CZ364197A3 - Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ364197A3
CZ364197A3 CZ973641A CZ364197A CZ364197A3 CZ 364197 A3 CZ364197 A3 CZ 364197A3 CZ 973641 A CZ973641 A CZ 973641A CZ 364197 A CZ364197 A CZ 364197A CZ 364197 A3 CZ364197 A3 CZ 364197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
straight
branched chain
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ973641A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E. Zelle
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ364197A3 publication Critical patent/CZ364197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které udržují, zvyšují nebo obnovují citlivost buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků a způsobů, které využívají tyto sloučeniny. Způsoby podle vynálezu jsou vhodné pro ošetření buněk rezistentních vůči více léčivům (multi-drug resistant cells) ,' pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům a pro použití k léčení rakoviny rezistentní vůči více léčivům.
Dosavadní stav techniky
Hlavním problémem, který ovlivňuje účinost chepoterapie, je vznik buněk, které se po vystavení chemoterapeutickému léčivu stávají rezistentní vůči řadě strukturně nepříbuzných léčiv a terapeutických činidel. Ke vzniku takovéto rezistence vůči více léčivům často dochází v přítomnosti 179-kDA membránového P-glykoproteinu (gp-170). Protein gp-170 je kromě rakovinných buněčných linií přítomen v plazmatických membránách některých zdravých tkání a je homologický s bakteriálními transportními proteiny (Hait a kol., Cancer Communications, svazek 1(1), 35 (1989); West, TIBS, svazek 15, 42 (1990)). Tento protein působí jako exportní pumpa, přičemž způsobuje rezistenci vůči více léčivům pomocí aktivního vylučování toxických látek. Ačkoliv je mechanizmus pumpy neznámý, předpokládá se, že protein gp-170 působí tak, že vylučuje látky, které mají společné určité chemické nebo fyzikální vlastnosti, jako je hydrofobičnost, přítomnost karbonylových skupin nebo existence konjugátu s glukathionem (viz West).
Nedávno byl identifikován další protein, způsobující
rezistenci vůči více léčivům, MRP (multi-drug resistance associated protein). Tento protein byl identifikován v H69AR buňkách, MDR buněčné linii, která postrádá detektovatelný P-glycoprotein [S. P. C. Cole a kol., Science, 258, str. 1650-54 (1992)]. MRP byl rovněž detektován v jiných MDR buněčných liniích, které nejsou založeny na P-glycoproteinu, jako jsou rakovinné buňky prsu HL60/ADR a MCF-7 [(E. Schneider a kol., Cancer Res., 54, str. 152-58 (1994); a N. Krishnamachary a kol., Cancer Res., 53, str. 3658-61 (1993)] .
MRP gen kóduje 190 kD membránový sdružený protein, který je dalším členem ATP vazebné kasetové superrodiny. Zdá se, že MRP plní funkci stejným způsobem jako P-glykoprotein, působící jako pumpa k odstranění produktů léčiv z buňky. Možná fyziologické funkce MRP může být přenos glutaminových
S-konjugátů, přičemž tento přenos je závislý na ATP [G. Jedlitschky a kol., Cancer Res., 54, str. 4833-36 (1994); I. Leier a kol., J. Biol. Chem., 269, str. 27807-10 (1994); a Mul ler a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA, 91, str. 13033-37 (1994)] .
Úloha MRP v klinické rezistenci vůči léčivům není dosud přesně definována, ale jeví se pravděpodobným, že MRP může být další protein odpovědný za rozsáhlou rezistenci vůči protirakovinovým léčivům.
Pro potlačení rezistence vůči více léčivům a obnovení citlivosti vůči léčivům byla podávána různá chemická činidla. Ačkoliv některá zlepšila odpověď buněk rezistentních vůči více léčivům (MDR-buněk, multi-drug resistant cells) na chemoterapeutická činidla, bylo jejich působení často spojeno s nežádoucími klinickými vedlejšími účinky (viz Hait a kol.). Například ačkoliv může cyklosporin A (CsA), široce akceptované imunosupresivní činidlo, zvýšit citlivost některých rakovinových buněk na chemoterapeutická činidla (Slater a kol., Br. J. Cancer, svazek 54, str. 235 (1986)), způsobují končen• · · ·
trace nutné pro dosažení tohoto účinku podstatnou imunosupresi u pacientů, jejichž imunitní systémy jsou již ohroženy chemoterapií (viz Hait a kol.). Dále, použití CsA je často doprovázeno nežádoucími postranními účinky, zahrnující nefrotoxicitu, hepatotoxicitu a nemoci centrálního nervového systému. Podobně, jak látky blokující transport vápníku tak inhibitory kalmodulinu zvyšují citlivost MDR-buněk, ale každý způsobuje nežádoucí fyziologické účinky (viz Hait a kol.; Twentyman a kol., Br. J. Cancer, 56, str. 55 (1987)).
Posledním vývojem byla získána činidla, u kterých se uvádí potenciálně vyšší klinická hodnota pro zcitlivění MDR-buněk. Mezi tato činidla patří analogy CsA, které nevykazují imunosupresivní účinky jako 11-methyl-leucin-cyklosporin (11-met-leu CsA) (viz Hait a kol.; Twentyman a kol.) nebo činidla, která mohou být účinná v nižších dávkách, jako je imunosupresivní činidlo FK-506 (Epand a Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). PCT puplikace WO 94/078586 se týká nové třídy MDR modifikujících činidel strukturně podobných imunosupresantům FK-506 a rapamycinu. I přes tento vývoj jsou stále potřebná účinná činidla, která lze použít pro obnovení citlivosti MDR buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla nebo pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům.
Podstata vynálezu
Vynález řeší shora uvedený problém pomocí sloučenin, které jsou silnější MDR modifikátory při prevenci a obnovování citlivosti u buněk rezistentních vůči více léčivům. Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických prostředků používaných k udržování terapeutických a profylaktických účinků léčiv na buňky nebo k obnovení těchto účinků v MDR buňkách. Tyto prostředky mohou případně obsahovat další terapeutická nebo profylaktická činidla.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobů využi• ·
• ·· · tí shora uvedených farmaceutických prostředku pro léčbu nebo prevenci MDR vyvolané P-glykoproteinem a MRP. Tyto způsoby jsou zejména užitečné při léčbě rakoviny nebo jiných nemocí.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nové skupiny sloučenin, které jsou reprezentovány obecným vzorcem I
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
A, B a C jsou nezávisle 'vybrány ze souboru který zahrnuje vodík, halogen, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (CH2)n-Ar nebo Y(CH2)n-Ar, kde
Y znamená 0, S nebo NR^, kde R-l znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vodík, n znamená čilo 0 až 4 a
Ar znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou sku ·· pinu a antracenylovou skupinu nebo heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího 2-furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2-pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, isoxazolylovou, isotriazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, isoindolylovou, 3H-indolylovou, indolinylovou, benzo[b]furanylovou, benzo[b]thiofenylovou, 1H-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou, purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, isochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, peridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu a kde
Ar může obsahovat jeden nebo více substituentu nezávisle vybraných ze souboru který zahrnuje vodík, hydroxylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu SO^H, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, 0-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, karboxylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a NR2R3 a NR2R3 karboxamidovou skupinu, kde
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem a benzylovou skupinu, D je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík nebo skupinu ·· (CH2)m-E, kde
E je Ar nebo NR4Rg, kde
R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku a skupinu (CH2)Ar nebo společně mohou tvořit 5 nebo 6 členný heterocyklický kruh a m je číslo 1 až 3,
X znamená O nebo NRg, kde
Rg vybráno ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu (CH2)m-Ar,
J a K jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar-substituovaný alkylovou skupinou s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo J a K mohou společně tvořit pěti nebo šestičlenný kruh nebo pěti nebo šestičlenný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu,
M znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar a stereochemie na uhlíku 1 a uhlíku 2 je nezávisle R nebo S.
Zvlášť. výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny reprezentované obecným vzorcem II
O;
N
O
II obecným vzorcem III
a obecným vzorcem IV
A
M
IV kde ve vzorci IV, J znamená methylovou skupinu nebo vodík a K znamená (CH2)m-Ar nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku. Zvlášť, výhodně K znamená substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu. Nejvýhodněji K znamená benzylovou skupinu nebo 4-halogenbenzylovou skupinu.
S výhodou jsou další substituenty ve vzorcích I až IV následuj ící:
A znamená výhodně OCH2-4-pyridinovou skupinu, O-propylovou skupinu nebo vodík,
B znamená výhodně OCH2-4-pyridinovou skupinu, methylovou skupinu nebo vodík,
C znamená výhodně OCH2-4-pyridinovou skupinu, O-propylovou skupinu nebo vodík,
D znamená výhodně CH2-3-pyridinovou skupinu nebo vodík,
X znamená výhodně kyslík, skupinu NH2 nebo N-benzylovou skupinu a
M znamená výhodně 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu.
Nej výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1 dále.
Tabulka 1
Slouč. Vzorec A B C 0 J K X
6 11 OCM-Pyr H H H 0
7 II OCM-Pyr H H H 0
9 II H H OCM-Pyr H 0
11A II OCM-Pyr H H H NH
11B II OCM-Pyr H H H NH
15 II OCM-Pyr H H H N-benzyl
16 II OCM-Pyr H H H N-benzyl
17 III OCH^-4-Pyr H H H 0
18 III OCM-Pyr H H H 0
19 IV OCM-Pyr H H H H benzyl 0
20 IV OCM-Pyr H H H CH, benzyl 0
21 IV OCM-Pyr H H H CH, benzyl 0
29A II O-propyl methyl O-prooyl (CH,l-3-Pvr 0
298 II 0-propvl methyl O-propyl (CHt.l-3-Pvr 0
30A II O-propyl methyl O-propyl (CHJ-3-Pyr 1 0
308 II O-propyl methyl O-propyl ICHJ-3-Pyr 0
Sloučeniny podle vynálezu jak jsou zde uváděny zahrnují všechny optické a racemické izomery.
Termín sloučeniny podle vynálezu zahrnuje i jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Termín farmaceuticky přijatelný derivát, označuje jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo sůl takového esteru, sloučeniny podle vynálezu, nebo libovolnou jinou sloučeninu, která je po podání pacientovi schopná přímo nebo nepřímo poskytovat sloučeninu podle vynálezu nebo její metabolit nebo zbytek, vyznačující se schopností udržovat, zvyšovat nebo obnovovat citlivost MDR-buněk na terapeutická nebo profylaktická činidla nebo zabraňovat rezistence vůči více léčivům.
• ··· · 0 000000 β · · 0 0 0 · • 0 0 · 0 · 0 · 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 <0 ♦ 00 0 ♦·· 0 0 Λ
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze získat za použití libovolného běžného způsobu. Výhodně se tyto sloučeniny syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů, jako jsou alfa-aminokyseliny. Pro syntézu těchto sloučenin jsou rovněž výhodné modulární konvergentní způsoby. U konvergentního způsobu jsou například v koncových stupních syntézy spojovány velké části konečného produktu, což je lepší než přírůstkové přidávání malých částí k rostoucímu řetězci molekuly .
Schéma 1 znázorňuje reprezentativní příklad konvergentního způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I. Způsob zahrnuje spojení chráněné aminokyseliny obecného vzorce VI, kde P znamená chránící skupinu, s aminem nebo alkoholem, obecného vzorce V, kde X je 0 nebo NRg za vzniku esteru (když X = 0) nebo amidu (když X = NRg) obecného vzorce VII. Chráněné alfa-aminokyseliny jsou v oboru dobře známé a mnohé z nich jsou komerčně dostupné. Běžné chránící skupiny a vhodné způsoby chránění aminokyselin jsou popsány například v práci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic chemistry, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, (1991). Pro chránění dusíkového atomu ve sloučeninách obecného vzorce X jsou výhodné alkoxykarbonylové skupiny, přičemž výhodnější jsou terč.butoxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz), allyloxykarbonylová skupina (Alloc), a trimethylsilylethoxykarbonylová skupina (TeOc).
Po spojení se ze sloučenin obecného vzorce VII odstraní chránící skupiny za podmínek vhodných pro odstraňování chránících skupin (viz Greene, výše) a volná aminoskupina sloučeniny obecného vzorce VIII se potom acyluje za použití aktivované formy sloučeniny obecného vzorce IX, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
Alkoholy a aminy obecného vzorce V se mohou připravit « · · 4
podle postupů uvedených ve schématech 2, 3 a 4. Alkylace hydroxytetralonu XI, obsahující substituénty A, B a C, (kde A v tomto příkladu je hydroxyskupina) vhodným alkylačním činidlem vede k etherům obecného vzorce XII, schéma 2. Redukcí karbonylové skupiny s DIBAL-H nebo jiným redukčním činidlem známým ve stavu techniky se získá žádaný alkohol obecného vzorce XIII. Aminy obecného vzorce XV se mohou připravit reduktivní aminací ketonu XIV, jak je uvedeno ve schématu 3. Příprava alkoholů obecného vzorce V, kde D neznamená vodík je ukázána ve schématu 4. Reakcí ketonu XVI se Schiffovou bází při kyselých podmínkách, jako je kyselina trifluoroctová nebo při bazických podmínkách Ar-aldehydů se připraví enony obecného vzorce XVII. Katalytickou hydrogenací se získá keton XVIII, který redukcí hydridovými redukčními činidly poskytuje směs syn XlXb a anti XlXa alkoholy.
Schéma 1 x
(V) (Vin (VHD
Vzorec (I)
Schéma 2
Schéma 3
OR
OR
OR (ΧΠ)
OH (XHI)
OR (ΧΠ) (XIV)
Schéma 4
ECHO nebo * E+-CH:
o (XV)
ocvn» (XVIIb)
Vynález tedy rovněž zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje následující kroky:
(a) spojení aminokyseliny obecného vzorce VI s alkoholem nebo aminem obecného vzorce V, kde X znamená 0 nebo NRg, čímž se získá odpovídající ester nebo amid obecného vzorce VII, (b) odstranění chránící skupiny amidu obecného vzorce VII, čímž se získá amin obecného vzorce VIII a (c) acylaci aminu obecného vzorce VIII sloučeninou obecného vzorce IX.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že podle způsobů znázorněných v obecných schématech 1 až 4 lze snadno vyrobit rozsáhlé množství sloučenin obecného vzorce I. Stejné způsoby lze použít pro syntézu mnoha rozličných koncových produktů, s tím, že se mění významy symbolů ve výchozích materiálech.
Za použití opticky aktivních výchozích materiálů lze rovněž připravit opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, čímž je možné se vyhnout nutnosti štěpení na enantiomery nebo separaci diastereomerů v pozdějších stupních syntézy.
Schéma 5 zobrazuje jeden příklad přípravy enantiome- 12
• ···♦ · · 9 9 9 ·
99 ♦ • · • 4 • 9 •
4 ♦ 9 • 9 9 9
♦ 9 * 9 • • * ·· •
• · • • 9 9
9 99 « ♦ ♦ ♦ • 9 « 9 · 9
ricky čistých alkoholu obecného vzorce II'a. Zpracováním alkoholu II'a s různými lipázami se získá směs (S)-alkoholu (II'b) a (R)-acetátu (II'c). Separací a hydrolyzou II'c se získá odpovídající (R)-alkohol.
Schéma 5
(ΙΓ*) (U’b) (II’c)
Odborníkovi v oboru je rovněž zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají zahrnovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterýmim lze sloučeniny nebo meziprodukty podle vynálezu syntetizovat. Odborníkovi v oboru jsou zřejmé další způsoby nebo modifikace výše uvedených obecných schémat.
Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením vhodných funkčních skupin pro zesílení selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří mezi ně modifikace, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost pro umožnění injekčního podání, mění metabolismus nebo mění rychlost exkrece.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují svojí schopností zvyšovat, obnovovat nebo udržovat citlivost MDR-buněk na cytotoxické sloučeniny, jako jsou například sloučeniny typicky používané v chemoterapii. Na základě této schopnosti se sloučeniny podle vynálezu výhodně používají jako chemosenzitizační činidla, pro zvýšení účinnosti chemoterapie u jedinců, kteří jsou postiženi rakovinami, nádory, metastázemi nebo chorobami rezistentními vůči více léčivům. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu schopné udržovat citlivost na terapeutická nebo profylaktická činidla u nerezistentních buněk. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž u pacienta vhodné pro léčení nebo prevenci rezistence vůči více léčivům (MDR). Zejména jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě nebo prevenci MDR způsobené P-glykoproteiny a MRP.
, Termín pacient, jak je zde používán, označuje savce, včetně člověka. Termín buňka označuje savčí buňky, včetně lidských buněk.
Termín senzitizační činidlo, sensitizér, chemosenzitizační činidlo, chemosenzitizér a MDR-modifikátor, jak jsou zde používané, označují sloučeninu, která má schopnost zvyšovat nebo obnovovat citlivost MFR-buněk nebo udržovat citlivost nerezistentních buněk na jedno nebo několik terapeutických nebo profylaktických činidel. Termín MDR-sensitizace a senzitizace a resenzitizace označuje působení takovéto sloučeniny při udržování, zvyšování nebo obnovování citlivosti na léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu lze používat ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takovéto soli patří následující soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, » kafrsulfonáty, cyklopentanpřopionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycero• fosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartaráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Mezi sole s bázemi patří amoniové soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné a draselné
* · · · ♦ ·
• ·♦ * ··♦ soli, soli s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin atd. Skupiny obsahující bazický dusík mohou být rovněž kvarternizovány činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyla stearylchloridy, -bromidy a -jodidy a aralkylhalogenidy, jako je benzylbromid a fenethylbromid a jiné. Tak lze získat ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spraye, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku, v dávkách ve formě obsahující běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla. Termín parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intravenosní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatické, intralézní a intrakaniální injekce nebo infuzní techniky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou súl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by tím byl jakkoli omezen jejich rozsah, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je albumin séra člověka, látky působící jako pufry, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních esterů glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan dra- 15 • ··♦
999
99 ··♦ ♦
9 Φ·· selný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní silikagel, magnesium-trisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natrium-karboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a vosk z ovčí vlny.
Podle vynálezu mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olejová suspenze. Tuto suspenzi lze vytvořit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, 5% roztok dextrózy a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoliv nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mononebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylenovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv nebo podobný alkohol .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat v orálně přijatelných dávkovačích formách mezi které patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, kapsle, tablety a vodné suspenze nebo roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky, jako je stearát horečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí
16 - • ···· ·· Φ • ♦ • · 9 ♦ • • ♦ ·· • • ♦ ♦ ···· • · Φ < · t • *·· ·
• · • • ··· Φ · ·♦ ♦
patří mezi vhodná ředidla laktoza a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li pro orální podání potřeba vodné suspenze, je účinná látka v kombinaci s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla, chuťové přísady nebo barviva.
Alternativně lze farmaceutické prostředky podle vynálezu podávat též ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním činidla s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní léčivo. Mezi takovéto materiály patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž aplikovat místně, zejména pokud cíl ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou pomocí místní aplikace snadno přístupné, včetně případů, kdy se jedná o choroby očí, kůže nebo spodní části intestinálního traktu. Pro všechny tyto oblasti nebo orgány se vhodné prostředky pro místní aplikaci snadno připraví.
Místní aplikaci v případě spodní části intestinálního traktu lze provést pomocí rektálních čípků (viz výše) nebo ve vhodných klystýrech. Možné je použít též místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci je možné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo několika nosičích. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, petrolatum, propylenglykol, polyoxyethylen, polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná lotion nebo krém obsahující účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v jednom
999
9 9 « 9 ··· nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičích. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by se tím jejich rozsah jakkoli omezoval, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda.
Pro oftalmické použití je možné farmaceutické prostředky formulovat jako jemné suspenze v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, nebo výhodně jako roztoky v izotonickém sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, buďto za přítomnosti nebo za nepřítomnosti konzervační přísady, jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně lze pro oftalmické použití farmaceutické prostředky formulovat v masti, jako je petrolatum.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat rovněž jako nasální aerosol nebo inhalaci. Takovéto prostředky se připraví pomocí v oboru známých postupů pro vytváření farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících absorpci pro rozšíření biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných běžných rozpouštědel nebo dispergátorů.
Množství účinné látky, které lze kombinovat s nosnými materiály pro vytvoření jednotkové dávkové formy se mění v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na konkrétním způsobu podání. Je však třeba brát v úvahu, že specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, typu stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léčiv, úsudku ošetřujícího lékaře a závažnosti konkrétní ošetřované choroby. Množství účinné látky může záviset rovněž na terapeutickém nebo profylaktickém činidle, pokud se takovéto činidlo používá, se kterým je látka společně podávána. Termín terapeuticky účin18 ♦· *··· • · né množství, jak je zde používán, označuje množství účinné pro prevenci vzniku rezistence vůči více léčivům nebo pro udržování, zvyšování nebo obnovování citlivosti vůči léčivům u MDR-buněk.
Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají v kombinaci s jinými činidly, lze je podávat pacientovi postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle vynálezu obsahovat kombinaci sloučeniny podle vynálezu a jiného terapeutického nebo profylaktického činidla .
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat například samotné nebo v kombinaci s jedním nebo několika terapeutickými činidly, jako jsou chemoterapeutická činidla (například aktinomycin D, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, amsacrin, mitoxantron, tenipasid, taxol, kolchicin) a/nebo chemosenzitizační činidla (například cyklosporin A a jeho analogy, fenothiaziny a thioxanthery), za účelem zvýšení citlivosti MDR-buněk pacienta na činidlo nebo činidla.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobů léčení nebo prevence odolnosti vůči více léčivům u pacientů, podáním prostředku obsahujícího účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Účinná dávka pro léčbu nebo prevenci MDR činí 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Typický prostředek pro léčení MDR bude obsahovat 5 % až 95 % aktivní sloučeniny (hmotnost/hmotnost) , přičemž může být použita jedna ze sloučenin podle vynálezu nebo kombinace sloučeniny podle vynálezu a dalšího chemoterapeutického nebo chemosensitizačního činidla. Výhodně takové prostředky obsahují 20 % až 80 účinné sloučeniny.
Z důvodů úplnějšího pochopení vynálezu jsou dále popsány příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynále- 19 ·· ····
ZU .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-on (Sloučenina 1)
K roztoku 7-hydroxy-1-tetralonu (15,0 g, 92,59 mmol) v dimethylsulfoxidu (150 ml) se přidá po částech práškový uhličitan draselný (30,66 g, 0,11 mol) a poté se přidá hydrochlorid 4-pikoylchloridu (18,22 g, 0,22 mol). Vzniklá směs se zahřívá na 50 °C po dobu 30 minut. Vzniklá tmavě hnědá směs se zředí vodou (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (500 ml). Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem (300 ml) a extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (eluce s 40 až 60% ethylacetátem v hexanech) se získá 20,82 g Sloučeniny 1 jako olej, který krystaluje stáním.
Příklad 2
-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol (Sloučenina 2)
K roztoku sloučeniny 1 (16,41 g, 64,9 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) se při 0 °C přidá po kapkách 1 M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (97,3 ml). Po jedné hodině se reakční směs ochladí vodným vinanem sodnodraselným a zředí se ethylacetátem a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Po hodinovém míchání se vrstvy oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikage-
Φ· • *
lu (eluční činidlo ethylacetát) se získá 12,96 g Sloučeniny 2 jako olej, který krystaluje stáním.
Příklad 3
7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(S)-ol (Sloučenina 2(S)) a 1(R)-Accedas-7-(pyridin-4-ylmethoxy)1,2,3,4-tetrahydronaftalen (Sloučenina 3(R))
Roztok Sloučeniny 2 (12,96 g, 50,82 mmol) v tetrahyd rofuranu (20 ml) se zředí terč.butylmethy1etherem (260 ml) a potom se přidá vinylacetát (19,1 ml, 0,21 mol) a Amano PS-30 lipáza (13,0 g). Po osmihodinovém míchání se reakční směs filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se olej. Chromatografií na silikagelu (eluční činidlo 20% aceton v hexanech) se získá 7,41 g acetátu 3(R) jako bílý krystalický materiál. Dalším eluováním 60% acetonem v hexanech se získá 6,1 g Sloučeniny 2(S) jako bílý krystalický materiál. Enantiometrické čistoty sloučeniny 2(S) se dosáhne pomocí HPLC za použití kolony Chiralpak OD a je větší než 99 % ee.
Příklad 4
7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-ol (Sloučenina 2(R))
K roztoku Sloučeniny 3(R) (6,1 g, 20,9 mmol) v metha nolu (35 ml) se přidá práškový uhličitan draselný (2,88 g, 20,9 mmol). Po 45 minutovém míchání se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se převede do methylenchloridu a 50% solanky. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 4,7 g Sloučeniny 2(R) jako bílý, krystalický materiál. Enantiometrické čistoty sloučeniny 2(S) se dosáhne pomocí HPLC za použití kolony ChiΦ· ··· ·
ralpak OD a je větší než 99 % ee.
Příklad 5
1- Allylester 2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)esteru (S)-piperidin-1,2-dikarboxylové kyseliny (Sloučenina 4)
K roztoku Sloučeniny 2 (663 mg, 2,6 mmol), Alloc-(S)pipekolinové kyseliny (610 mg, 2,86 mmol) a dimethylaminopyridinu (32 mg, 0,26 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (548 mg, 2,86 mmol). Po 24 hodinovém míchání se reakční směs zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 20% aceton v hexanech) se získá 940 mg Sloučeniny 4 jako směs diastereomerů.
Příklad 6
2- ((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)ester (S)-piperidin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku Sloučeniny 4 (940 mg, 2,09 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) se přidá morfolin (1,1 ml, 12,6 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) (241 mg, 0,21 mmol) Po hodině se heterogenní směs zředí ethylacetátem, promyje se 50% solankou, 5% hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad bezvodm síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 50 až 100% aceton v hexanu) se získá 510 mg Sloučeniny 5.
• ·· *
Příklad 7
2-((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(S)-yl ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin2(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 6) a 2-((7-pyridin-4yl methoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1(R)-yl) ester l-(2oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl-acetyl-piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 7)
K roztoku Sloučeniny 5 (510 mg, 1,4 mmol) a 3,4,5-trimethoxybenzylmarvenčí kyseliny (505 mg, 2,1 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (400 mg, 2,1 mmol). Po 24 hodinovém míchání se reakčni směs zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 25% aceton v hexanech) se získá 558 mg produktu jako směs diastereomerů. Chromatografií MPLC v reverzní fázi se získá diastereometricky čistá Sloučenina 6 a Sloučenina 7.
Alternativně, nahrazením Sloučeniny 2 enantiomerní Sloučeninou 2(S) v Příkladech 5 až 6a za použití shora uvedeného příkladu se získá přímpo Sloučenina 6, zatímco Sloučenina 2(R) poskytne sloučeninu 7.
Sloučenina 6: 1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDClg) δ 8,53 (d), 8,55 (d), 7,38 (s), 7,34 - 7,28 (m), 7,17 (s), 7,05 (d), 7,01 (d), 6,88 - 6,79 (m) , 6,64 (d), 6,00 (t), 5,93 (t),
5,39 (široký d), 5,05 - 5,00 (m), 4,58 (široký d), 4,34 (široký d), 3,93 - 3,88 (m), 3,79 (s), 3,49 (š d), 3,28 (dt), 3,02 (dt), 2,80 (dt), 2,73 - 2,60 (m), 2,36 - 2,28 (m), 2,08 - 1,49 (m), 1,37 - 1,27 (m).
·· ··· ·
Sloučenina 7: NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ
8,56 - 8,54 (m), 7,35 (s), 7,29 - 7,28 (m), 7,16 (s), 7,05 (d) , 7,00 (d), 6,86 - 6,81 (m), 6,73 (d), 6,00 (t), 5,87 (t),
5,35 (široký d), 5,07 - 4,93 (m), 4,58 (široký d), 4,34 (m), 3,94
3,89 (m), 3,84 (s), 3,45 (široký d), 3,22 (dt), 3,09 (dt), 2,79 (dt) , 2,72 - 2,60 (m), 2,25 (m) , 2,10 (m) , 2,03 - 1,47 (m) ,
1,40 - 1,30 (m), 1,27 - 1,17 (m).
Příklad 8
2-((6-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin2(S)-karboxylové kyseliny
Sloučenina 8 se připraví jak je popsáno v Příkladech 1-2 a 5-7 za použití 6-hydroxy-1-tetralonu místo 7-hydroxy-ltetralonu a získá se sloučenina 8 jako směs diastereomerů. •^H NMR jako směs diastereomerů a rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ
8,59 (d), 7,38 (s) , 7,37 (s) , 7,33 (m) , 7,22 (d) , 7,18 (dd)
7,04 (d), 6,77 (dt) , 6,70 (m) , 6,64 (m) , 6,04 (m) , 5,92 (t)
5,88 (t), 5,35 (m) , 5,06 (s) , 5,05 (s) , 5,03 (s) , 4,58 (m) ,
4,31 (dd), 3,94 (s) , 3,93 (s) , 3,92 (s) , 3,87 (s) , 3,86 (s)
3,47 (široký d) , 3,27 (dg) , 3, 13 (dt) , 3,07 (dt) , 2,
- 2,61 (m), 2,34 (široký d) , 2,26 (široký d), 2,18 - 1,18 (m) .
Příklad 9
2-((5-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin2(S)-karboxylové kyseliny
Sloučenina 8 se připraví jak je popsáno v Příkladech 1-2 a 5-7 za použití 6-hydroxy-1-tetralonu místo 7-hydroxy-ltetralonu a získá se sloučenina 8 jako směs diastereomerů. 1H NMR jako směs diastereomerů a rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ
• ···· • · ·· ····
·· · ·· ·· • · ·
• · • • • · ·
• · · • • • ··· ·
• · • • • ·
··· · ··· ··· ·· ·
8,64 (m), 7,39 (m) , 7, 27 (s), 7,20 (d) , 7,17 (q), 6,98 (d) ,
6,92 (d), 6,80 (t) , 6, 73 (dd), 6,4 0 (d) , 6,10 (q), 5,99 (t) ,
5,95 (t), 5,40 (m) , 5, 12 (m), 5,12 (s) , 5,08 (d), 4,60 (m) ,
4,35 (m), 3,96 (s) , 3, 85 (s), 3,94 (s) , 3,90 (s), 3,89 (s) ,
3,50 (široký d) , 3, 30 (dq), 3,19 - 3,08 (m) , 3,02 - 2,8 6 (m) ,
2,74 2,58 (m J , 2 ,38 (m), 2,30 (m) , 2,10 - 1,50 (m) , 1,45
- 1,25 (m).
Příklad 10 l-Amino-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (Sloučenina 10)
K roztoku Sloučeniny 1 (1,71 g, 6,75 mmol) a methoxyaminhydrochloridu (845 mg, 10,12 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) se přidá práškovitý uhličitan draselný (2,25 g, 1,88 mmol) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem, promyje se 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 40% ethylacetát v hexanech) se získá 1,9 g oximu.
K roztoku shora uvedeného oximu v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá 1 M roztok boranu v tetrahydrofuranu (20,25 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá se po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí nasyceným methanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a potom se zahřívá pod zpětným chladičem a míchá se dalších 30 minut. Reakční směs se ochladí a koncentruje se do sucha. Zbytek se převede do vody (10 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 20 ml). Vodná fáze se alkalizuje na pH 8,0 použitím nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve va• · · · kuu a získá se 945 mg Sloučeniny 10.
Příklad 11
2-((7-Pyridin-4-ylmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l(R)-yl)amid 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin2(S)-karboxylové kyseliny a 2-((7-pyridin-4-ylmethoxy-l,2,3,4tetrahydronaftalen-1(S)-yl) amid 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 11A a 11B)
Sloučeniny 11A a 11B se připraví jak je popsáno v Příkladu 5-7 nahrazením Sloučeniny 2 sloučeninou 10 a získá se směs diastereomerů. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 20% aceton v hexanech) se získá Sloučenina 11A. Další elucí se získá sloučenina 11B.
Sloučenina 11A: ^H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl-j) δ 8,57 (m) , 7,36 (d) , 7,34 (s) , 7,30 (d) , 7,13 (s) , 7,02 (t) , 6,97 (d), 6,82 (dd), 6,79 (dd), 6,73 (d), 6,11 (d), 5,21 (m), 5,18 - 5,08 (m), 5,02 (s), 4,66 (široký d), 4,18 (d), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,60 (široký d), 3,32 (dt), 2,81 - 2,64 (m),
2,40 (široký d), 2,26 (m), 2,11 - 2,01 (m), 1,84 - 1,65 (m),
1,51 - 1,42 (m).
Sloučenina 11B: ^H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDC13)
δ 8,58 (m) , 8,48 (m), 7,34 (s), 7,33 (m), 7 ,29 (m), 7,21 (d) ,
7,17 ( s) , 7,02 (t), 6,86 (d), 6,86 - 6, 76 (m), 6,01 (d) ,
5,19 - 5,10 (m) , 5,02 (m), 4,99 (q) , 4,58 (široký d) , 4,18
(d) , 3,93 (s) , 3,89 (s), 3,86 (S), 3,48 (široký d) , 3,41
(dt) , 2,80 - 2 ,62 (m) , 2 ,41 (široký d) , 2,21 (široký d),
2,12 - 2,00 (m) , 1,88 - 1,40 (m).
Příklad 12
N-Benzyl-l-ymino-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-
• · · • · ·
Roztok Sloučeniny 1 (820 mg, 3,24 mmol) a benzylaminu naftalen (Sloučenina 12) (354 /11, 3,24 mmol) v benzenu (10 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem při azeotropických podmínkách. Po odebrání vypočteného množství vody se reakční směs ochladí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se převede do ethanolu (5 ml) a přidá se kaše borohydridu sodného (246 mg, 6,48 mmol) v ethanolu (15 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C, míchá se 30 minut, ochladí se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a potom se pomalu přidá 1 N kyselina chlorovodíková. Vrstvy se oddělí. U vodné fáze se upraví pH na hodnotu 7 pomocí 2 N hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (2x). Organické frakce se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií na solikagelu (eluční činidlo 5% methanol v methylenchloridu) se získá 1,09 g Sloučeniny 12 jako olej.
Příklad 13
2-(N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalenl(R)-yl) amid 1-terč.butylesteru (S)-piperidin-1,2-dikarboxylové kyseliny a 2-(N-benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-1(S)-yl) amid 1-terc.butylesteru (S)-piperidin-1, 2 -dikarboxylové kyseliny (Sloučenina 13A a 13B)
K roztoku sloučeniny (1,09 g, 3,16 mmol) a Boc-(S)-pipekolinové kyseliny (868 mg, 3,79 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (725 mg, 3,79 mmol). Směs se míchá 72 hodin a potom se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znova extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným, vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 40% aceton v hexa27 nech) se získá 601 mg Sloučeniny 13A a další elucí se získá 181 mg Sloučeniny 13 B jako bílá pevná látka.
Příklad 14
2-(N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) amid (S)-piperidin-2-dikarboxylové kyseliny (Sloučenina 14)
K roztoku Sloučeniny 13A (601 mg, 1,08 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá kyselina trifluoroctová. Směs se míchá 1,5 hodiny a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a získá se 450 mg Sloučeniny 14.
Příklad 15
2-(N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl-yl) amid 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl)-piperidin-2 (S) -karboxylové kyseliny (Sloučenina 15)
Sloučenina 15 se připraví podle Příkladu 7, ale nahradí se Sloučenina 5 Sloučeninou 14.
1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDC13) δ 8,52 (d), 8,39 (dd), 7,51 (m), 7,44 (s), 7,37 (s), 7,37 (t), 7,30 - 7,15
(m), 7,09 (d), 7,05
(m) , 5,69 (d), 5,41
« (d), 4,64 (d), 3,95
d) , 3,54 (d), 3,48
(d), 6,99 (m), 5,21 (d), 6,89 (m), 5,15 (dd) (q) , , 6,74
4,90 (m), 6,39 (q), 4,72
Příklad 16 (2-N-Benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) amid 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)28 acetyl)-piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny
Sloučenina 16 se připraví podle Příkladu 14-15, ale nahradí se sloučenina 13A Sloučeninou 13B.
-Lh NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDClg) Ó 8,63 (d) , 7,37 7,33 (m), 7,30 - 7,22 (m), 7,13 - 7,10 (m), 7,03 (dd), 6,87 (široký s), 6,79 (dt), 5,83 (m), 5,06 (q), 4,96 (q) , 4,90 (d), 4,83 (q), 4,38 (d), 4,13 (d), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,87 (s), 3,85 (s), 2,70 - 2,62 (m), 2,14 (m), 1,91 (m), 1,88 - 1,68 (m), 1,54 - 1,44 (m), 1,35 - 1,22 (m).
Příklad 17
-((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl(R)-yl) ester 2-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 17)
Sloučenina 17 se připraví podle Příkladů 5 až 7, ale nahradí se (S)-Alloc-pipekolinová kyselina s (S)-Alloc-3karboxyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem a s využitím Sloučeniny 2 (R) .
1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDClg) δ 8,62 (d), 8,54
(d) , 7,44 (s) , 7,33 (d) , 7,27 (d) , 7,26 - 7,08 (m) , 7,05 (d) ,
7,01 (d) , 6,98 (d) , 6,88 - 6,78 (m) , 6,43 (d), 5,93 (t), 5,77
(t) , 5,32 (t) , 5,08 (d) , 5,02 (q) , 4,90 (s), 4,83 (q), 4,67
(d) , 4,57 (q) , 3,96 - 3, 82 (m) , 3, 34 - 3,20 (m), 2,80 (dt),
2,77 - 2, 57 (m) , i, 88 - 1,82 (m), 1,79 - 1,64 (m).
Příklad 18
2-((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl(S)-yl) ester 2-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-acetyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 17)
- 29 Sloučenina 18 se připraví podle Příkladů 5 až 7, ale nahradí se (S)-Alloc-pipekolinová kyselina s (S)-Alloc-3karboxyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem a s využitím Sloučeniny 2 (S) .
1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDC13) δ 8,61 (m), 7,41 (s), 7,40 (s), 7,31 - 6,96 (m) , 6,88 - 6,80 (m), 6,47 (m) , 5,88 (m) , 5,74 (m), 5,39 (m) , 5,07 (d) , 4,87 - 4,74 (m) , 4,60 (q), 3,98 - 3,82 (m), 3,28 - 3,18 (m), 2,02 - 1,62 (m), 1,53 - 1,45 (m).
Příklad 19 ((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl(R)-yl) ester 3-benzyl-2(S)-((2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)propanové kyseliny (Sloučenina 19)
Sloučenina 19 se připraví podle Příkladů 5 až 7, ale nahradí se (S)-Alloc-pipekolinová kyselina s (S)-Allocfenylaninem a s využitím Sloučeniny 2(R). 1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ 8,57 (dd), 7,66 (s), 7,52 (d), 7,32 - 7,23 (m), 7,19 (d), 7,05 (d), 6,87 (m), 6,86 (s), 6,00 (t), 5,03 (q), 4,88 (q), 3,94 (s), 3,88 (s), 3,20 (dq), 2,78 (dt), 2,69 - 2,63 (m), 1,97 - 1,73 (m).
Příklad 20 ((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl(R)-yl) ester 3-benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)propanové kyseliny (Sloučenina 20)
Sloučenina 20 se připraví podle Příkladů 5 až 7, ale nahradí se (S)-Alloc-pipekolinová kyselina s (S)-Alloc-Nmethyl-fenylaninem a s využitím Sloučeniny 2(R). 1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDClg) δ 8,55 (d), 8,52 (d) , 7,34 (s), 7,31 - 7,19 (m), 7,12 (m) , 7,06 - 6,99 (m) , 6,94 - 6,92 (m), 6,06 (t), 5,94 (t), 5,05 (q), 4,99 (q), 4,56
(q), 3,90 (s), 3,91 (s), 3,82 (s), 3,75 (s), 3,37 (dd), 3,28 (dd), 3,16 (dd), 3,08 (s), 2,99 (dd), 2,82 - 2,62 (m), 2,76 (s), 2,05 - 1,74 (m).
Příklad 21 ((7-Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl(S)-yl) ester 3-benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)amino)propanové kyseliny (Sloučenina 21)
Sloučenina 21 se připraví podle Příkladů 5 až 7, ale nahradí se (S)-Alloc-pipekolinová kyselina s (S) -Alloc-Nmethyl-fenylaninem a s využitím Sloučeniny 2(S).
•^H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl-J δ 8,58 (dd) , 8,53
(dd) , 7,3 6 (d) , 7,3
7,04 (d) , 6,97 (dd)
5,13 (q) , 4,98 (q) ,
3,67 (s) , 3,44 (dd)
(dd) , 2, 82 - 2,62
- 1,73 (m).
Příklad 22
4-(6-Methyl-5,7-dimethoxyfenyl)butanová kyselina (Sloučenina 22)
K roztoku 2,4-dimethoxybenzaldehydu (5,1 g, 28,3 mmol) a trimethylfosfoniumbromidu kyseliny propanové (14,4 g, 34,9 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se při teplotě 0 °C přidá 1,0 M terc.butoxid draselný v tetrahydrofuranu (70 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se ochladí přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí se solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo 5% methanol v met• · · · hylenchloridu) a získá se 5,81 g žlutého oleje. Tento materiál se rozpustí v ethylacetátu (20 ml), zpracuje se 10% palladiem na uhlí (581 mg) a hydrogenuje se při 7,143 kg/cm2. Po 12 hodinách se vodík nahradí dusíkem, reakční směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu a získá se 5,73 g Sloučeniny 22.
Příklad 23
6-Methyl-5,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on (Sloučenina 23)
K roztoku Sloučeniny 22 (5,73 g, 24,07 mmol) a 85% kyseliny fosforečné (2,36 g, 24,07 mmol) v acetonitrilu (50 ml) se při teplotě 50 °C přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (3,5 ml, 25 mmol). Po 15 minutách se reakční směs ochladí, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, 10% hydrogenuhličitanem sodným, solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 5% ethylacetát v hexanech) a získá se 3,54 g Sloučeniny 23.
Příklad 24
6-Methyl-5,7-dipropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on (Sloučenina 24)
K roztoku Sloučeniny 23 (3,54 g, 16,1 mmol) v toluenu (50 ml) se přidá po částech chlorid amonný (10,7 g, 80,5 mmol). Po skončení přidávání se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem, míchá se 30 minut a ochladí se na 0 °C. Reakční směs se ochladí přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí se vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se nechá přejít přes zátku ze silikagelu (eluční činidlo 20% ethylacetát v hexanech) a získá se 2,78 g diolu. Tento materiál · 4 · se rozpustí ve 2-butanonu (25 ml), zpracuje se 1-brompropanem (6,6 ml, 72,6 mmol) a práškovitým uhličitanem draselným (9,68 g, 72,6 mmol) a zahřívá se pod zpětným chladičem. Po 12 hodinách se reakčni směs ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (2x). Extrakty se spojí, promyjí se vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 10% ethylacetát v hexanech) se získá 3,42 g Sloučeniny 24.
Příklad 25
6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-pyridin-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2Hnaftalen-l-on (Sloučenina 25)
K roztoku Sloučeniny 24 (3,42 g, 12,4 mmol) a 3-pyridinkarboxaldehydu (1,59 g, 14,9 mmol) v absolutním ethanolu (25 ml) se přidá hydroxid draselný (350 mg, 6,2 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Reakčni směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 50% ethylacetát v hexanech) se získá 4,26 g Sloučeniny 25 jako ne zcela bílá pevná látka.
Příklad 26
6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-on (Sloučenina 26)
Směs Sloučeniny 25 (3,96 g, 10,8 mmol) a 10% palladia na uhlíku (600 mg) v absolutním methanolu (100 ml) se hydrogenuje při 1 atm. po dobu 12 hodin. Vodík se nahradí dusíkem, reakčni směs se filtruje a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 20% ethylacetát v hexanech) se získá 2,72 g Sloučeniny 26.
999·
Příklad 27
Syn-6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-ol (Sloučenina 27) a anti-6-methyl-5,7dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl-ol (Sloučenina 28)
K roztoku Sloučeniny 26 (1,10 g, 2,98 mmol) v absolutním methanolu (10 ml) se pomalu přidá borohydrid sodný (226 mg, 2,98 mmol). Po 1 hodinovém míchání se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje solankou, suší se nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (eluční činidlo 10% etrhylacetát v hexanech) se získá 502 mg Sloučeniny 27. Další elucí se získá 475 mg Sloučeniny 28.
Příklad 28 (6-Methyl-5,7-dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-1(S)-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny a (6-methyl-5,7-dipropoxy-2(S)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-1(R)-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 29A a 29B)
Sloučeniny 29A a 29B se připraví jak je popsáno v Příkladech 5 až 7, ale nahradí se Sloučenina 2 Sloučeninou 27 a získá se diastereomerní směs. Chromatografií směsi na silkagelu (eluční činidlo 10% aceton v hexanech) se získá sloučenina 29A. Další elucí se získá sloučenina 29B.
Sloučenina 29A: NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ
8,54 - 8,43 (m) , 7,60 (d) , 7,41 (s) , 7,31 (s), 7,30 - 7,28
9
(m) , 6,61 (s) , 6,57 (s), 5,97 (d), 5,93 (d), 5, 40 (d) , 4,63
(široký d) , 4,43 (d), 3,98 (s), 3,97 - 3,68 (m) / 3,93 (s) ,
3,89 (S) , 3,50 (široký d), 3,32 (dt), 3,22 (dt) / 3,01 (dt) ,
2,91 (m) , 2,78 (dq), 2,56 (kvintet), 2,44 (m), 2, 23 - 2,10
(m), 2,17 (s) , 1,85 - 1,71 (m), 1,69 - 1,49 (m) / 1,1 (t) ,
1,03 (t) , 1,00 (t) .
Sloučenina 29B: -^H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDCl^) δ
8,49 (s) , 8,47 (s), 7, 54 (m), 7,36 (s), 7,38 - 7,21 (m), 6,62
(s) , 6,53 (s) , 6,03 (d), 5,39 (d), 4,55 (široký d), 4,38 (d) ,
3,96 (s) , 3,95 (s), 3, 93 (s), 3,90 (s), 3,83 (dt), 3,69 (dt) ,
3,48 (q) , 3,44 (široký d) , 3,16 (dt), 3, 00 (široký d), 2,83
(dd) , 2,72 - 2, 49 (m) , 2, 45 (široký d), 2,18 (m), 2,15 (s),
2,14 (s), 1,94 - 1,68 (m), 1,61 (m), 1,49 (m), 1,35 (m), 1,20 (t), 1,04 (t), 0,97 (t).
Příklad 29 (6-Methyl-5,7-dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-1(R)-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny a (6-methyl-5,7-dipropoxy-2(S)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen-1(S)-yl) ester 1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)acetyl)piperidin-2(S)-karboxylové kyseliny (Sloučenina 30A a 30B)
Sloučeniny 30A a 3OB se připraví jak je popsáno v Příkladech 5 až 7, ale nahradí se Sloučenina 2 Sloučeninou 28 a získá se diastereomerní směs. Chromatografií směsi na silkagelu (eluční činidlo 10% aceton v hexanech) se získá sloučenina 30A. Další elucí se získá sloučenina 30B.
Sloučenina 30A: 1H NMR jako směs rotomerů (500 MHz, CDC13) δ
8,48 (m), 7,57 (m), 7,37 (s), 7,33 - 7,27 (m), 7,20 (s),6,51 (s), 6,49 (s), 5,85 (d), 5,38 (d), 4,60 (široký d), 4,39(d),
3,97 (s), 3,95 - 3,28 (m), 3,94 (s), 3,87 (s), 3,73 (t),3,50 (dd) , 3,30 (dt) , 2,98 (dt), 2,84 - 2,65 (m) , 2,51 (dd) , 2,42 φφφφ «♦ φ ·φ · (široký d) , 2,32 (m) , 2,17 (t) , 1,98 (m) , 1,87 - 1,73 (τη) , 1,68 - 1,50 (τη), 1,47 (τη), 1,09 (t) , 1,07 (t) , 1,04 (t) , 0,99 (t) .
Sloučenina 30Β: 1H NMR jako směs rotomerů (500 Hz, CDC13) δ 8,49 (m), 8,43 (d), 8,32 (d), 7,57 (m), 7,36 (s), 7,35 (s),
7,30 - 7,25 (m), 7,18 (s), 6,63 (s), 6,48 (s), 6,35 (s), 6,02 (d) , 5,87 (d), 5,77 (d), 5,38 (m), 4,66 (široký d), 4,44 (d),
3,98 - 3,67 (m), 3,52 (široký d), 3,44 (široký d), 3,33 (dt), 3,26 (dt), 3,14 (dt), 3,01 (široký d), 2,88 - 2,49 (m), 2,32 (m) , 2,17 (s) , 2,16 (s) , 2,12 (s) , 2,01 (m), 1,87 - 1,72 (m) ,
1,68 - 1,53 (m), 1,09 (t), 1,04 (t) , 1,02 (t), 0,98 (t).
Příklad 30
Testy senzitizace MDR buněk
Pro testování schopnosti sloučenin podle vynálezu zvyšovat antiproliferační účinnost léčiva lze použít buněčné linie, o kterých je známo, že jsou rezistentní vůči konkrétnímu léčivu. Mezi tyto buněčné linie patří, aniž by šlo o omezující výčet, buněčné linie L1210, P388D, CHO a MCF7. Alternativně je možné rezistentní buněčné linie vyvinout. Buněčná linie se -vystaví působení léčiva, -vůči kterému je rezistentní nebo testované sloučeniny. Poté se změří životaschopnost buněk a srovná se s životaschopností buněk, které jsou vystaveny působení léčiva v přítomnosti testované sloučeniny.
Byly prováděny testy za použití myších leukemických buněk L1210 transformovaných retrovirem pHaMDRl/A nesoucím cDNA MDR1, jak popsali Pasten a kol., Proč. Nati., Acad., Sci., svazek 85, 4486 - 4490 (1988). Rezistentní linii, označenou L1210VMDRC.06, poskytl Dr. Μ. M. Gottesman z institutu National Cancer Institut. Tyto transfektované buňky rezistentní vůči léčivům byly selektovány pomocí kultivace buněk v 0,06 mg/ml kolchicinu.
··♦· ♦ < ··· ·
Testy rezistence vůči více léčivům byly prováděny umístěním buněk v množství 2 x 103, 1 x 104 nebo 5 x 104 do mikrotitračních destiček s 98 jamkami a jejich vystavením působení doxorubicinu v rozmezí koncentrací 50 nM až 10 μπι v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin modifikujících rezistenci vůči více léčivům (MDR-inhibitorů) podle -vynálezu v koncentraci 0,5, 1,0 nebo 2,5 μΜ), jak popsali Ford a kol. Cancer Res., svazek 50, 1748 až 1756 (1990). Po kultivaci po dobu 3 dnů byla určena životaschopnost buněk za použití barvivá MTT (Mossman) nebo XTT pro stanovení mitochondriální funkce. Všechna zjišťování byla prováděna ve čtyřech nebo osmi opakováních. Viz též Mossman T., J. Imunol. Methods, svazek 65, str. 55 až 63 (1983).
Výsledky byly stanoveny srovnáním IC5Q pro samotný doxorubicin (IC5q Dox) a IC5Q pro doxorubicin s MDR-inhibitorem (ICgQ Dox + inhibitor).
Byl vypočítán MDR poměr (IC5Q Dox/IC50 Dox + inhibitor) a celková hodnota použita pro srovnání účinnosti sloučenin.
Ve všech testech byla u sloučenin podle vynálezu testována skutečná antiproliferační nebo cytotoxická aktivita. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2 dále.
- 37 Tabulka 2
Zhodnocení sloučenin z hlediska změny rezistence vůči více léčivům u L1210vDOX
Slouč. IC„ Dox Samotný IC„ Dox ♦ 0.5pMslouč. IC„ Dox * I.OyMslouč IC, Dox * 2.5μΜ slouč. IC, Dox ♦ 0.5μΜ slouč ICg Dox ♦ 1.0 uM slouč ICx Dox ♦ 2.5uMslouč.
8 475 100 75 50 4.8 6J 9.5
7 475 225 100 50 2.1 4.8 8.5
8 4800 750 350 175 6.4 13.7 22.8
11A 700 650 350 175 1.1 2.0 4.0
11B 700 400 325 70 1.8 11 10.0
15 425 70 <50 <50 6.1 >8.5 >8.5
16 425 180 60 <50 11 7.1 >8.5
17 2000 360 230 180 5.6 8.7 11.1
18 2000 600 300 200 3.3 6.7 10.0
18 475 300 200 75 1.6 2.4 6.3
20 525 175 75 <50 3.0 7.0 10.5
21 650 120 85 75 5.4 6.8 8.7
28A 350 250 190 <50 1.4 1.8 >7.0
29B 350 200 95 <50 ' 1.8 3.7 >7.0
30A 350 250 150 <50 1.4 13 >7.0
308 350 250 175 <50 1.4 10 >7.0
Příklad 32
Inhibice rezistence vůči více léčivům zprostředkovaná'MRP
Za účelem demonstrace, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné ke změně MDR zprostředkované MPR a dále ke změně MDR zprostředkované P-glykoproteinem, provedli jsme zkoušku inhibice v buněčné linii, která není založena na P-glykoproteinu.
• · · ·
- 38 Buňky HL60/ADR byly umístěny do mikrotitračních destiček s 96 jamkami (4 x 10^ buněk/jamku). Buňky byly vystaveny působení doxorubicinu v rozmezí koncentrací 50 nM až 10 μΜ v přítomnosti nebo nepřítomnosti různých sloučenin podle vynálezu v koncentracích 0,5 až 10 μΜ. Po kultivaci po dobu 3 dnů byla určena životaschopnost buněk za použití barviva XTT pro stanovení mitochondriální funkce.
Výsledky byly vyjádřeny jako poměr IC50 pro samotný doxorubicin k IC50 pro doxorubicin + MDR-inhibitor. Hodnoty IC50 jsou vyjádřeny v nM. Ve všech testech byla také stanovena skutečná antiproliferační nebo cytotoxická účinnost MDR-inhibitorů pro buňky HL60/ADR. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v Tabulce 3 dále.
Tabulka 3
Změny rezistence vůči více léčivům zprostředkované MRP u buněk HL60/ADR
Slouč. ICM Oox Samotný ICM Ooi * 2.5μ slouč. ICM Oox * 5.0μΜ . slouč. ICW Oox ♦ ΙΟ.ΟμΜ slouč. ICM Oox ♦ 2.5μΜ , slouč. ICM Oox ♦ 5.0μΜ. slouč. IC„ Oox * 10.0μΜ ; slouč.
6 3500 400 550 90 8.8 6.4 39
18 3500 1500 80 <50 2.3 39 >60
17 3500 1500 300 300 2J 11.7 11.7
21 3500 1000 1100 150 3.5 3.2 23
Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že základní interpretace se mohou lišit pro vytvoření jiných provedení, které využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu je definován připojenými patentovými nároky a nikoliv konkrétními provedeními, která byla uvedena jako příklady.
Λ Λ
ING. EDUARD HAKR patentový zástupce • φφ ···« φ φ φ φ φ • φ φ · φ · ·φφ · φ φ φ ··· «φ φ

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁ R Ο Κ Υ
    1. Deriváty tetralinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
    A, B a C jsou nezávisle vybrány ze souboru který zahrnuje vodík, halogen, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, (CH2)n-Ar nebo Y(CH2)n-Ar, kde
    Y znamená O, S nebo NR1Z kde R-j. znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vodík, n znamená čilo 0 až 4 a
    Ar znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu,
    1- naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu a antracenylovou skupinu nebo heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího
  2. 2- furylovou, 3-furylovou, 2-thienylovou, 3-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, 2-pyrazolinylovou, pyrazolidinylovou, ···· ·♦· isoxazolylovou, isotriazolylovou, 1,2,3-oxadiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,3,4-thiadiazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, 1,3,5triazinylovou, 1,3,5-trithianylovou, indolizinylovou, indolylovou, isoindolylovou, 3H-indolylovou, indolinylovou, benzo[b]furanylovou, benzo[b]thiofenylovou, lH-indazolylovou, benzimidazolylovou, benzthiazolylovou, purinylovou, 4H-chinolizinylovou, chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, isochinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylovou, cinnolinylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, chinoxalinylovou, 1,8-naftyridinylovou, peridinylovou, karbazolylovou, akridinylovou, fenazinylovou, fenothiazinylovou a fenoxazinylovou skupinu a kde
    Ar může obsahovat jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru který zahrnuje vodík, hydroxylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, skupinu SO3H, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, O-benzylovou skupinu, O-fenylovou skupinu, 1,2-methylendioxyskupinu, karboxylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu a NR2R3 a NR2R3 karboxamidovou skupinu, kde
    R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem a benzylovou skupinu,
    D je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík nebo skupinu (CH2)m-E, kde
    E je Ar nebo NR4R5, kde
    R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíkua skupinu (CH2)Ar nebo společně mohou tvořit 5 nebo 6 členný heterocyk·♦ ·Η· lický kruh a m je číslo 1 až 3,
    X znamená 0 nebo NRg, kde r6 je vybráno ze souboru zahrnujícího vodík, alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu (CH2)m-Ar,
    J a K jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar-substituovaný alkylovou skupinou s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo J a K mohou společně tvořit pěti nebo šestičlenný kruh nebo pěti nebo šestičlenný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu,
    M znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Ar a stereochemie na uhlíku 1 a uhlíku 2 je nezávisle R nebo S .
    2. Derivát tetralinu podle nároku 1, představovaný obecným vzorcem II
    II
  3. 3. Derivát tetralinu podle nároku 1, představovaný obecným vzorcem III
    III
  4. 4. Derivát tetralinu podle nároku 1, představovaný obecným vzorcem IV
    A kde J je vybráno ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu nebo vodík a K je vybráno ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH2)m-Ar.
  5. 5. Derivát tetralinu podle nároku 4, kde K znamená benzylovou skupinu.
  6. 6. Derivát tetralinu podle kteréhokoli nároku 1 až 5, kde
    A a C jsou nezávisle vybrány ze souboru, který znamená O-CH2-4-pyridinovou skupinu, O-propylovou skupinu nebo vodík,
    B je vybráno ze souboru, který znamená O-CH2-pyridinovou skupinu, methylovou skupinu nebo vodík a *· ····
    D je vybráno ze souboru, který znamená CH2-3-pyridinovou skupinu nebo vodík.
  7. 7. Derivát tetralinu podle kteréhokoli nároku 1 až 5, kde M znamená 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu.
  8. 8. Derivát tetralinu podle kteréhokoli nároku 1 až 5, kde X je vybráno ze souboru, který znamená kyslík, NH2 skupinu a » N-benzylovou skupinu.
    1
  9. 9. Derivát tetralinu podle nároku 2, vybraný ze sloučenin 6,
    7, 9, 11A, 11B, 15, 16, 29A, 29B, 30A nebo 30B.
  10. 10. Derivát tetralinu podle nároku 3, vybraný ze sloučenin 17 nebo 18.
  11. 11. Derivát tetralinu podle nároku 5, vybraný ze sloučenin 19, 20 nebo 21.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčbu a prevenci rezistence vůči více léčivům, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a. množství sloučeniny podle kteréhokoli nároku 1 až 5 nebo 5 až 9 účinné ke snížení rezistence vůči více léčivům a
    b. fyziologicky přijatelný adjuvans, nosič nebo vehikulum.
    «·
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje chemoterapeutické čini1 dlo.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje chemosensitizer.
  15. 15. Způsob léčení nebo prevence rezistence vůči více léčivům, vyznačující se tím, že se pacientovi podá ·· ·»··
    - 44 prostředek podle kteréhokoliv nároku 12 až 14.
  16. 16. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že uvedený prostředek se podá orálně.
  17. 17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, rezistence vůči více léčivům je zprostředkována P-glykoproteinem.
  18. 18. Způsob podle nároku 17,vyznačující se tím, že uvedená rezistence vůči více léčivům je zprostředkována MRP.
  19. 19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a. spojení alkoholu nebo aminu obecného vzorce
    V s aminokyselinou obecného vzorce VI a získá se odpovídající ester nebo amid obecného vzorce VII, kde P je chránící skupina, jak je definována v popisu,
    b. sejmutí chránící skupiny u sloučeniny obecného vzorce VII a získá se amin obecného VIII a
    - 45 C) acylaci aminu obecného vzorce
    VIII sloučeninou ·♦·· ·«·· obecného vzorce IX
    o.
    kde A, B, C, D, J,
    K, M a X mají význam definovaný v nároku
    ING. EDUARD HAKR patentový zástupce
CZ973641A 1995-05-19 1996-05-16 Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ364197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/444,567 US5726184A (en) 1995-05-19 1995-05-19 Tetralin compounds with improved MDR activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ364197A3 true CZ364197A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=23765456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973641A CZ364197A3 (cs) 1995-05-19 1996-05-16 Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5726184A (cs)
EP (1) EP0839143B1 (cs)
JP (1) JPH11505255A (cs)
KR (1) KR19990014848A (cs)
CN (1) CN1184475A (cs)
AT (1) ATE221881T1 (cs)
AU (1) AU705167B2 (cs)
BR (1) BR9608789A (cs)
CA (1) CA2219752A1 (cs)
CZ (1) CZ364197A3 (cs)
DE (1) DE69622871T2 (cs)
DK (1) DK0839143T3 (cs)
ES (1) ES2179945T3 (cs)
HU (1) HUP9802679A3 (cs)
IL (1) IL118269A0 (cs)
NO (1) NO975198L (cs)
NZ (1) NZ308789A (cs)
PL (1) PL323490A1 (cs)
PT (1) PT839143E (cs)
SK (1) SK155497A3 (cs)
WO (1) WO1996036630A1 (cs)
ZA (1) ZA963959B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) * 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
FR2797444B1 (fr) 1999-08-13 2003-02-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones
MXPA03003401A (es) * 2000-10-16 2004-06-30 Neopharm Inc Formulacion liposomica de mitoxantrona.
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
EP1451856A2 (en) * 2001-11-07 2004-09-01 Pharmacia Corporation Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
WO2005007162A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds augmenting the activity of antibacterial agents
US20080221163A1 (en) * 2005-01-18 2008-09-11 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators
AU2010292148A1 (en) 2009-09-11 2012-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2- [methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-N- [3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethy]propyl]propanamide and uses thereof
CN103130631A (zh) * 2011-11-29 2013-06-05 中国人民解放军第二军医大学 1-取代苯亚甲基-2-萘酮类衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69622871T2 (de) 2003-04-10
AU5862096A (en) 1996-11-29
NO975198L (no) 1998-01-19
SK155497A3 (en) 1998-04-08
MX9708830A (es) 1998-03-31
AU705167B2 (en) 1999-05-20
ES2179945T3 (es) 2003-02-01
CA2219752A1 (en) 1996-11-21
HUP9802679A3 (en) 2000-03-28
HUP9802679A2 (hu) 1999-03-29
DE69622871D1 (de) 2002-09-12
DK0839143T3 (da) 2002-11-18
NO975198D0 (no) 1997-11-12
JPH11505255A (ja) 1999-05-18
ZA963959B (en) 1996-11-25
WO1996036630A1 (en) 1996-11-21
PT839143E (pt) 2002-12-31
CN1184475A (zh) 1998-06-10
BR9608789A (pt) 1999-02-17
PL323490A1 (en) 1998-03-30
IL118269A0 (en) 1996-09-12
US5726184A (en) 1998-03-10
EP0839143B1 (en) 2002-08-07
ATE221881T1 (de) 2002-08-15
KR19990014848A (ko) 1999-02-25
NZ308789A (en) 1999-07-29
EP0839143A1 (en) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ364197A3 (cs) Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5543423A (en) Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
AU689991B2 (en) Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
EP1138673B1 (en) Novel carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
RU2158258C2 (ru) Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
CN112142673A (zh) 芳基烯烃唑类衍生物及其制备方法和用途
CN111320574B (zh) 芳基酰胺类衍生物及其用途
MXPA97008830A (en) Tetralin compounds with resistance activity at various farma

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic