KR19990014848A - 다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물 - Google Patents

다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990014848A
KR19990014848A KR1019970708193A KR19970708193A KR19990014848A KR 19990014848 A KR19990014848 A KR 19990014848A KR 1019970708193 A KR1019970708193 A KR 1019970708193A KR 19970708193 A KR19970708193 A KR 19970708193A KR 19990014848 A KR19990014848 A KR 19990014848A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
straight
hydrogen
multiple drug
Prior art date
Application number
KR1019970708193A
Other languages
English (en)
Inventor
질 로버트이
Original Assignee
죠슈아 에스 보거
버텍스파마슈티칼즈인코오포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 죠슈아 에스 보거, 버텍스파마슈티칼즈인코오포레이티드 filed Critical 죠슈아 에스 보거
Publication of KR19990014848A publication Critical patent/KR19990014848A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 치료 또는 예방학적 제제에 대한 세포의 만감성을 유지, 증가 또는 복구시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 특히 다중 약물 내성 세포의 치료, 다중 약물 내성의 전개를 방지 및 다중 약물 내성 암에 사용하기에 적절하다. 이러한 화합물은 하기 화학식 I 의 것이며, 여러가지 치환체에 대한 설명은 본 명세서에 기재되어 있다.
화학식 I

Description

다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물
화학요법 섭생의 효율에 영향을 미치는 주된 문제점은 화학요법 약물에 세포가 노출되는 경우, 세포가 다수의 구조적으로 관련되지 않은 약물 및 치료학적 제제에 대해 내성을 갖게 된다는 점이다. 이러한 다중 약물 내성의 출현은 170kDA 막 P-글리코단백질(gp-170)의 존재로 인해서 발생한다. gp-170 단백질은 암세포주 뿐 아니라, 몇몇의 건강한 조직의 혈장 막에 존재하며, 박테리아 수송 단백질과 동종이다. 참고 문헌[하이트 일동,Cancer Communications, 1(1), 35페이지 (1989); 웨스트,TIBS, 15, 42페이지 (1990)]. 단백질은 배출 펌프로서 작동하며, 이는 독성 화합물의 활성 압출을 통해 약물 내성을 부여한다. 펌프에 대한 메카니즘이 알려져 있지 않을지라도, gp-170 단백질은 소수성과 같은 특정 화학적 또는 물리적 특성, 카르보닐 기의 존재 또는 글루타티온 접합체를 공유하는 물질을 방출함으로써 작용하는 것으로 판단된다[웨스트 문헌 참고].
최근에, 다중 약물 내성, MRP(다중 약물 내성 관련 단백질)에 대한 다른 단백질은 H69AR 세포, 검출가능한 P-글리코단백질이 결여되어 있는 MDR 세포주로 확인되었다. 참고 문헌[에스. 피. 씨. 콜 일동, Science, 258, 1650-54페이지 (1992)]. 또한, MRP 는 HL60/ADR 및 MCF-7 유방암 세포와 같은 기타 비-P-글리코단백질 MDR 세포주에서 검출되어 왔다. 참고 문헌[이. 쉬나이더 일동,Cancer Res., 54, 152-58페이지, (1994); 및 엔. 크리쉬나마카리 일동,Cancer Res., 53, 3658-61페이지, (1993)].
MRP 유전자는 ATP 결합 카세트 상과의 다른 원인 190kD 막 관련 단백질을 암호화한다. MRP 는 세포로부터의 천연 생성물 약물을 제거하기 위한 펌프로서 작용하는 P-글리코단백질과 동일한 방법으로 작용하는 것으로 나타났다. MRP에 대한 가능한한 생리학적 작용은 글루타티온 S-접합체의 ATP 의존성 수송이 될 수 있다. 참고 문헌[지. 제드리시키 일동,Cancer Res., 54, 4833-36페이지 (1994); 아이. 라이어 일동,J. Biol. Chem., 269, 27807-10페이지 (1994); 및 뮬러 일동,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 13033-37페이지 (1994)].
임상학적 약물 내성에서의 MRP 의 역할은 명확하게 정의되어 있으나, 이는 항암 약물에 대한 광범위한 내성과 관련된 다른 단백질이 될 수 있는 것으로 나타났다.
다양한 화학적 제제는 투여되어 다중 약물 내성을 억제하며, 약물 민감성을 복구시켜 왔다. 몇몇의 약물이 화학요법제에 대해 다중 약물 내성(MDR) 세포와의 관련성을 개선시킬지라도, 이들은 바람직하지 못한 임상학적 부작용을 종종 수반해 왔다(하이트 일동의 문헌 참고). 예를 들면, 광범위하게 수용되는 면역억제성을 갖는 시클로스포린 A (CsA)가 화학요법제에 대해 특정의 암종 세포를 민감화시킬지라도[슬레이터 일동,Br. J. Cancer, 54, 235페이지 (1986)], 상기 효과를 달성하는데 필요한 농도는 면역 시스템이 이미 화학요법에 의해 손상된 환자에게는 상당한 면역억제성을 제공하게 된다.(하이트 일동 문헌 참고). 또한, CsA 투여량은 신독성, 간독성 및 중추신경계 장애를 비롯한 해로운 부작용이 수반된다. 유사하게, 칼슘 수송 블록커 및 칼모듈린 억제제 모두는 MDR 세포를 민감화시키지만, 각각은 바람직하지 못한 생리적 효과를 생성한다. 참고 문헌[하이트 일동, 트웬티맨 일동,Br. J. Cancer, 56, 55페이지 (1987)].
최근의 개발은 MDR 세포의 민감화에서의 임상적 가치가 잠재적으로 상당한 것으로 나타났다. 이러한 제제에는 11-메틸-루신 시클로스포린(11-met-leu CsA)(하이트 일동, 트웬티맨 일동의 문헌 참고) 또는 면역억제제 FK-506(참고 문헌 : 이팬드 및 이팬드,Anti-Cancer Drug Design, 6, 189페이지 (1991))와 같이 저 투여량에서 효과적일 수 있는 제제와 같은 면역억제 효과를 나타내지 않는 CsA 의 유사물이 있다. PCT 공보 WO94/07858 에는 면역억제제 FK-506 및 라파마이신과 구조적으로 유사성을 갖는 MDR 개질제의 신규한 유형에 대해 기재되어 있다. 이러한 개발에도 불구하고, 치료 또는 예방학적 제제에 대해 MDR 세포를 재민감화시키거나 또는 다중 약물 내성 전개를 방지하도록 사용될 수 있는 효과가 더욱 큰 제제에 대한 수요가 여전히 있다.
본 발명은 다중 약물 내성(MDR)을 예방 및 역전시키는 MDR 개질제에 대해 종래의 MDR 개질제보다 효과가 더욱 큰 화합물을 제공함으로써 상기 기재된 문제점을 해결한다. 본 발명의 화합물은 세포에서의 약물의 치료 또는 예방 효과를 유지하거나 또는 MDR 세포 내에서의 이러한 효과를 복구하는데 유용한 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 치료 또는 예방학적 제제를 임의로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 P-글리코단백질 또는 MRP 가 개재된 MDR모두를 치료 또는 예방하고자 하는 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 화학요법 섭생의 효과를 향상시키는데 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 또는 예방학적 제제에 대한 세포의 민감성을 유지, 증가 또는 복구할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적 조성물 및 이러한 화합물을 이용한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 다중 약물 내성의 전개를 방지하는 다중 약물 내성 세포를 치료하고, 다중 약물 내성 암 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 하는 것이다 :
A, B 및 C 는 수소, 할로겐, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)n-Ar 또는 Y(CH2)n-Ar 로부터 독립적으로 선택되며,
Y 는 O, S 또는 NR1이며,
R1은 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 수소이며,
n 은 0∼4의 정수이며,
Ar 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 구성된 군에서 선택된 카르보시클릭 방향족기; 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르브아졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 펜옥사지닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기이며;
Ar 은 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복시, 모르폴리닐, 피페리디닐, NR2R3및 NR2R3카르복스아미드로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체를 포함할 수 있으며;
R2및 R3는 수소, C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택되며;
D 는 수소 또는 (CH2)m-E 로 구성된 군에서 선택되며;
E 는 Ar 또는 NR4R5이며;
R4및 R5는 수소, C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 (CH2)Ar로부터 독립적으로 선택되거나 또는 함께 취하여 C5또는 C6헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
m 은 1∼3의 정수이며;
X 는 O 또는 NR6이며;
R6는 수소, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 (CH2)m-Ar로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
J 및 K 는 독립적으로 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 Ar 이거나 또는 J 및 K 는 함께 취하여 5 또는 6 원 고리 또는 5 또는 6 원 벤조 융합된 고리를 형성하며;
M 은 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar 이며;
탄소 1 및 탄소 2 에서의 입체 화학은 R 또는 S 로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 화학식 III 의 화합물 및 하기 화학식 IV 의 화합물이다 :
상기 화학식 IV 에서, J 는 메틸 또는 수소이고, K 는 (CH2)m-Ar 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. K 는 치환되거나 또는 치환되지 않은 벤질인 것이 더욱 바람직하다. K 는 벤질 또는 4-할로-벤질인 것이 가장 바람직하다.
화학식 I∼IV 의 표시된 치환체 이외의 것에는 하기와 같은 것이 있다 :
A 는 OCH2-4-피리딘, O-프로필 또는 수소인 것이 바람직하며;
B 는 OCH2-4-피리딘, 메틸 또는 수소인 것이 바람직하며;
C 는 OCH2-4-피리딘, O-프로필 또는 수소인 것이 바람직하며;
D 는 CH2-3-피리딘 또는 수소인 것이 바람직하며;
X 는 산소, NH2또는 N-벤질인 것이 바람직하며;
M 은 3,4,5-트리메톡시페닐인 것이 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 표 1 에 기재되어 있다.
화합물 화학식 A B C D J K X
6 II OCH2-4-Pyr H H H O
7 II OCH2-4-Pyr H H H O
9 II H H OCH2-4-Pyr H O
11A II OCH2-4-Pyr H H H NH
11B II OCH2-4-Pyr H H H NH
15 II OCH2-4-Pyr H H H N-벤질
16 II OCH2-4-Pyr H H H N-벤질
17 III OCH2-4-Pyr H H H O
18 III OCH2-4-Pyr H H H O
19 IV OCH2-4-Pyr H H H H 벤질 O
20 IV OCH2-4-Pyr H H H CH3 벤질 O
21 IV OCH2-4-Pyr H H H CH3 벤질 O
29A II O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr O
29B II O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr O
30A II O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr O
30B II O-프로필 메틸 O-프로필 (CH2)-3-Pyr O
상기 정의된 바와같이, 본 발명의 화합물은 모든 광학 및 라세믹 이성질체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물 이외에, 본 발명은 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 약학적 허용 유도체라는 용어는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 임의의 기타 화합물을 의미하며, 이들은 환자에게 투여했을 때 본 발명의 화합물 또는 신진대사물 또는 그 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있으며, 이는 치료 또는 예방학적 제제에 대한 MDR 세포의 민감성을 유지, 증가 또는 복구시키고, 다중 약물 내성의 전개를 방지할 수 있는 능력을 특징으로 한다.
화학식 I 를 갖는 본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기술을 이용하여 수득할 수 있다. 이러한 화합물은 시판하는 출발 물질, 예를들면, α-아미노산으로부터 화학적으로 합성시킬 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 화합물의 합성에 대한 모듈 및 수렴적인 방법이 바람직하다. 수렴적인 접근으로 예를들면, 성장 분자쇄에서의 소량의 증분 첨가량보다는, 최종 생성물의 대부분의 커다란 섹션이 합성의 최종 단계에서 발생한다.
하기의 반응식 1 은 화학식 I 의 화합물의 합성에 대한 수렴적 방법의 대표적인 예를 예시한다. 이 방법은 하기 화학식 VI(이때, P 는 보호기임)의 보호된 아미노산을 하기 화학식 V(이때, X 는 O 또는 NR6임)의 알콜 또는 아민으로 커플링시켜 하기 화학식 VII 의 에스테르(X=O) 또는 아미드(X=NR6)를 수득하는 것을 포함한다. 보호된 α-아미노산은 당분야에 이미 공지되어 있으며, 대부분의 것은 시판되고 있다. 예를 들면, 통상의 보호기 및 아미노산을 보호하는 편리한 방법은 참고 문헌[티. 더블유. 그린, 피. 지. 엠. 우츠, Protective Groups in Organic Chemistry, 2판, 존 윌리 앤 선즈, 뉴욕 (1991)]에 기재되어 있다. 알콕시카르보닐 기는 하기 화학식 VII의 화합물에서의 질소 원자의 보호에 바람직하며, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 알릴옥시카르보닐(Alloc) 및 트리메틸실릴에톡시-카르보닐(Teoc)이 더욱 바람직하다.
커플링 이후에, 화학식 VII 의 화합물은 적절한 탈보호 조건하에서 탈보호시키고(상기 그린의 문헌 참고), 화학식 VIII 의 자유 아미노 기는 화학식 IX 의 활성형을 사용하여 아실화시켜 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
화학식 V 의 알콜 및 아민은 하기 반응식 2, 3 및 4 에 예시된 바와같이 용이하게 제조될 수 있다. 치환체 A, B 및 C (이때, A 는 본 예에서 히드록시임)를 포함하는 히드록시-테트랄론(XI)을 적절한 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 반응식 2의 화학식 XII 의 에테르를 제공한다. DIBAL-H 또는 기타 당분야에서 사용되는 환원제를 사용하여 카르보닐을 환원시키는 반응식 3에 예시된 바와같이 케톤(화학식 XIV)의 환원적 아민화 반응에 의해 제조된다. D 는 수소가 아닌 화학식 V 의 알콜의 제조는 반응식 4에 예시되어 있다. 트리플루오로아세트산 또는 Ar-알데히드와 같은 산성 조건 또는 염기성 조건하에서 케톤(화학식 XVI)을 스키프 베이스로 처리하여 화학식(XVII)의 에논을 수득한다. 촉매적 수소화 반응은 케톤(화학식 XVIII)을 제공하며, 이는 다양한 수소화물 환원제를 사용한 환원시에 syn(화학식 XIXb) 및 anti(화학식 XIXa) 알콜을 제공한다.
그리하여, 본 발명은
(a) 화학식 VI 의 아미노산을 화학식 V의 알콜 또는 아민(이때, X 는 O 또는 NR6임)으로 커플링시켜 하기 화학식 VII 의 상응하는 에스테르 또는 아미드를 수득하는 단계;
(b) 화학식 VII 의 아미드를 탈보호시켜 화학식 VIII 의 아민을 수득하는 단계;
(c) 화학식 VIII 의 아민을 하기 화학식 IX 의 화합물로 아실화시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
당업자는 다양한 화학식 I 화합물이 반응식 1∼4에 예시된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다는 것으로 이해해야만 한다. 많은 여러가지 최종 생성물의 합성에 출발 물질에서의 변수를 변형시켜 동일한 방법이 사용될 수 있다.
화학식 I 의 임의의 활성 화합물은 활성 출발 물질을 임의로 사용하고, 합성의 최종 단계에서 거울상 이성질체의 분해 또는 부분입체이성질체의 분리에 대한 필요성을 배제시켜 제조될 수 있다.
하기 반응식 5 는 화학식(II'a)의 거울상 이성질체인 순수 알콜의 제조의 한 예를 예시한다. 알콜(II'a)을 다양한 리파제로 처리하여 (S)-알콜(II'b) 및 (R)-아세테이트(II'c)의 혼합물이 제공된다. 화학식(II'c) 화합물의 분리 및 가수분해는 상응하는 (R)-알콜을 제공한다.
또한, 당업자는 상기 반응식이 본 발명의 화합물 또는 중간물을 제조할 수 있는 모든 수단의 포괄적인 리스트를 포함시키고자 하는 것이 아니라는 것을 알 수 있다. 상기 반응식의 추가의 방법 또는 변형예는 당업자에게는 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키도록 적절한 작용기를 추가함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형예는 당업계에 알려져 있으며, 이는 소정의 생물계(예, 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 생체이용율을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고, 신진대사를 변형시키고, 분비율을 변형시키는 것들이 있다.
본 발명의 화합물은 화학요법에 대개 사용되는 것들과 같은 세포독성 화합물에 대한 MDR 세포의 민감성을 증가, 복구 또는 유지할 수 있는 능력을 특징으로 한다. 이러한 능력을 기준으로 하여, 본 발명의 화합물은 화학적 민감제로서 약물 내성을 갖는 암, 종양, 전이 또는 질환으로 시달리는 환자의 화학요법의 효율을 증가시키는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 비-내성 세포에서의 치료 또는 예방에 대한 민감성을 유지할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 환자의 다중 약물 내성(MDR)을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 특히, 상기 화합물은 P-글리코단백질 개재 MDR 또는 MRP 개재된 MDR을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 명세서에 사용한 환자라는 용어는 인체를 비롯한 포유동물을 일컫는다. 그리고, 용어 세포는 인체 세포를 비롯한 포유동물 세포를 일컫는다.
본 명세서에서 사용한 민감제, 화학적 민감제, 및 MDR 개질제는 MDR 세포의 민감성을 증가 또는 복구시킬 수 있거나 또는 하나이상의 치료 또는 예방학적 제제에 대한 비-내성 세포의 민감성을 유지할 수 있는 능력을 갖는 화합물을 칭한다. 용어 MDR 민감성, 민감성 및 재민감성이란 약물 민감성을 유지, 증가 또는 복구시키는 화합물의 작용을 일컫는다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용될 수 있다. 이와 같은 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 주석산염, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를들면, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를들면, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예를들면, 아르기닌, 리신 등과의 염이 있다. 또한 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제에 의해서 4 가화될 수 있다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 이로써 생성된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장 경유, 비강, 설하, 질내 또는 삽입된 수용체를 경유하여 통상의 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 포함하는 투여 제제로 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개내 투여 또는 침출 기술을 포함한다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 임의의 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물내에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제의 비제한적인 예로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람의 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산 수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지등이 있다.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 현탁액은 당분야에 공지된 기법에 따라서, 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 처방할 수 있다. 또한 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구 투여에 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액으로서 존재할 수도 있다. 허용되는 부형제 및 용매중에서 구체적으로 물, 5% 덱스트로스 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 및 디글리세라이드를 비롯하여 임의의 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레인산 및 이것의 글리세라이드 유도체도 주사가능한 제제에 유용하며, 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유, 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 변형체도 마찬가지이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면 Ph. Helv. 또는 유사한 알콜을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수도 있으며, 그와 같은 제형의 예로서는 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 또는 용액을 들 수 있지만, 이들에 국한되는 것은 아니다. 경구 투여용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로서는 락토오즈와 옥수수 전분을 들 수 있다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 제형으로 경구 투여함에 있어서, 유용한 희석제로는 락토오즈와 건조된 옥수수 전분을 들 수 있다. 수성 현탁액을 경구 투여할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요에 따라서, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 직장 경유 투여용 좌약의 제형으로 투여될 수도 있다. 이와 같은 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되는 적절한 비자극성 부형제와 혼합될 수 있으며, 직장에서 녹아 활성 성분을 방출할 수 있다. 이와 같은 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명 약학 조성물의 국소 투여는 특히 목적하는 치료가 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯한 국소 도포에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관과 관련된 경우에 특히 유용하다. 적절한 국소 제제는 상기의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 도포는 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적절한 관장 제제로 실시될 수 있다. 또한, 국소 경피성 패치가 사용될 수 있다.
국소적으로 도포하기 위해서, 약학 조성물은 하나 이상의 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고제로서 처방될 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액상 석유, 백유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또한, 약학 조성물은 하나이상의 약학적으로 허용가능한 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로숀 또는 크림의 제형으로 처방될 수도 있다. 적당한 담체로서는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
안과용의 경우, 약학적 조성물은 등장성, pH 조절된 살균 염수내의 미분쇄 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조절된 살균 염수내의 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 포함 또는 방부제의 부재하에 처방될 수 있다. 또한, 안용의 경우, 약학적 조성물은 광유와 같은 연고로 처방될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강용 에어로졸 또는 흡입에 의해서 투여될 수도 있다. 이와 같은 조성물은 약제 기술 분야에 공지된 기법에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 용해화제 또는 분산제를 사용하여, 염수중의 용액 형태로 제조될 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일의 투여 제형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 처치되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 의해 좌우되어 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 섭생은 구체적인 사용 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 화합물의 분비 속도, 특정 약물 배합, 치료하는 치료자의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 심각도 비롯한 여러 가지 요인에 좌우될 것이다. 또한, 활성 성분의 함량은 필요할 경우, 성분과 동시에 투여되는 치료 또는 예방학적 제제에 따라 달라질 수 있다. 용어 약학적 유효량이란 다중 약물 내성을 방지하거나 또는 MDR 세포내의 약물 민감성을 유지, 증가 또는 복구하는데 효과적인 함량을 일컫는다.
본 발명의 화합물이 기타 제제와 함께 복합 치료로 투여되는 경우, 이들은 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 또는 예방학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 기타 치료 또는 예방학적 제제의 혼합물을 포함할 수 있다.
예를 들면, 상기 화합물은 단독으로 또는, 하나이상의 치료제, 예를 들면, 화학요법제(즉, 악티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블래스틴, 에토포시드, 암사크린, 미톡산트론, 테니파시드, 탁솔 및 콜키신) 및/또는 화학적 민감제(예, 시클로스포린 A 및 유사물, 페노티아진 및 티옥산테르)와 조합으로 투여되어 환자의 MDR 세포가 상기 제제(들)에 대한 감수성을 증가시키도록 할 수 있다.
다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 본 발명의 화합물 유효량을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하여 다중 약물 내성을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. MDR 을 치료 또는 예방하는데 유효한 투여량은 1일당 본 발명의 화합물을 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏ 체중 용량으로, 바람직하게는 1 일당 약 0.5 내지 약 50㎎/㎏ 체중의 용량이다. MDR 을 치료하는데 사용하기 위한 대표적인 조성물은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 기타 화학요법제 또는 화학적 민감제의 조합물중 하나가 단독으로 사용될지라도, 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(들)을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 약 20% 내지 80%의 활성 화합물(들)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명을 더욱 상세하게 이해하기 위해서, 하기의 실시예를 기재한다. 이러한 실시예는 예시를 목적으로 한 것이지, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로도 제한하려는 것이 아님을 밝혀둔다.
방법 개요
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 500㎒에서 브루커 AMX 500 상에서 기록했다. 화학적 이동은 Me4Si (δ 0.0)에 대한 ppm(δ)으로 기록했다. 분석용 고 성능 액체 크로마토그래피를 워터스 600E 또는 휴렛 팩커드 1050 액체 크로마토그래피상에서 실시했다.
실시예 1
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(화합물 1)
디메틸설폭시드(150㎖)내의 7-히드록시-1-테트랄론(15.0g, 92.59mmol) 용액에 분말 탄산칼륨(30.66g, 0.11mol)을 일부분씩 첨가하고, 4-피코일 클로라이드 염산염(18.22g, 0.22mol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 50℃ 에서 30분동안 가열했다. 생성된 암갈색 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출했다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300㎖)로 재추출하고, 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(40∼60% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 정치하에 결정화된 오일인 20.82g의 화합물 1 을 수득했다.
실시예 2
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(화합물 2)
0℃의 테트라히드로푸란(75㎖)내의 화합물 1(16.41g, 64.9mmol) 용액에 톨루엔(97.3㎖)내의 수소화 디이소부틸알루미늄 1M 용액을 적가했다. 1시간 후, 수성 타르타르산 칼륨 나트륨으로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온으로 가온했다. 부가의 1시간동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출했다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(에틸 아세테이트로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 정치하에 결정화된 오일인 12.96g의 화합물 2 를 수득했다.
실시예 3
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-올(화합물 2(S)) 및 1(R)-아세다스-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 3(R))
테트라히드로푸란(20㎖)내의 화합물 2(12.96g, 50.82mmol) 용액을 t-부틸메틸 에테르(260㎖)로 희석시키고, 비닐 아세테이트(19.1㎖, 0.21mol) 및 아마노 PS-30 리파제(13.0g)를 첨가했다. 8시간동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득했다. 실리카 겔(20% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 크로마토그래피하여 백색 결정질 물질인 7.41g의 아세테이트 3(R)를 수득했다. 부가로, 60%의 아세톤:헥산으로 용출하여 백색 결정질 물질인 6.1g의 화합물 2(S)을 수득했다. 카이랄팩 OD 칼럼을 사용한 HPLC 로 거울상 이성질체로서 순수한 화합물 2(S)을 99.8% 로 수득했다.
실시예 4
7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-올(화합물 2(R))
메탄올(35㎖)내의 화합물 3(R)(6.1g, 20.9mmol) 용액에 탄산 칼륨 분말(2.88g, 20.9mmol)을 첨가했다. 45분동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 50% 염수에서 잔류물을 취했다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 재추출했다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 백색 결정질 물질인 4.7g의 화합물 2(R)를 수득했다. 카이랄팩 OD 칼럼을 사용한 HPLC 로 거울상 이성질체로서 순수한 화합물 2(S)을 99.4% 로 얻었다.
실시예 5
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-알릴 에스테르 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르(화합물 4)
메틸렌 클로라이드(5㎖)내의 화합물 2(663㎎, 2.6mmol), Alloc-(S)-피페콜산(610㎎, 2.86mmol) 및 디메틸아미노피리딘(32㎎, 0.26mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염(548㎎, 2.86mmol)을 첨가했다. 24시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(20% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체 혼합물인 940㎎의 화합물 4 를 수득했다.
실시예 6
(S)-피페리딘-2-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르(화합물 5)
테트라히드로푸란(0.5㎖)내의 화합물 4(940㎎, 2.09mmol)의 용액에 모르폴린(1.1㎖, 12.6mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(241㎎, 0.21mmol)을 첨가했다. 1시간 후, 이질성 혼합물을 에틸 아세테이트, 5% 중탄산 나트륨, 염수로 희석하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(50∼100% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 510㎎의 화합물 5 를 수득했다.
실시예 7
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르(화합물 6) 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르(화합물 7)
메틸렌 클로라이드(6㎖)내의 화합물 5(510㎎, 1.4mmol) 및 3,4,5-트리메톡시벤조일포름산(505㎎, 2.1mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염(400㎎, 2.1mmol)을 첨가했다. 24시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(25% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체 혼합물인 558㎎의 생성물을 수득했다. 역상 MPLC 로 이성질체로서 순수한 화합물 6 및 화합물 7 을 수득했다.
또한, 화합물 2 대신에 실시예 5-6 의 분해된 화합물 2(S) 를 사용하고 상기 실시예에 의해 화합물 6 이 직접 제공되었으며, 화합물 2(R)은 화합물 7 을 제공했다.
화합물 6 : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d), 8.55 (d), 7.38 (s), 7.34-7.28 (m), 7.17 (s), 7.05 (d), 7.01 (d), 6.88-6.79 (m), 6.64 (d), 6.00 (t), 5.93 (t), 5.39 (br d), 5.05-5.00 (m), 4.58 (br d), 4.34 (br d), 3.93-3.88 (m), 3.79 (s), 3.49 (br d), 3.28 (dt), 3.02 (dt), 2.80 (dt), 2.73-2.60 (m), 2.36-2.28 (m), 2.08-1.49 (m), 1.37-1.27 (m).
화합물 7: 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.54 (m), 7.35 (s), 7.29-7.28 (m), 7.16 (s), 7.05 (d), 7.00 (d), 6.86-6.81 (m), 6.73 (d), 6.00 (t), 5.87 (t), 5.35 (br d), 5.07-4.93 (m) 4.58 (br d), 4.34 (m), 3.94-3.89 (m), 3.84 (s), 3.45 (br d), 3.22 (dt), 3.09 (dt) 2.79 (dt), 2.72-2.60 (m), 2.25 (m), 2.10 (m), 2.03-1.47 (m), 1.40-1.30 (m), 1.27-1.17 (m).
실시예 8
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((6-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르(화합물 8)
실시예 1-2 및 실시예 5-7에 기재된 바와같이 하여 7-히드록시-1-테트랄론 대신에 6-히드록시-1-테트랄론을 사용하여 부분 입체 이성질체 혼합물인 화합물 8을 제공함으로써 화합물 8 을 제조했다. 부분 입체 이성질체 및 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d), 7.38 (s), 7.37 (s), 7.33 (m), 7.22 (d), 7.18 (dd), 7.04 (d), 6.77 (dt), 6.70 (m), 6.64 (m), 6.04 (m), 5.92 (t), 5.88 (t), 5.35 (m), 5.06 (s), 5.05 (s), 5.03 (s), 4.58 (m), 4.31 (dd), 3.94 (s), 3.93 (s), 3.92 (s), 3.87 (s), 3.86 (s), 3.47 (br d), 3.27 (dq), 3.13 (dt), 3.07 (dt), 2.87-2.61 (m), 2.34 (br d), 2.26 (br d), 2.18-1.18 (m).
실시예 9
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((5-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 에스테르(화합물 9)
실시예 1-2 및 실시예 5-7에 기재된 바와같이 하여 7-히드록시-1-테트랄론 대신에 5-히드록시-1-테트랄론을 사용하여 부분 입체 이성질체 혼합물인 화합물 9를 제공함으로써 화합물 9 를 제조했다. 부분 입체 이성질체 및 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (m), 7.39 (m), 7.27 (s), 7.20 (d), 7.17 (q), 6.98 (d), 6.92 (d), 6.80 (t), 6.73 (dd), 6.40 (d), 6.10 (q), 5.99 (t), 5.95 (t), 5.40 (m), 5.12 (m), 5.12 (s), 5.08 (d), 4.60 (m), 4.35 (m), 3.96 (s), 3.85 (s), 3.94 (s), 3.90 (s), 3.89 (s), 3.50 (br d), 3.30 (dq), 3.19-3.08 (m), 3.0-2.86 (m), 2.74-2.58 (m), 2.38 (m), 2.30 (m), 2.10-1.50 (m), 1.45-1.25 (m).
실시예 10
1-아미노-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 10)
무수 에탄올(20㎖)내의 화합물 1(1.71g, 6.75mmol) 및 메톡시아민 염산염(845㎎, 10.12mmol) 용액에 탄산칼륨 분말(2.25g, 16.88mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 가열했다. 2시간후, 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(40% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 1.9g의 옥심을 수득했다.
테트라히드로푸란(5㎖)내의 상기 옥심 용액에 테트라히드로푸란(20.25㎖)내의 보란 용액 1M 을 첨가하고, 반응물을 환류 가열하고, 18시간동안 교반했다. 반응물을 냉각시키고, 포화 메탄올성 염산(20㎖)으로 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 환류로 재가열하고, 부가의 30분동안 교반했다. 반응물을 냉각시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 물(10㎖)로 취하고, 디에틸 에테르(3×20㎖)로 세척했다. 수성 상을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8.0 으로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 세척했다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 945㎎의 화합물 10을 수득했다.
실시예 11
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 아미드 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 아미드(화합물 11A 및 11B)
화합물 2 대신에 화합물 10을 사용하여 실시예 5-7에 기재된 바와같이 화합물 11A 및 11B 를 제조하여 부분 입체 이성질체 혼합물을 수득했다. 실리카 겔(20% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 11A 을 수득했다. 부가로 용출시켜 화합물 11B 를 수득했다.
화합물 11A : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (m), 7.36 (d), 7.34 (s), 7.30 (d), 7.13 (s), 7.02 (t), 6.97 (d), 6.82 (dd), 6.79 (dd), 6.73 (d), 6.11 (d), 5.21 (m), 5.18-5.08 (m), 5.02 (s), 4.66 (br d), 4.18 (d), 3.92 (s), 3.87 (s), 3.81 (s), 3.60 (br d), 3.32 (dt), 2.81-2.64 (m), 2.40 (br d), 2.26 (m), 2.11-2.01 (m), 1.84-1.65 (m), 1.51-1.42 (m).
화합물 11B :회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m), 8.48 (m), 7.34 (s), 7.33 (m), 7.29 (m), 7.21 (d), 7.17 (s), 7.02 (t), 6.86 (d), 6.86-6.76 (m), 6.01 (d), 5.19-5.10 (m), 5.02 (m), 4.99 (q), 4.58 (br d), 4.18 (d), 3.93 (s), 3.89 (s), 3.86 (s), 3.48 (br d), 3.41 (dt), 2.80-2.62 (m), 2.41 (br d), 2.21 (br d), 2.12-2.00 (m), 1.88-1.40 (m).
실시예 12
N-벤질-1-아미노-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(화합물 12)
벤젠(10㎖)내의 화합물 1(820㎎, 3.24mmol) 및 벤질아민(354㎕, 3.24mmol) 용액을 공비 조건하에서 환류 가열했다. 계산량의 물을 수집한 후, 반응물을 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(5㎖)로 취하고, 에탄올(15㎖)내의 수소화붕소나트륨(246㎎, 6.48mmol) 슬러리에 첨가했다. 반응물을 80℃로 가열하고, 30분동안 교반하고, 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1N 염산을 느리게 첨가했다. 층을 분리시켰다. 수성 상을 2N 수산화나트륨으로 pH 를 7 로 조절하고, 메틸렌 클로라이드로 2 회 추출했다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(5% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출함)상에서 크로마토그래피하여 오일인 1.09g의 화합물 12를 수득했다.
실시예 13
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 아미드 및 (S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 아미드(화합물 13A 및 13B)
메틸렌 클로라이드(10㎖)내의 화합물 12(1.09g, 3.16mmol) 및 Boc-(S)-피페콜산(868㎎, 3.79mmol)의 용액에 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염(725㎎, 3.79mmol)을 첨가했다. 72시간동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 추출물을 합하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(40% 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 고체인 181㎎의 화합물 13B 를 수득했다.
실시예 14
(S)-피페리딘-2-카르복실산 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 아미드(화합물 14)
메틸렌 클로라이드(10㎖)내의 화합물 13A(601㎎, 1.08mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가했다. 1.5시간동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 추출물을 염수와 혼합하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 450㎎의 화합물 14 를 수득했다.
실시예 15
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 2-(N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 아미드(화합물 15)
화합물 5 대신에 화합물 14를 사용한 것을 제외하고, 실시예 7 에 의해 화합물 15 를 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d), 8.39 (dd), 7.51 (m), 7.44 (s), 7.37 (s), 7.37 (t), 7.30-7.15 (m), 7.09 (d), 7.05 (d), 6.99 (d), 6.89 (dd), 6.74 (m), 6.39 (m), 5.69 (d), 5.41 (m), 5.21 (m), 5.15 (q), 4.90 (q), 4.72 (d), 4.64 (d), 3.95-3.86 (m), 3.70-3.67 (m), 3.57 (br d), 3.54 (d), 3.48 (m), 2.74-2.64 (m), 2.20-1.58 (m).
실시예 16
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-피페리딘-2(S)-카르복실산 (2-N-벤질-(7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 아미드(화합물 16)
화합물 13A 대신에 화합물 13B를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14-15 에 의해 화합물 16 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d), 7.37-7.33 (m), 7.30-7.22 (m), 7.13-7.10 (m), 7.03 (dd), 6.87 (br s), 6.79 (dt), 5.83 (m), 5.06 (q), 4.96 (q), 4.90 (d), 4.83 (q), 4.38 (d), 4.13 (d), 3.94 (s), 3.90 (s), 3.87 (s), 3.85 (s), 2.70-2.62 (m), 2.14 (m), 1.91 (m), 1.88-1.68 (m), 1.54-1.44 (m), 1.35-1.22 (m).
실시예 17
2-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르(화합물 17)
(S)-Alloc-피페콜산 대신에 (S)-Alloc-3-카르복실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하고, 화합물 2(R)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 화합물 17 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d), 8.54 (d), 7.44 (s), 7.33 (d), 7.27 (d), 7.26-7.08 (m), 7.05 (d), 7.01 (d), 6.98 (d), 6.88-6.78 (m), 6.43 (d), 5.93 (t), 5.77 (t), 5.32 (t), 5.08 (d), 5.02 (q), 4.90 (s), 4.83 (q), 4.67 (d), 4.57 (q), 3.96-3.82 (m), 3.34-3.20 (m), 2.80 (dt), 2.77-2.57 (m), 1.88-1.82 (m), 1.79-1.64 (m).
실시예 18
2-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산 2-((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르(화합물 18)
(S)-Alloc-피페콜산 대신에 (S)-Alloc-3-카르복실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하고, 화합물 2(S)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 화합물 18 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m), 7.41 (s), 7.40 (s), 7.31-6.96 (m), 6.88-6.80 (m), 6.47 (m), 5.88 (m), 5.74 (m), 5.39 (m), 5.07 (d), 4.87-4.74 (m), 4.60 (q), 3.98-3.82 (m), 3.28-3.18 (m), 2.02-1.62 (m), 1.53-1.45 (m).
실시예 19
3-벤질-2(S)-((2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)아미노)프로판산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르(화합물 19)
(S)-Alloc-피페콜산 대신에 (S)-Alloc-페닐알라닌을 사용하고, 화합물 2(R)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 화합물 19 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd), 7.66 (s), 7.52 (d), 7.32-7.23 (m), 7.19 (d), 7.05 (d), 6.87 (m), 6.86 (s), 6.00 (t), 5.03 (q), 4.88 (q), 3.94 (s), 3.88 (s), 3.20 (dq), 2.78 (dt), 2.69-2.63 (m), 1.97-1.73 (m).
실시예 20
3-벤질-2(S)-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)아미노)프로판산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르(화합물 20)
(S)-Alloc-피페콜산 대신에 (S)-Alloc-N-메틸-페닐알라닌을 사용하고, 화합물 2(R)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 화합물 20 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d), 8.52 (d), 7.34 (s), 7.31-7.19 (m), 7.12 (m), 7.06-6.99 (m), 6.94-6.82 (m), 6.06 (t), 5.94 (t), 5.05 (q), 4.99 (q), 4.56 (q), 3.90 (s), 3.91 (s),3.82 (s), 3.75 (s), 3.37 (dd), 3.28 (dd), 3.16 (dd), 3.08 (s), 2.99 (dd), 2.82-2.62 (m), 2.76 (s), 2.05-1.74 (m).
실시예 21
3-벤질-2(S)-(메틸-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)아미노)프로판산 ((7-피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르(화합물 21)
(S)-Alloc-피페콜산 대신에 (S)-Alloc-N-메틸-페닐알라닌을 사용하고, 화합물 2(S)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 화합물 21 을 제조했다. 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd), 8.53 (dd), 7.36 (d), 7.31-7.20 (m), 7.14 (s), 7.13-7.08 (m), 7.04 (d), 6.97 (dd), 6.88-6.84 (m), 6.04 (m), 5.18 (t), 5.13 (q), 4.98 (q), 4.53 (q), 3.89 (s), 3.88 (s), 3.78 (s), 3.67 (s), 3.44 (dd), 3.22 (d), 3.19 (dd), 3.03 (s), 2.98 (dd), 2.82-2.62 (m), 2.78 (s), 2.01-1.87 (m), 1.83-1.73 (m).
실시예 22
4-(6-메틸-5,7-디메톡시페닐)부티르산(화합물 22)
0℃의 메틸렌 클로라이드(40㎖)내의 2,4-디메톡시벤즈알데히드(5.1g, 28.3mmol) 및 프로판산 트리페닐포스포늄 브로마이드(14.4g, 34.9mmol) 용액에 테트라히드로푸란(70mmol)내의 1.0M 의 칼륨 t-부톡시드를 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2 시간동안 교반했다. 2N 염산을 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(5% 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출함)상에서 크로마토그래피하여 황색 오일인 5.81g을 수득했다. 이 물질을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(581㎎)으로 처리하고, 40psi에서 수소화시켰다. 12 시간후, 수소를 질소로 대체하고, 반응물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 5.73g의 화합물 22를 수득했다.
실시예 23
6-메틸-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(화합물 23)
50℃의 아세토니트릴(50㎖)내의 화합물 22(5.73g, 24.07mmol) 및 85%의 인산(2.36g, 24.07mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.5㎖, 25mmol)을 첨가했다. 15분후, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 10%의 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(5% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 크로마토그래피하여 3.54g의 화합물 23 을 수득했다.
실시예 24
6-메틸-5,7-디프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(화합물 24)
톨루엔(50㎖)내의 화합물 23(3.54g, 16.1mmol) 용액에 염화알루미늄(10.7g, 80.5mmol)을 첨가했다. 일단 첨가를 완료하면, 혼합물을 환류 가열하고, 30분동안 교반하고, 0℃로 냉각했다. 1N 의 염산을 첨가하여 반응을 종결시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다, 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(20%이 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함) 플러그로 잔류물을 통과시켜 2.78g의 디올을 수득했다. 이 물질을 2-부타논(25㎖)에 용해시키고, 1-브로모프로판(6.6㎖, 72.6mmol) 및 탄산칼륨 분말(9.68g, 72.6mmol)로 처리하고, 환류 가열했다. 12시간후에, 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(10% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 크로마토그래피하여 3.42g의 화합물 24 를 수득했다.
실시예 25
6-메틸-5,7-디프로폭시-2-피리딘-3-일메틸렌-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 25)
무수 에탄올(25㎖)내의 화합물 24(3.42g, 12.4mmol) 및 3-피리딘카르복스알데히드(1.59g, 14.9mmol) 용액에 수산화칼륨(350㎎, 6.2mmol)에 첨가하고, 반응물을 15분동안 교반했다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(50%이 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 회백색 고체인 4.26g의 화합물 25를 수득했다.
실시예 26
6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(화합물 26)
무수 메탄올(100㎖)내의 화합물 25(3.96g, 10.8mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(600㎎) 혼합물을 1atm 에서 12시간동안 수소화시켰다. 수소를 질소로 대체하고, 반응물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(20%의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 2.72g의 화합물 26 을 수득했다.
실시예 27
Syn-6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(화합물 27) 및 Anti-6-메틸-5,7-디프로폭시-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올(화합물 28)
무수 메탄올(10㎖)내의 화합물 26(1.10g, 2.98mmol) 용액에 수소화 붕소 나트륨(226㎎, 2.98mmol)을 느리게 첨가했다. 1시간동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(10%의 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함)상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 502㎎ 의 화합물 27 을 수득했다. 부가로 용출시켜 475㎎의 화합물 28을 수득했다.
실시예 28
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (6-메틸-5,7-디프로폭시-2(R)-피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (6-메틸-5,7-디프로폭시-2(S)-피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 (화합물 29A 및 29B)
화합물 2 대신에 화합물 27을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 부분 입체 이성질체 혼합물을 수득하여 화합물 29A 및 29B 를 제조했다. 실리카 겔(10%의 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 혼합물을 크로마토그래피하여 화합물 29A 를 수득했다. 부가로 용출시켜 화합물 29B 를 수득했다.
화합물 29A : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.43 (m), 7.60 (d), 7.41 (s), 7.31 (s), 7.30-7.28 (m), 6.61 (s), 6.57 (s), 5.97 (d), 5.93 (d), 5.40 (d), 4.63 (br d), 4.43 (d), 3.98 (s), 3.97-3.68 (m), 3.93 (s), 3.89 (s), 3.50 (br d), 3.32 (dt), 3.22 (dt), 3.01 (dt), 2.91 (m), 2.78 (dq), 2.56 (quintet), 2.44 (m), 2.23-2.10 (m), 2.17 (s), 1.85-1.71 (m), 1.69-1.49 (m), 1.1 (t), 1.03 (t), 1.00 (t).
화합물 29B : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s), 8.46 (s), 7.54 (m), 7.36 (s), 7.38-7.21 (m), 6.62 (s), 6.53 (s), 6.03 (d), 3.29 (d), 4.55 (br d), 4.38 (d), 3.96 (s), 3.95 (s), 3.93 (s), 3.90 (s), 3.83 (dt), 3.69 (dt), 3.48 (q), 3.44 (br d), 3.16 (dt), 3.00 (br d), 2.83 (dd), 2.72-2.49 (m), 2.45 (br d), 2.18 (m), 2.15 (s), 2.14 (s), 1.94-1.68 (m), 1.61 (m), 1.49 (m), 1.35 (m), 1.20 (t), 1.04 (t), 0.97 (t).
실시예 29
1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (6-메틸-5,7-디프로폭시-2(R)-피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(R)-일) 에스테르 및 1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아세틸)피페리딘-2(S)-카르복실산 (6-메틸-5,7-디프로폭시-2(S)-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1(S)-일) 에스테르 (화합물 30A 및 30B)
화합물 2 대신에 화합물 28을 사용한 것을 제외하고, 실시예 5-7 에 의해 부분 입체 이성질체 혼합물을 수득하여 화합물 30A 및 30B 를 제조했다. 실리카 겔(10%의 아세톤:헥산으로 용출함)상에서 혼합물을 크로마토그래피하여 화합물 30A 를 수득했다. 부가로 용출시켜 화합물 30B 를 수득했다.
화합물 30A : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m), 7.57 (m), 7.37 (s), 7.33-7.27 (m), 7.20 (s), 6.51 (s), 6.49 (s), 5.85 (d), 5.38 (d), 4.60 (br d), 4.39 (d), 3.97 (s), 3.95-3.28 (m), 3.94 (s), 3.87 (s), 3.73 (t), 3.50 (dd), 3.30 (dt), 2.98 (dt), 2.84-2.65 (m), 2.51 (dd), 2.42 (br d), 2.32 (m), 2.17 (t), 1.98 (m), 1.87-1.73 (m), 1.68-1.50 (m), 1.47 (m), 1.09 (t), 1.07 (t), 1.04 (t), 0.99 (t).
화합물 30B : 회전 이성질체 혼합물임1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (m), 8.43 (d), 8.32 (d), 7.57 (m), 7.36 (s), 7.35 (s), 7.30-7.25 (m), 7.18 (s), 6.63 (s), 6.48 (s), 6.35 (s), 6.02 (d), 5.87 (d), 5.77 (d), 5.38 (m), 4.66 (br d), 4.44 (d), 3.98-3.67 (m), 3.52 (br d), 3.44 (br d), 3.33 (dt), 3.26 (dt), 3.14 (dt), 3.01 (br d), 2.88-2.49 (m), 2.32 (m), 2.17 (s), 2.16 (s), 2.12 (s), 2.01 (m), 1.87-1.72 (m), 1.68-1.53 (m), 1.09 (t), 1.04 (t), 1.02 (t), 0.98 (t).
실시예 30
MDR 민감화 분석
본 발명에 의한 화합물이 약물의 항증식 활성을 증가시키는 능력을 분석하기 위해, 특정 약물에 대해 내성을 갖는 것으로 공지된 세포주를 사용할 수 있다. 이러한 세포주의 예로는 L1210, P388D, CHO 및 MCF7 세포주로서 이에 한정되는 것이 아니다. 또한, 내성 세포주를 개발할 수 있다. 세포주를 내성이 있는 약물에 노출시키거나 또는 테스트 화합물에 노출시키고, 세포 생육성을 측정하고, 테스트 화합물의 존재하에 약물에 노출시킨 세포의 생육성과 비교했다.
본 출원인은 참고 문헌[파스탄 일동,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4486-4490페이지 (1988)]에 기재된 바와같이 MDR1 cDNA 를 운반하는 pHaMDR1/A 레트로바이러스로 형질 변형된 L1210 마우스 백혈구 세포를 사용하여 분석을 실시했다. L1210VMDRC.06 으로 표지된 내성 주를 미국 국립 암 연구소의 엠. 엠. 고츠만 박사로부터 수득했다. 이러한 약물 내성 형질전환체는 0.06㎎/㎖ 콜키신내의 세포를 배양시켜 선택했다.
다중 약물 내성 분석을 96 웰 미량역가 평판내의 세포(2×103, 1×104또는 5×104세포/웰)로 평판 배양시키고, 참고 문헌[포드 일동,Cancer Res., 50, 1748∼1756페이지 (1990)]에 기재된 바와같이 본 발명의 다중 약물 내성 개질제 화합물(MDR 억제제)(0.5, 1.0 또는 2.5μM)의 존재 또는 부재하에 농도 범위의 독소루비신(50nM∼10μM)에 이들을 노출시켜 실시했다. 3일동안 배양한 후, 세포의 생육성을 MTT(모스맨) 또는 XTT 염료를 사용하여 정량 평가하여 미토콘드리아 작용을 평가했다. 모든 측정은 4 또는 8회로 반복하여 실시했다. 또한, 참고 문헌[모스맨 티.,J. Immunol. Methods, 65, 55-63페이지 (1983)]을 참고한다.
독소루비신 단독에 대한 IC50을 독소루비신(Dox)+MDR 억제제에 대한 IC50과 비교하여 결과를 얻었다. MDR 비(IC50Dox/IC50Dox+억제제)를 계산하고, 화합물의 역가를 비교하기 위해 정수를 사용했다.
모든 분석에서, 본 발명에 의한 화합물을 고유 항증식성 또는 세포독성 활성에 대해 테스트했다. 결과를 하기 표 2 에 요약한다.
L1210vDOX 에서의 MDR 의 역전에 대한 화합물의 평가
화합물 IC50Dox단독 IC50Dox+0.5μM 화합물 IC50Dox+1.0μM 화합물 IC50Dox+2.5μM 화합물 IC50Dox+0.5μM 화합물 IC50Dox+1.0μM 화합물 IC50Dox+2.5μM 화합물
6 475 100 75 50 4.8 6.3 9.5
7 475 225 100 50 2.1 4.8 9.5
9 4800 750 350 175 6.4 13.7 22.8
11A 700 650 350 175 1.1 2.0 4.0
11B 700 400 325 70 1.8 2.2 10.0
15 425 70 50 50 6.1 8.5 8.5
16 425 190 60 50 2.2 7.1 8.5
17 2000 360 230 180 5.6 8.7 11.1
18 2000 600 300 200 3.3 6.7 10.0
19 475 300 200 75 1.6 2.4 6.3
20 525 175 75 50 3.0 7.0 10.5
21 650 120 95 75 5.4 6.8 8.7
29A 350 250 190 50 1.4 1.8 7.0
29B 350 200 95 50 1.8 3.7 7.0
30A 350 250 150 50 1.4 2.3 7.0
30B 350 250 175 50 1.4 2.0 7.0
실시예 32
MRP 개재된 MDR 의 억제
본 발명의 화합물이 P-글리코단백질 개재된 MDR 외에 MRP 개재된 MDR을 역전시키는데 효과적이라는 것을 예시하기 위해, 본 출원인은 비-P-글리코단백질 형질발현 세포주에서의 억제를 분석했다.
본 출원인은 96 웰 미량역가 평판(4×104세포/웰)내에서 HL60/ADR 세포를 평판배양했다. 다양한 농도(0.5∼10μM)에서의 본 발명의 다양한 화합물의 존재 또는 부재하에 세포를 다양한 농도의 독소루비신(50nM∼10nM)에 노출시켰다. 3일동안 세포를 배양시킨 후, 이의 생육성을 XTT 염료법을 사용하여 정량 평가하여 미토콘드리아 작용을 평가했다. 결과를 독소루비신 단독에 대한 IC50대 독소루비신+MDR 억제제에 대한 IC50의 비로서 평가했다. IC50값은 nM 으로 했다. 모든 분석에서 MDR 억제제의 고유 항증식성 또는 세포독성 활성을 HL60/ADR 세포에 대해 측정했다. 이러한 분석 결과를 하기 표 3 에 기재한다.
HL60/ADR 세포에서의 MRP 개재된 MDR 의 역전
화합물 IC50Dox단독 IC50Dox+2.5μM 화합물 IC50Dox+5.0μM 화합물 IC50Dox+10.0μM 화합물 IC50Dox+2.5μM 화합물 IC50Dox+5.0μM 화합물 IC50Dox+10.0μM 화합물
6 3500 400 550 90 8.8 6.4 39
16 3500 1500 90 50 2.3 39 60
17 3500 1500 300 300 2.3 11.7 11.7
21 3500 1000 1100 150 3.5 3.2 23
본 출원인은 본 발명의 수많은 구체예에 대해 기재하고 있으나, 기본적인 범주는 본 발명의 생성물, 방법 및 제조 방법을 이용한 기타 구체예를 제공하기 위해 변형될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 구체예에 의해서보다는 하기에 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 것으로 이해한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    화학식 I
    A, B 및 C 는 수소, 할로겐, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)n-Ar 또는 Y(CH2)n-Ar 로부터 독립적으로 선택되며,
    Y 는 O, S 또는 NR1이며,
    R1은 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 수소이며,
    n 은 0∼4의 정수이며,
    Ar 은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 구성된 군에서 선택된 카르보시클릭 방향족기; 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르브아졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 펜옥사지닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기이며;
    Ar 은 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복시, 모르폴리닐, 피페리디닐, NR2R3및 NR2R3카르복스아미드로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체를 포함할 수 있으며;
    R2및 R3는 수소, C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 벤질로부터 독립적으로 선택되며;
    D 는 수소 또는 (CH2)m-E 로 구성된 군에서 선택되며;
    E 는 Ar 또는 NR4R5이며;
    R4및 R5는 수소, C1-C5직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 (CH2)Ar로부터 독립적으로 선택되거나 또는 함께 취하여 C5또는 C6헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    m 은 1∼3의 정수이며;
    X 는 O 또는 NR6이며;
    R6는 수소, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 (CH2)m-Ar로 구성된 군에서 선택되며;
    J 및 K 는 독립적으로 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환된 Ar 이거나 또는 J 및 K 는 함께 취하여 5 또는 6 원 고리 또는 5 또는 6 원 벤조 융합된 고리를 형성하며;
    M 은 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar 이며;
    탄소 1 및 탄소 2 에서의 입체 화학은 R 또는 S 로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II 의 화합물 :
    화학식 II
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 III 의 화합물 :
    화학식 III
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IV 의 화합물 :
    화학식 IV
    상기 식에서, J 는 메틸 또는 수소로부터 선택되고, K 는 C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (CH2)m-Ar 로부터 선택된다.
  5. 제 4 항에 있어서, K 가 벤질인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 C 는 O-CH2-4-피리딘, O-프로필 또는 수소로부터 독립적으로 선택되며;
    B 는 O-CH2-4-피리딘, 메틸 또는 수소로부터 선택되며;
    D 는 CH2-3-피리딘 또는 수소로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 산소, NH2및 N-벤질로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, 화합물 6, 7, 9, 11A, 11B, 15, 16, 29A, 29B, 30A 또는 30B 로부터 선택된 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, 화합물 17 또는 18 로부터 선택된 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서, 화합물 19, 20 또는 21 로부터 선택된 화합물.
  12. a. 다중 약물 내성을 감소시키기에 효과적인 함량의 제 1 항 내지 제 5 항 또는 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 의한 화합물; 및
    b. 생리학적으로 허용가능한 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 다중 약물 활성을 치료 및 예방하기 위한 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학요법 제제를 부가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 화학적 민감제를 부가로 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 의한 조성물을 다중 약물 내성을 치료 및 예방하고자 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다중 약물 내성을 치료 및 예방하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 조성물을 경구 투여하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 다중 약물 내성은 P-글리코단백질이 개재되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 다중 약물 내성은 다중 약물 내성 관련 단백질(MRP)이 개재되는 방법.
  19. (a) 하기 반응식 1 에 기재된 화학식 V 의 알콜 또는 아민을 하기 화학식 VI 의 아미노산으로 커플링시켜 하기 화학식 VII 의 상응하는 에스테르 또는 아미드를 수득하는 단계;
    (b) 하기 반응식 1 에 기재된 화학식 VII 의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 VIII 의 아민을 수득하는 단계;
    (c) 하기 반응식 1 에 기재된 화학식 VIII 의 아민을 하기 화학식 IX 의 화합물로 아실화시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법 :
    반응식 1
    상기 식에서, P 는 본 명세서에 기재된 바와같이 정의되는 보호기이며;
    A, B, C, D, J, K, M 및 X 는 상기 제 1 항에서 정의된 바와같다.
KR1019970708193A 1995-05-19 1996-05-16 다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물 KR19990014848A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8/444,567 1995-05-19
US08/444,567 US5726184A (en) 1995-05-19 1995-05-19 Tetralin compounds with improved MDR activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990014848A true KR19990014848A (ko) 1999-02-25

Family

ID=23765456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970708193A KR19990014848A (ko) 1995-05-19 1996-05-16 다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5726184A (ko)
EP (1) EP0839143B1 (ko)
JP (1) JPH11505255A (ko)
KR (1) KR19990014848A (ko)
CN (1) CN1184475A (ko)
AT (1) ATE221881T1 (ko)
AU (1) AU705167B2 (ko)
BR (1) BR9608789A (ko)
CA (1) CA2219752A1 (ko)
CZ (1) CZ364197A3 (ko)
DE (1) DE69622871T2 (ko)
DK (1) DK0839143T3 (ko)
ES (1) ES2179945T3 (ko)
HU (1) HUP9802679A3 (ko)
IL (1) IL118269A0 (ko)
NO (1) NO975198L (ko)
NZ (1) NZ308789A (ko)
PL (1) PL323490A1 (ko)
PT (1) PT839143E (ko)
SK (1) SK155497A3 (ko)
WO (1) WO1996036630A1 (ko)
ZA (1) ZA963959B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
FR2797444B1 (fr) 1999-08-13 2003-02-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones
MXPA03003401A (es) * 2000-10-16 2004-06-30 Neopharm Inc Formulacion liposomica de mitoxantrona.
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
EP1451856A2 (en) * 2001-11-07 2004-09-01 Pharmacia Corporation Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
WO2005007162A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds augmenting the activity of antibacterial agents
US20080221163A1 (en) * 2005-01-18 2008-09-11 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
AU2010292148A1 (en) 2009-09-11 2012-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2- [methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-N- [3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethy]propyl]propanamide and uses thereof
CN103130631A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国人民解放军第二军医大学 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69622871T2 (de) 2003-04-10
AU5862096A (en) 1996-11-29
NO975198L (no) 1998-01-19
SK155497A3 (en) 1998-04-08
MX9708830A (es) 1998-03-31
AU705167B2 (en) 1999-05-20
CZ364197A3 (cs) 1998-03-18
ES2179945T3 (es) 2003-02-01
CA2219752A1 (en) 1996-11-21
HUP9802679A3 (en) 2000-03-28
HUP9802679A2 (hu) 1999-03-29
DE69622871D1 (de) 2002-09-12
DK0839143T3 (da) 2002-11-18
NO975198D0 (no) 1997-11-12
JPH11505255A (ja) 1999-05-18
ZA963959B (en) 1996-11-25
WO1996036630A1 (en) 1996-11-21
PT839143E (pt) 2002-12-31
CN1184475A (zh) 1998-06-10
BR9608789A (pt) 1999-02-17
PL323490A1 (en) 1998-03-30
IL118269A0 (en) 1996-09-12
US5726184A (en) 1998-03-10
EP0839143B1 (en) 2002-08-07
ATE221881T1 (de) 2002-08-15
NZ308789A (en) 1999-07-29
EP0839143A1 (en) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990014848A (ko) 다중 약물 내성 활성을 갖는 테트랄린 화합물
US5543423A (en) Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
RU2158258C2 (ru) Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения
AU689991B2 (en) Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
EP0550924A1 (en) 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
MXPA97008830A (en) Tetralin compounds with resistance activity at various farma

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid