式（XXI）（式中、Ｗは、
ヒドロキシル基である）で示される酸のアルカリ金属塩
および第二および第三アミン塩および官能性誘導体にも
関する。 式（XXI）（式中、Ｗは、ヒドロキシル基である）で
示される化合物のアルカリ金属塩のうち、ナトリウム塩
（Ｗ＝ONa）が特に好都合であり、第二または第三アミ
ンによる塩のうち、トリメチルアミンの塩［Ｗ＝O-,N+
（CH3）３］およびトリエチルアミンの塩［Ｗ＝O-,N
+（C2H5）３］が特に好都合である。式（XXI）（式中、
Ｗは、OHである）で示される酸の官能性誘導体のうち、
ハロゲン化物、特に塩化物（Ｗ＝Cl）、無水物、カルボ
ン酸または硫酸との混酸無水物、特に、カルボン酸モノ
（C1−C4）アルキルエステル（Ｗ−Ｏ−COOAlk'、ここ
で、Alk'は、C1−C4アルキルであり、好ましくはエチル
である）もしくはｐ−トルエンスルホン酸との混酸無水
物、および活性エステルが特に好都合である。 式（XXI）（式中、ハロゲンは、好ましくは塩素また
はフッ素であり、基ＬおよびL'のうち一方は、水素であ
り、他方は、フッ素、塩素またはニトロであるか、また
は、ＬおよびL'は、同一であり、水素または塩素であ
る）で示される化合物が特に好都合である。 後者の化合物うち、式（XXI）において、Ｗが−OH、
−ONa、O-、N+（C2H5）３、Cl、Ｏ−COOAlk'（ここで、
Alk'は、C1−C4アルキルである）または−NG1G2である
化合物が好ましい。 生化学実験および薬理学実験に従って、癌細胞に対す
る抗増殖活性を得ることができるものと同一条件下で正
常な細胞に本発明に従って用いた化合物を暴露しても、
例えば構造および細胞機能の完全性または生存率の維持
などの、試験された基準全てに対して有害な効果を生じ
ない。かくして、これらの生成物は、腫瘍細胞に対する
作用の大きな特異性をもって作用する。抗腫瘍活性は、
マウスにおいてイン・ビトロおよびイン・ビボでいくつ
かのヒト腫瘍株で確立された。用いた細胞は、全て、AT
CC国際コレクションから得られた。MCF−７細胞を用い
て、結合実験を行った。 膜は、以下のとおり調製した:210mM D−マンニトー
ル、70mMスクロース、1mM EDTA、0.3mM PMSFを含有する
HepesバッファーpH＝7.4（10ml）中、Polytron上で
MCF−７細胞109個を10秒間ホモジナイズする。該ホモジ
ネートを650×ｇで15分間遠心分離し、次いで、上清を
取りだし、100,000×ｇで１時間遠心分離する。該ペレ
ットを、1mg/mlの濃度でTris−HClバッファーpH＝7.4に
懸濁させ、−70℃で保存する。以下の成分： タンパク質10〜50μｇを含有する膜懸濁液50μｌ、 50mM TrisバッファーpH＝7.4（175μｌ）、 50mM Tris pH7.4＋0.1％BSA（ウシ血清アルブミン）
中20nM 3H SR 31747（25μｌ） を導入した5mlチューブ中で全結合を行う。 非特異的結合は、10-5M SR 31747を上記溶液（最終容
量250μｌ）に添加し、次いで、25℃で30分間インキュ
ベートすることにより行われる。Sephadex LH 20（1m
l）のカラム上で200μｌを放置することにより遊離フラ
クションおよび結合フラクションを分離し、次いで、該
カラムを50mM TrisバッファーpH＝7.4で溶離することに
より得られた最初の2mlについて放射能を計数する。 本発明により用いた化合物および新規化合物は、10
-10〜10-6MのIC50活性を示した。 用いた他の細胞のうち、以下の株を、10％ウシ胎児血
清（FCS）で補足したRPMI培地中で慣用的に培養した： ヒト骨髄腫U266およびRPMI 8226 ヒト腎臓癌293 ヒト肺癌A549 ヒト乳癌MCF−７ MCF−７ヒトリンパ性白血病。 抗腫瘍活性は、Mosmann,T.,Journ.of Imm.Methods;19
83,65,55に開示されているように、MTT、３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−2,5−ジフェニルテトラゾリウム）
ブロミドを用いて比色法に従って測定する。 この比色アッセイにより、本発明に従い用いた化合物
を含有する溶液の抗腫瘍活性を定量的に測定することが
できる。 用いた方法によると、懸濁細胞（骨髄腫細胞など）
は、所定の培地中、1mlウエル中で２×105細胞/mlで接
種される。付着細胞（MCF−７細胞など）は、一夜、RPM
I培地＋0.5％FCS中、1mlウエル中で５×104細胞/mlで接
種される。翌日、細胞カーペットを２回洗浄し、所定の
培地により交換される。 所定の培地は、RPMI＋インスリン10μg/ml＋ヒトトラ
ンスフェリン10μg/mlに相当する。 この試験を行うために、細胞を本発明により用いた化
合物を含有する溶液の存在下に５日間維持し、次いで、
該培地にMTTを添加する。 選択された５日という期間は、活性に対して最適な時
間に相当する。５日間培養した後、該細胞の増殖を前記
試験により測定する。570nmでの光学密度を測定する。
細胞がなおも生存しているウエルでは、青色が発色す
る。この色の純度は、生存細胞の量に比例する。 得られた結果を下記表Ａに示す。 1nMから１μＭの低い濃度が増殖の50％停止を誘発す
るのに充分であること、および、この効果が実験した腫
瘍細胞全てに対して得られることが分かる。 MCF−７細胞株の阻害のイン・ビボで観察された効果
は、Neri C.ら;Cancer Research,1990,50;5892−5897お
よびBerebbi M.ら;Oncogene,1990,5;505−509によるモ
デルにおいて、３〜100mg/kgの用量で腹腔内で、「ヌー
ド」マウスにおいてイン・ビボで実験した。 他の実験もまた、乳房および前立腺上皮腫瘍細胞のイ
ン・ビトロおよびイン・ビボ増殖に対するSR 31747の効
果を測定するために行った。 該実験は、種々の癌性乳房上皮株の増殖に対するSR 3
1747の有効な抗腫瘍活性を評価することからなる。該実
験は、細胞培養物上でインビトロで、および、「ヌー
ド」胸腺欠損マウスにおいて腫瘍性乳房株の接種後にイ
ン・ビボで行われる。 用いたセルラインは、以下のとおりである： ホルモン感受性MCF−７株は、胸腺癌の胸膜滲出から
生じる。抗エストロゲン耐性MCF−7LY2細胞は、高親和
性抗エストロゲンの存在下選択的圧力によりMCF−７株
から得られた。MCF−7LCC1およびMCF−7LCC2株は、MCF
−７細胞の接種後、ヌードマウスにおいて発生した。こ
の２つの株は、エストロゲン非依存性である。MCF−7LC
C2細胞は、また、抗エストロゲン耐性である。MCF−7AZ
TD5株は、Ｈ−ras腫瘍遺伝子での安定なトランスフェク
ション後にMCF−７株に由来する。MCF−7AZTD5細胞は、
イン・ビトロで抗エストロゲン耐性である。これらの株
の全ては、10％補体除去ウシ胎児血清およびヒトインス
リン16ng/mlを含有するDMEM/F12（1/1、vol/vol）上で
維持される。MCF−7LCC2株は、10-7Mヒドロキシタモキ
シフェンの永久的な存在下で培養される。MDA−MB231腫
瘍性乳房上皮細胞は、エストロゲン−および抗エストロ
ゲン−無反応である。それらは、10％FCS、１％必須ア
ミノ酸およびヒトインスリン10μg/mlで補足されたL15
培地中で培養される。 InCaP、PC3およびDU145上皮株は、前立腺癌に由来す
る。LnCaP細胞だけは、ホルモン感受性である。３つの
株は、10％FCSで補足したRPMI中で培養される。 全ての株は、CO2の不在下で培養されるMDA−MB231細
胞を除いて、湿空気/CO2（95％/5％）雰囲気中で37℃で
維持される。該セルラインは、マイコプラズマなしで規
則的にチェックされる。 該動物の接種および処置は、以下のとおり行われる： 用いた動物は、雌のヌード胸腺欠損マウスであり、こ
れは、卵巣摘出していてもしていなくてもよく、４週齢
で入手した（R.Janvier）。ホルモン感受性乳房細胞（M
CF−７、MCF−7AZTD5）を接種する前に、エタノール性
の10-5Mエストラジオール溶液10μｌを該動物に経皮投
与する。該処置を１週間にわたって３回繰り返す。PBS/
Ca++100μｌに懸濁した細胞100万個ほ各股関節部上に皮
下接種する。翌日、該動物に、予め定義された濃度で種
々の反応物を含有する注射液（エタノール/Tween 80/生
理食塩水、1/1/18、vol/vol）200μｌを投与する。注射
は、腹腔内で行い、毎日繰り返す。 結果 種々の腫瘍性胸腺上皮株の増殖に対するSR 31747のイ
ン・ビトロ活性培養物における乳房上皮細胞の増殖に対
するSR 31747の効果に関する結果を表Ｂに示す。SR 317
47の活性は、種々の濃度の食塩水の存在下で評価した。
減少した濃度の食塩水の存在下、SR 31747は、試験した
腫瘍性上皮株全ての増殖に対する阻害作用を発揮する。
培地中の多量の食塩水は、細胞増殖に対するSR 31747の
阻害活性を一部または全部拮抗する。 所定のいくつかの濃度について、SR 31747の増殖を阻
害する能力は、検討される株により変化する。最小の細
胞増殖を維持することができ、かつ、SR 31747の結果と
して生じる活性を観察することができる0.1％FCSの存在
下、ホルモン感受性MCF−７株（MCF−７、MCF−7AZ、MC
F−7 22HTB）について測定されたIC50は、２×10-9M〜
７×10-8の範囲である。MDA−MB231およびMCF−7LCC細
胞についてもまた同様のIC50値が得られる。他方、MCF
−7AZTD5およびMCF−7LY2株は、測定されたIC50値が各
々２×10-10〜５×10-12Mであるので、SR 31747の阻害
活性に対して大きな感受性を示す。 全ての場合、10-6M、場合によっては10-7M SR 31747
の存在下で観察された細胞増殖の実質的に全体的な阻害
は、全ての証拠から、細胞障害性効果である。 得られた結果は、また、SR 31747がホルモン感受性MC
F−７株に対してエストラジオールの刺激作用を逆転さ
せることができないことを示す。 「ヌード」マウスにおける腫瘍性乳房上皮株の接種後
に発生した腫瘍の頻度および大きさに対するSR 31747の
イン・ビボ効果 図１および２は、MDA−MB231細胞から卵巣摘出した
「ヌード」マウスにおいて発生した腫瘍に対するSR 317
47の効果を示す。 各マウスに各股関節部上で５×106MDA−MB231細胞を
投与する（マウス当たり２箇所接種）。次いで、該動物
を腹腔内経路を介して毎日処置し、SR 31747（500μ
ｇ）＋E2（0.003μｇ）を投与する（マウス20匹）。対
照バッチには、E2（0.003μｇ）を投与する（マウス20
匹）。処置が進むにつれて様々な時点で、発生した腫瘍
の量（接種した腫瘍のパーセンテージとして）および大
きさを測定する。処置の最後に（92日目）、該動物を屠
殺し、計量する。腫瘍を取りだし、計量する。 図は、SR 31747がMDA−MB231細胞から卵巣摘出したヌ
ードマウスにおいて発生した腫瘍の大きさ、重量および
頻度を減少させる傾向を有することを示す。しかしなが
ら、対照グループとSR 31747との間の腫瘍の大きさおよ
び重量の差異は、各グループで観察された大きな変化性
により有意であるとは思われない。 かくして、イン・ビトロでSR 31747は、実験した乳房
の腫瘍性上皮細胞の全ての増殖に対して抗増殖活性を有
する。この活性は、特に、低下した濃度の血清の存在下
で明白であり、検討される株の関数として変化する。し
かしながら、ほとんどの場合、0.1％FCSにおいて測定さ
れたIC50の値は、２×10-9Mから２×10-8Mまでに及ぶ
が、MCF−7LY2細胞の最大の感受性が観察される。 SR 31747の、MDA−MB231細胞から発生した腫瘍の大き
さ、重量および頻度を同時に低下させる一般的な傾向が
観察される。本発明は、また、例えば123I、18F,11Cま
たは13Nで放射性標識した本発明により用いられる化合
物についての標的として3H SR 31747が結合する受容体
を用いる腫瘍のイン・ビボ画像化技術に関する。これに
ついての理由は、腫瘍細胞における高密度のこれらの受
容体が、それらを用いて、PET（陽電子放射断層撮影
法）およびSPECT（シングルフォトン放射断層撮影法）
を用いて放射性リガンドを結合するのが好都合であるこ
とを示唆したことである。 かくして、本発明は、放射性標識のための画像化剤と
して当業者によく知られている同位体で放射性標識した
化合物の使用にも関する。 さらにまた、抗原標識抗体を含む他の画像化技術を用
いてもよい。 かかる方法としては、限定されないが、SPECT法また
はPETとして知られている方法が挙げられる。 本発明化合物の使用は、放射性標識生成物により放射
される放射線に腫瘍細胞を暴露するために腫瘍上にまた
はその直接環境中に放射性標識生成物を標的とする該化
合物を用いる、腫瘍自体の近辺または腫瘍自体における
放射線放出剤としての放射性標識生成物の標的化を含む
治療用医薬生成物の製造からなる。 本発明化合物の使用は、また、該化合物と接触してい
る細胞が、例えばガンマ線、ベータ線、Ｘ線またはアル
ファ粒子（これらは、Ｘ線もしはくガンマ線に関するか
ぎりでは外部源により、または、例えばPrinciples of
Radiation Therapy in Cancer,PrinciplesおよびPracti
ve of Oncology,Devita,V.T.ら編，第４版J.B.Lippinco
tt Co.Philadelphia,1993,15,248−275に開示されてい
るような患者に直接投与される放射性核種によりデリバ
リーされる）を含む電離放射線の影響を受ける放射線治
療の工程からなる。 これらの化合物は、当業者によく知られている他の抗
癌活性成分と組合せて投与されてもよい。 上記生化学および薬理学実験に従って、最良の活性
は、以下の化合物により示された； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル［３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロピル）アミン、 １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（４−フェニルピペリジノ）プロパン−２−オー
ル、 トランス−３−［３−（３−ニトロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）アリル］−４−フェニルピペリジン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパ−２−イニル］−４−フェニルピペリジン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン、 １−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）プロピ
ル］−４−フェニルピペリジン、 シス−３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシル
フェニル）アリル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカ
ン、 ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン、 シス−Ｎ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−エチル［３
−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリ
ル］アミン、 ４−ベンジル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロピル］ピペリジン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（４−フェニルピペリジノ）プロパン−１−オー
ル、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 シス−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル［３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−１−［３−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（４−
シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（3,5−ジク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル］アリル］アミン、 トランス−N,N−ジヘキシル［３−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミ
ン、 トランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］
アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］アミン、 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）アリル］アゼピン、 トランス−N,N−ジシクロヘキシル−３−［（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］
アミン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−１−オ
ン、 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−１−オ
ール、 トランス−N,N−ジエチル−［３−（３−クロロ−４
−シクロヘキシルフェニル）アリル］アミン、 ４−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］モルホリン、 ４−［３−クロロヘキシルフェニル）ブタ−２−エニ
ル］モルホリン、 ４−［４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）ブチル］モルホリン、 または、それらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和
物。 腫瘍細胞の増殖を含むいかなる病理的プロセスにおい
ても、治療において3H−SR 31747をその受容体から移動
させる能力を有する化合物を用いてもよい。この細胞増
殖は、ホルモン感受性またはホルモン無反応のいずれか
である。 さらに正確には、これらの化合物の使用が考えられる
臨床用途は、細胞増殖により生じる疾患、特に、グリア
芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、白血病お
よび結腸癌、結腸直腸癌、上皮癌、肝癌、肺癌、乳癌、
卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌からなる。 これらの目的のために、3H−SR 31747をその受容体か
ら移動させる能力を有する化合物、特に、式（Ｉ）〜
（VIII）で示される化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩は、経口用、非経口用、舌下用、経皮用または局
所用医薬組成物のために用いられる。 これらの医薬組成物は、上記生成物のうちの少なくと
も１つを、医薬上不活性なビヒクルと組合せて含有す
る。 さらに詳しくは、本発明は、別の態様によると、活性
成分として式（VIII）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩の一を含有する医薬組成物に関する。 非毒性および医薬上許容される有機および無機の両方
の酸、特に、硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢
酸、乳酸、酒石酸、パモ酸（pamoic acid）、エタンジ
スルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、シクロヘキ
シルスルホン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸
を用いて、式（VIII）で示されるアミンの酸との付加塩
を形成してもよい。 経口また舌下投与に関しては、特に、単純または糖衣
錠剤、ゼラチンカプセル剤、遅延放出型作用を有する顆
粒剤、滴剤またはリポソームが用いられる。静脈内、皮
下または筋肉内投与に関しては、特に静脈輸注のため
の、無菌または滅菌可能な溶液により使用されるが、一
方、慣用滴なパッチを経皮投与のために製造してもよ
い。局所用については、皮膚上に拡散させられるクリー
ム剤またはローション剤が用いられる。 本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られて
いる常法に従って調製される。 活性成分は、タルク、アラビアガム、ラクトース、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水
性ビヒクル、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは
乳化剤、保存剤などの、これらの医薬組成物注で通常用
いられる賦形剤と混合してもよい。 本発明の医薬組成物は、式（VIII）で示される化合物
またはその医薬上許容される付加塩を、同一治療指示の
ために一般的に用いられる既知の１以上の他の医薬生成
物と組合せて含有するのが好都合である。 本発明方法によると、一日当たりに投与される活性成
分の量は、治療歯次の特異的な性質、処置される病訴の
重篤度および患者の体重および投与経路に依存する。全
身投与については、ヒトにおける全用量は、一般に、１
日当たり1mgから100mg、例えば２から50mg、より適切に
は１日当たり３から40mgに及ぶ。 全身投与のための単位投与形態は、一般に、３〜50mg
（すなわち、生成物３、５、10、20、30、40および50m
g）からなる。これらの単位投与は、通常、１日１回以
上、好ましくは１日１〜３回投与されるであろう。 局所投与については、該医薬組成物は、一般に、活性
成分0.0001〜10％、好ましくは0.01〜５％を含有する。
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定す
るものではない。これらの実施例では、Ｙは、「収率」
を意味し、m.p.は、コフラー加熱ブロック（Koffler he
ating block）上で測定した「融点」を意味する。 シス化合物の生成のためのアセチレン誘導体の調製 調製例１−セミカルバゾン誘導体 73.6g（0.66モル）の塩酸セミカルバジドおよび54.2g
（0.66モル）の酢酸ナトリウムを600mlの蒸留水中に溶
解し、次いで、混合物を激しく攪拌し、600mlのエタノ
ール中に溶解させた142.1g（0.6モル）の３−クロロ−
シクロヘキシルアセトフェノンを室温で速やかに加え
る。 次いで、反応混合物を50℃で２時間加熱し、室温で一
晩攪拌し、次いで、形成される結晶をろ過し、水、アセ
トンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥お
よび濃縮して、169.5gの白色結晶を得る。Ｙ＝96％ 調製例２ ２−クロロ−１−シクロヘキシル−４−エチニルベンゼ
ン I.Lalezariら、Angew.Chem.Internat.Ed.,1970,9,464
に従って、工程を行う。 26g（0.234モル）の微粉酸化セレンおよび調製例１に
より得られる58.7g（0.2モル）のセミカルバゾンの氷酢
酸400ml中懸濁液をまず、60℃で１時間、次いで80℃で
２時間、油浴中で加熱し、セレニオジアゾール中間体が
形成される。次いで、油浴温度を150℃に上昇させ、セ
レニオジアゾールが完全に分解し、窒素の発生が終止す
るまで、反応混合物を3.5時間加熱する。次いで、酢酸
を真空下で蒸発させ、残渣を逐次、600mlのエチルエー
テル中に溶解し、ろ過し、水で４回、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液で１回、水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで、真空下で蒸発させる。油性残留
物を10-2mm水銀下、85−100℃で蒸留して、24.8gの無色
油状物を得る。 トランス化合物のヒドロキシ前駆物質を得るためのマン
ニッヒ反応によるケトン誘導体の調製 調製例３ １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−（４−フェニルピペリジノ）−プロパノン 12.3gの３−ニトロ−４−シクロヘキシルアセトフェ
ノン、9.85gの４−フェニルピペリジン、7.5gのパラホ
ルムアルデヒドおよび1.5mlの濃塩酸を100mlの1,2−ジ
メトキシエタン中に溶解し、次いで、反応混合物を攪拌
しつつ６時間、還流させながら加熱する。次いで、反応
混合物を室温で一晩放置し、その後、ろ過によって沈殿
を分離し、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで逐次
洗浄して、17gの所望の化合物を得る。 実施例１ ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパ−２−イニル］−３−アザスピロ［5.5］ウ
ンデカン塩酸塩 4.85g（0.022モル）の調製例２で得られる化合物およ
び0.5gのCuCl2を25mlの1,2−ジメトキシエタン中に溶解
する。次いで、35％ホルムアルデヒド2.7gおよび３−ア
ザスピロ［5.5］ウンデカン3.74gの1,2−ジメトキシエ
タン20ml中溶液を滴下する。添加後、反応混合物を70℃
で30分間加熱し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残留
物を逐次、ジエチルエーテル中に溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。塩酸塩を酢酸エチルから結
晶化して、7.6gの所望の生成物を得る。融点＝241℃ 実施例２ シス−３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフ
ェニル）アリル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン
塩酸塩 3gの前記実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸
塩を10％水酸化ナトリウム水溶液によって遊離させる。
ジエチルエーテルでの抽出後に得られる油状物を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮する。このように得られる残留物を10
0mlの酢酸エチル中に溶解し、5mlのメタノール、次いで
0.2gのPd/BaSO4を加え、反応混合物を室温および大気圧
下で水素化する。触媒をシリカによるろ過によって分離
し、ろ液を真空下で濃縮し、次いで、残留油状物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー、溶離液:98/2（v/
v）ジクロロメタン／メタノールに付す。純粋なフラク
ションを濃縮して塩酸塩を得、酢酸エチルから再結晶化
する。Ｙ＝44％；融点＝238℃ 実施例３および４ ４−クロロヘキシル−3,5−ジクロロ−１−エチニル
ベンゼンをホルムアルデヒドの存在下で、各々、４−フ
ェニルピペリジンおよびシクロヘキシルエチルアミンと
反応させることによって、実施例１に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ４−フェニル−１−［３−（3,5−ジクロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジ
ン塩酸塩、融点＝250℃（実施例３）； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（3,5−ジク
ロロ−４−シクロヘキシル−フェニル）プロパ−２−イ
ニルアミン塩酸塩（実施例４） 実施例５ないし10 ３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベン
ゼンをホルムアルデヒドの存在下で、各々、エチルフェ
ニルアミン、１−アダマンチルエチルアミン、ベンジル
メチルアミン、（２−フェニルエチル）メチルアミン、
４−ベンジルピペリジンおよび４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジンと反応させることによって、実施例１
に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩
酸塩（実施例５）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イ
ニルアミン塩酸塩（実施例６）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩
酸塩（実施例７）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−
イニルアミン塩酸塩（実施例８）； ４−ベンジル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩
酸塩（実施例９）；および ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［３−（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニ
ル］ピペリジン塩酸塩（実施例10） 実施例11および12 ４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼンをホルム
アルデヒドの存在下で、各々、シクロヘキシルエチルア
ミンおよび４−フェニルピペリジンと反応させることに
よって、実施例１に記載のように作業し、以下の化合物
を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩 ４−フェニル−１−［３−（４−シクロヘキシルフェ
ニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩酸塩（実施例
12） 実施例13ないし16 実施例４ないし６および11によって得られるアセチレ
ン誘導体の水素化によって、実施例２に記載のように作
業し、表Ｉのシス−プロペンアミンを得る。 実施例17 １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−（４−フェニルピペリジノ）プロパノール 調製例３で得られる13.8gのケトンを300mlのメタノー
ル中に懸濁する。混合物を−10℃まで冷却し、次いで、
8.42gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を
−10℃で10分間放置し、次いで、室温まで温める。形成
される沈殿をろ過によって分離し、メタノールで洗浄し
て、9.5gの所望の生成物を得る。融点＝148−150℃ 実施例18 トランス−１−［３−［３−（３−ニトロ−４−シクロ
ヘキシルフェニル）アリル］］−４−フェニルピペリジ
ン塩酸塩 10.6gの実施例17で調製されるアルコールおよび10.4g
のパラートルエンスルホン酸を300mlのキシレン中に溶
解し、次いで、反応混合物を、Dean Stark装置を用いて
攪拌しつつ６時間、還流させながら加熱して、形成され
る水を収集する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残
留油状物を逐次、酢酸エチル中に溶解し、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒50mlまで真空下で濃縮し、次いで、その中で塩化水
素ガスを通気する。混合物を真空下で濃縮し、沈殿をジ
エチルエーテルですすいで、8gの所望の塩酸塩を得る。
融点＝225−233℃ 実施例19 ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル）アミノ−１−（３−
クロロ−４−シクロヘキシル）フェニルプロパノール塩
酸塩 ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで
開始して、フェニルエチルアミンと反応させることによ
って、調製例３に記載のように作業し、１−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（Ｎ−エチル
−Ｎ−フェニルアミノ）プロパノンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウ
ムで還元することによって、実施例17に記載のように作
業し、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る。融点＝219
℃ 実施例20 ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−３−アザスピロ［5.5］ウンデカン塩
酸塩 3gの実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸塩を
10％水酸化ナトリウム水溶液で遊離させる。ジエチルエ
ーテルでの抽出後に得られる油状物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
濃縮する。次いで、残留油状物を100mlの酢酸エチル中
に溶解し、その後5mlのメタノール、次いで0.2gのPd/Ba
SO4を加え、反応混合物を室温および大気圧下で水素化
する。触媒をセライトによるろ過によって分離し、ろ液
を真空下で濃縮する。得られる残留物を50mlの2N塩酸の
存在下で最少量のメタノールに溶解し、次いで、逐次、
ジクロロメタンで抽出し、2N塩酸溶液、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、2gの所望の塩酸塩を得る。融点＝266℃ 実施例21ないし26 各々、実施例11、７、８、９、12および10で調製され
るアセチレン誘導体の水素化によって、実施例20に記載
のように作業し、各々、表IIの対応する飽和誘導体を得
る。 実施例27 １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロピル］−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン塩酸塩 1gの実施例26の化合物および0.51gのパラ−トルエン
スルホン酸を25mlのキシレン中に溶解する。反応混合物
を２時間熱還流し、次いで真空下で濃縮する。残留物を
10％水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、次いで、逐次、
ジクロロメタンで抽出、水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、
0.7gの所望の塩酸塩を得る。融点＝210℃ 実施例28 ａ）４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−１−ヒドロキシ酪酸 20gの４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）−４−オキソ酪酸を100mlのテトラヒドロフラン中
に溶解し、8.6mlの水酸化ナトリウム水溶液および100ml
のメタノールを加える。反応混合物を０−５℃まで冷却
し、次いで、3.8gのホウ水素化ナトリウムを加え、混合
物を室温で一晩放置する。 該反応混合物を８リットルの水に注ぎ、次いで、85ml
の濃塩酸を加えて、所望のヒドロキシ誘導体を得る。 ｂ）５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
ジヒドロフラン−２−オン （ａ）で得られる化合物を300mlのトルエン中に溶解
し、反応混合物をDean−Stark装置の存在下で還流させ
ながら加熱して、水を除去する。次いで、溶媒を真空下
で濃縮して、所望のラクトンを得る。ｍ＝16g、融点＝6
0℃ ｃ）４−クロロ−４−（３−クロロ−４−シクロヘキシ
ルフェニル）酪酸メチル （ｂ）で得られる2.78gのラクトンを30mlのベンゼン
中に溶解し、次いで、2.2mlの塩化チオニルを滴下し、
反応混合物を３時間還流させながら加熱する。次いで、
該反応混合物をメタノール中における塩化水素ガスの冷
却溶液に加え、該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、
真空下で濃縮して、3.5gの所望のクロロ誘導体を得る。 ｄ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
シクロプロパン−カルボン酸 （ｃ）で得られる3gのエステルを10mlのｔ−ブタノー
ル中に溶解し、次いで、1.5gのカリウムtert−ブトキシ
ドを加え、該混合物を４時間還流させながら加熱する。
冷却後、次いで50mlの水を加え、混合物をジエチルエー
テルで抽出する。溶媒の濃縮後、次いで、残留物を0.8g
の水酸化カリウムの存在下で20mlのエタノールおよび10
mlの水に溶解させることによってケン化を行い、次い
で、該反応混合物を２時間還流させながら加熱する。溶
液を冷却後、水を加え、6N塩酸を加えることによって混
合物を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、
真空下で濃縮して、1.4gの所望の酸を得る。 実施例29ないし32 ａ）各々、４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−
オキソ酪酸、４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロ
ロフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（４−シクロヘキ
シル−３−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸および
４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−４
−オキソ酪酸で開始し、ホウ水素化ナトリウムで還元す
ることによって、実施例28（ａ）に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキ
シ酪酸（実施例29a）； ４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ酪酸（実施例30a）； ４−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシ酪酸（実施例31a）および ４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−
４−ヒドロキシ酪酸（実施例32a） ｂ）前記の実施例29aないし32aで得られるヒドロキシ酪
酸で開始し、 Dean−Srark装置の存在下トルエン中で加熱または還流
することによって、実施例28（ｂ）に記載のように作業
し、各々、以下の化合物を得る： ５−（４−シクロヘキシルフェニル）ジヒドロフラン
−２−オン（実施例29b） ５−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）ジヒドロフラン−２−オン（実施例30b） ５−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
ジヒドロフラン−２−オン（実施例31b）および ５−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）ジ
ヒドロフラン−２−オン（実施例32b） ｃ）前記の実施例29（ｂ）および32（ｂ）で得られるラ
クトンと塩化チオニル、次いでメタノール中のHClで反
応させることによって、実施例28（ｃ）に記載のように
作業し、各々、以下の化合物を得る： ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシルフェニル）酪
酸メチル（実施例29c）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−3,5−ジク
ロロフェニル）−酪酸メチル（実施例30c）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−フルオ
ロフェニル）−酪酸メチル（実施例31c）および ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロ
フェニル）−酪酸メチル（実施例31d） ｄ）前記の実施例29（ｃ）ないし32（ｃ）で得られるエ
ステルをｔ−ブタノール中においてカリウムｔ−ブトキ
シドの存在下で加熱することによって、実施例28（ｄ）
に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボン酸（実施例29d）； ２−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸（実施例30d）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸（実施例31d）および ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸（実施例32d） 実施例33 ａ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
シクロプロパンカルボン酸クロリド 4gの実施例28で得られる酸および3.7mlの塩化チオニ
ルを50mlの四塩化炭素中に溶解する。反応混合物を３時
間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮して、
5.9gの所望の酸塩化物を油状物の形態で得る。 ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロ
ロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカル
ボキサミド 前記で調製された3gの酸塩化物を50mlの四塩化炭素中
に溶解し、次いで、50mlの四塩化炭素中に溶解した2.9g
のシクロヘキシルエチルアミンを加え、反応混合物を室
温で20時間攪拌する。次いで、溶液を水で洗浄して中性
pHにして、5.16gのアミドを油状物の形態で得る。 実施例34ないし37 ａ）実施例29（ｄ）ないし32（ｄ）に示したように得ら
れるシクロプロパンカルボン酸で開始し、実施例33
（ａ）に記載のように塩化チオニルとの反応によって、
各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボン酸クロリド（実施例34a）； ２−（４−シクロヘキシル−3,5−ジクロロフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸クロリド（実施例35
a）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）
シクロプロパンカルボン酸クロリド（実施例36a）およ
び ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸クロリド（実施例37a） ｂ）前記の実施例34（ａ）ないし37（ａ）で得られる酸
塩化物のシクロヘキシルエチルアミンとの反応によっ
て、実施例33（ｂ）に記載のように作業し、以下の化合
物を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実
施例34b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−3,5−ジクロロフェニル）シクロプロパンカ
ルボキサミド（実施例35b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカル
ボキサミド（実施例36b） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロ
ヘキシル−３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボ
キサミド（実施例37b） 実施例38 ［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シ
クロプロピルメチル］−シクロヘキシルエチルアミン塩
酸塩 5.1gの実施例33で得られるアミドを50mlのジエチルエ
ーテル中に溶解し、次いで、ジエチルエーテル中におけ
る0.99gの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を加
え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、５％水
酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。次いで、反応混合物を
エーテルで抽出し、次いで、逐次、有機層を沈降によっ
て分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化水素ガスを
溶液に通気して、3.54gの所望の塩酸塩を得る。融点:20
2℃ 実施例39 ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで
開始し、ジ−ｎ−ヘキシルアミンおよびホルムアルデヒ
ドとの反応によって、調製例３に記載のように作業し、
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３
−ジヘキシルアミノプロパンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウ
ムで還元することによって、実施例17に記載のように作
業し、３−ジヘキシルアミノ−１（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）プロパノールを得る。 ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールの脱水によって、
実施例18に記載のように作業し、Ｎ−トランス−［３−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）アリル］
ジヘキシルアミンを得る。融点＝128℃ 実施例40ないし52 実施例33（ａ）に記載のように得られる２−（３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−シクロプロパン
カルボン酸クロリドで開始し、各々、ジエチルアミン、
ジヘキシルアミン、（１−アダマンチル）エチルアミ
ン、エチルフェニルアミン、ベンジルメチルアミン、メ
チル（２−フェニルエチル）アミン、モルホリン、ピペ
リジン、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン、４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジ
ン、４−（２−フェニルエチル）ピペリジン、３−アザ
スピロ［5.5］ウンデカンとの反応によって、実施例33
（ｂ）の記載に従って作業し、以下の化合物を得る： N,N−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘエ
キシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施
例40）； N,N−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施
例41）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン
カルボキサミド（実施例42）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ド（実施例43）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミ
ド（実施例44）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパ
ンカルボキサミド（実施例45）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニルモルホリン（実施例
46）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニルピペリジン（実施例
47）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（実施例48）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−フェニルピペ
リジン（実施例49）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−ベンジルピペ
リジン（実施例50）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−４−（２−フェニ
ルエチル）ピペリジン（実施例51）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］−カルボニル−３−アザスピロ
［5.5］ウンデカン（実施例52） 実施例53ないし65 実施例40ないし52で得られるアミドの還元によって、
実施例38に記載のように作業し、以下の化合物を得る： N,N−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例5
3）； N,N−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘ
キシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例
54）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル
メタンアミン（実施例55）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン
（実施例56）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−
シクロヘキシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン
（実施例57）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピ
ルメタンアミン（実施例58）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチルモルホリン（実施例59）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチルピペリジン（実施例60）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−フェニル−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン（実施例61）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−フェニルピペリジン
（実施例62）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−ベンジルピペリジン
（実施例63）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジン（実施例64）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）シクロプロピル］メチル−３−アザスピロ［5.5］
ウンデカン（実施例65） 実施例66 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−
４−シクロヘキシルフェニル）−シクロプロパンカルボ
キサミド ａ）1.34g（12.3ミリモル）のクロロギ酸エチルを3.4g
（12.2ミリモル）の２−（３−クロロ−４−シクロヘキ
シルフェニル）シクロプロパンカルボン酸および1.25g
（12.3ミリモル）のトリエチルアミンの50mlジオキサン
中溶液に加え、−５℃まで冷却する。該内部温度を20分
間攪拌しつつ維持し、次いで、混合物を室温まで温め、
トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、このようにして得ら
れる２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−シクロプロパンカルボン酸および該炭酸のモノエチル
エステルの混合無水物の溶液を用いる。 このようにして得られる混合無水物の溶液に、30mlの
テトラヒドロフラン中の1.56gのシクロヘキシルエチル
アミン溶液を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌す
る。次いで、溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発さ
せる。かくして、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２
−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロ
プロパンカルボキサミドを得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ルブーテイエ，クリスティーヌ
フランス、エフ―31320ペシャブ、シュ
マン・デュ・ラデ12番
(72)発明者 ポール，レイモン
フランス、エフ―34980サン―ジェリ
ー・デュ・フェス、リュ・デ・シャンテ
レレ75番
(72)発明者 ローセンフェルド，ホルヘ
フランス、エフ―31450モンジスカール、
シュマン・デ・グラーヴ９番
(72)発明者 ファン・ブルーク，ディディエ
フランス、エフ―34570ミュルヴィール
―レーモンペリエ、リュ・デュ・シャ
ン・デ・ムーラン 367番
(56)参考文献 仏国特許出願公開2249659（ＦＲ，Ａ
１)
欧州特許出願公開461986（ＥＰ，Ａ
１)
欧州特許出願公開702010（ＥＰ，Ａ
１)
欧州特許出願公開707004（ＥＰ，Ａ
１)
欧州特許出願公開581677（ＥＰ，Ａ
１)
国際公開94／026314（ＷＯ，Ａ１)
国際公開95／015948（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/00 - 31/655
A61K 45/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】腫瘍細胞または癌細胞増殖により生じる疾
患の処置用の医薬組成物の調製のための、シス−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−エチル［３−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）アリル］アミンまたはその医薬
上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 - 【請求項２】細胞増殖がホルモン感受性である請求項１
記載の使用。 - 【請求項３】細胞増殖がホルモン非反応性である請求項
１記載の使用。 - 【請求項４】グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ
腫、骨髄腫、白血病および結腸癌、結腸直腸癌、上皮
癌、肝癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌
の処置用の医薬組成物の調製のための請求項１〜３いず
れか１項記載の使用。 - 【請求項５】シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル
［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）ア
リル］アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物を含む、腫瘍細胞または癌細胞増殖により生じる
疾患の処置用の医薬組成物。 - 【請求項６】グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ
腫、骨髄腫、白血病および結腸癌、結腸直腸癌、上皮
癌、肝癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌
の処置用の請求項５記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609531A FR2751645B1 (fr) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| FR96/09531 | 1996-07-29 | ||
| PCT/FR1997/001409 WO1998004251A1 (fr) | 1996-07-29 | 1997-07-28 | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000500782A JP2000500782A (ja) | 2000-01-25 |
| JP3538431B2 true JP3538431B2 (ja) | 2004-06-14 |
