DE69532561T2 - Neue Aminosäurederivate mit verbesserter Multi-Drug-Resistenz-Aktivität - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, welche die Empfindlichkeit von Zellen gegen Therapeutika oder Prophylaktika erhalten, erhöhen oder wiederherstellen können. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung sind im Besonderen gut-geeignet zur Behandlung multi-drugresistenter Zellen, zur Verhinderung der Entwicklung von Multi-Drug-Resistenz und zur Verwendung in der Krebstherapie bei Multi-Drug-Resistenz.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ein Hauptproblem, das die Wirksamkeit chemotherapeutischer Regime beeinflusst, ist die Evolution von Zellen, welche, nachdem sie einem chemotherapeutischen Arzneistoff ausgesetzt waren, gegenüber einer Vielzahl strukturell nicht-verwandter Arzneistoffe und Therapeutika resistent werden. Das Auftreten derartiger Multi-Drug-Resistenz geschieht häufig beim Vorhandensein einer Überexpression eines 170-kDA membranständigen P-Glycoproteins (gp-170). Das gp-170-Protein ist in den Plasmamembranen einiger gesunder Gewebe, zusätzlich zu Krebs-Zelllinien, vorhanden und ist homolog zu bakteriellen Transport-Proteinen (Hait et al., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35 (1989), West, TIBS, Vol. 15, 42 (1990)). Das Protein dient als Exportpumpe, die Arzneistoffresistenz durch aktive Ausschleussung toxischer Chemikalien überträgt. Obwohl der Mechanismus der Pumpe unbekannt ist, wird vermutet, dass das gp-170-Protein mittels Ausstossen von Substanzen arbeitet, die bestimmte chemische oder physikalische Merkmale gemeinsam haben, wie Hydrophobizität, das Vorhandensein von Carbonylgruppen oder dem Vorkommen eines Glutathion-Konjugats (siehe West).
  • Vor kurzem wurde ein anderes für Multi-Drug-Resistenz verantwortliches Protein, MRP (Multi-Drug-Resistenz assoziiertes Protein), in H69AR-Zellen, einer MDR-Zelllinie, der nachweisbares P-Glycoprotein fehlt [S. P. C. Cole et al., Science, 258, S. 1650–54 (1992)), identifiziert. MRP ist auch in anderen nicht-P-Glycoprotein MDR-Zelllinien nachgewiesen worden, wie HL60/ADR und MCF-7 Brustkrebszellen [(E. Schneider et al., Cancer Res., 54, S. 152–58 (1994) und N. Krishnamachary et al., Cancer Res., 53, S. 3658–61 (1993)].
  • Das MRP-Gen codiert ein 190-kD membran-assoziiertes Protein, das ein anderes Mitglied der Superfamilie der Transporterproteine mit einer ATP-bindenden-Kassette ist. MRP scheint auf die gleiche Weise wie P-Glycoprotein zu arbeiten, das als eine Pumpe zum Entfernen natürlich auftretender Arzneistoffe aus der Zelle dient. Eine mögliche physiologische Funktion von MRP kann der ATP-abhängige Transport von Glutathion-S-Konjugaten sein [G. Jedlitschky et al., Cancer Res., 54, S. 4833–36 (1994), I. Leier et al., J. Biol. Chem., 269, S. 27807–10 (1994) und Muller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 13033–37 (1994)].
  • Die Rolle von MRP bei klinischer Arzneistoffresistenz muss noch eindeutig definiert werden, aber es scheint wahrscheinlich, dass MRP ein anderes, für eine weitreichende Resistenz gegen Anti-Krebs-Arzneistoffe verantwortliches Protein sein kann.
  • Verschiedene chemische Mittel sind angewendet worden, um Multi-Drug-Resistenz zu unterdrücken und die Empfindlichkeit gegen Arzneistoffe wiederherzustellen. Obwohl manche Arzneistoffe die Ansprechbarkeit multi-drug-resistenter („MDR") Zellen auf Chemotherapeutika verbessert haben, sind sie häufig von unerwünschten klinischen Nebenwirkungen begleitet gewesen (siehe Hait et al.). Beispielsweise rufen, obwohl Cyclosporin A („CsA"), ein in hohem Maße anerkanntes Immunsuppressivum, bestimmte Krebszellen gegenüber chemotherapeutischen Mitteln sensibilisieren kann (Slater et al., Br. J. Cancer, Vol. 54, 235 (1986)), die für das Erreichen dieser Wirkung benötigten Konzentrationen signifikante Immunsuppression bei Patienten hervor, deren Immunsystem bereits durch Chemotherapie beeinträchtigt ist (siehe Hait et al.). Außerdem wird CsA-Gebrauch häufig von schädigenden Nebenwirkungen begleitet, einschließlich Nephrotoxizität, Hepatotoxizität und zentralnervösen Störungen. Gleichermaßen sensibilisieren Calciumtransportblocker und Calmodulin-Inhibitoren beide MDR-Zellen, aber jedes ruft unerwünschte physiologische Wirkungen hervor (siehe Hait et al., Twentyman et al., Br. J. Cancer, Vol. 56, 55 (1987)).
  • Jüngste Entwicklungen haben zu Mitteln geführt, von denen man sagt, dass sie von möglicherweise größerem klinischen Wert bei der Sensibilisierung von MDR-Zellen sind. Diese Mittel beinhalten Analoga von CsA, die keine immunsuppressive Wirkung entfalten; wie 11-Methyl-Leucin-Cyclosporin (11-Met-Leu-CsA) (siehe Hait et al., Twentyman et al.) oder Mittel, die bei niedrigen Dosen wirksam sein können, wie das Immunsuppressivum FK-506 (Epand und Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). Die PCT-Veröffentlichung WO 94/07858 bezieht sich auf eine neue Klasse von MDR-modifizierenden Mitteln mit einigen strukturellen Ähnlichkeiten zu den Immunsuppressiva FK-506 und Rapamycin. Trotz dieser Entwicklungen besteht immer noch ein Bedarf für wirksamere Mittel, die verwendet werden können, um MDR-Zellen gegen Therapeutika oder Prophylaktika zu resensibilisieren oder um die Entwicklung von Multi-Drug-Resistenz zu verhindern.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen, die im Vergleich zu früher beschriebenen MDR-Modifiziereren eine überraschend verbesserte Fähigkeit aufweisen, Empfindlichkeit gegen Arzneistoffe bei multi-drug-resistenten („MDR") Zellen zu erhalten, zu erhöhen oder wiederherzustellen, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zu ihrer Verwendung bereit. Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln oder Mitteln zur Vorbeugung verwendet werden, um die therapeutischen oder vorbeugenden Wirkungen von Arzneistoffen auf Zellen, insbesondere MDR-Zellen, zu erhalten, zu erhöhen oder wiederherzustellen oder um die Entwicklung von MDR-Zellen zu verhindern. Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung werden diese neuen Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren vorteilhaft verwendet, um chemotherapeutische Regime zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs und anderen Krankheiten zu unterstützen oder zu verstärken.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Synthese der Verbindungen dieser Erfindung und Zwischenprodukte, die in jenen Verfahren nützlich sind, bereit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, die durch Formel (I):
    Figure 00040001
    wiedergegeben sind,
    wobei J ein geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest ist und K ein geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest oder ein Ar-substituierter geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkykest ist;
    wobei jedes Ar jeweils unabhängig ausgewählt ist aus einem Phenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- und Imidazolykest,
    wobei Ar einen oder mehrere Substituenten enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, einem geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, O-[geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest], Halogen, SO3H und NR3R4, wobei die Reste R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus einem geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, geradkettigen oder verzweigten (C3-C6)-Alkenylrest, Wasserstoff und Benzyl oder wobei die Reste R3 und R4 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen 5–6 gliedrigen Ring zu bilden und
    w jeweils 1 oder 2 ist.
  • Tabelle I stellt einige Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei X ein 3,4,5-Trimethoxyphenylrest ist und m 0 ist (Formel (I')), wobei für jede Verbindung B, D, J, K und R1 die angezeigte Bedeutung haben.
  • TABELLE 1
    Figure 00050001
  • Wie hier angegeben, beinhalten die Verbindungen dieser Erfindung alle optischen und racemischen Isomere.
  • Wie hier angegeben, beinhalten alle Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch verträgliche Derivate davon. Ein „pharmazeutisch verträgliches Derivat" bezeichnet ein pharmazeutisch verträgliches Salz, einen Ester oder ein Salz eines solchen Esters einer Verbindung dieser Erfindung oder irgendeiner anderen Verbindung, die nach Verabreichung an einen Patienten eine Verbindung dieser Erfindung (direkt oder indirekt) oder einen Metaboliten oder Molekülrest davon bereitstellen kann, gekennzeichnet durch die Fähigkeit, die Empfindlichkeit von MDR-Zellen gegen Therapeutika oder Prophylaktika zu erhalten, zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Entwicklung von Multi-Drug-Resistenz zu verhindern.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formeln (I) und (I') wiedergegeben sind, können unter Verwendung einer herkömmlichen Methode erhalten werden. Vorzugsweise werden diese Verbindungen aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangssubstanzen, wie alpha-Aminosäuren, chemisch synthetisiert. Baukasten- und konvergierende Verfahren für die Synthese dieser Verbindungen sind auch bevorzugt. In einem konvergierenden Ansatz beispielsweise, werden große Abschnitte des Endprodukts auf den letzten Stufen der Synthese zusammengebracht, im Gegenteil zu inkrementalem Anfügen kleiner Stücke an eine wachsende Molekülkette.
  • Schema 1 veranschaulicht ein repräsentatives Beispiel eines konvergierenden Verfahrens zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) (wobei m 0 ist). Das Verfahren umfasst Kupplung einer geschützten Aminosäure der Formel (IV), wobei P eine Schutzgruppe ist, mit einem Amin der Formel (V), um ein Aminoamid der Formel (VI) bereitzustellen. Geschützte alpha-Aminosäuren sind in dem Fachgebiet bekannt und viele sind im Handel erhältlich. Beispielsweise sind übliche Schutzgruppen und leicht zu handhabende Verfahren zum Schützen von Aminosäuren in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2te Ausg., John Wiley and Sons, New York (1991) beschrieben. Alkoxycarbonylreste werden zum Schützen des Stickstoffatoms in Verbindungen der Formel (IV) bevorzugt, wobei die Reste t-Butoxycarbonyl- (Boc), Benzyloxycarbonyl- (Cbz), Allyloxycarbonyl- (Alloc) und Trimethylsilylethoxycarbonyl- (Teoc) stärker bevorzugt werden.
  • Nach der Kupplung werden Verbindungen der Formel (VI) unter geeigneten Entschützungsbedingungen (siehe Greene, oben) entschützt und die freie Aminogruppe von (VII) wird dann unter Verwendung eines vorher gebildeten Acylchlorids der Formel (VIII') oder einer anderen aktivierten Form einer Verbindung der Formel (VIII) acyliert. Der Chlor-Rest in (VIII') kann durch andere Abgangsgruppen oder aktivierende Reste ersetzt werden, die in dem Fachgebiet bekannt sind, wie andere Halogenatome, Imidazolyl- oder Pentafluorphenoxy-Reste.
  • Amine der Formel (V), wobei m 0 ist (Formel (V')), können auch bequem synthetisiert werden, beispielsweise wie in den Schemata 2, 3 und 4 veranschaulicht. Umsetzung eines organometallischen Reagens der Formel (XV) und einer Carbonsäure der Formel (XVI) oder eines Äquivalents (z. B. das Weinreb-Amid), stellt Ketone der Formel (XVII) bereit.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Schema 2
    Figure 00070002
  • Schema 3
    Figure 00070003
  • Schema 4
    Figure 00070004
  • Solche Ketone können ohne weiteres in Amine der Formel (V') umgewandelt werden, unter Verwendung einer der bekannten Vorgehensweisen in dem Fachgebiet, beispielsweise durch reduktive Aminierung (Schema 2).
  • In einer anderen Ausführungsform (Schema 3), kann 1,6-Heptadiin-4-ol über eine metallkatalysierte Umsetzung mit aromatischen Halogeniden der Formel (XVIII) gekoppelt werden, was einen Alkohol der Formel (XIX) ergibt. Nachfolgende Hydrierung stellt einen Alkohol der Formel (XX) bereit. Oxidation zu einem Keton der Formel (XVII') und nachfolgende Aminierung würde dann das gewünschte Amin der Formel (V'') bereitstellen.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren (Schema 4), wird ein Ketodien der Formel (XXII), abgeleitet von einem Aldehyd der Formel (XXI), reduziert, was ein Keton der Formel (XVII'') liefert. Wieder stellt eine Standard-Aminierungs-Reaktion das Amin der Formel (V''') bereit.
  • Somit stellt diese Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, umfassend die Schritte:
    • (a) Kupplung einer Aminosäure der Formel (IV) mit einem Amin der Formel (V), was ein Amid der Formel (VI) ergibt;
    • (b) Entschützen des Amids der Formel (VI), was ein Aminoamid der Formel (VII) ergibt und
    • (c) Acylieren des Aminoamids der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII).
  • Es sollte für jene mit gewöhnlichen Fertigkeiten auf dem Fachgebiet selbstverständlich sein, dass eine große Vielfalt von Verbindungen der Formel (I') ohne weiteres gemäß den in dem Syntheseschemata 1–4 veranschaulichten Verfahren synthetisiert werden kann. Die gleichen Verfahren können, durch Verändern der Variablen in den Ausgangssubstanzen, zur Synthese vieler unterschiedlicher End-Produkte verwendet werden.
  • Optisch aktive Verbindungen der Formel (I') können auch unter Verwendung optisch aktiver Ausgangssubstanzen synthetisiert werden, was somit die Notwendigkeit zur Aufspaltung von Enantiomeren oder zur Trennung von Diastereomeren auf einer späten Stufe in der Synthese überflüssig macht.
  • Es wird für jene mit gewöhnlichen Fertigkeiten auf dem Fachgebiet auch selbstverständlich sein, dass die vorstehenden Syntheseschemata nicht eine umfassende Liste aller Mittel umfassen sollen, mit denen die Verbindungen oder die Zwischenprodukte dieser Erfindung synthetisiert werden können. Weitere Verfahren oder Modifikationen der vorstehenden allgemeinen Schemata werden für jene mit gewöhnlichen Fertigkeiten auf dem Fachgebiet offensichtlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anhängen geeigneter Funktionalitäten modifiziert werden, um ausgewählte biologische Eigenschaften zu verstärken. Solche Modifikationen sind in dem Fachgebiet bekannt und beinhalten jene, die das biologische Eindringen in ein vorgegebenes biologisches System (z. B. Blut, Lymphsystem, Zentralnervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um Anwendung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsgeschwindigkeit verändern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Empfindlichkeit von MDR-Zellen gegenüber cytotoxischen Verbindungen, wie beispielsweise jenen, die typischerweise in der Chemotherapie verwendet werden, zu erhöhen, wiederherzustellen oder zu erhalten. Basierend auf dieser Fähigkeit werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als chemosensibilisierende Mittel verwendet, um die Wirksamkeit einer Chemotherapie bei Individuen zu erhöhen, die an Arzneistoff-resistentem Krebs, Tumoren, Metastasen oder Krankheit leiden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Empfindlichkeit gegen Therapeutika oder Prophylaktika bei nicht-resistenten Zellen erhalten. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von Multi-Drug-Resistenz („MDR") bei einem Patienten. Spezifischer, sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von P-Glycoprotein-vermittelter MDR und MRP-vermittelter MDR.
  • Wie überall in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Patient" auf Säugetiere, einschließlich Menschen. Und der Ausdruck „Zelle" bezieht sich auf Säugetier-Zellen, einschließlich menschlichen Zellen.
  • Wie hier verwendet, bezeichnen die Ausdrücke „sensibilisierendes Mittel", „Sensibilisierer", „chemosensibilisierendes Mittel", „Chemo-Sensibilisierer" und „MDR-Modifizierer" eine Verbindung mit der Fähigkeit, die Empfindlichkeit einer MDR-Zelle gegenüber einem oder mehreren Therapeutika oder Prophylaktika zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Empfindlichkeit einer nicht-resistenten Zelle zu erhalten. Der Ausdruck „MDR-Sensibilisierung" und „Sensibilisierung" und „Resensibilisierung" beziehen sich auf die Einwirkung einer solchen Verbindung beim Erhalten, Erhöhen oder Wiederherstellen der Empfindlichkeit gegen Arzneistoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen verwendet werden, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren und Basen. Eingeschlossen bei solchen Säure-Salzen sind die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basen-Salze beinhalten Ammonium-Salze, Alkalimetall-Salze, wie Natrium- und Kalium-Salze, Erdalkalimetall-Salze, wie Calcium- und Magnesium-Salze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin-Salze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter. Auch können die basischen Stickstoffhaltigen Reste mit solchen Mitteln quaternisiert werden wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -Bromiden und -Iodiden, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -Bromiden und -Iodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder öl-lösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, als Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, buccal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Darreichungsformen angewendet werden, die herkömmliche ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Ausdruck „parenteral" wie hier verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-artikuläre, intra-synoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusions-Methoden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen eine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumn, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische aus Partialglyceriden von gesättigten Pflanzenfettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zink-Salze, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiummetasilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere und Wollwachs.
  • Gemäß dieser Erfindung können die Arzneimittel in Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung vorliegen, beispielsweise als eine sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Suspension. Diese Suspension kann gemäß in dem Fachgebiet bekannter Methoden formuliert werden, unter Verwendung geeigneter dispergierender Mittel oder Netzmittel und suspendierender Mittel. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch als eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die benutzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile, fette Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder suspendierendes Medium benutzt. Zu diesem Zweck kann ein mildes fettes Öl benutzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glycerid-Derivate sind nützlich für die Zubereitung von Injektabilia, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle sind, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese Öl-Lösungen oder -Suspensionen können auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungs- oder Dispergiermittel, wie Ph. Helv. oder einen ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in einer oral verträglichen Darreichungsform angewendet werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Applikation beinhalten die Träger, die allgemein verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden auch typischerweise zugesetzt. Zur oralen Anwendung in Kapselform beinhalten nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Applikation erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungsmittel, Geschmack- oder Farbstoffe zugesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel dieser Erfindung in Form von Zäpfchen zur rektalen Anwendung angewendet werden. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, was den Arzneistoff freisetzt. Solch Materialien beinhalten Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch topisch angewendet werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe beinhaltet, die ohne weiteres für topische Applikation zugänglich sind, einschließlich Krankheiten des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignet topische Formulierungen werden ohne weiteres für jeden dieser Bereiche oder Organe zubereitet.
  • Topische Applikation im unteren Intestinaltrakt kann mit einer Rektalzäpfchen-Formulierung (siehe vorstehend) oder mit einer geeigneten Klistier-Formulierung bewirkt werden. Topischtransdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für topische Applikationen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Träger für topische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Mineralöl, Paraffinöl, weißes Vaselin, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die Wirkstoffe in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Geeignete Träger beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetastearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Zum Gebrauch am Auge können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-Wert-angepasster, steriler Kochsalzlösung formuliert werden oder, vorzugsweise, als Lösungen in isotonischer, pH-Wert-angepasster, steriler Kochsalzlösung, entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel zum Gebrauch am Auge in einer Salbe wie Vaseline formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch als nasales Aerosol oder Inhalation angewendet werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß in der pharmazeutischen Technologie bekannter Methoden hergestellt und können als Lösungen in Kochsalzlösung zubereitet werden, unter Einsatz von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsverstärkern, um die Bioverfügbarkeit zu steigern, fluorierten Kohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen lösungsvermittelnden oder dispergierenden Mitteln.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzeldosierte Arzneiform herzustellen, wird je nach behandeltem Wirt und der einzelnen Darreichungsform variieren. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass ein spezifisches Dosierungs- und Behandlungsregime für jeden einzelnen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der im Speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheit, Geschlechts und Ernährung des Patienten, der Anwendungszeit und Ausscheidungsgeschwindigkeit der Verbindung, der speziellen Arzneistoff-Kombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes und der Schwere der behandelten speziellen Krankheit. Die Menge des Wirkstoffs kann auch eventuell von dem Therapeutikum oder dem Prophylaktikum abhängen, mit dem der Bestandteil zusammen angewendet wird. Der Ausdruck „pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die wirksam Multi-Drug-Resistenz verhindert oder die Empfindlichkeit gegen Arzneistoffe bei MDR-Zellen erhält, erhöht oder wiederherstellt.
  • Dosierungen von zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag der Wirkstoff-Verbindung sind verwendbar. Eine typische Zubereitung wird zwischen etwa 5% und etwa 95% Wirkstoff (w/w) enthalten. Vorzugsweise enthalten solche Zubereitungen zwischen etwa 20% und etwa 80% Wirkstoff.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln angewendet werden, können sie dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform können erfindungsgemäße Arzneimittel oder Zusammensetzungen zur Vorbeugung eine Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem anderen Therapeutikum oder einem Prophylaktikum umfassen.
  • Beispielsweise können die Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Therapeutika, wie Chemotherapeutika (z. B. Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Teniposid, Taxol und Colchicin) und/oder einem chemosensibilisierenden Mittel (z. B. Cyclosporin A und Analoga, Phenothiazine und Thioxanthene), angewendet werden, um die Empfindlichkeit der MDR-Zellen in dem Patienten für das oder die Mittel zu erhöhen.
  • Damit diese Erfindung besser verstanden werden kann, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und dürfen nicht als in irgendeiner Weise begrenzend für den Umfang der Erfindung ausgelegt werden.
  • Beispiele
  • Allgemeine Methoden
  • Magnetische Protonenkernresonanz- (1H NMR) Spektren wurden bei 500 MHz auf einem Bruker AMX 500 aufgenommen. Chemische Verschiebungen werden in parts per million (δ), bezogen auf Me4Si (δ 0,0), angegeben. Analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde entweder mit einem Waters 600E oder einem Hewlett Packard 1050 Flüssigkeitschromatographen durchgeführt.
  • Synthesebeispiel 1
  • 1,5-Di(pyridin-4-yl)pent-1,4-dien-3-on (Verbindung 1)
  • Zu einer Lösung von 1,3-Acetondicarbonsäure (21,0 g, 0,144 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde 4-Pyridincarbaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol) zugetropft. Gasentwicklung ereignete sich während der gesamten Zugabe. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Std. wurde der Reaktionsansatz mit konzentrierter Salzsäure (100 ml) behandelt und auf 80°C erhitzt, zu welcher Zeit sich langsam ein gelber Niederschlag bildete. Zusätzliche 500 ml Ethanol wurden zugegeben, um Rühren der Suspension zu ermöglichen. Nach 1 Std. bei 80°C wurde der Niederschlag durch Filtration aufgefangen, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt als gelben Feststoff lieferte. Das so erhaltene Dihydrochlorid-Salz wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, was reine Verbindung 1 lieferte.
  • Synthesebeispiel 2
  • 1,5-Di(pyridin-4-yl)pentan-3-on (Verbindung 2)
  • Zu einer Aufschlämmung von Verbindung 1 (21,3 g, 67,4 mmol) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde Triethylamin (48,1 ml, 0,346 mol), Ameisensäure (6,54 ml, 0,145 mol) und 10%iges Palladium auf Kohle (0,7 g) zugegeben und das so erhaltene Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach Rühren unter Rückfluss für 1 Std. wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und in vacuo konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid), was das gewünschte Material lieferte.
  • Synthesebeispiel 3
  • 4-Fluorbenzyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amin (Verbindung 3)
  • Zu einem Kolben, ausgestattet mit einer Dean-und-Stark-Falle, wurde Verbindung 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-Fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) und Benzol (50 ml) zugegeben und das so erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Auffangen von 930 μl Wasser wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) aufgenommen und zu einer Aufschlämmung von Natriumborhydrid (2,96 g, 77,8 mmol) in Ethanol (50 ml) zugegeben und das Gemisch auf 80°C erhitzt und für 1 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 6 N Salzsäure bis zum pH-Wert 3,0 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen (2 ×). Die wässrige Phase wurde mit Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gemacht und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (2 ×). Die organischen Lösungsmittel wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid) lieferte Verbindung 3.
  • Synthesebeispiel 4
  • (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(N-methyl-N-tert-butylcarbamoyl)amino-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 4)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (550 mg, 1,66 mmol) und (L)-BOC-N-Methyl-phenylalanin (700 mg, 2,5 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml), das Diisopropylethylamin (300 μl, 1,72 mmol) enthielt, wurde (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (480 mg, 2,5 mmol) zugegeben und man ließ den Reaktionsansatz für 48 Std. rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid) lieferte Verbindung (4).
  • Synthesebeispiel 5
  • (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-methylamino-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 5)
  • Verbindung 4 wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (4,0 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Std. wurde der Reaktionsansatz in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert (2 ×). Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was Verbindung 5 lieferte.
  • Beispiel 6
  • (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 6)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (500 mg, 0,98 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzoylameisensäure (294 mg, 1,22 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml), das N,N-Dimethylformamid (0,4 ml) enthielt, wurde (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (235 mg, 1,22 mmol) zugegeben und man ließ den Reaktionsansatz für 24 Std. rühren. Der Reaktionsansatz wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid), was das gewünschte Produkt lieferte. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,48–8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36–7,33 (m), 7,28–7,18 (m), 7,13–7,02 (m), 6,97–6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (br, s), 4,81 (d), 4,23–4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04–2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53–2,37 (m), 1,92–1,78 (m), 1,72–1,62 (m), 1,52–1,42 (m).
  • Beispiel 7
  • (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-pyridin-4-yl)-1-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 7)
  • Verbindung 7 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch Benzylamin, synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30–7,18 (m), 7,17–7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br, d), 4,88 (d), 4,32–4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23–3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57–2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95–1,76 (m), 1,74–1,63 (m), 1,54–1,44 (m).
  • Beispiel 8
  • (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propol)propionamid (Verbindung 8)
  • Verbindung 8 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch 4-Chlorbenzylamin, synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31–7,14 (m), 7,12 (s), 7,08–7,03 (m), 6,98 (s), 6,94–6,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (br d), 4,83 (d), 4,22–4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03–3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56–2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90–1,80 (m), 1,75–1,66 (m), 1,52–1,43 (m).
  • Beispiel 9
  • (S)-N-Benzol-3-(4-chlorphenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 9)
  • Verbindung 9 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch Benzylamin und (L)-BOC-N-Methylphenylalanin durch (L)-BOC-N-Methyl-4-chlorphenylalanin, synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd), 8,45 (dt), 8,38 (dd), 7,32–6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (br d), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m), 3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15–3,09 (m), 3,05–2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65–2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94–1,47 (m).
  • Beispiel 10
  • (S)-2-(Methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(4-phenylbutyl)-N-[(pyridin-4-yl)methyl]propionamid (Verbindung 10)
  • Verbindung 10 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch 4-Phenylbutylamin und Verbindung 2 durch 4-Pyridincarbaldehyd synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30–7,23 (m), 7,18–7,11 (m), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d); 4,28 (d), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65–3,50 (m), 3,37 (m), 3,20–3,15 (m), 3,08–3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60–1,48 (m), 1,38–1,28 (m).
  • Synthesebeispiel 11
  • 1,7-Di(pyridin-4-yl)heptan-4-on (Verbindung 11)
  • Zu einer Lösung von 1,7-Di(pyridin-4-yl)-heptan-4-ol (4,1 g, 15,2 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0°C wurde Kaliumbromid (180 mg) und 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal, (71 mg) zugegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von Natriumbicarbonat (510 mg) in Natriumhypochlorit (65 ml) zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid) lieferte Verbindung 11.
  • Beispiepl 12
  • (S)-N-Benzyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)propyl)propionamid (Verbindung 12).
  • Verbindung 12 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch Benzylamin und Verbindung 2 durch Verbindung 11 synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,43–8,38 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53–7,45 (m) 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26–7,22 (m), 7,19–7,07 (m), 7,00–6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d), 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16–3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67–2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63–1,12 (m), 0,94 (m).
  • Synthesebeispiel 13
  • Methyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amin (Verbindung 13)
  • Zu einer Aufschlämmung von Methylamin-Hydrochlorid (1,7 g, 25,4 mmol) und Natriumacetat (2,5 g, 30,48 mmol) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von Verbindung 2 (1,21 g, 5,08 mmol) in Methanol (5 ml) zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (370 mg, 6,09 mmol) in Methanol (5 ml) behandelt und auf 80°C erhitzt. Nach 1 Std. bei 80°C wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und 2 N Natriumhydroxid aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was Verbindung 13 lieferte.
  • Synthesebeispiel 14
  • (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 14)
  • Verbindung 14 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 4–6 durch Ersetzen von Verbindung 3 durch Verbindung 13 synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,50–8,46 (m), 8,37 (d); 7,32–7,26 (m), 7,21–7,16 (m), 7,10–7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (br, s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd), 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37–2,23 (m), 2,17–1,98 (m), 1,85–1,55 (m).
  • Synthesebeispiel 15
  • (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)propyl)butyl)propionamid (Verbindung 15)
  • Verbindung 15 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 13 und 14, durch Ersetzen von Verbindung 2 durch Verbindung 11 synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,44–8,38 (m), 8,37–8,30 (m), 7,50–7,43 (m), 7,38–7,08 (m), 7,04 (s), 7,03–6,98 (m), 6,90–6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4,65 (m), 3,94–3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58–2,37 (m), 1,68–1,00 (m).
  • Beispiel 16
  • (S)-4-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)pentansäure-benzyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid (Verbindung 16)
  • Verbindung 16 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch Benzylamin und (L)-BOC-N-Methylphenylalanin durch (S)-BOC-N-Methylleucin synthetisiert.
  • Beispiel 17
  • (S)-4-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)pentansäure-4-fluorbenzyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid (Verbindung 17)
  • Verbindung 17 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 4–6, durch Ersetzen von (L)-Boc-N-Methylphenylalanin durch (S)-Boc-N-Methylleucin synthetisiert. 1H NMR als Rotomerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09–6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (br, d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62–2,55 (m), 2,52–2,44 (m), 2,12–1,73 (m), 1,63–1,57 (m), 1,48–1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).
  • Beispiel 18
  • (S)-4-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)pentansäure-4-chlorbenzyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)amid (Verbindung 18)
  • Verbindung 18 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 3–6, durch Ersetzen von 4-Fluorbenzylamin durch 4-Chlorbenzylamin und (L)-Boc-N-Methylphenylalanin durch (S)-Boc-N-Methylleucin synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30–7,26 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63–2,43 (m), 2,12–1,56 (m), 1,48–1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).
  • Beispiel 19
  • (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-chlorphenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)propyl)propionamid (Verbindung 19)
  • Verbindung 19 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 4–6, durch Ersetzen von (L)-Boe-N-Methylphenylalanin durch (L)-Boc-N-Methyl-4-chlorphenylalanin synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHZ, CDCl3) δ 8,49–8,41 (m), 7,34 (s), 7,28–7,20 (m), 7,10–6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (br, d), 4,74 (d), 4,24–4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23–3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59–2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94–1,70 (m), 1,57–1,47 (m).
  • Synthesebeispiel 20
  • (4-Chlorbenzyl)-(3-imidazol-1-yl)-propyl)amin (Verbindung 20)
  • Zu einer Lösung von 1-(3-Aminopropyl)imidazol (2,1 g, 16,8 mmol), Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (200 mg, 1,7 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) bei 0°C wurde 4-Chlorbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol) zugetropft. Man ließ den Reaktionsansatz dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 5 Stunden wurde der Reaktionsansatz mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxid, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff lieferte. Dieses Material wurde mit Diethylether gewaschen, was N-(3-(Imidazol-1-yl)propyl)-4-chlorbenzamid lieferte. Zu einer Aufschlämmung des vorstehenden Amids (1,58 g, 6,0 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid (456 mg, 12,0 mmol) zugegeben, worauf die Reaktion exotherm wurde. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt, für 1 Std. gerülrt, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von Wasser (0,5 ml), 15%iger Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und zusätzlichen 1,5 ml Wasser abgeschreckt. Der Reaktionsansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, was Verbindung 20 lieferte.
  • Beispiel 21
  • (S)-N-(4-Chlorbenzol)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenylpropionamid (Verbindung 21)
  • Verbindung 21 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 4–6, durch Ersetzen von Verbindung 3 durch Verbindung 20 synthetisiert. 1H NMR als Rotamerengemisch (500 MHZ, CDCl3) δ 8,48 (m), 7,44 (br s), 7,37 (br, s), 7,30–7,16 (m), 7,10–7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88–3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42–3,33 (m), 3,19–3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s), 3,13–2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08–1,98 (m), 1,90 (m), 1,80–1,60 (m).
  • Synthesebeispiel 22
  • N-(1H-Imidazol-2-yl-methyl)-N-(1-phenethyl-3-phenylpropyl)amin (Verbindung 22)
  • Zu einer Lösung von 1,5-Diphenylpentan-3-on (5,26 g, 22,1 mmol), Ammoniumacetat (8,52 g, 110,5 mmol) und Natriumacetat (9,06 g, 110,5 mmol) in Methanol (80 ml) wurde eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1,67 g, 26,52 mmol) in Methanol (20 ml) zugegeben und der Reaktionsansatz unter Rückfluss erhitzt. Nach Rühren unter Rückfluss für 30 Min. wurde der Reaktionsansatz abgekühlt und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid) lieferte N-(1-Phenethyl-3-phenylpropyl)amin. Zu einer Lösung des vorstehenden Amins (2,1 g, 8,82 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde 2-Imidazolcarbaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) zugegeben und der Reaktionsansatz auf 50°C erhitzt. Nach Rühren für 2 Std. wurde die so erhaltene homogene Lösung mit Natriumborhydrid (400 mg, 10,58 mmol) behandelt und man ließ über Nacht rühren. Der Reaktionsansatz wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Elution mit 5% Methanol/Methylenchlorid) lieferte Verbindung 22.
  • Beispiel 23
  • (S)-N-(1H-Imidazol-2-yl-methyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-N-(1-phenethyl-3-phenyl-propyl)3-phenylpropionamid (Verbindung 23)
  • Verbindung 23 wurde gemäß der Protokolle der Beispiele 4–6, durch Ersetzen von Verbindung 3 durch Verbindung 22 hergestellt. 1H NMR als Rotomerengemisch (500 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,00 (m), 6,95–6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45–2,22 (m), 1,80–1,78 (m).
  • Beispiel 24 – MDR-SENSIBILISIERUNGS-TESTS
  • Um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu testen, die antiproliferative Aktivität eines Arzneistoffs zu erhöhen, können Zelllinien verwendet werden, von denen bekannt ist, dass sie gegen einen speziellen Arzneistoff resistent sind. Diese Zelllinien schließen, die L1210-, P388D-, CHO- und MCF7-Zelllinien ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Anderenfalls können resistente Zelllinien entwickelt werden. Die Zelllinie wird dem Arzneistoff, gegen den sie resistent ist, oder der Testverbindung ausgesetzt; dann wird die Lebensfähigkeit der Zelle gemessen und mit der Lebensfähigkeit von Zellen verglichen, die dem Arzneistoff in Gegenwart der Testverbindung ausgesetzt sind.
  • Wir haben Tests, ausgeführt, unter Verwendung von L1210-Mausleukämie-Zellen, transformiert mit dem pHaMDR1/A Retrovirus, der eine MDR1-cDNA trägt, wie von Pastan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 85, 4486–4490 (1988) beschrieben. Die resistente Linie, L1210VMDRC.06 benannt, wurde von Dr. M. M. Gottesman vom National Cancer Institute erhalten. Diese Arzneimittel-resistenten transfizierten Zellen waren durch Kultivieren von Zellen in 0,06 mg/ml Colchicin selektiert worden.
  • Multi-Drug-Resistenz-Tests wurden durchgeführt, durch Aufbringen von Zellen (2 × 103, 1 × 104, oder 5 × 104 Zellen/Vertiefung) auf 96-Well-Mikrotiterplatten und deren Aussetzen gegenüber einem Konzentrationsbereich von Doxorubicin (50 nM–10 μM) in Gegenwart oder Abwesenheit von erfindungsgemäßen Multi-Drug-Resistenz-modifizierenden Verbindungen („MDR-Inhibitoren") (1, 2,5 oder 10 μM), wie bei Ford et al., Cancer Res., Vol. 50, 1748–1756. (1990) beschrieben. Nach Kultur für 3 Tage wurde die Lebensfähigkeit der Zellen unter Verwendung von MTT- (Mossman) oder XTT-Farbstoffen quantitativ bestimmt, um die mitochondriale Funktion zu bewerten. Alle Bestimmungen wurden 4- oder 8-fach durchgeführt. Siehe auch Mossman T., J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55–63 (1983).
  • Ergebnisse wurden durch Vergleich der IC50-Werte für Doxorubicin allein mit den IC50-Werten für Doxorubicin + MDR-Inhibitor bestimmt. Ein MDR-Verhältnis wurde berechnet (IC50 Dox/IC50 Dox + Inhibitor) und der ganzzahlige Wert zum Vergleich der Wirksamkeit der Verbindungen verwendet.
  • In allen Tests wurden erfindungsgemäße Verbindungen auf intrinsische antiproliferative oder cytotoxische Aktivität geprüft. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst. Wie in Tabelle 2 gezeigt, verursachten die Verbindungen generell < 10% Cytotoxizität bei Konzentrationen von 10 μM oder größer. In Tabelle 2 zeigt „NT" an, dass die Verbindung bei der jeweiligen Konzentration nicht geprüft wurde.
  • TABELLE 2: Beurteilung von Verbindungen auf Umkehrung von MDR
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • BEISPIEL 25
  • Hemmung von MRP-vermittelter MDR
  • Um zu zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Umkehren MPR-vermittelter MDR, zusätzlich zu P-Glycoprotein-vermittelter MDR, wirksam sind, haben wir die Hemmung bei einer nicht-P-Glycoprotein-exprimierenden Zelllinie getestet.
  • Wir brachten HL60/ADR-Zellen auf 96-Well-Mikrotiterplatten (4 × 104 Zellen/Vertiefung) auf. Die Zellen wurden dann verschiedenen Konzentrationen von Doxorubicin (50 nM bis 10 μM) in Gegenwart oder Abwesenheit von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen (0,5–10 μM) ausgesetzt. Nach Kultivieren der Zellen für 3 Tage wurde deren Lebensfähigkeit, unter Verwendung des XTT-Farbstoff-Verfahrens, um die mitochondriale Funktion zu bewerten, quantitativ bestimmt. Ergebnisse wurden ausgedrückt als Verhältnis der IC50-Werte für Doxorubicin allein zu den den IC50-Werten für Doxorubicin plus MDR-Inhibitor. IC50-Werte werden in nM ausgedrückt. In allen Tests wurde die intrinsische antiproliferative oder Cytotoxizität Aktivität der MDR-Inhibitoren auch für HL60/ADR-Zellen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Tests werden nachstehend in Tabelle 3 dargelegt:
  • Tabelle 3: Umkehrung von MRP-vermittelter MDR bei HL60/ADR-Zellen
    Figure 00260002
  • Figure 00270001

Claims (11)

  1. Eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00280001
    wobei J ein geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest ist und K ein geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest ist oder Ar-substituierter geradkettiger oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest; wobei jeweils Ar unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl und Imidazolyl, wobei Ar einen oder mehrere Substituenten enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Trifluoromethyl, einem geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, O-[geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)- Alkylrest], Halogen, SO3H und NR3R4, wobei die Reste R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus einem geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, geradkettigen oder verzweigten (C3-C6)-Alkenylrest, Wasserstoff und Benzyl; oder wobei die Reste R3 und R4 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen 5–6 gliedrigen Ring zu bilden; und jeweils w 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 nach Formel (T) ausgewählt aus der Gruppe, wobei B, D, J, K und der Rest R1 für jede Verbindung wie nachstehend definiert sind:
    Figure 00290001
    wobei Pyr ein Pyridylradikal ist, Ph ein Phenylrest ist und Im ein Imidazolylrest ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus: (S)-N-(4-Fluorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 6); (S)-N-(4-Chlorbenzyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 8); (S)-N-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 9); und (S)-N-4-Fluorbenzyl-3-(4-chlorphenyl)-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-yl-ethyl)propyl)propionamid (Verbindung 19).
  4. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel.
  5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 ferner umfassend ein Chemotherapeutikum.
  6. Arzneimittel gemäß Anspruch 4 bis 5, ferner umfassend einen Chemosensibilisierer, welcher von der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 verschieden ist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–3 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Multi-Drug Resistenz bei einem Patienten.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei Multi-Drug Resistenz P-Glykoprotein vermittelt ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei Multi-Drug-Resistenz durch ein Multi-Drug-Resistenz assoziiertes Protein vermittelt ist.
  11. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (I) oder (I') gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, umfassend die Schritte. a) Kupplung einer Aminosäure der Formel (IV) mit einem Amin der Formel (V):
    Figure 00310001
    um ein Amid der Formel (VI) zu erhalten:
    Figure 00310002
    wobei P eine allgemeine Schutzgruppe ist; b) Entschützen des Amids der Formel (VI) um ein Aminoamid der Formel (VII) zu erhalten:
    Figure 00310003
    c) Acylierung des Aminoamids der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00320001
    wobei: B und D beide -CH3-(CH2)w-Ar oder beide -CH2-O-CH2-Ar bedeuten; X die Bedeutung Ar hat; der Rest R1 -CH2-Ar ist; J, K und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind; m Null ist.
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