SK155497A3 - Tetralin compounds with mdr activity - Google Patents

Tetralin compounds with mdr activity Download PDF

Info

Publication number
SK155497A3
SK155497A3 SK1554-97A SK155497A SK155497A3 SK 155497 A3 SK155497 A3 SK 155497A3 SK 155497 A SK155497 A SK 155497A SK 155497 A3 SK155497 A3 SK 155497A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
group
straight
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1554-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E Zelle
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of SK155497A3 publication Critical patent/SK155497A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty tetralínu š aktivitou MDR, spôsob . ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje '
I
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré udržiavajú, zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov a spôsobov, ktoré využívajú tieto zlúčeniny. Spôsoby podľa vynálezu sú vhodné na ošetrenie buniek rezistentných voči viacerým liečivám (multi-drug resistant cells), na prevenciu vzniku rezistencie voči viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej voči liečivám.
Doterajší stav techniky
I , »
‘ . *
Hlavným problémom, ktorý ovplyvňuje účinnosť chemoterapie, je vznik buniek, ktoré sa po vystavení chemoterapeutickému liečivu stávajú rezistentnými voči radu štruktúrne nepríbuzných liečiv a terapeutických činidiel. K vzniku takejto rezistencie voči viacerým liečivám často dochádza v prítomnosti 179-kDA membránového P-glykoproteínu (gp-170). Proteín gp-170 je okrem rakovinových bunkových línií prítomný v plazmatických membránach niektorých zdravých tkanív a je homologický s bakteriálnymi transportnými proteínmi (Hait a kol., Cancer Communications 1, 35 (1989); West, TIBS 15, 42 (1990)). Tento proteín pôsobí ako exportná pumpa, pričom spôsobuje rezistenciu voči viacerým liečivám pomocou aktívneho vylučovania toxických látok. Aj keď je mechanizmus pumpy neznámy, predpokladá sa, že proteín gp-170 pôsobí tak, že vylučuje látky, ktoré majú spoločné určité chemické alebo fyzikálne vlastnosti, ako je hydrofóbnosť, prítomnosť karbonylových skupín alebo existencia konjugátu s glukatiónom (viď West).
/ . '2 . ί·. / ·.
Nedávno sa identifikoval ďalší .proteín, spôsobujúci rezistenciu voči viacerým liečivám, MRP (multi-drug resistance associated protein). Tento proteín sa identifikoval v H69AR bunkách, MDR bunkovej línii, ktorej chýba detegovatelný P-glykoproteín (S. P. C. Cóle a kol., Science 258, 1650 - 1654 (1992)). MRP sa detegoval aj v iných MDR bunkových líniách, ktoré nie sú založené na P-glykoproteíne, ako sú rakovinové bunky prsníka HL60/ADR a MCF-7 (E. Schneider a kol., Cancer Res. 54, 152 - 158 (1994); N. Krishnamachary a kol., Cancer Res. 53, 3658 - 3661 (1993)) .
MRP gén kóduje 190 kD membránový združený proteín, ktorý je ďalším členom ATP väzbovej kazetovej superrodiny. Zdá sa, že MRP plní funkciu rovnakým spôsobom ako P-glykoproteín, pôsobiaci ako pumpa na odstránenie produktov liečiv z bunky. Možná fyziologická funkcia MRP môže byť prenos glutamínových Skonjugátov, pričom tento- prenos . je závislý , na ATP (G.
t k
Jedlitschky a kol., Cancer Res. 54, 4833 - 4836 (1994); I. Leier a kol., J. Biol. Chem. 269, 27807 - 27810 (1994), Muller a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 13033 - 13037 (1994)).
Úloha MRP v klinickej rezistencii voči liečivám nie je doteraz presne definovaná, ale sa javí, že MRP môže byť pravdepodobne ďalším proteínom zodpovedným za rozsiahlu rezistenciu voči protirakovinovým liečivám.
Na potlačenie rezistencie voči viacerým liečivám a obnovenie citlivosti voči liečivám sa podávali rôzne chemické činidlá. Aj keď niektoré zlepšili odozvu buniek rezistentných voči viacerým liečivám (MDR buniek, multi-drug resistant cells) na chemoterapeutické činidlá, ich pôsobenie bolo často spojené s nežiaducimi klinickými vediaj sírni účinkami (viď Hait a kol.). Napríklad aj keď môže cyklosporín A (CsA), široko akceptované imunosupresívne činidlo, zvýšiť citlivosť niektorých rakovinových buniek na chemoterapeutické činidlá (Slater a kol., Br. J. Cancer. 54, 235 (1986)), koncentrácie nutné na dosiahnutie tohto účinku spôsobujú u pacientov, ktorých imunitné systémy sú už ohrozené chemoterapiou, podstatnú imunosupresiu (viď . Hait a kol.). Ďalej je použitie CsA často sprevádzané nežiaducimi vedľajšími účinkami, zahŕňajúcimi nefrotoxicitu, hepatotoxicitu a choroby centrálneho nervového systému. Podobne zvyšujú citlivosť MDR buniek látky blokujúce transport vápnika, ako aj inhibítory kalmodulínu, ale každá z nich spôsobuje i nežiaduce fyziologické účinky (viď Hait a kol.; Twentyman a kol., Br. J. Cancer 56, 55 (1987)).
Posledným vývojom sa získali činidlá, u ktorých sa uvádza potenciálne vyššia klinická hodnota pre znecitlivenie MDRbuniek. Medzi tieto činidlá patria analógy CsA, ktoré nevykazujú imunosupresívne účinky, ako napríklad . 11-metyl-leucín-cyklosporín (11-met-leu CsA) (viď Hait a kol., Twentyman a kol.), alebo činidlá, ktoré môžu byť účinné v nižších dávkach, ako napríklad imunosupresívne činidlo FK-506 (Epand a Epand, AntiCancer Drug Design 6, 189 (1991)). PCT publikácia WO 94/078586 sa týka novej triedy MDR ,modifikujúcich .činidiel štruktúrne podobných imunosupresantom FK-506 a rapamycínu. Aj napriek tomuto vývoju sú stále potrebné účinné činidlá, ktoré možno použiť na obnovenie citlivosti MDR buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá alebo na prevenciu vzniku rezistencie voči .viacerým liečivám.
Podstata vynálezu
Vynález rieši vyššie uvedený problém pomocou zlúčenín, ktoré sú silnejšími MDR modifikátormi pri prevencii a obnovovaní citlivosti buniek rezistentných voči viacerým liečivám. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované do farmaceutických prostriedkov používaných na udržiavanie terapeutických a profylaktických účinkov liečiv na bunky alebo na obnovenie týchto účinkov v MDR bunkách. Tieto prostriedky môžu prípadne obsahovať ďalšie terapeutické alebo profylaktické činidlá.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa vynález týka spôsobu využitia vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov na liečenie alebo prevenciu MDR vyvolanej. P-glykoproteínom a MRP. Tieto spôsoby sú užitočné najmä pri liečení rakoviny alebo .iných chorôb.
Vynález sa týka aj spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu .
Podrobný opis vynálezu
Vynález sa týka novej skupiny zlúčenín, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom I
a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
A, B a C sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halogén, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, (CH2)n-Ar alebo Y-(CH2)n“Ar< kde
Y znamená 0, S alebo NRl, kde Rl znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo vodík, n znamená číslo 0 až 4 a
Ar znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu, alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazôlylovú, 2-pyrazo5 linylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotriažolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3H-indolylovú, indolinylovú, benzo[b]furanylovú, benzo[b]tiofenylovú, ΙΗ-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4H-chinolizinylovú, chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cinolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, 1,8-naftyridinylovú, peridinylovú, karbazolylovú, akridynylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu a kde
Ar môže obsahovať jeden alebo viacero substituentov nezávisle vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxylovú skupinu, halogén, nitroskupinu, skupinu SO3H, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú ,skuí ' · I pinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, karboxylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu a Nr2r3 a nr2r3 karboxamidovú skupinu, kde r2 a r3 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetvetveným reťazcom a benzylovú skupinu,
D je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík alebo skupinu (CH2)m-E, kde
E je Ar alebo NR4r5, kde r4 a r5 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 5 atómami uhlíka a skupinu (CH2)Ar alebo spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh a m je číslo 1 až 3 6
X znamená O alebo NRS, kde r6 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík, alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu (CH2)m_Ar<
J a K sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar substituovaný alkylovou skupinou s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh alebo päť- alebo šesťčlenný kruh prikondenzovaný k benzénovému kruhu,
M znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar a stereochémia na uhlíku 1 a uhlíku 2 je nezávisle R alebo S.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom II
(II) všeobecným vzorcom III
CL A. O
D (III) a všeobecným vzorcom IV
kde vo vzorci IV, J znamená metylovú skupinu alebo vodík a K znamená (CH2)m _Ar alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka. Obzvlášť výhodne K znamená substituovanú alebo nesubstituovanú benzylovú skupinu. Najvýhodnejšie K znamená benzylovú skupinu alebo 4-halogénbenzylovú skupinu.
S výhodou sú ďalšie substituenty vo vzorcoch I až IV nasledujúce: ' A znamená výhodne 0-CH2“4-pyridínovú skupinu, O-propylovú skupinu alebo vodík,
B znamená výhodne 0-CH2-4-pyridínovú skupinu, metylovú skupinu alebo vodík,
C znamená výhodne 0-CH2~4-pyridínovú skupinu, O-propylovú skupinu alebo vodík,
D znamená výhodne 0-CH2-3-pyridínovú skupinu alebo vodík,
X znamená výhodne kyslík, skupinu NH2 alebo N-benzylovú skupinu a
M znamená výhodne 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu.
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v Tabuľke 1.
Tabulka 1
Zlúčeni- na Vzorec A B C D J K X
6 II OCH2-4-Pyr H H H 0
7 II 0CH2-4-Pyr H H H 0
9 II H H OCH2-4-Pyr H 0
11A II OCH2-4-Pyr H H H NH
11B II OCH2-4-Pyr H H H NH
15 II OCH2-4-Pyr H H H N-benzyl
16 II OCH2-4-Pyr H H H N-benzyl
17 III OCH2-4-Pyr H H H 0
18 III OCH2-4-Pyr H H H 0
19 IV OCH2-4-Pyr H H H H benzyl 0
20 IV. OCH2-4-Pyr H. H ' H ch3 benzyl ’ 0
21 IV OCH2-4-Pyr H H H ch3 benzyl 0
29A II O-propyl ch3 O-propyl CH2-3-Pyr 0
29B II O-propyl ch3 O-propyl CH2-3-Pyr 0
30A II O-propyl ch3 O-propyl CH2-3-Pyr 0
30B II O-propyl ch3 O-propyl CH2-3-Pyr 0
Zlúčeniny podľa vynálezu ako sú tu uvedené zahŕňajú všetky optické a racemické izoméry.
Termín zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňa aj ich farmaceutický prijateľné deriváty. Termín farmaceutický prijateľný derivát označuje akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ takého esteru, zlúčeniny podľa vynálezu, alebo ľubovoľnú inú zlúčeninu, ktorá je po podaní pacientovi schopná priamo alebo nepriamo poskytovať zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej metabolit alebo zvyšok, vyznačujúci sa schopnosťou, udržiavať, zvyšovať alebo obnovovať citlivosť MDR-buniek na tera9 peutické alebo profylaktické činidlá alebo zabraňovať rezistencii voči viacerým liečivám.
; Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I možno získať použitím ľubovoľného bežného spôsobu. Výhodne sa tieto zlúčeniny syntetizujú z ľahko dostupných východiskových materiálov, ako sú a-aminokyseliny. Na syntézu týchto zlúčenín sú vhodné aj modulárne konvergentné spôsoby. Pri konvergentnom spôsobe syntézy sú napríklad v koncových stupňoch syntézy spájané veľké časti konečného produktu, čo je výhodnejšie než prírastkové pridávanie malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.
Schéma 1 znázorňuje reprezentatívny príklad konvergentného spôsobu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I. Spôsob zahŕňa spojenie chránenej aminokyseliny všeobecného vzorca VI, kde P znamená ochrannú skupinu, s amínom alebo alkoholom všeobecného vzorca V, kde X je 0 alebo NRä, pričom vzniká ester (ak X = 0) alebo amid (ak X = NR6) všeobecného vzorca VII. Chránené aaminokyséliny sú v odbore dobre známe a mnohé z nich sú komerčne dostupné. Bežné ochranné skupiny a vhodné spôsoby chránenia aminokyselín sa opisujú napríklad v práci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2η^ Ed., John Wiley & Sons, New York 1991. Na chránenie dusíkového atómu v zlúčeninách všeobecného vzorca X sa používajú alkoxykarbonylové skupiny, pričom výhodné sú terc-butoxykarbonylová skupina (Boe), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz), alyloxykarbonylová skupina (Alloc) a trimetylsilyletoxykarbonylová skupina (TeOc).
Po spojení sa zo zlúčenín všeobecného vzorca VII použitím vhodných podmienok (viď Greene a Wuts) odstránia ochranné skupiny a volná aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa potom acyluje prostredníctvom aktivovanej formy zlúčeniny všeobecného vzorca IX, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.
Alkoholy a amíny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť podľa postupov uvedených v schémach 2, 3a 4. Alkylácia hydroxytetralónu XI, ktorý obsahuje substituenty A, B a C (kde A je v tomto príklade hydroxyskupina), vhodným alkylačným činidlom vedie k éterom všeobecného vzorca XII (Schéma. 2). Redukciou 10 karbonylovej skupiny diizobutylalumíniumhydridom (DIBAL-H) alebo iným redukčným činidlom známym v stave techniky sa získa žiadaný alkohol všeobecného vzorca XIII. Amíny všeobecného vzorca XV sa môžu pripraviť reduktívnou amináciou ketónu XIV, ako sa uvádza v schéme 3. Príprava alkoholov všeobecného vzorca V, kde D neznamená vodík, je znázornená v schéme 4. Reakciou ketóny XVI so Schiffovou bázou v kyslom prostredí, napríklad v prostredí kyseliny trifluóroctovej, alebo s Ar-aldehydmi v bázickom prostredí, sa pripravia enóny všeobecného vzorca XVII. Katalytickou hydrogenáciou sa získa ketón XVIII, ktorý redukciou hydridmi poskytuje zmes syn a anti alkoholov XIXa a XlXb.
Schéma 1
(V) (VI)
(VII) (VIII)
Schéma 2
(XI) (XII) (XIII)
Schéma 3
(XII) (XIV)
Schéma 4
B
OR
ECHO
-► alebo
E+=CH2
O (xiii) (XV)
(XVIIa) (XVIIb)
Vynález teda zahŕňa aj spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
(a) spojenie aminokyseliny všeobecného vzorca VI s alkoholom alebo amínom všeobecného vzorca V, kde X znamená 0 alebo NR6, čím sa získa zodpovedajúci ester alebo amid všeobecného vzor.ca VIII, (b) odstránenie ochrannej skupiny amidu všeobecného vzorca VII, čím sa získa amín všeobecného vzorca VIII a (c) acyláciu amínu všeobecného vzorca VIII zlúčeninou všeobecného vzorca IX.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že podľa spôsobov znázornených vo všeobecných schémach 1 až 4 možno ľahko vyrobiť rozsiahle množstvo zlúčenín všeobecného vzorca I. Rovnaké spôsoby možno použiť na syntézu mnohých rozličných koncových produktov s tým, že sa menia významy symbolov vo východiskových materiáloch.
Ak sa použijú opticky aktívne východiskové materiály, možno pripraviť aj opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I,. čím sa možno vyhnúť potrebe štiepenia na enantioméry alebo separácii diastereomérov v neskorších stupňoch syntézy.
Schéma 5 zobrazuje jeden z príkladov prípravy enantiomérne čistých alkoholov všeobecného vzorca II'a. Spracovaním alkoholu Iľa s rôznymi lipázami sa získa zmes (S)-alkoholu (Iľb) a (R)-acetátu (Iľc) . Separáciou a hydrolýzou Iľc sa získa zodpovedajúci (R)-alkohol.
(Iľa)
Schéma
Odborníkovi v odbore je taktiež zrejmé, že vyššie uvedené schémy syntézy nemajú zahŕňať vyčerpávajúci zoznam všetkých spôsobov, ktorými možno zlúčeniny alebo medziprodukty podía vynálezu syntetizovať. Odborníkovi v odbore sú zrejmé ďalšie spôsoby alebo modifikácie vyššie uvedených všeobecných schém.
Aby sa dosiahlo zosilnenie selektívnych biologických vlastností, zlúčeniny podía vynálezu možno modifikovať pripojením vhodných funkčných skupín. Takéto modifikácie sú v odbore známe a patria medzi ne modifikácie, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému (napríklad do krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť, aby bolo možné injekčné podanie, menia metabolizmus alebo menia rýchlosť exkrécie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú svojou schopnosťou zvyšovať, obnovovať alebo udržiavať citlivosť MDR-buniek na cytotoxické zlúčeniny, ako sú napríklad zlúčeniny typicky používané v chemoterapii. Na základe tejto schopnosti sa zlúčeniny podľa vynálezu výhodne používajú ako chemosenzitizačné činidlá, na zvýšenie účinnosti chemoterapie u jedincov, ktorí sú postihnutí rakovinami, nádormi, metastázami alebo chorobami rezistentnými voči viacerým liečivám. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné udržiavať citlivosť na terapeutické alebo profylaktické činidlá u nerezistentných buniek. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda u pacienta vhodné na liečenie alebo prevenciu rezistencie voči viacerým liečivám (MDR). Tieto zlúčeniny sú užitočné najmä pri liečení alebo prevencii MDR spôsobenej Pglykoproteínmi a MRP.
Termín pacient, ako je tu používaný, označuje cicavca, vrátane človeka. Termín bunka označuje bunky cicavcov, vrátane ľudských buniek.
Termín senzitizačné činidlo, senzitizér, chemosenzitizačné činidlo, chemosenzitizér a MDR-modifikátor, ako sú tu používané, označujú zlúčeninu, ktorá má schopnosť zvyšovať alebo,, obnovovať citlivosť ,MDR-buniek alebo udržiavať citlivosť nerezistentných buniek na jedno alebo niekoľko terapeutických alebo profylaktických činidiel. Termíny MDR-senzitizácia, senzitizácia a resenzitizácia označujú pôsobenie takejto zlúčeniny pri udržiavaní, zvyšovaní alebo obnovovaní citlivosti na liečivá.
Zlúčeniny podía vynálezu možno používať vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín a báz. Medzi soli s kyselinami patria
I nasledujúce soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogénsulfáty, butyráty, citráty, gáfrany, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráťy, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartaráty, tiokyanáty, tozyláty a undekanoáty. Medzi soli. s bázami patria amóniové soli, soli s alkalickými kovmi, ako sú sodné a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázami, ako sú soli s dicyklohexylamínom, N-metyl-Dglukamínom a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín atď. Skupiny obsahujúce bázický dusík môžu byť taktiež kvarternizované činidlami, napríklad nižšími alkylhalogenidmi, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfátmi, ako sú dimetyl-, dietyl-, . dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidmi z dlhším reťazcom, ako sú decyl-, lauryl-, myrystyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy a aralkylhalogenidmi, ako je benzylbromid a fenetylbromid a iné. Tak možno získať vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Zlúčeniny podlá vynálezu možno podávať orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, lokálne, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobI , ‘ ^íka, v dávkach vo forme obsahujúcej bežné netoxické' farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a riedidlá. Termín parenterálny, ako je tu používaný, zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatické, intralézne a intrakaniálne injekcie alebo infúzne techniky.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu obsahujú ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, spolu s ľubovoľným farmaceutický prijateľným nosičom, pomocnou látkou alebo riedidlom. Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a riedidlá, ktoré možno použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu patria, bez toho aby tým bol akokoľvek obmedzený ich rozsah, iónomeniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny ako je albumín séra človeka, látky pôsobiace ako pufre ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorbát draselný, zmesi parciálnych esterov glycerolu s nasýtenými rastlinnými mastnými kyselinami, voda, soli alebo elektrolyty ako je protamínsulfát, hydrogénfosfo16 rečnan sodný, hydrogénfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný silikagél, magnézium-trisilikát, polyvinylpyrolidón, látky na báze celulózy, polyetylénglykol, nátriumkarboxymetylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu, polyetylénglykol a vosk z ovčej vlny.
Podľa vynálezu môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme sterilného injikovateľného prípravku, napríklad ako sterilná injikovatelná vodná alebo olejová suspenzia. Túto suspenziu možno vytvoriť pomocou postupov známych v odbore, pričom sa používajú vhodné dispergačné činidlá alebo zmáčadlá a suspendačné činidlá. Sterilným injikovatelným prípravkom môže byť aj sterilný injikovatelný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné riedidlá alebo rozpúšťadlá, ktoré možno použiť, patrí voda, 5 % roztok dextrózy a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadľové alebo suspendujú’cé' prostredia bežné používajú sterilné nevysychavé oleje. Na tento účel možno použiť akýkoľvek nedráždivý nevysychavý olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Na výrobu injikovateľných prípravkov sú vhodné mastné kyseliny ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako aj prírodné farmaceutický prijateľné oleje ako-je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylénových formách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať ako riedidlo alebo dispergátor aj alkohol s dlhým reťazcom ako je Ph. Helv alebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať v orálne prijateľných dávkovacích formách medzi ktoré patria, bez toho aby sa tým akokoľvek obmedzoval ich rozsah, kapsule, tablety a vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade tabliet na orálne podanie medzi nosiče, ktoré sa bežne používajú patria laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú aj. klzné látky ako je stearát horečnatý. Na orálne podanie vo forme kapsulí medzi vhodné riedidlá patria laktóza a sušený kukuričný škrob.
.····.·.·;
Ak sú na orálne podanie potrebné vodné suspenzie, je účinná látka v kombinácii s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Ak je to žiaduce, možno pridať niektoré sladidlá, chuťové prísady alebo farbivá.
Alternatívne možno farmaceutické prípravky podľa vynálezu podávať aj vo forme čapíkov na rektálne podanie. Tieto prostriedky možno pripraviť zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, ktorá je tuhá pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri teplote rekta, a teda sa v rekte rozpustí a uvoľní sa z nej liečivo. Medzi takéto materiály patria kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno aplikovať aj lokálne, najmä ak cieľ ošetrenia zahŕňa oblasti alebo orgány, ktoré sú pomocou lokálnej aplikácie ľahko prístupné, vrátane prípadov, kedy ide o choroby očí, kože alebo spodnej časti intestinálneho traktu. Pre všetky tieto oblasti alebo orgány sa vhodné, prostriedky na lokálnu aplikáciu ľahko pripravia,
Lokálnu aplikáciu v prípade spodnej časti intestinálneho traktu možno uskutočniť pomocou rektálnych čapíkov (viď vyššie) alebo vo vhodných klystíroch. Možno použiť aj lokálne transdermálne náplasti.
Na lokálnu aplikáciu možno farmaceutický prostriedok formulovať ako vhodnú masť obsahujúcu účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo niekoľkých nosičoch. Medzi nosiče na lokálne podanie zlúčenín podľa vynálezu patria, bez toho, aby sa tým akokoľvek obmedzoval ich rozsah, minerálne oleje, petrolätum, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylén, emulgujúci vosk a voda. Alternatívne sa môže farmaceutický prostriedok formulovať ako vhodná lotion alebo krém obsahujúci účinné látky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosičoch. Medzi vhodné nosiče patria, bez toho, aby sa tým akokoľvek obmedzoval ich rozsah, minerálne oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na báze cetylesterov, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda.
Na oftalmické použitie možno farmaceutické prostriedky formulovať ako jemné suspenzie v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH, alebo výhodne ako roztoky v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH, buď za prítomnosti alebo neprítomnosti konzervačnej prísady ako je benzalkóniumchlorid. Alternatívne možno na oftalmické použitie farmaceutické prostriedky formulovať v masti, ako je petrolatum.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať aj ako nasálny aerosól alebo inhaláciou. Takéto prostriedky sa pripravia pomocou v odbore známych postupov na vytváranie farmaceutických prostriedkov a možno ich pripraviť ako roztoky vo fyziologickom roztoku, pričom sa použije benzylalkohol alebo iné vhodné konzervačné prísady, látok podporujúcich absorpciu na rozšírenie biologickej dostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov, alebo/a iných bežných rozpúšťadiel alebo dispergátorov.
Množstvo účinnej látky, ktoré možno kombinovať s nosnými materiálmi, na vytvorenie jednotkovej dávkovej formy sa mení v závislosti na ošetrovahom pacientovi' a na konkrétnom spôsobe podania. Je však potrebné brať do úvahy, že špecifické dávky a režimy liečenia konkrétneho pacienta závisia na rade faktorov, vrátane účinnosti danej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlaví, type stravy, času podania, rýchlosti exkrécie, kombinácie liečiv, úsudku ošetrujúceho lekára a závažnosti konkrétnej ošetrovanej choroby. Množstvo účinnej látky môže závisieť aj na terapeutickom alebo profylaktickom činidle, ak sa takéto činidlo používa, s ktorým sa látka spoločne podáva. Termín terapeuticky účinné množstvo, ako sa tu používa, označuje množstvo účinné na prevenciu vzniku rezistencie voči viacerým liečivám alebo na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie citlivosti voči liečivám u MDR-buniek.
Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v kombinácii s inými činidlami, možno ich podávať pacientovi postupne alebo súčasne. Alternatívne môžu farmaceutické alebo profylaktické prostriedky podľa vynálezu obsahovať kombináciu zlúčeniny podľa vynálezu a iného terapeutického a profylaktického činidla.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať napríklad samotné alebo v kombinácii s jedným alebo niektorými terapeutickými činidlami, ako sú chemoterapeutické činidlá (napríklad aktinomycín D, doxorubicín, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, kolchicin) a/alebo chemosenzitizačné činidlá (napríklad cyklosporín A a jeho analógy, fenotiazíny a tioxánétery), s cieľom zvýšiť citlivosť MDR-buniek pacienta na činidlo alebo činidlá.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie odolnosti voči viacerým liečivám u pacientov, podaním prostriedku obsahujúceho účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu. Účinná dávka na liečenie alebo prevenciu MDR je 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti a deň. Typický prostriedok na liečenie MDR bude obsahovať 5 až 95 % aktívnej zlúčeniny (w/w)', pričom sa môže použiť jedna zo zlúčenín podľa vynálezu alebo kombinácie zlúčeniny podlá vynálezu a ďalšieho chemoterapeutického alebo chemosenzitizačného činidla. Výhodne takéto prostriedky obsahujú 20 až 80 % účinnej zlúčeniny.
Z dôvodov úplnejšieho pochopenia vynálezu sa ďalej opisujú príklady uskutočnenia vynálezu. Tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom smere neobmedzujú rozsah vynálezu
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-(Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ón (Zlúčenina 1)
K roztoku 7-hydroxy-l-tetralónu (15,0 g, 92,59 mmol) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa pridá po častiach práškový uhličitan draselný (30,66 g, 0,11 mol) a potom hydrochlorid 4-pikoyl20 chloridu (18,22. g,. 0,22 mmol). Vzniknutá zmes sa zohrieva na teplotu 50° C počas 30 minút. Získaná tmavohnedá zmes. sa zriedi vodou (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (500 ml). Vodná vrstva sa opakovane extrahuje etylacetátom (300 ml) a spojené extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elúcia 40 až 60 % etylacetátom v hexánoch) sa získa 20,82 g zlúčeniny 1 vo forme oleja, ktorý státím vykryštalizuje.
Príklad 2
7-(Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol (Zlúčenina 2)
K roztoku zlúčeniny 1 (16,41 g, 64,9 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa pri teplote 0° C prikvapká 1 M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (97,3 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Potom sa reakcia ukončí s vodným roztokom vínanu 'sodnodras’elného, reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a zohreje sa na teplotu miestnosti. Po jednohodinovom miešaní sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa opakovane extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa solankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo etylacetát) sa získa 12,96 g zlúčeniny 2 vo forme oleja, ktorý státím vykryštalizuje.
Príklad 3
7-(Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(S)-ol (zlúčenina 2(S)) a 1(R)-Accedas-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 3(R))
Roztok zlúčeniny 2 (12,96 g, 50,82 mmol) v tetrahydrofuráne (20. ml) sa zriedi terc-butylmetyléterom (260 ml) a pridá sa vinylacetát (19,1 ml, 0,21 mol) a Amano-PS-30 lipáza (13,0 g).
Po 8 hodinovom miešaní sa reakčná, zmes prefiltruje a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou získaného oleja na silikagéli (elučné činidlo 20 % acetón v hexánoch) sa získa 7,41 g acetátu 3(R) vo forme bielej kryštalickej látky. Ďalšou elúciou (elučné činidlo 60 % acetón v hexánoch) sa získa 6,1 g zlúčeniny 2 (S) vo forme bielej kryštalickej látky. Enantiomerická čistota zlúčeniny 2(S) sa dosiahne pomocou HPLC na chirálnej kolóne Chiralpak OD a je vyššia než 99 % ee.
Príklad 4
7-(Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-ol (zlúčenina 2(R))
K roztoku zlúčeniny 3(R) (6,1 g, 20,9 mmol) v metanole (35 ml) sa pridá práškový uhličitan draselný (2,88 g, 20,9 mmol). Po .45 minútovom miešaní. sa . reákčná , zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlôrmetán a 50 % soianku. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa opakovane extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Získa sa 4,7 g zlúčeniny 2 (R) vo forme bielej kryštalickej látky. Enantiomerická čistota zlúčeniny 2 (R) sa dosiahne pomocou HPLC na chirálnej kolóne Chiralpak OD a je vyššia než 99 % ee.
Príklad 5
1-Alylester 2-[(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol] esteru kyseliny (S)-piperidín-1,2-dikarboxylovej (zlúčenina 4)
K roztoku zlúčeniny 2 (663 mg, 2,6 mmol), kyseliny Alloc-(S)-pipekolínovej (610 mg, 2,86 mmol) a dimetylaminopyridínu (32 mg, 0,26 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá hydrochlorid (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (548 mg, 2,86 mmol).
Po 24 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi .etylacetátom a
v.·
'22 vodou. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa opakovane, extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 20 % acetón v hexánoch) sa získa 940 mg zlúčeniny 4 vo forme zmesi diastereomérov.
Príklad 6
2-[(7-pyridin-4-yÍmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-ľyl]ester kyseliny (S)-piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 5)
K roztoku zlúčeniny 4 (940 mg, 2,09 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá morfolín (1,1 ml, 12,6 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (0) (241 mg, 0,21 mmol). Po 1 hodinovom miešaní sa, heterogénna, zmes zriedi etylacetátom, premyje sa 50 % solankou, 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 50 až 100 % acetón v hexánoch) sa získa 510 mg zlúčeniny 5.
Príklad 7
2- [ (7-Pyridin-4-ylmetoxy) -1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l (S)'—yl] ester kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovej (zlúčenina 6) a 2-[(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(R)-yl]ester kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovej (zlúčenina 7)
K roztoku zlúčeniny 5 (510 mg, 1,4 mmol) a kyseliny 3,4,5-trimetoxybenzoylmravčej (505 mg, 2,1 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá hydrochlorid 3-(dimetylaminopropylj-3-etylkarbodiimidu (400 mg, 2,1 mmol). Po 24 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a vodou,. Vrstvy sa., oddelia . a vodná vrstva sa opakovane extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 25 % acetón v hexánoch) sa získa 558 mg zlúčeniny 4 vo forme zmesi diastereomérov. Chromatografiou MPLC na reverznej fáze sa získa diastereomérne čistá zlúčenina 6 a zlúčenina 7.
Alternatívne nahradením zlúčeniny 2 enantiomérnou zlúčeninou 2 (S) v príkladoch 5 až 6 a použitím vyššie uvedeného postupu sa získa priamo zlúčenina 6, kým zlúčenina 2 (R) poskytne zlúčeninu 7.
Zlúčenina 6: iH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d), 8,53 (d), 7,38 (s), 7,34 - 7,28 (m), 7,17 (s), 7,05 (d), 7,01 (d).,. 6,88’- 6,.79 (m), 6,64 .(d),. -6,00 .(t), 5,93 (t), 5,39 (br d), 3, 93 - 3,88 (m), 3,79 (s), 3,49 (br d), 3,28 (dt) , 3,02 (dt) , 2,80 (dt), 2,73 - 2, 60 (m), 2,36 - 2,28 (m), 2,08 - 1, 49 (m), 1,37 - 1,27 (m)
Zlúčenina 7: iH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,56 -
8,54 (m) , 7,35 (s), 7,29 - 7,28 (m) , 7,16 (s) , 7,05 (d), 7,00
(d) , 6, 86 - 6,81 (m), 6,73 (d), 6,00 (t), 5,87 (t), 5, 35 (br d),
5,07 - 4, 93 (m), 4,58 (br d), 4,34 (m), 3,94 - 3,89 (m), 3,84
(s) , 3, 45 (br d), 3,22 (dt) , 3,09 (dt) , 2,79 (dt), 2 ,72 - 2,60
(m) , 2,25 (m), 2,10 (m), 2,03 - 1,47 (m), 1,40 1,30 (m), 1,27
- 1,17 (m)
Príklad 8
2- [(6-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydrónaftalen-l-ol]ester kyseliny 1-[2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S) karboxylovej (zlúčenina 8)
Zlúčenina 8 vó forme zmesi diastereomérov a sa pripraví postupmi uvedenými v príkladoch 1 až 2 a 5 až 7, pričom sa miesto 7-hydroxy-l-tetralónu použije 6-hydroxy-l-tetralón.
iH-NMR zmesi diastereomérov a rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,59
(d) , 7,38 (s) , 7,37 (s), 7,33 (m), 7,22 (d), 7,18 (dd) , 7,04
(d) , 6, 77 (dt) , 6,70 (m), 6,64 (m), 6,04 (m) , 5 , 92 (t) , 5,88
(t) , 5,35 (m) , 5,06 (s), 5,05 (s), 5,03 (s) , 4,58 (m) , 4,31
(dd) , 3, 94 (s) , 3,93 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,86 (s) , 3,47
(br d), 3, 27 (di g), 3, 13 (dt), 3 ,07 (dt), 2 ,87 - 2,61 (m) , 2,34
(br d), 2,216 (br d), 2,18 - 1,18 (m)
Príklad 9
2-[(5-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]ester kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S) ka'rboxylovej - (zlúčenina, 9)
Zlúčenina 9 vo forme zmesi diastereomérov a sa pripraví postupmi uvedenými v príkladoch 1 až 2 a 5 až 7, pričom sa miesto 7-hydroxy-l-tetralónu použije 5-hydroxy-l-tetralón.
ÍH-NMR zmesi diastereomérov a rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,64
(m) , 7,39 (m) , 7,27 (s), 7,20 (d), 7,17 (d), (6,98 (d), 6,92
(d) , 6,80 (t) , 6,73 (dd) , 6,40 (d) , 6,10 (q), 5,99 (t), 5,95
(t) , 5,40 (m) , 5,12 (m), 5,12 (s), 5 ,08 '(d), 4,60 (m), 4,35 (m),
3,96 (s) , 3,85 (s), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3, 50 (br d),
3,30 (dq) , 3,1! 9 - 3,08 (m), 3,02 - 2,86 (m), 2,74 - 2,58 (m) ,
2,38 (m) , 2,30 (m) , 2,10 - 1,50 (m) , .1,45 - 1,25 (m)
l-Amino-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 10)
Príklad 10
K roztoku zlúčeniny 1 (1,71 g, 6,75 mmol) a metoxyamínhydrochloridu (845 mg, 10,12 mmol) v absolútnom etanole (20 ml) sa pridá práškový uhličitan draselný (2,25 g, 1,88 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí vo vákuu, zvyšok sa zriedi etylacetátom, premyje sa 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 40 % etylacetát v hexánoch) sa získa 1,9 g oxímu.
K roztoku takto pripraveného oxímu v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá 1 M roztok boránu v tetrahydrofuráne (20,25 ml) a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridá sa nasýtený metanolický roztok chlorovodíka (20 ml) a pokračuje sa v zohrievaní pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút. Po ochladení sa reakčná zmes odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa rozpustí 'vo vode (10 ml) a premyje sá dietyléterom (3 x 20 ml) . Vodná vrstva sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na pH 8 a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml) . Extrakty sa spoja, premyjú sa soľankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 945 mg zlúčeniny 10.
Príklad 11
2-[(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl]amid kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovej a 2- [ (7-piperidín-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l (S)-yl]amid kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl] piperidín-2 (S)-karboxylovej (zlúčenina 11A a 11B)
Zlúčeniny 11A a 11B vo forme zmesi diastereomérov sa pripravia postupom uvedeným v príkladoch 5 až 7, pričom sa zlúčenina 2 nahradí zlúčeninou 10. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučňé činidlo 20 % acetón v hexánoch) sa. získa zlúčenina 11A a ďalšou elúciou zlúčenina 11B.
Zlúčenina 11A: 1h-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,57 (m), 7,36 (d), 7,34 (s), 7,30 (d), 7,13 (s), 7,02 (t), 6,97 (d), 6,82 (dd), 6,79 (dd), 6,73 (d), 6,11 (d), 5,21 (m), 5,18 - 5,08 (m), 5,02 (s), 4,66 (br d), 4,18 (d), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,60 (br d), 3,32 (dt) , 2,81 - 2,64 (m), 2,40 (br.d), 2,26 (m), 2,11 - 2,01 (m), 1,84 - 1, 65 (m), 1,51 - .1,42 (m)
Zlúčenina 11B: 1H-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,58 (m), 8,48 (m), 7,34 (s), 7,33 (m), 7,29 (m), 7,21 (d), 7,17 (s), 7,02 (t), 6,86 (d), 6,86 - 6,76 (m), 6,01 (d), 5,19 - 5,10 (m), 5,02 (m), 4,99 (q), 4,58 (br d), 4,18 (d), 3,93 (s), 3,89 (s),
3,86 (s), 3,48 (br d), 3,41 (dt), 2,80 - 2,62 (m), 2,41 (br d), 2,21 (br d), 2,12 - 2,00 (m), 1,88 - 1,40 (m)
Príklad 12
N-Benzyl-l-amino-7-(pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (zlúčenina 12)
Roztok zlúčeniny 1 (820 mg, 3,24 mmol) a benzylamínu (354 μΐ, 3, 24 mmol) v benzéne (10 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom, pričom sa azeotropicky oddeľuje vznikajúca voda. Po odobratí vypočítaného množstva vody sa reakčná zmes ochladí a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole (5 ml) a pridá sa suspenzia borohydridu sodného (246 mg, 6,48 mmol) v etanole (15 ml) . Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80° C, mieša sa počas 30 minút, ochladí sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a pomaly sa pridá 1 N kyselina chlorovodíková. Vrstvy sa oddelia, vodná vrstva sa zalkalizuje 2 N hydroxidom sodným na pH 7 a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa 'soľankou, vysušia
. λ sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 5 % metanol v dichlórmetáne) sa získa 1,09 g zlúčeniny 12 vo forme oleja.
Príklad 13
1-terc-Butylester 2-[N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(R)-yl]amidu kyseliny(S) piperidín-1,2-dikarboxylovej a 1-terc-butylester 2- [N-benzyl-(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(S)-yl]amidu kyseliny (S)-piperidín-1,2-dikarboxylovej (zlúčenina 13A a 13B)
K roztoku zlúčeniny 12 (1,09 g, 3,16 mmol) a kyseliny Boc-(S)-pipekolínovej (868 mg, 3,79 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá hydrochlorid (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (725 mg, 3,79 mmol). Reakčná zmes sa mieša 72 hodín a zriedi sa ety.lacetátom a vodou. Vrstvy ,sa oddelia a vodná vrstva sa . opakovane extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 40 % acetón v hexánoch) sa získa 601 mg zlúčeniny 13A a ďalšou elúciou 181 mg zlúčeniny 13B vo forme bielych tuhých látok.
Príklad 14 '
2-[N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmetoxy) -1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-yl]amid kyseliny (S)-piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 14)
K roztoku zlúčeniny 13A (601 mg, 1,08 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová. Zmes sa mieša počas
1,5 hodiny a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom . (2 x 50 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa
' . ·>· soľankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 450 mg zlúčeniny 14.
Príklad 15
2-[N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1, 2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-yl]amid kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovej (zlúčenina 15)
Zlúčenina 15 sa pripraví podľa postupu uvedenom v príklade 7, pričom sa zlúčenina 5 nahradí zlúčeninou 14.
ľH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d), 8,39 (dd) ,
7,51 (m) , 7,44 (s), 7,37 (s), 7,37 (t), 7,30 - 7,15 (m) , 7,09
(d) , 7,05 (d), 6,99 (d), 6,89 (dd), 6,74 (m), 6,39 (m) , 5,69
(d)., 5,41 (m) , 5,21 (m), 5,58 (q), 4,90 (q),. 4,72 (d) , 4,64 (d) ,
3, 95 - 3, 86 (m), 3, 70 - 3,67 (m) , 3,57 (br d)', 3,54 (d) , 3,48
(m), 2,74 - 2,64 (m), 2,20 - 1, 58 (m)
Príklad 16
2-[N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl]-yl]amid kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovéj (zlúčenina 16)
Zlúčenina 16 sa pripraví podľa postupov uvedených v príkladoch 14 až 15, ale zlúčenina 13A sa nahradí zlúčeninou 13B.
ľH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,63 (d), 7,37 - 7,33 (m), 7,30 - 7,22 (m), 7,13 - 7,10 (m), 7,03 (dd) , 6,87 (br s), 6,79 (dt), 5,83 (m), 5,06 (q), 4,96 (q), 4,90 (d), 4,83 (q), 4,38 (d), 4,13 (d), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,87 (s),.3,85 (s),
2,70 - 2,62 (m), 2,14 (m) , 1,91 (m) , 1, 88 -1,68 (m), 1,54 1,44 (m), 1,35- 1,22 (m)
Príklad 17
2-[(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl]ester kyseliny 2-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3(S)-karboxylovej (zlúčenina 17)
Zlúčenina 17 sa pripraví podlá postupov uvedených v príkladoch 5 až 7, ale kyselina (S)-Alloc-pipekolínová sa nahradí (S)-Alloc-3-karboxyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom a využije sa zlúčenina 2(R)
1h-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d), 8,54 (d),
7,44 (s), 7,33 (d), 7,27 (d), 7,26 - 7,08 (m), 7,05 (d), 7,01 (d), 6,98 (d),. 6, 88 - 6/78 (m)·, 6,43 (d), 5,93.. (t), 5,77 (t),
5,32 (t), 5,08 (d), 5,02 (q), 4,90 (s), 4,83 (q), 4,67 (d), 4,57 (q), 3, 96 - 3, 82 (m), 3, 34 - 3,20 (m), 2,80 (dt) , 2,77 -.2,57 (m), 1,88 - 1,82 (m), 1,79 - 1,64 (m)
Príklad 18
2-[(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(S)-yl]ester kyseliny 2-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3(S)-karboxylovej (zlúčenina 18)
Zlúčenina 18 sa pripraví podľa postupov uvedených v príkladoch 5 až 7, ale kyselina (S)-Alloc-pipekolínová sa nahradí (S)Alloc-3-karboxyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínom a využije . sa zlúčenina 2(S)
1h-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,61 (m), 7,41 (s),
7,40 (s), 7,31 - 6,96 (m), 6,88 - 6,80 (m), 6,47 (m), 5,88 (m),
5,74 (m), 5,39 (m), 5,07 (d)’, 4,87 - 4,74 (m), .4,60 (q), 3,98 3,82 (m), 3,28 - 3,18 (m), 2,02 - 1,62 (m), 1,53 - 1,45 (m)
I
Príklad 19 [(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl]ester kyseliny 3-benzyl-2(S)-{[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]amino} propánovej (zlúčenina 19)
Zlúčenina 19 5 až 7, ale kyselina -Alloc-fenylalanínom a využije sa
Ih-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, 7,52 (d), 7,32 - 7,23 (m), 7,19 (s), 6,00 (t), 5,03 (q), 4,88 (dq), 2,78 (d't), '2, 69 - 2,,63 (m)., sa pripraví postupmi uvedenými v príkladoch (S)-Alloc-pipekolínová sa nahradí (S)zlúčenina 2(R).
CDCI3) δ 8,57 (dd) , 7,66 (s) ,
(d), 7,05 (d), 6,87 (m) , 6,86
(q), 3,94 (s) , 3,88 (s) , 3,20
1, 97 -.1,73 (m).
I »
Príklad 20 [(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl]ester kyseliny 3-benzyl-2(S)-{metyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]amino]propánovej (zlúčenina 20)
Zlúčenina 20 sa pripraví postupmi uvedenými v príkladoch 5 až 7, ale kyselina (S)-Alloc-pipekolínová sa nahradí (S)-Alloc-N-metyl-fenylalanínom a využije sa zlúčenina 2 (R).
1H-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,55 (d), 8,52 (d), 7,34 (s), 7,31 - 7,19 (m), 7,12 (m), 7,06 - 6, 99 (m), 6,94 6,92 (m), 6,06 (t), 5,94 (t), 5,05 (q), 4,99 (q), 4,56 (q), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,82 (s), 3,75 (s), 3,37. (dd), 3,28 (dd) , 3,16 (dd), 3,08 (s), 2,99 (dd) , 2,82 - 2,62 (m), 2,76 (s), 2,05 1,74 (m) ··..·'···'·'
Príklad 21 [(7-Pyridin-4-ylmetoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(S)-yl]ester kyseliny 3-benzyl-2(S)-{metyl[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]amino}propánovej (zlúčenina 21)
Zlúčenina 21 sa pripraví postupmi uvedenými v príkladoch 5 až 7, ale kyselina (S)-Alloc-pipekolínová sa nahradí (S)Alloc-N-metylfenylalanínom a využije sa zlúčenina 2(S).
Ih-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,58 (dd), 8,53 (dd) ,
7,36 (d), 7,31 - 7,20 (m), 7,14 (s), 7,13 - 7,08 (m), 7,04 (d) ,
6, 97 (dd), 6, 88 - 6, 84 (m), 6,04 (m), 5,18 (t), 5,13 (q) z 4,98
(q) z 4,53 (q), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,78 (s), 3,67 (s) , 3,44
(dd) , 3,22 (dd), 3,19 (dd), 3,03 (s), 2,98 (dd) , 2, 82 - 2,62
(m),'2,78 (s),' 2,01 - 1,87. (m),; 1,83 - 1,73 (m) ' .· '
Príklad 22
4-(6-Metyl-5,7-dimetoxyfenyl)butánová kyselina (zlúčenina 22)
K roztoku 2,4-dimetoxybenzaldehydu (5,1 g, 28,3 mmol) a 2-(karboxyetyl)trimetylfosfóniumbromidu (14,4 g, 34,9 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pri teplote 0° C pridá 1 M terc-butoxid draselný v tetrahydrofuráne (70 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Po pridaní 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty sa spoja, premyjú sa solankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 5 % metanol v dichlórmetáne) sa získa 5,81 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v etylacetáte (20 ml), pridá sa 10. %: paládium na uhlí (581 mg) a hydrogenuje sa pri
7,143 kg/cm2. Po 12 hodinách sa vodík nahradí dusíkom, reakčná zmes sa prefiltruje a odparí sa vo vákuu, čím sa získa 5,73 g zlúčeniny 22.
Príklad 23
6-Metyl-5,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ón (zlúčenina 23)
K roztoku zlúčeniny 22 (5,73 g, 24,07 mmol) a 85 % kyseliny fosforečnej (2,36 g, 24,07 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pri • teplote 50° C pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (3,5 ml, mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa etylacetátom a premyje sa vodou, 10 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 5 % etylacetát v hexánoch) sá získa 3,54 g zlúčeniny 23’.
Príklad 24
6-Metyl-5,7-dipropoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ón (zlúčenina 24)
K roztoku zlúčeniny 23 (3,54 g, 16,1 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá po častiach chlorid amónny (10,7 g, 80,5 mmol) a. reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom počas 30 minút a ochladí na teplotu 0° C. Reakčná zmes sa ochladí pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom (2 x) . Extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a solankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa prefiltruje cez krátky stĺpec silikagélu (elučné činidlo 20 % etylacetát v hexánoch, čím sa získa 2,78 g diolu. Tento materiál sa rozpustí v 2-butanóne (25 ml) , pridá sa 1-brómpropán (6,6 ml, 72,6 mmol) a práškový uhličitan draselný (9,68 g, 72,6 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom. Po 12 hodinách sa reakčná zmes ochladí, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom (2x). Extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a solankou, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 10 % etylacetát v hexánoch) sa získa 3,42 g zlúčeniny 24.
Príklad 25
6-Metyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmetylén)-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-ón (zlúčenina 25)
K roztoku zlúčeniny 24 (3,42 g, 12,4 mmol) a 3-pyridinkarboxaldehydu (1,59 g, 14,9 mmol) v absolútnom etanole (25 ml) sa pridá hydroxid draselný (350 mg, 6,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Po odparení vo vákuu sa zvyšok rozpustí v etylacetáte,,' premyje sa vodou a solankou, vysuší, sa nad bezvodým ‘ síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 50 % etylacetát v hexánoch) sa získa 4,26 g zlúčeniny 25 vo forme nie celkom bielej tuhej látky.
Príklad 26
6-Metyl-5, 7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ón (zlúčenina 26)
Zmes zlúčeniny 25 (3,96 g, 10,8 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (600 mg) v absolútnom . metanole (100 ml) sa hydrogenuje pri 1 atm. počas 12 hodín. Potom sa vodík nahradí dusíkom, reakčná zmes sa prefiltruje . a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 20 % etylacetát v hexánoch) sa získa 2,72 g zlúčeniny 26.
Príklad 27 ' ♦ >*λ ^W«* » j. ·» 3^^χΤ3Μ0^2^^.Γ-^Α\·-»ιΣ2ζ«·ΓΑΛν·Τ-.
syn-6-Metyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol (zlúčenina 27) a anti-6-metyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ol (zlúčenina 28)
I
K roztoku zlúčeniny 26 (1,10 g, 2,98 mmol) v absolútnom metanole (10 ml) sa pomaly pridá borohydrid sodný (226 mg, 2,98 mmol). Po 1 hodinovom miešaní sa reakčná zmes odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa premyje solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a koncentruje sa vo vákuu. Chromatografiou zvyšku ná silikagéli (elučné činidlo 20 % etylacetát v hexánoch) sa získa 502 mg zlúčeniny 27. Ďalšou elúciou sa získa 475 mg zlúčeniny 28.
Príklad 28 [6-Metyl-5,7-dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l (S)-yl]ester kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl] piperidín-2(S)-karboxylovej a [6-metyl-5,7-dipropoxy-2(S)- (pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl]ester kyseliny 1-[2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)karboxylovej (zlúčenina 29A a 29B)
Zlúčeniny 29A a 29B vo forme zmesi diastereomérov sa pripravia postupmi uvedenými v príkladoch 5 až 7, ale zlúčenina 2 sa nahradí zlúčeninou 27. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 10 % acetón v hexánoch) sa získa zlúčenina 29A. Ďalšou elúciou sa získa zlúčenina 29B.
Zlúčenina 29A: iH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,54 -
8,43 (m) , 7, 60 (d), 7,41 (s), 7,31 (s), 7,30 - 7,28 (m), 6,61
(s) , 6, 57 (s) , 5,97 (d), 5, 93 (d), 5,40 (d), 4,63 (br d) , 4,'43
(d) , 3,98 (s), 3,97 - 3,68 (m) , 3,93 (s) , 3,89 (s), 3, 50 (br d),
3,32 (dt) , 3, 22 (dt), 3, 01 (dt) , 2,91 (m), 2,78. (dq) , 2,56
s?;.'.’*-·’
35
(kvintet), , 2,44 (m), 2,23 - 2, 10 (m), 2,17 (s) 1/85 - 1/71 (m) ,
1, 69 - 1,49 (m), 1,1 (t), 1,03 (t), 1,00 (t)
Zlúčenina 29B: IH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDC13) δ 8,49
(s), 8,47 (s), 7,54 (m), 7,36 (s), 7,38 - 7,21 (m), 6, 62 (s) ,
6, 53 (s) , 6,03 (d), 5,39 (d), 4,55 (br d), 4,38 (d), 3, 96 (s) ,
3,95 (s) , 3,93 (s), 3,90 (s), 3,83 (dt), 3 ,69 (dt), 3,48 (q),
3,44 (br d), 3,16 (dt), 3,00 (br d), 2,18 (m), 2,15 (s) , 2,14
(s) , 1, 94 - 1,68 (m), 1,61 (m), 1,49 (m), 1,35 (m), 1,20 (t),
1,04 (t) , 0,97 (t)
Príklad 29 [6-Metyl-5,7-dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(R)-yl]ester kyseliny 1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2(S)-karboxylovej a [6-metyl-5,7-dipropoxy-2(S)- (pyridin-r3-ylmetyl) -1,2,3, 4-tetŕahydronaftalén-1 (S) -y.l^ester kyseliny 1-[2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl]piperidín-2(S)karboxylovej (zlúčenina 30A a 30B)
Zlúčeniny 30A a 30B vo forme zmesi diastereomérov sa pripravia postupmi uvedenými v príkladoch 5 až 7, ale zlúčenina 2 sa nahradí zlúčeninou 28. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (elučné činidlo 10 % acetón v hexánoch) sa získa zlúčenina 30A. Ďalšou elúciou sa získa zlúčenina 30B.
Zlúčenina 30A: iH-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3) δ 8,48
(m) , 7,57 (m), 7,37 (s), 7,33 - 7,27 (m), 7,20 (s), 6,51 (s),
6,49 (s) , 5,85 (d) , 5,38 (d), 4,60 (br d) , 4,39 (d), 3,97 (s),
3, 95 - 3, 28 (m), 3,94 (s), 3,87 (s), 3,73 (t) , 3,50 (dd), 3,30
(dt) , 2,98 (dt), 2,84 - 2, 65 (m), 2,51 (dd) , 2, 42 (br d), 2,32
(m) , 2,17 (t), 1,98 (m), 1,87 - 1,73 (m), 1 ,68 - • 1,50 (m), 1, 47
(m) , 1,09 (t), 1,07 (t), 1,04 (t), 0,99 (t)
'.'ŠY/Yť;
36
Zlúčenina 29B: Ih-NMR zmesi rotamérov (500 MHz, CDCI3)' δ 8,49
(m) , 8,43 (d) , 8,32 (d), 7,57 (m), 1,. 36 (s ) , 7,35 (s) , 7, 30 -
7,25 (m) , 7,18 (s), 6,63 (s), 6,48 (s), 6,35 (s), 6,02 (d), 5,87
(d) , 5,77 (d) , 5, 38 (m) , 4,66 (br d), 4 ,44 (d) , 3,98 - 3,67 (m) ,
3,52 (br d), 3 ,44 (br d), . 3,33 (dt), 3 ,26 (dt), 3,14 (dt), 3,01
(br d), 2 ,88 - 2,49 (m), 2,32 (m), 2,17 (s) , 2,16 (s), 2,12 (s) ,
2,01 (m) , 1,87 - 1,72 (m) , 1,68 - 1,53 (m) , 1,09 (t), 1,04 (t) ,
1,02 (t) , 0, 98 (t)
Príklad 30
Testy senzitizácie MDR buniek
Na testovanie schopnosti zlúčenín podlá vynálezu zvyšovať antiproliferačnú účinnosť liečiva možno použiť bunkové línie, o ktorých je známe, že sú rezistentné voči konkrétnemu liečivu. Medzi' tieto bunkové . línie patria·, bez , toho, aby išlo o obmedzujúci výpočet, bunkové línie L1210, P388D, CHO a MCF7. Alternatívne možno rezistentné bunkové línie vyvinúť. Bunková línia sa vystaví pôsobeniu liečiva, voči ktorému je rezistentná alebo testovanej zlúčeniny. Potom sa zmeria životaschopnosť buniek a porovná sa so životaschopnosťou buniek, ktoré sú vystavené pôsobeniu liečiva v prítomnosti testovanej zlúčeniny.'
Uskutočňovali sa testy, pri ktorých sa použili myšie leukemické bunky L1210 transformované retrovírusom pHaMDRl/A.
, I nesúcim cDNA MDR1, ako sa opisuje v Pasten a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4486 - 4490 (1988). Rezistentnú líniu označenú L1210VMDRC.06 poskytol Dr. M. M. Gottesman z inštitútu National Cancer Inštitút. Tieto transfektované bunky rezistentné voči liečivám sa selektovali pomocou kultivácie buniek v 0,06 mg/ml kolchicínu.
Testy rezistencie voči viacerým liečivám sa uskutočňovali umiestnením buniek v množstve 2 x 1θ3, 1 x 10^ alebo 5 x 104 do mikrotitračných doštičiek s 98 jamkami a ich vystavením pôsobeniu doxorubicínu v rozsahu koncentrácií 50 nM až 10 pm v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčenín · modifikujúcich rezistenciu voči viacerým liečivám (MDR-inhibítorov) podlá vynálezu v koncentrácii 0,5, 1,0 alebo 2,5 μΜ, ako sa opisuje v Ford a kol., Cancer Res. 50, 1748 - 1756 (1990). Po kultivácii počas 3 dní sa určila životaschopnosť buniek, pričom sa použilo farbivo MTT (Mossman) alebo XTT na stanovenie mitochondriálnej funkcie. Všetky zistenia sa uskutočňovali v štyroch alebo ôsmich opakovaniach (viď aj Mossnan T. J., Imunol. Methods 65, 55 - 63 (1983))
Výsledky sa stanovili porovnaním IC5Q pre samotný doxorubicín (IC5Q Dox) a IC50 pre doxorubicín s MDR-inhibítorom (IC5Q Dox + inhibítor).
Vypočítal sa MDR pomer (IC50 D0X/IC50 Dox + inhibítor) a celková hodnota použitá na porovnanie účinnosti zlúčenín.
Vo všetkých testoch sa u zlúčenín podlá vynálezu testovala skutočná antiproliferačná alebo cytotoxická aktivita. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. ' ’ ,
Tabulka 2
Zhodnotenie zlúčenín z hľadiska zmeny rezistencie voči viacerým liečivám u L1210vDOX
Zlúčeni- na IC50D0X Samotný IC50DOX + 0,5μΜ zlúč. IC5QD0X + Ι,ΟμΜ zlúč. IC50D0X + 2,5μΜ zlúč. IC50Dox + 0,5μΜ zlúč. IC50Dox + Ι,ΟμΜ zlúč. IC50D0X + 2,5μΜ zlúč.
6 475 100 75 50 4,8 6,3 9,5
7 475 225 100 50 2,1 4,8 9,5
9 4800 750 350 175 6,4 13,7 22,8
11A 700 650 350 175 1,1 2,0 4,0
11B 700 400 325 70 1,8 2,2 .10,0
15 425 70 <50 <50 6, i; >8,5 >8,5
16 425· 190 60 <50 . 2,2 7,1 >8,5
>···; ' ΐ --.S··,· ;-yj2::'ír
Zlúčení- IC50Dox IC50DOX IC50D0X IC50DOX IC50DOX IC5QD0X IC50DOX
na Samotný + 0,5μΜ + Ι,ΟμΜ + 2,5μΜ + 0,5μΜ + Ι,ΟμΜ + 2,5μΜ
i zlúč. zlúč. zlúč. zlúč. zlúč. zlúč.
17 2000 360 230 180 5,6 8,7 11,1
18 2000 600 300 200 3,3 6,7 10,0
19 475 300 200 75 1,8 2,4 6,3
20 525 175 75 <50 3,0 7,0 10,5
21 650 120 95 75 5,4 6,8 8,7
29A 350 250 190 <50 1,4 1,8 >7,0
29B 350 200 95 <50 1,8 3,7 >7,0
30A 350 250 150 <50 1,4 2,3 >7,0
30B 350 250 175 <50 1,4 2,0 >7,0
Príklad 32
Inhiblcia rezistencie voči viacerým liečivám sprostredkovaná MRP
S cieľom demonštrovať, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné k zmene MDR sprostredkovanej MPR a ďalej k zmene MDR sprostredkovanej P-glykoproteínom, uskutočnila sa inhibície v bunkovej línii, ktorá nie je založená -glykoproteíne.
Bunky HL60/ADR sa umiestnili do mikrotitračných doštičiek s 96 jamkami (4 x 104 buniek/jamku). Bunky sa vystavili pôsobeniu doxorubicínu v rozsahu koncentrácií 50 nM až 10 μΜ v prítomnosti alebo v neprítomnosti rôznych zlúčenín podľa vynálezu v koncentráciách 0,5 až 10 μΜ. Po kultivácii počas 3 dní sa určila životaschopnosť buniek, pričom sa použilo farbivo XTT na stanovenie mitochondriálnej funkcie.
Výsledky sa vyjadrili ako pomer IC5Q pre samotný doxorubicín k IC5Q pre doxorubicín + MDR inhibítor. Hodnoty IC5Q sú vyjadrené v nM. Vo všetkých testoch sa stanovila aj skutočná antiproliferačná alebo cytotoxická účinnosť MDR-inhibítorov pre bunky HL60/ADR. Výsledky tohto testu sú uvedené, v Tabulke 3.
skúška na P39
Λ^.ύ&ί^-Γ·’'···:'^·'·-^· ‘-i?. c-Ľ.·-i-' s?.Tabuľka 3
Zmeny rezistencie voči viacerým liečivám sprostredkované MRP u buniek HL60/ADR
Zlúčeni- na IC5QD0X Samotný IC50Dox + 2,5μΜ zlúč. IC50Dox + 5, ΟμΜ zlúč. IC5QD0X + 10,ΟμΜ zlúč. IC5qDox + 2,5μΜ zlúč. IC50Dox + 5, ΟμΜ zlúč. IC5QD0X + 10,ΟμΜ zlúč.
6 3500 400 550 90 8,8 6,4 39
16 3500 1500 90 <50 2,3 39 >60
17 3500 1500 300 300 2,3 11,7 11,7
21 3500 1000 1100 150 3,5 3,2 23
Aj keď sa opísal rad uskutočnení vynálezu, je zrejmé, že základné interpretácie sa môžu líšiť pre vytvorenie iných uskutočnení, ktoré využívajú produkty a spôsoby podľa vynálezu. Je teda nutné brať ,do úvahy, že rozsah vynálezu je definovaný pripojenými patentovými nárokmi, a nie konkrétnymi uskutočneniami, ktoré sa uviedli ako príklady.

Claims (18)

1. Deriváty tetralínu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, kde • A,' B a C sú· nezávisle vybrané zô súboru, ktorý zahŕňa
1 ‘ ‘ vodík, halogén, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, (CH2)n-Ar alebo Y-(CH2)n-Ar, kde
Y znamená O, S alebo NRÍ, kde RÍ znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo vodík, n znamená číslo 0 až 4 a
Ar znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu, alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazôlinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotriazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazoly' lovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, .pyrazinylovú, 1,3,5-
-triazinylovú, 1,3,5-ťritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3H-indolylovú, indolinylovú, benzo[b]furanylovú, benzo [b]tiofenylovú, ΙΗ-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4H-chinolizinylovú, chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú, izochinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú, cinolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, 1,8-naftyridinylovú, peridinylovú, karbazolylovú, akridynylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu a kde
Ar môže obsahovať jeden alebo viacero substituentov nezávisle vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxylovú skupinu, halogén, nitroskupinu, skupinu SO3H, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami . , uhlíka, alkoxyskupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom' s 1 až 6 atómami uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, karboxylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu a NR2r3 a NR2r3 karboxamidovú skupinu, kde
R2 a R3 sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, alkylovú skupinu s rovným alebo rozvétvetveným reťazcom a benzylovú skupinu,
D je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík alebo skupinu (CH2)m“E, kde
E je Ar alebo NR4r5, kde r4 a R3 sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 5 atómami uhlíka a skupinu (CH2)Ar alebo spoločne môžu tvoriť päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh a m je číslo 1 až 3 X znamená 0 alebo NR6, kde
Λ*- 'í··' *»·(.ί'ί*>·
KaSSž^ä^äíííiá&g^fi
R6 je vybrané zo súboru zahŕňajúceho vodík, alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómai 1 mi uhlíka a skupinu (CH2)m-Ar,
J a K sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar substituovaný alkylovou skupinou s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- alebo šesťčlenný kruh alebo päť alebo šesťčlenný kruh prikondenzovaný k benzénovému kruhu,
M znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar a stereochémia na uhlíku 1 a uhlíku 2 je nezávisle R alebo S.
2. Derivát tetralínu podlá nároku 1, ktorý má všeobecný vzorec II
C (III)
O'aís^&í
4. Derivát tetralínu podlá nároku 1, ktorý má všeobecný vzorcom IV kde J je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa metylovú skupinu alebo vodík a K je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo (CH2)m-Ar.
5. Derivát tetralínu podľa nároku 4, kde K znamená benzylovú skupi,nu. ‘ ·’ ·· · ;
6. Derivát tetralínu podlá ktoréhokolvek nároku 1 až 5, kde
A a C sú nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa 0-CH2“4-pyridylovú skupinu, O-propylovú skupinu alebo vodík,
B je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa 0-CH2-4-pyridylovú skupinu, metylovú skupinu alebo vodík a
D je vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa 0“CH2~3-pyridylovú skupinu alebo vodík.
7. Derivát tetralínu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde M znamená 3,4,5-trimetoxyfenylovú skupinu.
8. Derivát tetralínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je vybrané zo súboru, ktorý, zahŕňa kyslík, skupinu NH2 alebo N-benzylovú skupinu.
9. Derivát tetralínu podlá nároku 2, vybraný zo zlúčenín 6, 7,
9, HA/ 11B, 15, 16, 29A, 29B, 30A alebo 30B. ’ ‘ -,
10. Derivát tetralínu podľa nároku 3, vybraný zo zlúčenín 17 alebo 18.
11. Derivát tetralínu podľa nároku 5, vybraný zo zlúčenín 19, 20 alebo 21.
12. Farmaceutický prostriedok na liečenie a prevenciu rezistencie voči viacerým liečivám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
a) množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 alebo 5 až 9 účinnej na zníženie rezistencie voči viacerým liečivám a
b) fyziologicky prijateľný adjuvans, nosič alebo vehikulum.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje chemoterapeutické činidlo. . ·
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje chemosenzitizér.
15. Spôsob liečenia alebo prevencie rezistencie voči viacerým liečivám, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podá prostriedok podľa ktoréhokoľvek nároku 12 až 14.
16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedený prostriedok sa podá orálne.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že rezistencia voči viacerým liečivám je sprostredkovaná P-glykoproteínom.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená rezistencia voči viacerým liečivám je sprostredkovaná
MRP.
19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyznáč uj ú c i s a t ý m, že zahŕňa
a) spojenie alkoholu alebo amínu všeobecného vzorca V s aminokyselinou všeobecného vzorca VI, a získa sa zodpovedajúci ester alebo amid všeobecného vzorca VII
I kde P je ochranná skupina, ako je definovaná v opise,
·. b), odstránenie ochrannej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca VII, a získa sa ámín všeobecného vzorca VIII a acyláciu amínu všeobecného vzorca
VIII zlúčeninou všeobecného vzorca IX
SK1554-97A 1995-05-19 1996-05-16 Tetralin compounds with mdr activity SK155497A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/444,567 US5726184A (en) 1995-05-19 1995-05-19 Tetralin compounds with improved MDR activity
PCT/US1996/007094 WO1996036630A1 (en) 1995-05-19 1996-05-16 Tetralin compounds with mdr activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK155497A3 true SK155497A3 (en) 1998-04-08

Family

ID=23765456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1554-97A SK155497A3 (en) 1995-05-19 1996-05-16 Tetralin compounds with mdr activity

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5726184A (sk)
EP (1) EP0839143B1 (sk)
JP (1) JPH11505255A (sk)
KR (1) KR19990014848A (sk)
CN (1) CN1184475A (sk)
AT (1) ATE221881T1 (sk)
AU (1) AU705167B2 (sk)
BR (1) BR9608789A (sk)
CA (1) CA2219752A1 (sk)
CZ (1) CZ364197A3 (sk)
DE (1) DE69622871T2 (sk)
DK (1) DK0839143T3 (sk)
ES (1) ES2179945T3 (sk)
HU (1) HUP9802679A3 (sk)
IL (1) IL118269A0 (sk)
NO (1) NO975198L (sk)
NZ (1) NZ308789A (sk)
PL (1) PL323490A1 (sk)
PT (1) PT839143E (sk)
SK (1) SK155497A3 (sk)
WO (1) WO1996036630A1 (sk)
ZA (1) ZA963959B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EA002401B1 (ru) * 1996-12-31 2002-04-25 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
FR2797444B1 (fr) * 1999-08-13 2003-02-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones
HUP0303719A2 (hu) * 2000-10-16 2004-03-01 Neopharm, Inc. Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
US20030109448A1 (en) * 2001-11-07 2003-06-12 Crowley Kathleen S. Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
WO2005007162A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds augmenting the activity of antibacterial agents
US20080221163A1 (en) * 2005-01-18 2008-09-11 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
WO2011031926A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethyl]propanamide and uses thereof
CN103130631A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国人民解放军第二军医大学 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL118269A0 (en) 1996-09-12
HUP9802679A2 (hu) 1999-03-29
PL323490A1 (en) 1998-03-30
WO1996036630A1 (en) 1996-11-21
KR19990014848A (ko) 1999-02-25
DE69622871T2 (de) 2003-04-10
CZ364197A3 (cs) 1998-03-18
ATE221881T1 (de) 2002-08-15
CN1184475A (zh) 1998-06-10
MX9708830A (es) 1998-03-31
AU5862096A (en) 1996-11-29
AU705167B2 (en) 1999-05-20
ZA963959B (en) 1996-11-25
BR9608789A (pt) 1999-02-17
DK0839143T3 (da) 2002-11-18
HUP9802679A3 (en) 2000-03-28
CA2219752A1 (en) 1996-11-21
NO975198D0 (no) 1997-11-12
DE69622871D1 (de) 2002-09-12
US5726184A (en) 1998-03-10
EP0839143A1 (en) 1998-05-06
ES2179945T3 (es) 2003-02-01
PT839143E (pt) 2002-12-31
NZ308789A (en) 1999-07-29
JPH11505255A (ja) 1999-05-18
EP0839143B1 (en) 2002-08-07
NO975198L (no) 1998-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK155497A3 (en) Tetralin compounds with mdr activity
US5543423A (en) Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
AP781A (en) Amino acid derivatives with multi-drug resistance activity, compositions and uses thereof and processes for preparing said derivatives.
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
CN109232396B (zh) 酰胺吡啶类衍生物及其用途
SK5372001A3 (en) Serine protease inhibitor
CN111320574B (zh) 芳基酰胺类衍生物及其用途
WO2024006977A1 (en) Analgesic delta opioid receptor bitopic ligands
EP0707579B1 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists
MXPA93002392A (es) Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.