Family
ID=9494593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50856798A Expired - Fee Related JP3538431B2 (ja) | 1996-07-29 | 1997-07-28 | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235791B1 (ja) |
| EP (1) | EP0917464B1 (ja) |
| JP (1) | JP3538431B2 (ja) |
| KR (1) | KR100315559B1 (ja) |
| CN (1) | CN1154483C (ja) |
| AR (1) | AR008090A1 (ja) |
| AT (1) | ATE266392T1 (ja) |
| AU (1) | AU735948B2 (ja) |
| BR (1) | BR9711606A (ja) |
| CA (1) | CA2261827C (ja) |
| CZ (1) | CZ294266B6 (ja) |
| DE (1) | DE69729099T2 (ja) |
| DK (1) | DK0917464T3 (ja) |
| EE (1) | EE03851B1 (ja) |
| ES (1) | ES2221061T3 (ja) |
| FR (1) | FR2751645B1 (ja) |
| HU (1) | HU224346B1 (ja) |
| ID (1) | ID17707A (ja) |
| IL (1) | IL127922A (ja) |
| IS (1) | IS2049B (ja) |
| MY (1) | MY120426A (ja) |
| NO (1) | NO322897B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ333957A (ja) |
| PT (1) | PT917464E (ja) |
| RU (1) | RU2176502C2 (ja) |
| SI (1) | SI0917464T1 (ja) |
| SK (1) | SK285344B6 (ja) |
| TR (1) | TR199900161T2 (ja) |
| UA (1) | UA61080C2 (ja) |
| WO (1) | WO1998004251A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA976697B (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2143403B1 (es) * | 1998-03-13 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Derivados de ciclopropenilaminas como agentes anticancerosos. |
| GB9814036D0 (en) | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ Dundee | Materials and methods relating to the induction of apoptosis in target cells |
| FR2794742B1 (fr) | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2795724B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2002-12-13 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2266618T3 (es) * | 2001-08-23 | 2007-03-01 | Bayer Cropscience S.A. | Propargilaminas substituidas. |
| FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
| US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
| JP5203360B2 (ja) | 2006-06-23 | 2013-06-05 | アボット・ラボラトリーズ | ヒスタミンｈ３受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体 |
| JP2010523476A (ja) | 2007-03-08 | 2010-07-15 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２モジュレーター及びその使用方法 |
| ES2477552T3 (es) | 2008-09-08 | 2014-07-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos |
| KR20110082180A (ko) | 2008-10-28 | 2011-07-18 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법 |
| US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
| US8853390B2 (en) | 2010-09-16 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| CN104884432A (zh) * | 2012-08-01 | 2015-09-02 | 默沙东公司 | α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂及其用途-I |
| KR20150135332A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-02 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법 |
| US9840481B2 (en) | 2016-03-22 | 2017-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
| EP4213822A1 (en) | 2020-09-17 | 2023-07-26 | MELETIOS Therapeutics | Compounds for treating virus infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674832A (en) | 1968-08-22 | 1972-07-04 | Schering Corp | Cyclopropane carboxylic acid derivatives |
| FR2132547A1 (en) * | 1971-04-08 | 1972-11-24 | Clin Byla Ets | Substd phenyl alkyl or alkenyl amides - useful as analgesics and antiinflammatories |
| US4104383A (en) | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| IT1113391B (it) * | 1979-05-09 | 1986-01-20 | Maggioni Farma | Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva |
| US4537902A (en) * | 1979-06-11 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1991-07-12 | Sanofi Sa | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| JP2814694B2 (ja) | 1989-07-21 | 1998-10-27 | セイコーエプソン株式会社 | 識別コード読み書き構造及びその装置及びその方法 |
| FR2663328B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-08-05 | Sanofi Sa | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2694287B1 (fr) * | 1992-07-31 | 1994-09-16 | Jouveinal Inst Rech | Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2713639B1 (fr) * | 1993-12-09 | 1996-08-30 | Irj | Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2724656B1 (fr) * | 1994-09-15 | 1996-12-13 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2725445B1 (fr) * | 1994-10-10 | 1996-10-31 | Adir | Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5919934A (en) * | 1997-02-19 | 1999-07-06 | The George Washington University | Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy |
-
1996
- 1996-07-29 FR FR9609531A patent/FR2751645B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-28 CA CA002261827A patent/CA2261827C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 DE DE69729099T patent/DE69729099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 SI SI9730649T patent/SI0917464T1/xx unknown
- 1997-07-28 AR ARP970103405A patent/AR008090A1/es unknown
- 1997-07-28 KR KR1019997000698A patent/KR100315559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 CZ CZ1999242A patent/CZ294266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 TR TR1999/00161T patent/TR199900161T2/xx unknown
- 1997-07-28 ES ES97935643T patent/ES2221061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 CN CNB971968853A patent/CN1154483C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 US US09/230,643 patent/US6235791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 EE EEP199900029A patent/EE03851B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 ID IDP972614A patent/ID17707A/id unknown
- 1997-07-28 JP JP50856798A patent/JP3538431B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 PT PT97935643T patent/PT917464E/pt unknown
- 1997-07-28 RU RU99104150/14A patent/RU2176502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 WO PCT/FR1997/001409 patent/WO1998004251A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-28 HU HU9902806A patent/HU224346B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 NZ NZ333957A patent/NZ333957A/xx unknown
- 1997-07-28 ZA ZA9706697A patent/ZA976697B/xx unknown
- 1997-07-28 BR BR9711606A patent/BR9711606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-28 AU AU38551/97A patent/AU735948B2/en not_active Ceased
- 1997-07-28 IL IL12792297A patent/IL127922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 UA UA99021083A patent/UA61080C2/uk unknown
- 1997-07-28 DK DK97935643T patent/DK0917464T3/da active
- 1997-07-28 SK SK79-99A patent/SK285344B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 AT AT97935643T patent/ATE266392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 EP EP97935643A patent/EP0917464B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 MY MYPI97003451A patent/MY120426A/en unknown
-
1999
- 1999-01-19 IS IS4946A patent/IS2049B/is unknown
- 1999-01-28 NO NO19990401A patent/NO322897B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3538431B2 (ja) | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 | |
| US4943578A (en) | Piperazine compounds | |
| US6790854B2 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists | |
| WO2000053600A1 (fr) | Derives piperidiniques | |
| TW200540169A (en) | Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles | |
| JPH11502861A (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| EP0777652B1 (en) | Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives | |
| JP2002541104A (ja) | ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 | |
| JP4219554B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| AU597326B2 (en) | New derivatives of decahydroquinoline,their preparation process, the preparation intermediates, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| JPH08505375A (ja) | 置換基をもつトリオール類 | |
| US20050148583A1 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands | |
| TW200904423A (en) | Spiroindolines as modulators of chemokine receptors | |
| KR20050114641A (ko) | 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체 | |
| US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
| HU208007B (en) | Process for producing new pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| KR100233209B1 (ko) | 메타노안트라센 화합물 | |
| JPH09504016A (ja) | 虚血性発作治療用複素環式アミン類 | |
| JPH1171350A (ja) | ヒドロキシピペリジン化合物およびその剤 | |
| US20100087445A1 (en) | Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| JP2822274B2 (ja) | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 | |
| JP3113447B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途 | |
| KR810000756B1 (ko) | 티오크산텐 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040302 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040322 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080326 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090326 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |