DE69622871T2 - Tetralin-verbindungen mit multi-drugresistenz (mdr)-aktivitat - Google Patents

Tetralin-verbindungen mit multi-drugresistenz (mdr)-aktivitat

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die Sensibilität von Zellen für Therapeutika oder prophylaktische Mittel erhalten, steigern oder wieder herstellen können. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen verwenden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Zellen mit Mehrfacharzneistoffresistenz, zur Vorbeugung der Entwicklung von Mehrfacharzneistoffresistenz und die Verwendung in der Krebstherapie bei Mehrfacharzneistoffresistenz.
  • Ein Hauptproblem, das die Wirksamkeit von Chemotherapieschemata beeinflusst, ist die Entwicklung von Zellen, die während sie einem chemotherapeutischen Arzneimittel ausgesetzt sind, gegen eine große Zahl von strukturell nicht verwandten Wirkstoffen und Therapeutika resistent werden. Das Auftreten einer solchen Mehrfacharzneistoffresistenz tritt häufig in Gegenwart von Überexpression eines 170 kDa Membran-P-glykoproteins (gp-170) auf. Das gp-170 ist, zusätzlich zu den Krebszelllinien, in den Plasmamembranen von einigen gesunden Geweben vorhanden und ist zu bakteriellen Transportproteinen homolog (Hait et al., Cancer Communications. 1(1), S. 35 (1989); West, TIBS, 15, S. 42 (1990)). Das Protein wirkt als eine Exportpumpe, die durch aktiven Ausstoß toxischer Chemikalien zur Arzneimittelresistenz beiträgt. Obwohl die Mechanismen für die Pumpe unbekannt sind, wird darüber spekuliert, ob das gp-170-Protein durch das Ausstoßen von Substanzen funktioniert, die bestimmte chemische oder physikalische Eigenschaften, wie Hydrophobizität, die Gegenwart von Carbonylgruppen oder das Vorhandensein eines Glutathionkonjugat, teilen (siehe West).
  • Kürzlich wurde ein anderes Protein, das für die Mehrfacharzneistoffresistenz verantwortlich ist, das MRP ("Multi-drug resistance associated protein", mit der Mehrfacharzneistoffresistenz verbundenes Protein), in H69AR-Zellen identifiziert, einer HDR-Zelllinie, der feststellbares P-Glykoprotein fehlt [S. P. C. Cole et al., Science, 258, S. 1650-54 (1992)]. MRP wurde auch in anderen Nicht-P-Glykoprotein-MDR-Zelllinien, wie HL60/ADR und MCF-7- Brustkarzinomzellen, entdeckt [(E. Schneider et al., Cancer Res., 54, S. 152-158 (1994); und N. Krishnamachary et al., Cancer Res., 53, 3658-61 (1993)].
  • Das MRP-Gen kodiert ein membran-assoziiertes 190 kDa-Protein, das ein anderes Mitglied der die ATP-Kassette bindenden Superfamilie ist. MRP scheint auf die gleiche Art und Weise zu fungieren wie P-Glykoprotein, das als eine Pumpe zur Entfernung natürlicher Wirkstoffe aus der Zelle fungiert. Eine mögliche physiologische Funktion für MRP kann der ATP-abhängige Transport von Glutathion-S-Konjugat sein [G. Jedlitschky et al., Cancer Res., 54, S. 4833-36 (1994); I. Leier et al., J. Biol. Chem., 269, S. 27807-10 (1994); und Müller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 13033-37 (1994)].
  • Die Rolle von MRP bei der klinischen Arzneistoffresistenz muss noch klar definiert werden, es scheint jedoch wahrscheinlich, dass es sich bei MRP um ein weiteres Protein handelt, das für eine breite Resistenz gegen Antikrebsarzneimittel verantwortlich ist.
  • Es wurden verschiedene chemische Mittel verabreicht, um eine Mehrfacharzneistoffresistenz zu unterdrücken und wieder eine Arzneimittelsensibilität herzustellen. Während einige Arzneistoffe die Reaktionsfähigkeit von mehrfacharzneistoffresistenten ("MDR") Zellen verbessern, sind sie häufig von unerwünschten klinischen Nebenwirkungen begleitet (siehe Hait et al.). Obwohl Cyclosporin A ("CsA"), ein weithin anerkanntes Immunsuppressivum, bestimmte Karzinomzellen für chemotherapeutische Mittel sensibilisieren kann (Slater et al., Br. J. Cancer, 54, S. 235 (1986)), erzeugen zum Beispiel die Konzentrationen, die benötigt werden, um diese Wirkung zu erzielen, eine signifikante Immunsuppression bei Patienten, deren Immunsysteme bereits durch Chemotherapie gefährdet sind (siehe Hait et al.). Zusätzlich ist die Verwendung von CsA häufig von ungünstigen Nebenwirkungen begleitet, einschließlich Nephrotoxizität, Hepatotoxizität und Störungen des zentralen Nervensystems. Auf gleichartige Art und Weise sensibilisieren sowohl Calciumtransportblocker als auch Calmodulininhibitoren MDR-Zellen, haben jedoch jeweils unerwünschte physiologische Nebenwirkungen (siehe Hait et al.; Twentyman et al., Br. J. Cancer, 56, S. 55 (1987)).
  • Neuere Entwicklungen haben zu Mitteln geführt, denen potenziell ein größerer klinischer Wert bei der Sensibilisierung von MDR-Zellen zugeschrieben wird. Zu diesen Mitteln gehören Analoga von CsA, die keine immunsuppressive Wirkung ausüben, wie 11- Methyl-leucin-cyclosporin (11-Met-Leu-CsA) (siehe Hait et al.; Twentyman et al.), oder Mittel, die in niedrigen Dosen wirksam sind, wie das Immunsuppressivum FK-506 (Epand und Epand, Anti-Cancer Drug Desian, 6, S. 189 (1991)). Die PCT-Veröffentlichung WO 94/07858 betrifft eine neue Klasse von MDR modifzierenden Mitteln mit einigen strukturellen Ähnlichkeiten zum Immunsuppressivum FK-506 und Rapamycin. Trotz dieser Entwicklungen besteht noch eine Notwendigkeit für wirksamere Mittel, die verwendet werden können, um MDR-Zellen erneut für therapeutische oder prophylaktische Mittel zu re-sensibilisieren oder die Entwicklung von Mehrfacharzneistoffresistenz zu verhindern.
  • Die vorliegende Erfindung löst das vorstehende Problem, indem sie Verbindungen bereitstellt, die bei der Vorbeugung und der Rückbildung der Mehrfacharzneistoffresistenz ("MDR") stärker wirksam sind als die bisher beschriebenen MDR-Modifizierer. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Arzneimittel formuliert werden, die geeignet sind, die therapeutischen oder prophylaktischen Wirkungen des Arzneistoffs in Zellen zu erhalten oder solche Wirkungen in MDR-Zellen wieder herzustellen. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzliche therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform verwendet die Erfindung die vorstehenden Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung sowohl von durch P-Glykoprotein als auch von MRP hervorgerufene MDR. Solche Arzneimittel sind besonders geeignet, die Wirksamkeit von Chemotherapieschemata zu verbessern, die bei der Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen angewendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit.
  • Die Erfindung stellt eine Klasse von Verbindungen bereit, die durch die Formel (I) wiedergegeben werden: Formel (I)
  • sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
  • A, B und C unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten, geradkettigen oder verzweigten -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten, -(CH&sub2;)n-Ar oder -Y(CH&sub2;)n-Ar ausgewählt sind; wobei
  • Y O, S, NR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; einen geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
  • Ar eine carbocyclische aromatische Gruppe, ausgewählt aus einer Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2- Naphthyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Fluorenyl- und Anthracenylgruppe; oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, ausgewählt aus 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3- Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Isoxazolyl-, Isotriazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,3,4- Thiadiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, 3H-Indolyl-, Indolinyl-, Benzo[b]furanyl-, Benzo[b]thiophenyl-, 1H-Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Chinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Phenazinyl-, Phenothiazinyl- und Phenoxazinylgruppe, wiedergibt, wobei
  • Ar einen oder mehrere Substituenten tragen kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoffatom, Hydroxylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe, SO&sub3;H-Gruppe, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, geradkettigem oder verzweigtem -O-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, -O-Benzylgruppe, O-Phenylgruppe, 1,2- Methylendioxygruppe, Carboxylgruppe, Morpholinylgruppe, Piperidinylgruppe und NR&sub2;R&sub3; sowie NR&sub2;R&sub3;-Carboxamidresten, wobei
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylresten und Benzylgruppen ausgewählt sind;
  • D aus einem Wasserstoffatom oder einem Rest (CH&sub2;)m-E auswählt ist, wobei
  • E Ar oder NR&sub4;R&sub5; bedeutet, wobei
  • R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylresten und (CH&sub2;)-Ar-Resten ausgewählt sind oder zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; und
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • X O oder NR&sub6; bedeutet, wobei
  • R&sub6; aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten und (CH&sub2;)m-Ar ausgewählt ist;
  • J und K unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste oder mit geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten substituierte Ar-Reste darstellen oder wobei J und K zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen 5- oder 6- gliedrigen, benzo-kondensierten Ring bilden;
  • M einen geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einen Ar-Rest darstellt; und die Stereochemie am Kohlenstoffatom 1 und Kohlenstoffatom 2 unabhängig voneinander aus R oder S ausgewählt ist.
  • Stärker bevorzugte, erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die Formel (II): Formel (II)
  • Formel (III): Formel (III)
  • und Formel (IV): Formel (IV)
  • wiedergegeben, wobei in Formel (IV) J eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt und K (CH&sub2;)m-Ar oder einen geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt. Stärker bevorzugt stellt K einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest dar. Am meisten bevorzugt stellt K eine Benzylgruppe oder einen 4-Halogenbenzylrest dar.
  • Bevorzugte Wahlmöglichkeiten für andere angegebene Substituenten sind wie folgt:
  • A ist vorzugsweise OCH&sub2;-4-Pyridin, O-Propyl oder Wasserstoff;
  • B ist vorzugsweise OCH&sub2;-4-Pyridin, Methyl oder Wasserstoff;
  • C ist vorzugsweise OCH&sub2;-4-Pyridin, O-Propyl oder Wasserstoff;
  • D ist vorzugsweise OCH&sub2;-3-Pyridin oder Wasserstoff;
  • X ist vorzugsweise Sauerstoff, NH&sub2; oder N-Benzyl-; und
  • M ist vorzugsweise 3,4,5-Trimethoxyphenyl-.
  • Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.
  • Wie hier definiert, schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle optischen und racemischen Isomere ein.
  • Zusätzlich zu den hier beschriebenen Verbindungen schließt die Erfindung auch pharmazeutisch verträgliche Derivate dieser Verbindungen ein. Ein "pharmazeutisch verträgliches Derivat" bezeichnet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters einer erfindungsgemäßen Verbindung oder jede andere Verbindung, die bei einer Verabreichung an einen Patienten (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemäße Verbindung, einen Metaboliten oder einen Rest davon bereitstellen kann, die durch die Fähigkeit gekennzeichnet ist, die Sensibilität von MDR-Zellen für therapeutische oder prophylaktische Mittel beizubehalten, zu steigern oder wiederherzustellen oder die Entwicklung einer Mehrfacharzneistoffresistenz zu verhindern.
  • Die durch die Formel (I) wiedergegebene, erfindungsgemäße Verbindung kann unter Verwendung jeden herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden. Vorzugsweise werden diese. Verbindungen aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie alpha-Aminosäuren, synthetisiert. Modulare und konvergente Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen werden ebenfalls bevorzugt. In einem konvergenten Zugang, zum Beispiel, werden eher große Teilbereiche des Zielprodukts in den letzten Stufen der Synthese zusammengebracht, als dass die wachsende Molekülkette durch schrittweise Zugabe kleiner Teile aufgebaut wird.
  • Schema I gibt ein repräsentatives Beispiel für ein konvergentes Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) wieder. Das Verfahren umfasst die Kupplung einer geschützten Aminosäure der Formel (VI), in der P eine Schutzgruppe bedeutet, mit einem Amin oder Alkohol der Formel (V), in der X O oder NR&sub6; bedeutet, wobei ein Ester (wenn X = O ist) oder ein Amid (wenn X = NR&sub6; ist) der Formel (VII) bereitgestellt wird. Geschützte alpha-Aminosäuren, sind im Fachgebiet weithin bekannt und viele sind im Handel erhältlich. Zum Beispiel sind herkömmliche Schutzgruppen und leicht handhabbare Verfahren für den Schutz von Aminosäuren in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Ausgabe", John Wiley and Sons, New York (1990) beschrieben. Alkoxycarbonylreste werden für den Schutz des Stickstoffatoms in Verbindungen der Formel (VII) bevorzugt, wobei die t-Butyloxycarbonyl- (Boc-), Benzyloxycarbonyl- (Cbz-), Allyloxycarbonyl- (Alloc-) und Trimethylsilylethoxycarbonyl- (Teoc-)gruppe stärker bevorzugt sind.
  • Nach der Kupplung werden von den Verbindungen der Formel (VII) unter geeigneten Bedingungen die Schutzgruppen entfernt (siehe Greene, oben) und die freien Aminogruppen von (VIII) werden dann unter Verwendung einer aktivierten Form der Formel (IX) acyliert, um Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen.
  • Alkohole und Amine der Formel (V) können ohne weiteres, wie in den Schemata 2, 3 und 4 veranschaulicht, hergestellt werden. Die Alkylierung von Hydroxytetralon (XI), das die Substituenten A, B und C trägt (wobei A in diesem Beispiel eine Hydroxygruppe ist) mit geeigneten Alkylierungsmitteln stellt die Ether der Formel (XII), Schema 2, bereit. Die Reduktion der Carbonylgruppe mit DIBAL-H oder anderen, im Fachgebiet verwendeten Reduktionsmitteln stellt die gewünschten Alkohole der Formel (XLII) bereit. Amine der Formel (XV) wurden, wie in Schema 3 veranschaulicht, durch reduktive Aminierung aus dem Keton (XIV) hergestellt. Die Herstellung von Alkoholen der Formel (V), in denen D kein Wasserstoffatom darstellt, wird in Schema 4 veranschaulicht. Die Behandlung von Keton (XVI) mit einer Schiff'schen Base unter sauren Bedingungen, wie Trifluoressigsäure, oder von Ar-aldehyden unter basischen Bedingungen stellt Enone der Formel (XVII) bereit. Die katalytische Hydrierung stellt das Keton (XVIII) bereit, dass bei Reduktion mit verschiedenen Hydridreduktionsmitteln ein Gemisch aus syn-(XIXb) und anti-(XIXa)-Alkoholen bereit stellt. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4 c
  • So stellt diese Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend die Schritte:
  • (a) Kupplung einer Aminosäure der Formel (VI) mit einem Alkohol oder einem Amin der Formel (V), wobei X O oder NR&sub6; bedeutet, wobei der entsprechende Ester oder das Amid der Formel (VII) erhalten wird.;
  • (b) Entfernen der Schutzsruppe des Amids der Formel (VII), wobei ein Amin der Formel (VIII) erhalten wird; und
  • (c) Acylieren des Amins der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX).
  • Es sollte von Fachleuten richtig eingeschätzt werden, dass eine große Vielzahl von Verbindungen der Formel (I) nach den in den Syntheseschemata 1-4 veranschaulichten Verfahren ohne weiteres hergestellt werden kann. Die gleichen Verfahren können für die Synthese vieler verschiedener Endprodukte angewendet werden, indem die Variablen in den Ausgangsmaterialien verändert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls hergestellt werden, indem optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet werden, um somit die Notwendigkeit zur Enantiomerentrennung oder Trennung der Diastereomeren in einer späten Stufe der Synthese überflüssig zu machen.
  • Schema 5 veranschaulicht ein Beispiel für die Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen der Formel (II'a). Die Behandlung des Alkohols (II'a) mit verschiedenen Lipasen lieferte ein Gemisch des (S)-Alkohols (II'b) und (R)-Acetats (II'c). Abtrennen und Hydrolyse von (II'c) liefert den entsprechenden (R)-Alkohol. Schema 5
  • Ebenso wird es von Fachleuten richtig eingeschätzt werden, dass die vorstehenden Syntheseschemata nicht dazu dienen, eine umfassende Liste aller Möglichkeiten, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zwischenverbindungen hergestellt werden können, einzuschließen. Weitere Verfahren oder Abwandlungen der vorstehenden allgemeinen Schemata werden Fachleuten ersichtlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können abgewandelt werden, indem geeignete Funktionalitäten hinzugefügt werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verstärken. Solche Abwandlungen sind im Fachgebiet bekannt und schließen diejenigen ein, die das biologische Eindringen in ein gegebenes biologisches System (z. B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) steigern, die orale Verfügbarkeit steigern, die Löslichkeit steigern, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus sowie die Ausscheidungsrate ändern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fähigkeit besitzen, die Sensibilität von MDR-Zellen für cytotoxische Verbindungen, wie zum Beispiel für diejenigen, die typischerweise bei der Chemotherapie angewendet werden, zu steigern, wiederherzustellen oder zu erhalten. Aufgrund dieser Fähigkeit werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als chemosensibilisierende Mittel verwendet, um die Wirksamkeit der Chemotherapie bei Patienten zu steigern, die an arzneistoffresistenten Krebsarten, Tumoren, Metastasen oder Erkrankungen leiden. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Sensibilität für therapeutische oder prophylaktische Mittel in nicht-resistenten Zellen erhalten. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung oder Verbeugung der Mehrfacharzneistoffresistenz ("MDR") bei einem Patienten geeignet. Insbesondere sind diese Verbindungen für die Behandlung oder Verbeugung der durch P-Glykoprotein hervorgerufenen oder der durch MRP hervorgerufenen MDR geeignet.
  • Wie innerhalb dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich die Bezeichung "Patient" auf Säuger, einschließlich Menschen. Und die Bezeichnung "Zelle" betrifft Zellen von Säugern, einschließlich menschlicher Zellen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "sensibilisierendes Mittel", "Sensibilisator", "chemosensibilisierendes Mittel, "Chemosensibilisator" und "MDR- Modifizierer" eine Verbindung, die die Fähigkeit hat, die Sensibilität einer MDR-Zelle für ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel zu steigern oder wiederherzustellen oder diese Sensibilität einer nicht-resistenten Zelle zu erhalten. Die Bezeichnung "MDR- Sensibilisierung" und "Sensibilisierung" und "Re-Sensibilisierung" bezieht sich auf die Wirkung einer solchen Verbindung bezüglich der Erhaltung, der Steigerung und der Wiederherstellung der Arzneistoffsensibilität.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form der pharmazeutisch verträglichen Salze, die auf anorganische oder organische Säuren zurückzuführen sind, verwendet werden. Zu solchen Säuresalze gehören die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2- Naphtalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Zu basischen Salzen gehören Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-Glucaminsalz, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und so weiter. Ebenso können die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen mit solchen Mittel, wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden oder -iodiden; mit Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden oder -iodiden; Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden oder anderen, quaternisiert werden. Dabei werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, über ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Dosierungsformulierungen, die herkömmliche, nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Die Bezeichnung "parenteral", wie sie hier verwendet wird, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-artikuläre, intra-synoviale, intrastemale, intrathecale, intrahepatische, intraläsionale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel schließen alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit jedem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvans und Vehikel ein. Zu pharmazeutisch verträglichen Trägern, Adjuvantien und Vehikeln, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, gehören, sind aber nicht darauf begrenzt, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Teilglyceridmischungen von gesättigten, pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidale Kieselerde, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Erfindungsgemäß können die Arzneimittel in der Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung vorliegen, zum Beispiel in einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölhaltigen Suspension. Diese Suspension kann nach im Fachgebiet bekannten Techniken formuliert werden, indem geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwendet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, wie eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, 5%ige Dextroselösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, nicht flüchtige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde, nicht flüchtige Öl verwendet werden, einschießlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Oleinsäure und ihre Glyceridderivate sind für die Herstellung von injizierbaren Zubereitungen geeignet, ebenso wie natürliche, pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl, oder Rizinusöl, insbesondere in, deren polyoxyethylierten Formen. Diese öligen Lösungen oder Suspensionen können auch ein langkettiges Alkoholverdünnungs- oder -dispersionsmittel enthalten, wie Alkohol nach Ph. Helv oder ein ähnlicher Alkohol.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in jeder oral verträglichen Dosierungsform, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Anwendung schließen herkömmlich verwendete Träger Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden ebenfalls typischerweise zugegeben. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform schließen geeignete Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung erwünscht sind, wird der Wirkstoff mit einem Emulgations- und Suspensionsmittel kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Färbemittel zugesetzt werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können hergestellt werden, indem das Mittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Excipienten gemischt wird, der bei Raumtemperatur fest, bei Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, wobei der Arzneistoff freigesetzt wird. Zu solchen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch angewendet werden, insbesondere wenn zum Zielort der Behandlung Gebiete oder Organe gehören, die ohne weiteres durch topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen werden ohne weiteres für jedes dieser Gebiete oder Organe hergestellt.
  • Topische Anwendung für den unteren Intestinaltrakt können in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Klistierformulierung ausgeführt werden. Topische transdermale Pflaster können ebenfalls angewendet werden.
  • Für die topischen Anwendungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den in einem oder mehreren Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoff enthält. Zu Trägern für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können die Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoffe enthält. Zu geeigneten Trägern gehören, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Zur ophthalmischen Anwendung können die Arzneimittel als micronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung mit oder ohne Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können zur ophthalmischen Anwendung die Arzneimittel in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch über ein Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach Techniken, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsunterstützern zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Lösungs- oder Dispersionsmitteln hergestellt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einfachdosierungsform vermischt werden kann, wird von dem behandelten Patienten und der bestimmten Verabreichungsart abhängen. Es ist jedoch selbstverständlich, das eine spezifische Dosierung und Behandlungsschema für jeden einzelnen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig sein wird, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifschen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten, der Verabreichungszeit und der Ausscheidungsrate der Verbindung, der speziellen Arzneistoffkombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes sowie der Schwere der speziellen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge an Wirkstoff kann auch von dem therapeutischen oder prophylaktischen Mittel abhängen, mit dem, falls überhaupt, der Bestandteil gleichzeitig verabreicht wird. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die wirksam ist, eine Mehrfacharzneistoffresistenz zu verhindern oder die Sensibilität in MDR-Zellen zu erhalten, zu steigern oder wiederherzustellen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder prophylaktischen Zusammensetzungen eine Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mittel umfassen.
  • Zum Beispiel können die Verbindungen entweder alleine oder mit einem oder mehreren therapeutischen Mitteln, wie einem Chemotherapeutikum (z. B. Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Tenipasid, Taxol und Colchicin) und/oder einem chemosensibilisierenden Mittel (z. B. Cyclosporin A und Analoga, Phenothiazinen und Thioxantheren), verabreicht werden, um die Sensibiltät der MDR-Zellen beim Patienten für das oder die Mittel zu steigern.
  • Nach einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung der Mehrfacharzneistoffresistenz bei einem Patienten bereit.
  • Wirksame Dosierungsspiegel für die Behandlung oder Vorbeugung der MDR liegen in einem Bereich von etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergwicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergwicht pro Tag einer erfindungsgemäßen Verbindung. Eine typische Zusammensetzung für die Behandlung von MDR enthält zwischen etwa 5% bis etwa 95% Wirkstoff(e) (w/w) entweder einer erfindungsgemäßen Verbindung alleine oder in einer Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem anderen Chemotherapeutikum oder chemosensibilisierenden Mittel. Vorzugsweise enthalten solche Zubereitungen zwischen etwa 20% und etwa 80% Wirkstoff(e).
  • Damit die vorliegende Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele bekannt gemacht. Diese Beispiele dienen zum Zweck der Veranschaulichung.
    • Beispiele Allgemeine Verfahren
  • Die protonen-nuklearmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) wurden bei 500 MHz auf einem Bruker AMX 500 aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in parts per million (ppm) (δ) relativ zu Me&sub4;Si (δ 0,0) angegeben. Die analytische Hochleistungsflüssigkeitschromatografie wurde auf einem Waters 600E oder einem Hewlett Packard 1050- Flüssigkeitschromatograph durchgeführt.
    • Beispiel 1 7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Verbindung 1):
  • Zu einer Lösung aus 7-Hydroxy-1-tetralon (15,0 g, 92,59 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde portionsweise pulverisiertes Kaliumcarbonat (30,66 g, 0,11 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von 4-Picoylchlorid-Hydrochlorid (18,22 g, 0,22 mmol). Das erhaltene Gemisch wurde bei 50ºC 30 Minuten erhitzt. Das erhaltene dunkelbraune Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 40-60% Ethylacetat : Hexanen) lieferte 20,82 g der Verbindung 1 als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    • Beispiel 2 7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (Verbindung 2):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 1 (16,41 g, 64,9 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise eine 1M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (97,3 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumtartratlösung abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt, gefolgt von Aufwärmen auf Raumtemperatur. Nach weiterem 1stündigem Rühren wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit Ethylacetat) lieferte 12,96 g der Verbindung 2 als ein Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte.
    • Beispiel 3 7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-ol (Verbindung 2(S)) und 1(R)- Acetoxy-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 3(R)):
  • Eine Lösung der Verbindung 2 (12,96 g, 50,82 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit tert.-Butylmethylether (260 ml) verdünnt, gefolgt von der Zugabe von Vinylacaetat (19,1 ml, 0,21 mmol) und Amano PS-30-Lipase (13,0 g). Nach 8stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatografie über Silicagel (Elution mit 20% Aceton : Hexanen) lieferte 7,41 g des Acetats 3(R) als ein weißes kristallines Material. Weitere Elution mit 60% Aceton : Hexanen lieferte 6,1 g der Verbindung 2(S) als weißes kristallines Material. Die Enantiomerenreinheit der Verbindung 2(S) wurde mittels HPLC unter Verwendung einer Chiralpak OD-Säule als > 99,8% ee (Enantiomerenüberschuss) nachgewiesen.
    • Beispiel 4 7-(Pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-ol (Verbindung 2(R)):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 3(R) (6,1 g, 20,9 mmol) in Methanol (35 ml) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,88 g, 20,9 mmol) gegeben. Nach 45minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und 50%iger Kochsalzlösung aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 4,7 g der Verbindung 2(R) als ein weißes kristallines Material erhalten wurden. Die Enantiomerenreinheit der Verbindung 2(R) wurde mittels HPLC unter Verwendung einer Chiralpak OD-Säule als > 99,4% ee nachgewiesen.
    • Beispiel 5 (S)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-allylester-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)ester (Verbindung 4):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 2 (663 mg, 2,86 mmol), Alloc-(S)-pipeconsäure (610 mg, 2,86 mmol) und Dimethylaminopyridin (32 mg, 0,26 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (548 mg, 2,86 mmol) gegeben. Nach 24stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 20% Aceton : Hexanen) lieferte 940 mg der Verbindung 4 als ein Diastereomerengemisch.
    • Beispiel 6 (S)-Piperidin-2-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)- ester (Verbindung 5):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 4 (940 mg, 2,09 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde Morpholin (1,1 ml, 12,6 mmol) und Tetrakistriphenylphosphin-Palladium (0) (241 mg, 0,21 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das heterogene Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 50%iger Kochsalzlösung, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 50-100% Aceton: Hexanen) lieferte 510 mg der Verbindung 5.
    • Beispiel 7 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester (Verbindung 6) und 1-(2-Oxo-2(3,4,5- trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 (R)-yl)ester (Verbindung 7):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 5 (510 mg, 1,4 mmol) und Trimethoxybenzoylameisensäure (505 mg, 2,1 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) wurde (3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (400 mg, 2,1 mmol) gegeben. Nach 24stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 20% Aceton: Hexanen) lieferte 558 mg Produkt als ein Diastereomerengemisch. MPLC mit umgekehrter Phase lieferte diastereomerenrein die Verbindung 6 und Verbindung 7.
  • Alternativ lieferte der Ersatz der Verbindung 2 durch die getrennte Verbindung 2(S) in den Beispielen 5-6 und dem vorstehenden Beispiel die Verbindung 6 direkt, wohingegen die Verwendung von 2(R) die Verbindung 7 lieferte.
  • Verbindung 6: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,53 (d), 8,55 (d), 7,38 (s), 7,34-7,28 (m), 7,17 (s), 7,05 (d), 7,01 (d), 6,88-6,79 (m), 6,64 (d), 6,00 (t), 5,93 (t), 5,39 (br. d), 5,05-5,00 (m), 4,58 (br, d), 4,34 (br. d), 3,93-3,85 (m), 3,79 (s), 3,49 (br. d), 3,28 (dt), 3,02 (dt), 2,80 (dt), 2,73-2,60 (m), 2,36-2,28 (m), 2,08-1,49 (m), 1,37-1,27 (m).
  • Verbindung 7: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,56-8,54 (m), 7,35 (s), 7,29-7,28 (m), 7,16 (s), 7,05 (d), 7,00 (d), 6,86-6,81 (m), 6,73 (d), 6,00 (t), 5,87 (t), 5,35 (br. d), 5,07-4,93 (m), 4,58 (br. d), 4,34 (m), 3,94-3,89 (m), 3,84 (s), 3,45 (br. d), 3,22 (dt), 3,09 (dt), 2,79 (dt), 2,72-2,60 (m), 2,10 (m), 2,03-1,47 (m), 1,40-1,30 (m), 1,27-1,17 (m).
    • Beispiel 8 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((6-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)ester (Verbindung 8):
  • Die Verbindung 8 wurde wie in den Beispielen 1-2 und 5-7 beschrieben unter Verwendung von 6-Hydroxy-1-tetralon anstelle von 7-Hydroxy-1-tetralon hergestellt, wobei die Verbindung 8 als ein Diastereomerengemisch erhalten wurde.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Diastereomeren und Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,59 (d), 7,38 (s), 7,37 (s), 7,33 (m), 7,22 (d), 7,18 (dd), 7,04 (d), 6,77 (dt), 6,70 (m), 6,64 (m), 6,04 (m), 5,92 (t), 5,88 (t), 5,35 (m), 5,06 (s), 5,05 (s), 5,03 (s), 4,58 (m), 4,31 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,47 (br. d), 3,27 (dq), 3,13 (dt), 3,07 (dt), 2,87-2,61 (m), 2,34 (br. d), 2,26 (br. d), 2,18-1,18 (m).
    • Beispiel 9 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((5-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)ester (Verbindung 9):
  • Die Verbindung 9 wurde wie in den Beispielen 1-2 und 5-7 beschrieben unter Verwendung von 5-Hydroxy-1-tetralon anstelle von 7-Hydroxy-1-tetralon hergestellt, wobei die Verbindung 9 als ein Diastereomerengemisch erhalten wurde.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Diastereomeren und Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,64 (m), 7,39 (m), 7,27 (s), 7,20 (d), 7,17 (q), 6,98 (d), 6,92 (d), 6,80 (t), 6,73 (dd), 6,40 (d), 6,10 (q), 5,99 (t), 5,95 (t), 5,40 (m), 5,12 (m), 5,12 (s), 5,08 (d), 4,60 (m), 4,35 (m), 3,96 (s), 3,85 (s), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,50 (br. d), 3,30 (dq), 3,19-3,08 (m), 3,0-2,86 (m), 2,74-2,58 (m), 2,38 (m), 2,30 (m), 2,10-1,50 (m), 1,45-1,25 (m).
    • Beispiel 10 1-Amino-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 10):
  • Zu einer Lösung der Verbindung I (1,71 g, 6,75 mmol) und Methoxyamin-Hydrochlorid (845 mg, 10,12 mmol) in abs. Ethanol (20 ml) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,25 g, 16,88 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 40% Ethylacetat : Hexanen) lieferte 1,9 g des Oxims.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Oxims in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine 1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (20,25 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit gesättigter methanolischer Chlorwasserstoffsäure (20 ml) abgeschreckt, das Reaktionsgemisch wurde erneut unter Rückfluss erhitzt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Diethylether (3 · 20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 945 mg der Verbindung 10 erhalten wurden.
    • Beispiel 11 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)amid und 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)amid (Verbindung 11A und 11B):
  • Die Verbindungen 11A und 11B wurden wie in den Beispielen 5-7 beschrieben hergestellt, indem die Verbindung 2 durch die Verbindung 10 ersetzt wurde, wobei ein Diastereomerengemisch erhalten wurde. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 20% Aceton : Hexanen) lieferte die Verbindung 11A. Weitere Elution lieferte die Verbindung 11B.
  • Verbindung 11A: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,57 (m), 7,36 (d), 7,34 (s), 7,30 (d), 7,13 (s), 7,02 (t), 6,97 (d), 6,82 (dd), 6,79 (dd), 6,73 (d), 6,11 (d), 5,21 (m), 5,18-5,08 (m), 5,02 (s), 4,66 (br. d), 4,18 (d), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,60 (br. d), 3,32 (dt), 2,81-2,64 (m), 2,40 (br. d), 2,26 (m), 2,11-2,01 (m), 1,84-1,65 (m), 1,51-1,42 (m).
  • Verbindung 11B: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,58 (m), 8,48 (m), 7,34 (s), 7,33 (m), 7,29 (m), 7,21 (d), 7,17 (s), 7,02 (t), 6,86 (d), 6,86-6,72 (m), 6,01 (d), 5,19-5,10 (m), 5,02 (m), 4,99 (q), 4,58 (br. d), 4,18 (d), 3,93 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,48 (br. d), 3,41 (dt), 2,80-2,62 (m), 2,41 (br. d), 2,21 (br. d), 2,12-2,00 (m), 1,88-1,40 (m).
    • Beispiel 12 N-Benzyl-1-amino-7-(pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Verbindung 12):
  • Eine Lösung der Verbindung 1 (820 mg, 3,24 mmol) und Benzylamin (345 ul, 3,24 mmol) in Benzol (10 ml) wurde unter azeotropen Bedingungen unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die berechnete Menge an Wasser gesammelt war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen und zu einem Schlamm aus Natriumborhydrid (246 mg, 6,48 mmol) in Ethanol (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80ºC erhitzt, 30 Minuten gerührt, abgekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, gefolgt von der langsamen Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf pH 7 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert (2 x). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 5% Methanol : Methylenchlorid) lieferte 1,09 g der Verbindung 12 als ein Öl.
    • Beispiel 13 (S)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-(N-benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)amid und (S)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-2-(N-benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)amid (Verbindung 13A und Verbindung 13B):
  • Zu einer Lösung von Verbindung 12 (1,09 g, 3,16 mmol) und Boc-(S)-pipecolinsäure (868 mg, 3,79 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (725 mg, 3,79 mmol) gegeben. Nach 72stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 40% Aceton : Hexanen) lieferte 601 mg der Verbindung 13A und weitere Elution lieferte 181 mg der Verbindung 13B als weiße Feststoffe.
    • Beispiel 14 (S)-Piperidin-2-dicarbonsäure-2-(N-benzyl-(7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amid (Verbindung 14):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 13A (601 mg, 1,08 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben. Nach 1,5stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (2 x). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 450 mg der Verbindung 14 erhalten wurden.
    • Beispiel 15 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-(N-benzyl-(7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amid (Verbindung 15):
  • Verbindung 15 wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, jedoch wurde Verbindung 5 durch Verbindung 14 ersetzt.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,52 (d), 8,39 (dd), 7,51 (m), 7,44 (s), 7,37 (s), 7,37 (t), 7,30-7,15 (m), 7,09 (d), 7,05 (d), 6,99 (d), 6,89 (dd), 6,74 (m), 6,39 (m), 5,69 (d), 5,41 (m), 5,21 (m), 5,15 (q), 4,90 (q), 4,72 (d), 4,64 (d), 3,95-3,86 (m), 3,70-3,67 (m), 3,57 (br. d), 3,54 (d), 3,48 (m), 2,74-2,64 (m), 2,20-1,58 (m).
    • Beispiel 16 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)(acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-2-(N-benzyl-(7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)amid (Verbindung 16):
  • Verbindung 16 wurde wie in den Beispielen 14-15 hergestellt, jedoch wurde Verbindung 13A durch Verbindung 13B ersetzt.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,63 (d), 7,37-7,33 (m), 7,30- 7,22 (m), 7,13-7,10 (m), 7,03 (dd), 6,87 (br. s), 6,79 (dt), 5,83 (m), 5,06 (q), 4,96 (q), 4,90 (d), 4,83 (q), 4,38 (d), 4,13 (d), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,87 (s), 3,85 (s), 2,70-2,62 (m), 2,14 (m), 1,91 (m), 1,88-1,68 (m), 1,54-1,44 (m), 1,35-1,22 (m).
    • Beispiel 17 2-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure-2- ((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester (Verbindung 17):
  • Verbindung 17 wurde wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde (S)-Allocpipecolinsäure durch (S)-Alloc-3-carboxyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ersetzt und Verbindung 2(R) verwendet.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,62 (d), 8,54 (d), 7,44 (s), 7,33 (d), 7,27 (d), 7,26-7,08 (m), 7,05 (d), 7,01 (d), 6,98 (d), 6,88-6,78 (m), 6,43 (d), 5,93 (t), 5,77 (t), 5,32 (t), 5,08 (d), 5,02 (q), 4,90 (s), 4,83 (q), 4,67 (d), 4,57 (q), 3,96-3,82 (m), 3,34- 3,20 (m), 2,80 (dt), 2,77-2,57 (m), 1,88-1,82 (m), 1,79-1,64 (m).
    • Beispiel 18 2-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure-2- ((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tearahydronaphthalin-1(S)-yl)ester (Verbindung 18):
  • Verbindung 18 wurde wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde (S)-Allocpipecolinsäure durch (S)-Alloc-3-carboxyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ersetzt und Verbindung 2(S) verwendet.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,61 (m), 7,41 (s), 7,40 (s), 7,31-6,96 (m), 6,88-6,80 (m), 6,47 (m), 5,88 (m), 5,74 (m), 5,39 (m), 5,07 (d), 4,87-4,74 (m), 4,60 (q), 3,98-3,82 (m), 3,28-3,18 (m), 2,02-1,62 (m), 1,53-1,45 (m).
    • Beispiel 19 3-Benzyl-2(S)-((2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)propansäure-((7-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester (Verbindung 19):
  • Verbindung 19 wurde wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde (S)-Allocpipecolinsäure durch (S)-Alloc-phenylalanin ersetzt und Verbindung 2(R) verwendet.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,57 (dd), 7,66 (s), 7,52 (d), 7,32-7,23 (m), 7,19 (d), 7,05 (d), 6,87 (m), 6,86 (s), 6,00 (t), 5,03 (q), 4,88 (q), 3,94 (s), 3,88 (s), 3,20 (dq), 2,78 (dt), 2,69-2,63 (m), 1,97-1,73 (m).
    • Beispiel 20 3-Benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)propansäure-((7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester (Verbindung 20):
  • Verbindung 20 wurde wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde (S)-Allocpipecolinsäure durch (S)-Alloc-N-methylphenylalanin ersetzt und Verbindung 2(R) verwendet.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,55 (d), 8,52 (d), 7,34 (s), 7,31-7,19 (m), 7,12 (m), 7,06-6,99 (m), 6,94-6,82 (m), 6,06 (t), 5,94 (t), 5,05 (q), 4,99 (q), 4,56 (q), 3,90 (s), 3,91 (s), 3,82 (s), 3,75 (s), 3,37 (dd), 3,28 (dd), 3,16 (dd), 3,08 (s), 2,99 (dd), 2,82- 2,62 (m), 2,76 (s), 2,05-1,74 (m).
    • Beispiel 21 3-Benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)propansäure-((7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester (Verbindung 21):
  • Verbindung 21 wurde wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde (S)-Allocpipecolinsäure durch (S)-Alloc-N-methylphenylalanin ersetzt und Verbindung 2(S) verwendet.
  • ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,58 (dd), 8,53 (dd), 7,36 (d), 7,31-7,20 (m), 7,14 (s), 7,13-7,08 (m), 7,04 (d), 6,97 (dd), 6,88-6,84 (m), 6,04 (m), 5,18 (t), 5,13 (q), 4,98 (q), 4,53 (q), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,78 (s), 3,67 (s), 3,44 (dd), 3,22 (dd), 3,19 (dd), 3,03 (s), 2,98 (dd), 2,82-2,62 (m), 2,78 (s), 2,01-1,87 (m), 1,83-1,73 (m).
    • Beispiel 22 4-(6-Methyl-5,7-dimethoxyphenyl)buttersäure (Verbindung 22):
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (5,1 g, 28,3 mmol) und Propanoyltriphenylphosphoniumbromid (14,4 g, 34,9 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde bei 0ºC 1,0 M Kalium-tert.-butanolat in Tetrahydrofuran (70 mmol) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 2 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert (2 x). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert (Elution mit 5% Methanol : Methylenchlorid), wobei 5,81 Gramm eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit 10%igem Palladium auf Aktivkohle (581 mg) behandelt und bei 40 psi hydriert. Nach 12 Stunden wurde der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 5,73 g der Verbindung 22 erhalten wurden.
    • Beispiel 23 6-Methyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Verbindung 23):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 22 (5,73 g, 24,07 mmol) und 85%iger Phosphorsäure (2,36 g, 24,07 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde bei 50ºC Trifluoressigsäureanhydrid (3,5 ml, 25 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wässer, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 5% Ethylacetat: Hexanen), lieferte 3,54 g der Verbindung 23.
    • Beispiel 24 6-Methyl-5,7-dipropoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Verbindung 24):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 23 (3,54 g, 16,1 mmol) in Toluol (50 ml) wurde portionsweise Aluminiumchlorid (10,7 g, 80,5 mmol) gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt, 30 Minuten gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 x). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat · getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch einen Silicagelpfropfen gegeben (Elution mit 20% Ethylacetat : Hexanen), wobei 2,78 g Diol erhalten wurden. Dieses Material wurde in 2-Butanon (25 ml) gelöst, mit 1-Brompropan (6,6 ml, 72,6 mmol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (9,68 g, 72,6 mmol) behandelt und unter Rückfluss erhitzt. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (2 x). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 10% Ethylacetat : Hexanen) lieferte 3,42 g der Verbindung 24.
    • Beispiel 25 6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-pyridin-3-ylmethylen-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (Verbindung 25):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 24 (3,42 g, 12,4 mmol) und 3-Pyridincarboxaldehyd (1,59 g, 14,9 mmol) in abs. Ethanol (25 ml) wurde Kaliumhydroxid (350 mg, 6,2 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 50% Ethylacetat: Hexanen) lieferte 4,26 g der Verbindung 25 als einen gebrochen weißen Feststoff.
    • Beispiel 26 6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Verbindung 26):
  • Ein Gemisch der Verbindung 25 (3,96 g, 10,8 mmol) und 10%igem Palladium auf Aktivkohle (600 mg) in abs. Methaxiol (100 ml) wurde bei 1 atm. 12 Stunden hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Stickstoff ersetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 50% Ethylacetat : Hexanen) lieferte 2,72 g der Verbindung 26:
    • Beispiel 27 Syn-6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (Verbindung 27) und Anti-6-Methyl-5,7-dipropoxy-2-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol (Verbindung 28):
  • Zu einer Lösung von Verbindung 26 (1,10 g, 2,98 mmol) in abs. Methanol (10 ml) wurde langsam Natriumborhydrid (226 mg, 2,98 mmol) gegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatografie des Rückstands über Silicagel (Elution mit 10% Ethylacetat : Hexanen) lieferte 502 mg der Verbindung 27. Die weitere Elution lieferte 475 mg der Verbindung 28.
    • Beispiel 28 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester und 1-(2-Oxo- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7-dipropoxy-2(S)- (pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester (Verbindung 29A und 29B):
  • Die Verbindungen 29A und 29B wurden wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde die Verbindung 2 durch Verbindung 27 ersetzt, wobei ein Diastereomerengemisch erhalten wurde. Chromatografie des Gemisches über Silicagel (Elution mit 10% Aceton : Hexarien) lieferte die Verbindung 29A. Die weitere Elution lieferte die Verbindung 29B.
  • Verbindung 29A: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,54-8,43 (m), 7,60 (d), 7,41 (s), 7,31 (s), 7,30-7,28 (m), 6,61 (s), 6,57 (s), 5,97 (d), 5,93 (d), 5,40 (d), 4,63 (br. d), 4,43 (d), 3,98 (s), 3,97-3,68 (m) 3,93 (s), 3,89 (s), 3,50 (br. d), 3,32 (dt), 3,22 (dt), 3,01 (dt), 2,91 (m), 2,78 (dq), 2,56 (quintett), 2,44 (m), 2,23-2,10 (m), 2,17 (s), 1,85-1,71 (m), 1,69-1,49 (m), 1,1 (t), 1,03 (t), 1,00 (t).
  • Verbindung 29B: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,49 (s), 8,47 (s), 7,54 (m), 7,36 (s), 7,38-7,21 (m), 6,62 (s), 6,53 (s), 6,03 (d), 5,39 (d), 4,55 (br. d), 4,38 (d), 3,96 (s), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,83 (dt), 3,69 (dt), 3,48 (q), 3,44 (br. d), 3,16 (dt), 3,00 (br. d), 2,83 (dd), 2,72-2,49 (m), 2,45 (br. d), 2,18 (m), 2,15 (s), 2,14 (s), 1,94-1,68 (m), 1,61 (m), 1,49 (m), 1,35 (m), 1,20 (t), 1,04 (t), 0,97 (t).
    • Beispiel 29 1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester und 1-(2-Oxo- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7-dipropoxy-2(S)- (pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester (Verbindung 30A und 30B):
  • Die Verbindungen 30A und 30B wurden wie in den Beispielen 5-7 hergestellt, jedoch wurde die Verbindung 2 durch Verbindung 28 ersetzt, wobei ein Diastereomerengemisch erhalten wurde. Chromatografie des Gemischs über Silicagel (Elution mit 10% Aceton: Hexanen) lieferte die Verbindung 30A. Die weitere Elution lieferte die Verbindung 30B.
  • Verbindung 30A: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,48 (m), 7,57 (m), 7,37 (s), 7,33-7,27 (m), 7,20 (s), 6,51 (s), 6,49 (s), 5,85 (d), 5,38 (d), 4,60 (br. d), 4,39 (d), 3,97 (s), 3,95-3,28 (m), 3,94 (s), 3,87 (s), 3,73 (t), 3,50 (dd), 3,30 (dt), 2,98 (dt), 2,84- 2,65 (m), 2,51 (dd), 2,42 (br. d), 2,32 (m), 2,17 (t), 1,98 (m), 1,87-1,73 (m), 1,68-1,50 (m), 1,47 (m), 1,09 (t), 1,07 (t), 1,04 (t), 0,99 (t).
  • Verbindung 30B: ¹H-NMR als ein Gemisch von Rotameren (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,49 (m), 8,43 (d), 8,32 (d), 7,57 (m), 7,36 (s), 7,35 (s), 7,30-7,25 (m), 7,18 (s), 6,63 (s), 6,48 (s), 6,35 (s), 6,02 (d), 5,87 (d), 5,77 (d), 5,38 (m), 4,66 (br. d), 4,44 (d), 3,98-3,67 (m), 3,52 (br. d), 3,44 (br. d), 3,33 (dt), 3,26 (dt), 3,14 (dt), 3,01 (br. d), 2,88-2,49 (m), 2,32 (m), 2,17 (s), 2,16 (s), 2,12 (s), 2,01 (m), 1,87-1,72 (m), 1,68-1,53 (m), 1,09 (t), 1,04 (t), 1,02 (t), 0,98 (t).
    • Beispiel 30 MDR-Sensibilisierungstests
  • Zum Test der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die antiproliferative Wirkung eines Arzneistoffes zu steigern, werden Zelllinien verwendet, von denen bekannt ist, dass sie gegen ein bestimmtes Arzneimittel resistent sind. Zu diesen Zelllinien gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die L1210-, P388D-, CHO- und MCF7-Zelllinien. Alternativ können resistente Zelllinien entwickelt werden. Die Zelllinie wird dem Arzneistoff, gegen den sie resistent ist, oder der Testverbindung ausgesetzt; die Lebensfähigkeit der Zelle wird dann gemessen und mit der Lebensfähigkeit von Zellen, die dem Arzneistoff in Gegenwart der Testverbindung ausgesetzt sind, verglichen.
  • Wir haben Tests unter Verwendung von LI210-Leukämiezellen der Maus durchgeführt, die mit dem eine MDR1-cDNA tragenden pHaMSR1/A-Retrovirus transformiert wurden, wie es von Pastan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, S. 4486-4490 (1988) beschrieben wurde. Die resistente Linie, als L1210VMDRC.06 bezeichnet, wurde von Dr. M. M. Gottesmann vom National Cancer Institute erhalten. Diese Arzneistoff resistenten transfektierten Zellen wurden ausgewählt, indem Zellen in 0,6 mg/ml Colchicin kultiviert wurden.
  • Die Tests zur Mehrfacharzneistoffresistenz wurden durchgeführt, indem Zellen in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausspaltiert wurden (2 · 10³, 1 · 10&sup4; oder 5 · 10&sup5; Zellen/Vertiefung) und diese dann einem Konzentrationsbereich von Doxorubicin (50 nM bis 10 uM) in Gegenwart oder Abwesenheit von erfindungsgemäßen, die Mehrfacharzneistoffresistenz ändernden Verbindungen ("MDR-Inhibitoren") (0,5, 1,0 oder 2,5 uM) ausgesetzt wurden, wie es von Ford et al., Cancer Res., 50, S. 1748-1756 (1990) beschrieben wurde. Nach 3tägiger Kultur wurde die Lebensfähigkeit von Zellen unter Verwendung von MTT (Mossmann) oder XTT-Farbstoff zur Bestimmung der Mitochondrienfunktion quantifiziert. Alle Bestimmungen wurden in 4- oder 8facher Wiederholung durchgeführt. Siehe ebenfalls Mossmann, T., J. Immunol. Methods, 65, 5 55-63 (1983).
  • Die Ergebnisse wurden durch Vergleich der IC50-Werte für Doxorubicin alleine zu den IC50-Werte für Doxorubicin + MDR-Inhibitor bestimmt. Das MDR-Verhältnis wurde berechnet (IC50 Dox/IC50 Dox + Inhibitor) und der Zahlenwert wurde zum Vergleich für die Wirkungsstärke der Verbindung herangezogen.
  • In allen Tests wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die intrinsische antiproliferative oder cytotoxische Wirkung getestet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst. TABELLE 2: Bewertung von Verbindungen zur Umkehrung der MDR in L1210vDOX
    • Beispiel 32 Hemmung der durch MRP hervorgerufenen MDR
  • Um aufzuzeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Umkehr der durch MPR hervorgerufenen MDR, zusätzlich zu der durch P-Glykoprotein hervorgerufenen MDR, wirksam sind, haben wir die Hemmung in einer Zelllinie getestet, die kein P-Glykoprotein expremiert.
  • Wir platierten HL60/ADR-Zellen (4 · 10&sup4; Zellen/Vertiefung) in 96er- Mikrotiterplatten beschickt. Die Zellen wurden dann verschiedenen Konzentration von Doxorubicin (50 nM bis 10 uM) in Gegenwart oder Abwesenheit von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen (0,5-10 uM) ausgesetzt. Nach 3tägiger Kultur wurde ihre Lebensfähigkeit unter Verwendung von XTT-Farbstoff zur Bestimmung der Mitochondrienfunktion quantifiziert. Die Ergebnisse wurden als ein Verhältnis von IC&sub5;&sub0;-Werten für Doxorubicin alleine zu den IC&sub5;&sub0;-Werte für Doxorubicin + MDR-Inhibitor ausgedrückt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte sind in nM angegeben. In allen Tests wurden ebenfalls die intrinsische antiproliferative oder cytotoxische Wirkung der MDR-Inhibitoren auf HL60/ADR-Zellen getestet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 3: Umkehrung der durch MRP hervorgerufenen MDR in HL60/ADR-Zellen

Claims (19)

1. Verbindung, die durch Formel (I) wiedergegeben wird:
Formel (I)
sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
A, B und C unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten, geradkettigen oder verzweigten -O-(C&sub1;- C&sub6;)-Alkylresten, -(CH&sub2;)n-Ar oder -Y(CH&sub2;)n-Ar ausgewählt sind; wobei
Y O, S, NR&sub1; bedeutet, wobei R&sub1; einen geradkettigen oder verzweigen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
Ar eine carbocyclische aromatische Gruppe, ausgewählt aus einer Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Fluorenyl- und Anthracenylgruppe; oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, ausgewählt aus 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3- Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Isoxazolyl-, Isotriazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5- Triazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-; 3H-Indolyl-, Indolinyl-, Benzo[b]furanyl-, Benzo[b]thiophenyl-, 1H-Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Chinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Phenazinyl-, Phenothiazinyl- und Phenoxazinylgruppe, wiedergibt, wobei
Ar einen oder mehrere Substituenten tragen kann, unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoffatom, Hydroxylgruppe, Halogenatom, Nitrogruppe, SO&sub3;H-Gruppe, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylrest, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-O-Alkylrest, -O-Benzylgruppe, O- Phenylgruppe, 1,2-Methylendioxygruppe-, Carboxylgruppe, Morpholinylgruppe, Piperidinylgruppe und NR&sub2;R&sub3; sowie NR&sub2;R&sub3;-Carboxamidresten, wobei R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;- C&sub5;)-Alkylresten und Benzylgruppen ausgewählt sind;
D aus einem Wasserstoffatom oder einem Rest (CH&sub2;)m-E auswählt ist, wobei E Ar oder NR&sub4;R&sub5; bedeutet, wobei
R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylresten und (CH&sub2;)-Ar-Resten ausgewählt sind oder zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; und
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
X O oder NR&sub6; bedeutet, wobei
R&sub6; aus Wasserstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten und (CH&sub2;)m-Ar ausgewählt ist;
J und K unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste oder mit geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten substituierten Ar-Reste darstellen oder wobei J und K zusammengenommen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, oder einen 5- oder 6-gliedrigen benzo-kondensierten Ring bilden;
M einen geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einen Ar-Rest darstellt; und
die Stereochemie am Kohlenstoffatom 1 und Kohlenstoffatom 2 unabhängig voneinander aus R oder S ausgewählt ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird:
Formel (II)
3. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (III) wiedergegeben wird:
Formel (III)
4. Verbindung nach Anspruch a, die durch die Formel (IV) wiedergegeben wird:
Formel (IV)
in der J aus einer Methylgruppe oder einem Wasserstoffatom ausgewählt ist und K aus einem geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einen Rest (CH&sub2;)m-Ar ausgewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei K eine Benzylgruppe darstellt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei
A und C unabhängig voneinander aus den Resten O-CH&sub2;-4-Pyridin, O-Propyl oder Wasserstoff ausgewählt sind;
B aus -O-CH2-4-Pyridin-, Methylgruppe oder Wasserstoff ausgewählt ist; und
D aus CH&sub2;-3-Pyridin und Wasserstoff ausgewählt ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei M eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe darstellt.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei X aus einem Sauerstoffatom, der NH&sub2;- und N-Benzylgruppe ausgewählt ist.
9. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus:
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((6-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((5-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl) ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)amid;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4- ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)amid;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-2-(N-benzyl-(7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amid;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-(2-N-benzyl-(7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)amid;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(S)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester;
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(R)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester; oder
1-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-piperidin-2(S)-carbonsäure-(6-methyl-5,7- dipropoxy-2(S)-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester.
10. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus:
2-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester; oder
2-(2-Oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbonsäure-2-((7-pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester.
11. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus:
3-Benzyl-2(S)-((2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)amino)propansäure-((7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester;
3-Benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)amino)propansäure-((7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(R)-yl)ester; oder
3-Benzyl-2(S)-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl)amino)propansäure-((7- pyridin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1(S)-yl)ester.
12. Arzneimittel, umfassend
a. eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11; und
b. ein pharmazeutisch verträgliches Adjuvans, Träger oder Vehikel.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, das weiterhin ein Chemotherapeutikum umfasst.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12, das weiterhin einen chemischen Sensibilisator umfasst.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Mehrfacharzneistoffresistenz.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Arzneimittel weiterhin ein Chemotherapeutikum oder einen chemischen Sensibilisator umfasst.
17. Verwendung nach einem der Anspüche 15 oder 16, wobei das Arzneimittel oral verabreicht werden soll.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Mehrfacharzneistoffresistenz durch P- Glycoprotein oder MRP bewirkt wird.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend die Stufen:
(a) Kopplung eines Alkohols oder Amins der Formel (V) mit einer Aminosäure der Formel (VI), wobei der entsprechende Ester der Formel (VII) erhalten wird,
wobei P eine herkömmliche Schutzgruppe bedeutet;
(b) Entfernen der Schutzgruppe der Verbindungen der Formel (VII), wobei das Amin der Formel (VIII) erhalten wird; und
(c) Acylieren des Amins der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX):
wobei A, B, C, D, J, K, M und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
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