HU226136B1 - Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them - Google Patents
Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226136B1 HU226136B1 HU9802168A HU9802168A HU226136B1 HU 226136 B1 HU226136 B1 HU 226136B1 HU 9802168 A HU9802168 A HU 9802168A HU 9802168 A HU9802168 A HU 9802168A HU 226136 B1 HU226136 B1 HU 226136B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyr
- phch
- pyridyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 226 136 Β1
A találmány tárgyát többszörös gyógyszer-rezisztenciát felfüggesztő aktivitású, vagyis a sejtek terápiás vagy profilaktikus szerekkel szemben megnyilvánuló érzékenységét megtartó, növelő vagy helyreállító, új vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a többszörösen gyógyszerrezisztens sejtekkel összefüggésbe hozható betegségek kezelésére, a többszörös gyógyszer-rezisztencia kifejlődésének megelőzésére és a többszörösen gyógyszerrezisztens daganatok gyógykezelésére. A találmány ezeknek a vegyületeknek az előállítására és alkalmazására is vonatkozik.
A kemoterápiás szerek hatékonyságát illetően az a legfőbb probléma, hogy olyan sejtek fejlődnek ki, amelyek a kemoterápiás szer hatásának kitéve egy sor, egymástól szerkezetileg eltérő hatóanyaggal és terápiás szerrel szemben ellenállóvá válnak. Az így kialakult többszörös gyógyszer-rezisztenciának (multi-drug resistance) a megjelenése gyakran kapcsolatba hozható egy 170 kilodalton molekulatömegű membránfehérje, egy úgynevezett P-glikoprotein (gp-170) túlzott expressziójával. A gp-170 fehérje a rákos sejtvonalakon kívül némely egészséges szövetnél is jelen van a plazmamembránban, és homológiát mutat a bakteriális transzportfehérjékkel [Hait et al.: Cancer Communications 1, 35 (1989); West: TIBS 15, 42 (1990)]. A szóban forgó fehérje a sejtből kifelé szállító pumpaként működik, és a toxikus kemikáliák hatékony eltávolításával gyógyszer-rezisztenciát hoz létre. Bár a pumpa mechanizmusát nem ismerjük, feltételezések láttak napvilágot arra vonatkozóan, hogy a gp-170 fehérje működése olyan anyagok eltávolítására irányul, amelyek mindegyikében bizonyos kémiai vagy fizikai tulajdonságok - ilyen például a hidrofób jelleg, karbonilcsoportok jelenléte a molekulában vagy glutationkonjugátumok létezése - egyaránt fellelhetők (lásd West).
Újabban egy másik, a többszörös gyógyszer-rezisztenciával összefüggésbe hozható fehérjét is azonosítottak H69AR sejtekben, amelyek egy többszörösen gyógyszerrezisztens, a nemzetközi definíció szerint MDR (multi-drug resistant) sejtvonalat képviselnek, és amelyekben detektálható mennyiségben nincs jelen P-glikoprotein [S. P. C. Colé et al.: Science 258, 1650-54 (1992)]. Ezt a fehérjét többszörös gyógyszerrezisztenciával társult fehérjének (multi-drug resistance associated protein) nevezték el, és az MRP betűszóval jelölik. Az MRP-t kimutatták más nem P-glikoprotein sejtvonalakban, így a HL60/ADR és MCF-7 emlőkarcinóma-sejtekben is [E. Schneider et al.: Cancer Rés. 54, 152-58 (1994); és N. Krishnamachary et al.: Cancer Rés. 53, 3658-61 (1993)].
Az MRP gén egy 190 kilodalton molekulatömegű membránfehérjét kódol, amely az ATP-kötő fehérjék kazettás szupercsaládjának egy másik tagja. Úgy tűnik, hogy az MRP ugyanúgy működik, mint a P-glikoprotein, pumpaként fejti ki a hatását, eltávolítva így a sejtből a természetes eredetű hatóanyagokat. Az MRP egyik lehetséges élettani funkciójának a glutation-Skonjugátumok ATP-dependens transzportját tartják [G.
Jedlitschky et al.: Cancer Rés. 54, 4833-36 (1994); I.
Leier et al.: J. Bioi. Chem. 269, 27807-10 (1994); és
Muller et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 13033-37 (1994)].
Az MRP szerepét a klinikai gyógyszer-rezisztenciában még tisztázni szükséges, bár valószínűnek látszik, hogy az MRP egy további példánya azoknak a fehérjéknek, amelyek a daganatellenes szerekkel szemben mutatott széles körű rezisztenciáért felelőssé tehetők.
Különféle hatóanyagokkal próbálták már eddig is visszaszorítani a többszörös gyógyszer-rezisztenciát, és visszaállítani a gyógyszerekkel szemben megnyilvánuló reagálóképességet. Míg némely hatóanyag esetében valóban tapasztalható volt, hogy kemoterápiás szerekkel szemben javult a többszörösen gyógyszerrezisztens (MDR) sejtek reagálóképessége, gyakran nemkívánatos klinikai mellékhatások is jelentkeztek (lásd Hait és munkatársai fent idézett közleményét). A ciklosporin A (CsA) például, amely széles körben alkalmazott immunszuppresszáns, bár képes szenzibilizálni bizonyos ráksejteket, és így azok kemoterápiás szerekre jól reagálnak [Slater et al.: Br. J. Cancer 54, 235 (1986)], az ehhez szükséges koncentrációban jelentős immunszuppresszív hatást fejt ki a betegekben, akiknek az immunrendszere már amúgy is veszélyeztetve van a kemoterápiás kezelés által (lásd Hait és munkatársai közleményét). A CsA alkalmazásával gyakran járnak együtt káros mellékhatások, például vese- és májtoxicitás, valamint a központi idegrendszer zavarai. Hasonlóképpen, a kalciumtranszport blokkolói és a kalmodulin inhibitorok egyaránt szenzibilizálják az MDR sejteket, de az összes ilyen hatóanyag nemkívánatos mellékhatásokat is okoz [lásd Hait és munkatársai idézett közleményét; továbbá Twentyman et al.: Br. J. Cancer 56, 55 (1987)].
A legutóbbi időben sikerült olyan hatóanyagokat kifejleszteni, amelyek sokkal ígéretesebbnek látszanak a tekintetben, hogy klinikailag alkalmazhatók lesznek az MDR sejtek szenzibilizálására. Ezek közé a hatóanyagok közé sorolhatók például egyes CsA-analógok, amelyeknek nincs immunszuppresszív hatásuk, így a 11-metil-leucil-ciklosporin (11-Met-Leu-CsA) (lásd Hait és munkatársai, valamint Twentyman és munkatársai idézett cikkét), továbbá olyan, bár immunszuppresszánsként nyilvántartott anyagok, mint az FK-506 [Epand és Epand: Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)], amelyek azonban már nagyon kis dózisban is hatékonynak bizonyulhatnak. A WO 94/07858 számú nemzetközi közzétételi iratban 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-karbonsav-származékokat ismertetnek többszörös gyógyszer-rezisztenciát mutató rákos sejtek szenzibilizálóiként. Az MDR-modifikátoroknak ez az osztálya némi szerkezeti hasonlóságot mutat az immunszuppresszáns FK-506-tal és a rapamicinnel. Az EP 0 529 395 számú európai közrebocsátási irat szubsztituált dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11-(10H)-onokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók a rákos sejtek citotoxikus szerekkel szembeni többszörös gyógyszer-rezisztenciájának megfordítására.
HU 226 136 Β1
Ezeknek a fejlesztéseknek az ellenére továbbra is igény van még hatékonyabb anyagokra, amelyek alkalmazásával az MDR sejtek érzékennyé tehetők különféle terápiás és profilaktikus szerekkel szemben, vagy amelyek segítségével kivédhetjük a többszörös gyógy- 5 szer-rezisztencia kialakulását.
A találmány tehát olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek az eddig ismert MDR-modifikátorokhoz képest meglepően hatékonyak a sejtek terápiás vagy profilaktikus szerekkel szemben mutatott érzékenységét meg- 10 tartó, növelő vagy helyreállító képesség tekintetében, így többszörös gyógyszer-rezisztenciát felfüggesztő aktivitással rendelkeznek. Továbbá a találmány ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a gyógy- 15 szereknek a sejtekben, elsősorban az MDR sejtekben kifejtett terápiás vagy profilaktikus hatásának megtartására, erősítésére vagy helyreállítására, illetve az MDR sejtek kialakulásának a megelőzésére alkalmazhatók önmagukban vagy más terápiás és/vagy profilaktikus 20 szerekkel kombinációban. A találmány szerinti új vegyületek, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen járulhatnak hozzá daganatos vagy más betegségek kezelésére vagy megelőzésére irányuló beavatkozások során a kemoterápia érvényesü- 25 lésének elősegítéséhez vagy fokozásához.
A találmány tehát (I) általános képletű, új vegyületekre vonatkozik, mely képletben J jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 30
K jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
Ar jelentése egymástól függetlenül fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy imidazolilcsoport, melyek mindegyike egy vagy több szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom, szulfocsoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely pirrolidin-, imidazolidin-, pirazolidin-, piperidin- vagy piperazingyűrű lehet; és w jelentése 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (Γ) általános képletű vegyületek, mely képletben B és D mindegyikének jelentése -CH2-(CH2)W-Ar vagy -CH^O-CH^Ar általános képletű csoport, Rí jelentése -CH^Ar általános képletű csoport, ahol Ar és w jelentése, továbbá J és K jelentése az (I) képletnél megadott.
Az (I') általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben B, D, J, K és R1 jelentése az 1. táblázatban megadottak szerinti.
1. táblázat (Γ) általános képletű vegyületek
| A vegyület száma | B | D | J | K | Rí |
| 6 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | X o I | PhCH2- | 4-F-PhCH2- |
| 7 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | -CH3 | PhCH2- | PhCH2- |
| 8 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | —ch3 | PhCH2- | 4-CI-PhCH2- |
| 9 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-{CH2)2- | -ch3 | 4-CI-PhCH2- | PhCH2- |
| 10 | H | Ph-(CH2)3- | -ch3 | PhCH2- | 4-Pyr-(CH2)2- |
| 12 | 3-Pyr-(CH2)3- | 3-Pyr-(CH2)3- | -ch3 | PhCH2- | PhCH2- |
| 14 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | -ch3 | (CH3)2CHCH2- | PhCH2- |
| 15 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | -ch3 | (CH3)2CHCH2- | 4-F-PhCH2- |
| 16 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | -ch3 | (CH3)2CHCH2- | 4-CI-PhCHz- |
| 17 | 4-Pyr-(CH2)2- | 4-Pyr-(CH2)2- | -ch3 | 4-CI-PhCH2- | 4-F-PhCH2- |
| 19 | H | 3-lm-(CH2)2- | (*> X o I | PhCH2- | PhCH2- |
| 21 | Ph-(CH2)2- | Ph-(CH2)2- | -ch3 | PhCH2- | 1H-lm-CH2- |
A táblázatban Pyr jelentése piridilcsoport, Ph jelentése fenílcsoport és lm jelentése imidazolilcsoport.
Értelmezésünk szerint a találmány szerinti vegyüle- 55 tek körébe beletartoznak az összes lehetséges optikai izomerek és racemátok.
Meghatározásunk értelmében a találmány szerinti vegyületek körébe ezenfelül kivétel nélkül beletartoznak a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szár- 60 mazékai is. Gyógyszerészetileg elfogadható származék alatt itt a találmány szerinti vegyületek vagy bármely más olyan vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóit, észtereit vagy ezen észterek sóit értjük, amelyből, a betegnek beadva, közvetve vagy közvetlenül egy találmány szerinti vegyület vagy annak az MDR sejtek terápiás vagy profilaktikus szerekkel szemben mutatott érzékenységét megtartani, fokozni vagy hely3
HU 226 136 Β1 reállítani, továbbá a többszörös gyógyszer-rezisztenciát meggátolni képes metabolitja vagy molekulafragmense keletkezhet.
A találmány szerinti (I) és (Γ) általános képletű vegyületeket hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő. Külön előnyként említhetjük, hogy ezek a vegyületek könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből, például alfa-aminosavakból általánosan alkalmazott kémiai módszerekkel megszintetizálhatók. A moduláris, azaz elemekből építkező, és a konvergens szintézisutak egyaránt előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására. Mindazonáltal a konvergens szintézis módszer, amelynél például a végtermékhez az utolsó lépésben, két nagy építőelem összekapcsolásával jutunk, véleményünk szerint előnyösebb lehet, mint a molekulaláncot apránként növelő, kis részekből történő építkezés.
Az [A] reakcióvázlaton olyan (I) általános képletű vegyületek konvergens szintézisére adunk meg szemléltető példát, amelynek a képletében m értéke 0 vagy 1. A szintézis első lépésében egy (IV) általános képletű védett aminosavat - a képletben P védőcsoportot jelent - egy (V) általános képletű aminnal kapcsolunk össze, aminek eredményeképpen a megfelelő (VI) általános képletű aminosavamid keletkezik. A védett alfa-aminosavak jól ismertek a szakirodalomból, közülük sok kereskedelmi áruként is megvásárolható. Az általánosan alkalmazott védőcsoportokra, továbbá az aminosavak funkciós csoportjainak megvédésére szolgáló, jól ismert eljárásokra vonatkozóan például T. W. Greene és P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Chemistry” című munkájából [2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991)] szerezhetünk bővebb ismereteket. A (IV) általános képletű vegyületek nitrogénatomjának a megvédésére az alkoxi-karbonil-csoportokat, különösen a terc-butoxi-karbonil-csoportot (Boc), a (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Cbz), az (alliloxi)-karbonil-csoportot (Alloc) és a [(trimetil-szilil)-etoxij-karbonil-csoportot (Teoc) tartjuk előnyösnek.
Az összekapcsolást követően a keletkezett (VI) általános képletű vegyület védőcsoportját, megfelelő körülményeket alkalmazva (lásd Greene fent idézett munkáját), eltávolítjuk a molekulából, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyület szabad aminocsoportját egy (Vili’) általános képletű preformált savkloriddal, vagy a (Vili) általános képletű sav valamely más aktivált származékával acilezzük. A (Vili’) általános képletű savklorid klóratomját helyettesíthetjük valamilyen más, a szintetikus szerves kémiában jól ismert kilépőcsoporttal vagy reaktív csoporttal, például más halogénatommal, imidazolilcsoporttal vagy pentafluor-fenoxi-csoporttal.
Az (V) általános képletű aminokat, amelyek képletében m értéke 0 - itt ezeket a vegyületeket az (V) általános képlettel jelöljük -, a [B], [C] és [D] reakcióvázlaton szemléltetett módon ugyancsak könnyen előállíthatjuk. A [B] reakcióvázlat szerint egy (XV) általános képletű fémorganikus vegyület és egy (XVI) általános képletű karbonsav vagy egy azzal egyenértékű reagens (például a Weinreb-amid) reagáltatása a megfelelő (XVII) általános képletű ketont eredményezi, amelyet a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal, például reduktív aminálással minden nehézség nélkül átalakíthatunk a kívánt (V) általános képletű aminná.
Egy másik, a [C] reakcióvázlaton látható eljárásváltozat esetében 1,6-heptadiin-4-olból indulunk ki, amelyet fémkatalizátor jelenlétében a megfelelő (XVIII) általános képletű aril-halogenidekkel - Αη és Ar2 egymástól függetlenül az -Ar általános képletű csoportként korábban felsoroltak bármelyikét jelentheti - reagáltatva megkapjuk a várt (XIX) általános képletű alkoholt, és ezt azután egy (XX) általános képletű alkohollá hidrogénezzük. Az alkohol oxidációja egy (XVII’) általános képletű ketonná, majd annak aminálása a kívánt (V) általános képletű aminhoz vezet.
A találmány szerinti eljárás egy még további megvalósítási módját szemlélteti a [D] reakcióvázlat. Amint azt jól láthatjuk, itt úgy járunk el, hogy egy, a (XXI) általános képletű aldehidekből előállítható, (XXII) általános képletű ketodiént a megfelelő (XVII”) általános képletű ketonná redukálunk, amelyből azután ismét az ismert aminálási reakciók valamelyikével kaphatjuk meg a várt (V’) általános képletű amint.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ami abból áll, hogy
a) egy (IV) általános képletű aminosavat és egy (V) általános képletű amint összekapcsolunk egy (VI) általános képletű savamiddá;
b) a kapott (VI) általános képletű savamidot a védőcsoport eltávolításával egy (VII) általános képletű aminosavamiddá alakítjuk át; és
c) a (VII) általános képletű aminosavamidot egy (Vili) általános képletű vegyülettel acilezzük.
A kémiában megfelelő jártassággal bíró szakember nyilván azonnal átlátja, hogy az [A], [B], [C] és [D] reakcióvázlaton bemutatott módon nagy számban állíthatjuk elő a különböző (I) általános képletű vegyületeket. Ugyanazt az eljárást számos különböző végtermék előállítására alkalmazhatjuk, csupán a kiindulási vegyületeket kell felcserélnünk.
Előállíthatunk optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket is, ha optikailag aktív vegyületeket használunk a szintézis kiindulási anyagaiként, és ilyen módon elkerülhetjük, hogy a szintézis későbbi fázisában kelljen reszolválással elkülöníteni az enantiomereket, illetve szétválasztani a diasztereomereket.
Az [Ej reakcióvázlaton szemléltető példa segítségével mutatjuk be azt az eljárást, amellyel a (XXXI) általános képletű vegyületek egyik előnyös alcsoportjához tartozó vegyületek - a képletben W jelentése oxigénatom - állíthatók elő. Amint azt a képletsor mutatja, a (ΧΧΧΓ) általános képletű karbamidok vagy karbamátok előállításánál az [A] reakcióvázlaton, az (I) általános képletű vegyületek kapcsán bemutatott szintézisutat követjük, vagyis egy (IV) általános képletű védett aminosavat összekapcsolunk egy (Viv) általános képletű szekunder aminnal, majd a védőcsoport lehasítása után egy (XXX) általános képletű savkloriddal acilezünk, hogy megkapjuk a kívánt (ΧΧΧΓ) általános képletű vegyületet.
HU 226 136 Β1
Ugyancsak könnyen beláthatja bárki, aki a szakterületen átlagos jártasságot szerzett, hogy a bemutatott szintézisvázlatok semmiképpen nem nyújthatnak minden lehetőséget kimerítő, átfogó képet azokról az eljárásokról, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek és a szintézis köztitermékei előállíthatok. A fenti általános szintézisvázlatokon alapuló további eljárásváltozatok és módosítások azonban nem haladják meg a szakértő köteles tudását.
A találmány szerinti vegyületeken megfelelő funkciós csoportok beépítésével olyan módosításokat végezhetünk, hogy ezáltal bizonyos biológiai tulajdonságaik szelektív megváltoztatásával előnyösebb vegyületekhez jussunk. Ilyenféle módosítások jól ismertek a szakirodalomban, és ezek segítségével elérhetjük például, hogy a vegyületek fokozott mértékben bejussanak egyes biológiai rendszerekbe, például a vérbe, a nyirokrendszerbe vagy a központi idegrendszerbe, megnövelve ezáltal az orálisan adott hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét, javíthatjuk a vegyületek oldhatóságát, ami az injekció formájában történő alkalmazást teheti lehetővé, továbbá megváltoztathatjuk a vegyületek metabolizmusát, illetve a kiürülés sebességét.
A találmány szerinti vegyületek legfontosabb tulajdonságának tekintjük, hogy képesek a többszörösen gyógyszerrezisztens (MDR) sejtek citotoxikus anyagokkal, így a tipikus kemoterápiás szerekkel szemben megnyilvánuló érzékenységét fokozni, visszaállítani vagy fenntartani. Ezen tulajdonságuk alapján a találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók kemoszenzibilizáló hatóanyagként, amelynek segítségével azoknál a betegeknél, akiknél gyógyszerrezisztens rákbetegséget, daganatot, áttételt vagy más betegséget diagnosztizáltak, javítható a kemoterápia hatékonysága. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával azonfelül fenntartható a nem rezisztens sejteknek a terápiás vagy profilaktikus szerekkel szemben meglevő érzékenysége. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek a betegek többszörös gyógyszer-rezisztenciájának kezelésére vagy megelőzésére használhatók. Még pontosabban meghatározva, a találmány szerinti vegyületek a P-glikoproteinnel és az MRP-vel összefüggő többszörös gyógyszer-rezisztencia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A leírásban páciens alatt általában valamilyen emlősállatot vagy embert értünk, így a sejt megnevezés mindig emlőssejtekre - az emberi sejteket is beleértve - vonatkozik.
Itt a leírásban szenzibilizálóanyagnak, szenzibilizátornak, kemoszenzibilizáló hatóanyagnak vagy MDRmodifikátornak azokat a vegyületeket nevezzük, amelyek képesek a többszörösen gyógyszerrezisztens (MDR) sejtek érzékenységét fokozni vagy visszaállítani, illetve a nem rezisztens sejtek érzékenységét fenntartani egy vagy több terápiás vagy profilaktikus szerrel szemben. MDR-szenzibilizálásnak, szenzibilizálásnak vagy reszenzibilizálásnak az ilyen vegyületek által kifejtett hatást, illetve annak következményét, azaz a gyógyszerre való reagálóképesség fenntartását, fokozását vagy visszaállítását nevezzük.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képzett sók formájában. A savakkal képzett sók közül említhetjük az acetátot, adipátot, alginátot, aszpartátot, benzoátot, benzolszulfonátot, hidrogén-szulfátot, butirátot, citrátot, kámforsavas sót, kámforszulfonátot, (ciklopentil-propionát)-ot, diglukonátot, dodecil-szulfátot, etánszulfonátot, fumarátot, glukoheptanoátot, glicerofoszfátot, hemiszulfátot, heptanoátot, hexanoátot, hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, (2-hidroxi-etánszulfonát)-ot, laktátot, maleátot, metánszulfonátot, 2-naftalinszulfonátot, nikotinétól, oxalátot, pamoátot, pektinátot, perszulfátot, (3-fenil-propionát)-ot, pikrátot, pivalátot, propionátot, szukcinátot, tartarátot, tiocianátot, toluolszulfonátot és undekanoátot. A bázissal képzett sók közül idesorolhatjuk a következőket: ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémek sói, így a kalcium- és magnéziumsók, bizonyos szerves bázisok sói, így a diciklohexil-aminnal vagy az N-metil-D-glükaminnal képzett sók, az aminosavak, például arginin, lizin és hasonlók sói. A bázisos nitrogénatomot tartalmazó csoportok azonfelül kvatemerezhetők is, például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így metil-, etil-, propil- vagy butil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, dialkil-szulfátokkal, például dimetil-, dietil-, dibutil- vagy dipentil-szulfáttal, hosszú szénláncú halogenidekkel, így decil-, lauril-, mirisztil- vagy sztearil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, aralkil-halogenldekkel, így benzil- vagy fenetil-bromiddal és hasonlókkal. Ilyen módon olajban oldódó vagy diszpergálható termékeket kaphatunk.
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, hatásjavító anyagok és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával különféle gyógyszerkészítményekké alakítva alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, inhalációs permet formájában, helyileg, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vaginálisan vagy beültetett formában. Parenterális alkalmazás alatt itt a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraartikuláris, intraszinoviális, intraszternális, intrahepatikus, intralezionális és intrakraniális injekció vagy infúzió formájában történő alkalmazást értjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállíthatok a találmány szerinti vegyületek bármelyikéből, bármely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag, hatásjavító adalék és/vagy gyógyszerészeti segédanyag felhasználásával. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, például a következő gyógyszerészeti vivő-, hígító- és egyéb segédanyagokat vagy hatásjavító adalékokat alkalmazhatjuk: ioncserélők, alumíniumoxid, alumínium-sztearát, lecitin, szérumfehérjék, így humán szérumalbumin, pufferanyagok, például foszfátok, glicin, szorbinsav, kálium-szorbát, növényi eredetű, telített zsírsavak parciális gliceridjeinek keverékei, víz, sók és elektrolitek, például protamin-szulfát, dinát5
HU 226 136 Β1 rium-hidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, nátrium-klorid, cinksók, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-triszilikát, poli(vinil-pirrolidon) cellulóz bázisú anyagok, políetilénglikol, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, poliakrilátok, viaszok, polietilén-poli(oxi-propilén) blokkpolimerek és lanolin.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerforma szerint csoportosítva lehetnek steril, injekcióként beadható készítmények, ilyenek például a steril, injekciós célra alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók. Ezeket a szuszpenziókat a gyógyszerészeiben jól ismert technológiai módszerekkel, megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Ugyancsak a steril, injekcióként beadható készítmények közé tartoznak a steril, injekciós célra alkalmas, különféle nem toxikus, parenterálisan alkalmazható hígító- vagy oldószerekkel, például 1,3-butándiollal készült oldatok és szuszpenziók. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok és oldószerek közül megemlíthetjük még a vizet, a Ringerféle oldatot és az izotóniás nátrium-klorid-oldatot. Ezeken kívül hagyományosan alkalmaznak oldószerként vagy szuszpendálószerként a gyógyszerészeiben steril, fixált olajokat. Ilyen célra bármely ártalmatlan fixált olaj alkalmas lehet, beleértve a szintetikus mono- és diglicerideket is. Zsírsavak, például az olajsav és gliceridjeik szintén felhasználhatók injekciós készítmények előállításához, akárcsak a természetes eredetű, gyógyszerészetileg elfogadható olajok, például az olívaolaj vagy a ricinusolaj, de különösen jól alkalmazhatjuk ezek polioxi-etilezett származékait. Az olajos készítmények, így az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak azonfelül hígítószerként hosszú szénláncú alkoholokat is (például Ph. Helv vagy hasonlók).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orálisan alkalmazható gyógyszerformák, például anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - kapszula, tabletta, vizes oldat vagy szuszpenzió. Orális tabletta készítése esetén a legáltalánosabban használt vivőanyagok közé tartoznak például a laktóz és a kukoricakeményítő, de rendszerint alkalmaznak ezeken kívül lubrikánsokat, például magnézium-sztearátot is. Egy másik orális gyógyszerforma, a kapszula esetében alkalmazható hígítószerek között szintén megtaláljuk például a laktózt és kukoricakeményítőt. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagot emulgáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Ezek a készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak édesítőszereket, ízjavító anyagokat vagy színezékeket is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények további változataként a rektális alkalmazásra szánt kúpokat említhetjük, amelyek előállítása úgy történhet, hogy a hatóanyagot olyan nem irritáló, a célnak megfelelő hordozóval keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, de a végbél hőmérsékletén folyadék, következésképpen a végbélben megolvad, és a hatóanyag a szervezet számára hozzáférhetővé válik. Ilyen hordozóként ismeretesek például a kakaóvaj, a méhviasz és a polietilénglikolok.
A találmány szerinti szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá helyileg alkalmazható gyógyszerformák is, és ezek különösen alkalmasak a helyileg könnyen hozzáférhető területek vagy szervek, például a szem, a bőr és az alsó béltraktus betegségeinek kezelésére. Mindezen területek vagy szervek kezelésére megfelelő, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket minden nehézség nélkül előállíthatunk a találmány szerinti vegyületekböl.
Az alsó béltraktus helyi kezelésére alkalmazhatunk kúpokat (lásd fentebb), valamint beöntéshez megfelelő készítményeket. A helyi kezelést megvalósíthatjuk továbbá transzdermális tapaszokkal is.
A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények jellegzetes gyógyszerformája a kenőcs, amely a hatóanyagot egy vagy több vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva tartalmazza. Anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, az ilyen típusú helyileg alkalmazható gyógyszerformák vivőanyagaiként említhetjük többek között az ásványi olajokat, a paraffinolajat és a paraffint, a propilénglikolt, a poli(oxi-etilén)-t, a poli(oxi-propilén)származékokat, az emulgálóviaszt és a vizet. A helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítmények sorába tartoznak továbbá a lemosószerek és krémek, amelyek szintén oldott vagy szuszpendált formában tartalmazhatják a hatóanyagot, és egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyag felhasználásával készülhetnek. A vivőanyagok közül a korlátozás szándéka nélkül elsősorban az ásványi olajokat, a szorbitán-monosztearátot, a poliszorbát 60 néven ismert anyagot, a cetil-észter-viaszt, a cetearil-alkoholt, a 2-oktil-dodekanolt, a benzil-alkoholt és a vizet említhetjük példaként.
A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítményt a találmány szerinti vegyületekböl úgy állíthatunk elő, hogy a mikronizált hatóanyagot adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk, illetve - előnyösen - adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban feloldjuk, akár valamilyen tartósítószerrel, például benzalkónium-kloriddal együtt, akár anélkül. A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítmény lehet továbbá kenőcs, amely például vazelinnel készülhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körébe tartoznak azonfelül a nazális vagy inhalációs alkalmazásra szánt aeroszolok. Ezek előállítása ugyancsak jól ismert technológiai folyamat a gyógyszerkészítésben, és rendszerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot megfelelő tartósítószerekkel, például benzil-alkohollal, továbbá a biológiai hozzáférhetőség javítása végett a felszívódást elősegítő anyagokkal, fluorozott szénhidrogénekkel és/vagy egyéb hagyományos szolubilizálóvagy diszpergálószerekkel együtt fiziológiás nátriumklorid-oldatban feloldjuk.
A vivőanyagokkal kombinált hatóanyag egyetlen dózisnak megfelelő mennyisége a kezelendő betegtől és a kezelés módjától függően különböző lehet. Könnyen belátható azonban, hogy a speciális adagolási és kezelési forma kidolgozása során még számos tényezőt kell a kezelőorvosnak figyelembe vennie, így mindenekelőtt az alkalmazandó vegyület hatékonyságát, a páciens ko6
HU 226 136 Β1 rát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és étrendjét, a gyógyszer beadásának az idejét és a hatóanyag kiürülésének sebességét, az adott gyógyszer-kombinációt, valamint a kezelést szükségessé tevő betegség súlyosságát. A hatóanyag mennyiségét befolyásolhatja még a terápiás vagy profilaktikus szer is, ha ilyenekkel együttesen kapja a beteg a készítményt. A gyógyászatilag hatékony mennyiség kifejezés azt a hatóanyag-mennyiséget jelenti, amely elegendő ahhoz, hogy hatékonyan megelőzzük a többszörös gyógyszer-rezisztencia kialakulását, illetve fenntartsuk, fokozzuk vagy visszaállítsuk az MDR sejtek gyógyszerekkel szemben megnyilvánuló reagálóképességét.
A fentiek figyelembevételével a találmány szerinti hatóanyagok napi dózisait a testtömeg egy kilogrammjára számítva 0,01 és 100 mg, előnyösen 0,5 és 50 mg között tartjuk megfelelőnek. Tipikus esetben a gyógyszerkészítmények 5 és 95 tömegszázalék közötti arányban tartalmazzák a hatóanyagot, de előnyösen a hatóanyag a gyógyszerkészítmény 20-80%-át teszi ki.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket kombinációs terápia során más hatóanyagokkal együttesen alkalmazzuk, akkor azokat adhatjuk a betegnek egymást követően vagy egyidejűleg. Egy másik megoldást követve, a találmány szerinti terápiás vagy profilaktikus készítmények tartalmazhatják a találmány szerinti vegyületet valamely más terápiás vagy profilaktikus szerrel kombinált formában.
Például azzal a céllal, hogy a páciensben fokozzuk az MDR sejtek bizonyos szerrel vagy szerekkel szemben megnyilvánuló érzékenységét, a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, valamint egy vagy több hatóanyaggal, például kemoterápiás szerekkel - ilyenek például az aktinomicin D, a doxorubicin, a vinkrisztin és vinblasztin, az etopozid, az amszakrin, a mitoxantron, a tenipazid, a taxol és a kolchicin - vagy kemoszenzibilizálószerekkel - ezek közül említésre érdemesek például a ciklosporin A és analógjai, a fentiazinok és a tioxantének - kombinációban.
A találmány jobb megvilágítása végett az itt következő részben példákat adunk meg, azonban ezek a példák valóban csak a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére vonatkozóan.
Az 1H-NMR-spektrumokat Bruker AMX 500 készülékkel, 500 MHz-nél vettük fel, és a kémiai eltolódásokat (δ) tetrametil-szilánra vonatkoztatva (δ=0,00) ppm egységekben adjuk meg. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás analitikai vizsgálatokat vagy Waters 600E, vagy Hewlett Packard 1050 folyadékkromatográffal végeztük.
1. példa
1,5-Di(4-piridil)-1,4-pentadién-3-on (1. számú vegyület)
21,0 g (0,144 mmol) 1,3-acetondikarbonsav 200 ml vízmentes etanollal készült oldatához cseppenként 30,8 g (0,288 mmol) 4-piridinkarbaldehidet adunk. Az adagolás közben mindvégig gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet az adagolás végeztével 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml tömény sósavat, azután felmelegítjük 80 °C-ra, amikor is lassan sárga csapadék képződik. További 500 ml etanolt adunk a reakcióelegyhez, hogy a szuszpenzió jól keverhető legyen, majd 1 órán át 80 °C-on folytatjuk a kevertetést. Ezt követően a csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, utána vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen sárga, szilárd anyagként megkapjuk a kívánt vegyületet. Az így előállított dihidrokloridsót metilén-dikloridból átkristályosítva a tiszta 1. számú vegyülethez jutunk.
2. példa
1,5-Di(4-piridil)-3-pentanon (2. számú vegyület)
21,3 g (67,4 mmol) 1. számú vegyületet felszuszpendálunk 40 ml 1,4-dioxánban, azután a szuszpenzióhoz 48,1 ml (0,346 mmol) trietil-amint, 6,54 ml (0,145 mmol) hangyasavat és 0,7 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a kívánt terméket kapjuk.
3. példa
N-(4-Fluor-benzil)-3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]propil-amin (3. számú vegyület)
Egy Dean-Stark-feltéttel felszerelt lombikba bemérünk 12,46 g (51,91 mmol) 2. számú vegyületet, 5,93 ml (51,91 mmol) 4-fluor-benzil-amint és 50 ml benzolt, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Amikor a feltétben összegyűlt víz mennyisége elérte a 930 μΙ-t, a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, az oldatot 2,96 g (77,8 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát] 50 ml etanollal készült szuszpenziójához adjuk, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszáig 80 °C-on keverjük. A reakcióidő leteltével lehűtjük és bepároljuk az elegyet, a maradékot vízben felvesszük, azután a vizes oldatot 6 M sósavval 3,0-es pH-júra savanyítjuk, majd kétszer egymást követően etil-acetáttal összerázzuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal 10 pH-júra lúgosítjuk, és a terméket egymás után kétszer metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett 3. számú vegyületet kapjuk.
4. példa (S)-2-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-N(4-fluor-benzil)-N-{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]propilj-propionsavamid (4. számú vegyület)
550 mg (1,66 mmol) 3. számú vegyület és 700 mg (2,5 mmol) (L)-BOC-N-metil-fenil-alanin 4,0 ml metilén7
HU 226 136 Β1 dikloriddal készített oldatához 300 μΙ (1,72 mmol) Ν,Νdiizopropil-etil-amint és 480 mg (2,5 mmol) 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, a reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, azután az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett 4. számú vegyületet kapjuk.
5. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fluor-benzil)-2-(metil-amino)-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (5. számú vegyület)
A fenti 4. számú vegyületet feloldjuk 10 ml metiléndikloridban, az oldathoz 4,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot telített kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd egymás után kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék az 5. számú vegyület.
6. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fluor-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-prOpil}propionsavamld (6. számú vegyület)
500 mg (0,98 mmol) 5. számú vegyületet és 294 mg (1,22 mmol) (3,4,5-trimetoxi-fenil)-glioxilsavat feloldunk 4,0 ml metilén-diklorid és 0,4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, az oldathoz 235 mg (1,22 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk, azután a reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd vízzel és etil-acetáttal meghígítjuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a kívánt vegyületet kapjuk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48-8,44 (m); 8,38 (dd); 7,36-7,33 (m); 7,28-7,18 (m); 7,13-7,02 (m); 6,97-6,87 (m);
6.58 (d); 6,00 (dt); 5,81 (t); 4,97 (széles s); 4,81 (d); 4,23-4,16 (m); 3,93 (s); 3,90 (s); 3,85 (s); 3,76 (s);
3.59 (dd); 3,28 (dd); 3,20 (s); 3,15 (s); 3,04-2,96 (m); 3,02 (s); 3,01 (s); 2,94 (dd); 2,63 (dt); 2,53-2,37 (m); 1,92-1,78 (m); 1,72-1,62 (m); 1,52-1,42 (m).
7. példa (S)-N-Benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (7. számú vegyület)
A 7. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (dd); 8,53 (d); 8,34 (dd); 8,35 (dd); 7,38 (d); 7,30-7,18 (m); 7,17-7,02 (m); 6,93 (s);
6.89 (d); 6,54 (d); 6,03 (dd); 5,86 (t); 5,08 (széles
d); 4,88 (d); 4,32-4,18 (m); 3,95 (s); 3,89 (s); 3,86 (s); 3,73 (s); 3,63 (dd); 3,23-3,19 (m); 3,09 (dd); 3,05 (s); 3,03 (s); 2,97 (dd); 2,63 (dt); 2,57-2,37 (m); 2,24 (dt); 2,06 (m); 1,95-1,76 (m); 1,74-1,63 (m); 1,54-1,44 (m).
8. példa (S)-3-Fenil-N-(4-klór-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1 -[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (8. számú vegyület)
A 8. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett 4-klór-benzil-amint reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,49 (dt); 8,45 (dd); 8,40 (dd); 7,69 (d);
7.31- 7,14 (m); 7,12 (s); 7,08-7,03 (m); 6,98 (s); 6,94-6,91 (m); 6,85 (d); 6,02 (dd); 5,79 (t); 4,99 (széles d); 4,83 (d); 4,22-4,16 (m); 3,96 (m); 3,91 (s); 3,88 (s); 3,87 (s); 3,81 (s); 3,78 (s); 3,61 (dd); 3,33 (dd); 3,21 (m); 3,17 (s); 3,04 (s); 3,03 (s); 3,03-3,00 (m); 2,95 (dd); 2,65 (dt); 2,56-2,40 (m); 2,28 (dt); 1,90-1,80 (m); 1,75-1,66 (m); 1,52-1,43 (m).
9. példa (S)-N-Benzil-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (9. számú vegyület)
A 9. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint, és (L)-BOC-N-metil-fenil-alanin helyett (L)-BOC-N-metil-3-(4-klór-fenil)-alanint reagáltatunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (dd); 8,45 (dt); 8,38 (dd);
7.32- 6,87 (m); 6,58 (d); 5,94 (dd); 5,78 (t); 5,05 (széles d); 4,83 (d); 4,26 (dd); 4,15 (m); 3,97 (s);
3.89 (s); 3,86 (s); 3,75 (s); 3,57 (dd); 3,20 (s); 3,15 (s); 3,15-3,09 (m); 3,05-2,96 (m); 3,01 (s); 3,00 (s); 2,91 (dd); 2,65-2,38 (m); 2,26 (dt); 1,94-1,47 (m).
10. példa (S)-3-Fenil-N-(4-fenil-butil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4l5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-[(4-pirídil)metil]-propionsavamid (10. számú vegyület)
A 10. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin he8
HU 226 136 Β1 lyett 4-fenil-butil-amint, és a 2. számú vegyület helyett 4-piridinkarbaldehidet reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,46 (dd); 8,42 (dd); 7,30-7,23 (m);
7.18- 7,11 (m); 7,11 (s); 7,10 (s); 6,90 (d); 6,77 (d);
5,88 (t); 5,60 (dd); 4,85 (d); 4,50 (d); 4,28 (d); 3,93 (s); 3,83 (s); 3,81 (s); 3,80 (s); 3,65-3,50 (m); 3,37 (m); 3,20-3,15 (m); 3,08-3,06 (m); 3,06 (s); 3,05 (s); 2,92 (dd); 2,60 (m); 2,54 (m); 1,60-1,48 (m);
I, 38-1,28 (m).
II. példa
1,7-Di(4-piridil)-4-haptanon (11. számú vegyület)
4,1 g (15,2 mmol) 1,7-di(4-piridil)-4-heptanol 50 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához 180 mg kálium-bromidot és 71 mg 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -oxil (TEMPÓ) szabad gyök reagenst adunk, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 65 ml nátrium-hipoklorit-oldathoz, amelyben előzőleg feloldottunk 510 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percig keverjük, majd etilacetáttal és vízzel meghígítjuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt még egyszer etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett 11. számú vegyületet kapjuk.
12. példa (S)-N-Benzil-3-fenil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1 [2-(4-piridil)-propil]-butil}-propionsavamid (12. számú vegyület)
A 12. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint reagáltatunk, a 2. számú vegyületet pedig a 11. számú vegyülettel cseréljük fel. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,43-8,38 (m); 8,30 (m); 8,16 (m);
7,53-7,45 (m); 7,34 (m); 7,32 (m); 7,26-7,22 (m);
7.19- 7,07 (m); 7,00-6,83 (m); 5,89 (dd); 5,72 (t);
4,90 (d); 4,72 (d); 4,10 (d); 4,00 (d); 3,93 (s); 3,91 (s); 3,85 (s); 3,74 (s); 3,52 (dd); 3,16-3,10 (m); 3,04 (s); 2,99 (dd); 2,93 (s); 2,84 (dd); 2,67-2,38 (m);
2,30 (m); 2,22 (m); 1,63-1,12 (m); 0,94 (m).
13. példa
N-Metil-3-(4-piridil)-1-[2-(4-pirídil)-etil]-propil-amin (13. számú vegyület) ml metanolban felszuszpendálunk 1,7 g (25,4 mmol) metil-ammónium-kloridot és 2,5 g (30,48 mmol) nátrium-acetátot, majd ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,21 g (5,08 mmol) 2. számú vegyületet 5 ml metanolban oldva. Ezt követően beadagoljuk 370 mg (6,09 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 5 ml metanollal készült oldatát, az elegyet felmelegítjük 80 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot metiléndiklorid és 2 M nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék a 13. számú vegyület.
14. példa (S)-N-Benzil-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-valeriánsavamid (14. számú vegyület)
A 14. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint, és (L)-BOC-N-metil-fenil-alanin helyett (S)-BOC-N-metil-leucint reagáltatunk.
15. példa (S)-N-(4-Fluor-benzil)-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}valeriánsavamld (15. számú vegyület)
A 15. számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt (L)-BOC-N-metil-fenilalanin helyett (S)-BOC-N-metil-leucint reagáltatunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (m); 8,45 (d); 7,32 (m); 7,18 (s);
7,12 (s); 7,09-6,92 (m); 6,84 (d); 5,72 (dd); 5,48 (dd); 4,99 (széles d); 4,68 (d); 4,42 (d); 4,36 (d);
4,29 (m); 3,94 (s); 3,91 (s); 3,87 (s); 3,83 (s); 2,96 (s); 2,92 (s); 2,69 (dt); 2,62-2,55 (m); 2,52-2,44 (m); 2,12-1,73 (m); 1,63-1,57 (m); 1,48-1,39 (m);
1,23 (m); 1,03 (t); 0,90 (d); 0,69 (d).
16. példa (S)-N-(4-Klór-benzil)-4-metil-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}valeriánsavamid (16. számú vegyület)
A 16. számú vegyületet a 3-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt 4-fluor-benzil-amin helyett 4-klór-benzil-amint, és (L)-BOC-N-metil-fenilalanin helyett (S)-BOC-N-metil-leucint reagáltatunk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,50 (m); 8,47 (d); 7,38 (d); 7,30-7,26 (m); 7,19 (s); 7,13 (s); 7,10 (d); 7,04 (d); 6,98 (d);
6,84 (d); 5,73 (dd); 5,47 (d); 5,03 (széles d); 4,69 (d); 4,42 (d); 4,36 (d); 4,31 (m); 3,95 (s); 3,93 (s);
3,88 (s); 3,84 (s); 2,97 (s); 2,94 (s); 2,70 (dt);
2,63-2,43 (m); 2,12-1,56 (m); 2,48-1,40 (m); 1,25 (m); 1,04 (t); 0,91 (d); 0,70 (d).
17. példa (S)-N-(4-Fluor-benzil)-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}propionsavamid (17. számú vegyület)
A 17. számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt (L)-BOC-N-metil-fenil9
HU 226 136 Β1 alanin helyett (L)-BOC-3-(4-klór-fenil)-N-metil-alanint reagáltatunk.
1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,49-8,41 (m); 7,34 (s); 7,28-7,20 (m); 7,10-6,90 (m); 6,64 (d); 5,92 (dd); 5,74 (t); 4,95 (széles d); 4,74 (d); 4,24-4,13 (m); 3,94 (s); 3,90 (s); 3,86 (s); 3,77 (s); 3,54 (dd); 3,23-3,17 (m); 2,99 (s); 2,98 (s); 2,90 (d); 2,63 (dt); 2,59-2,37 (m); 2,28 (dt); 1,94-1,70 (m); 1,57-1,47 (m).
18. példa
N-(4-Klór-benzil)-3-(1-imidazolil)-propil-amin (18. számú vegyület)
2,1 g (16,8 mmol) 1-(3-amino-propil)-imidazol,
3,5 ml (20,0 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 200 mg (1,7 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 15 ml metiléndikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként 2,1 ml (16,8 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órányi reagáltatás után metilén-dikloriddal meghígítjuk, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dietiléterrel megmosva kapjuk az N-[3-(1 -imidazolil)-propil]4-klór-benzamidot.
1,58 g (6,0 mmol) fenti savamidot 30 ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk, majd lassú ütemben beadagolunk 456 mg (12,0 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot, aminek következtében exoterm reakció játszódik le. A beadagolást követően 1 óra hosszat 80 °C-on keverjük a reakcióelegyet, utána lehűtjük 0 °C-ra, majd 0,5 ml víz, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat, valamint további 1,5 ml víz hozzáadásával megbontjuk, etil-acetáttal meghígítjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a 18. számú vegyület.
19. példa (S)-3-Fenil-N-[3-( 1 -imidazolil)-propil]-N-(4-klórbenzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)acetil]-amino}-propionsavamid (19. számú vegyület)
A 19. számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt a 3. számú vegyület helyett a 18. számú vegyületet reagáltatjuk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 8,48 (m); 7,44 (széles s); 7,37 (széles s); 7,30-7,16 (m); 7,10-7,02 (m); 6,95 (d); 6,83 (m); 5,78 (t); 5,72 (t); 4,77 (d); 4,57 (d); 4,26 (dd); 3,94 (s); 3,93 (s); 3,88-3,77 (m); 3,80 (s); 3,48 (dt); 3,42-3,33 (m); 3,19-3,14 (m); 3,13 (s); 3,12 (s); 3,13-2,97 (m); 2,89 (t); 2,80 (m); 2,74 (t); 2,65 (m); 2,08-1,98 (m); 1,90 (m); 1,80-1,60 (m).
20. példa
1-Fenetil-3-fenil-N-[(1H-imidazol-2-il)-metil]-propilamin (20. számú vegyület) ml metanolban feloldunk 5,26 g (22,1 mmol) 1,5difenil-3-pentanont és 9,06 g (110,5 mmol) nátriumacetátot, majd beadagoljuk 1,67 g (26,52 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát] 20 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük és szárazra pároljuk. A párlási maradékot metilén-diklorid és 2 M nátriumhidroxid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2-5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az 1 -fenetil-3-fenil-propil-amin.
2,1 g (2,82 mmol) fenti amint feloldunk 50 ml etanolban, az oldathoz 813 mg (8,47 mmol) 2-imidazolkarbaldehidet adunk, majd a reakcióelegyet felmelegítjük 50 °C-ra. 2 órányi kevertetés után a keletkezett homogén oldathoz 400 mg (10,58 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap az elegyet szárazra pároljuk, a párlási maradékot metilén-diklorid és 2 M nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett 20. számú vegyületet kapjuk.
21. példa (S)-N-( 1 -Fenetil-3-fenil-propil)-3-fenil-N-[(1 -Himidazol-2-il)-metil]-2-{N-metil-N-[2-oxo-2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-acetll]-amino}-proplonsavamid (21. számú vegyület)
A 21. számú vegyületet a 4-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő, azonban itt a 3. számú vegyület helyett a 20. számú vegyületet reagáltatjuk. 1H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCI3, δ): (rotamerek elegyeként) 7,40-7,00 (m); 6,95-6,87 (m); 5,95 (t);
5,69 (t); 4,66 (d); 4,46 (d); 4,12 (m); 3,94 (s); 3,92 (s); 3,82 (s); 3,81 (s); 3,80 (s); 3,47 (s); 3,43 (dd);
3,34 (dd); 3,22 (s); 3,15 (s); 3,03 (dd); 3,00 (s); 2,60 (dt); 2,45-2,22 (m); 1,80-1,78 (m).
22. példa
MDR-szenzibilizáló hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeknek bizonyos gyógyszerek antiproliferatív hatását fokozó képességét olyan sejtvonalakon vizsgálhatjuk, amelyekről tudjuk, hogy egy adott, esetleg terápiásán hasznosítható gyógyszerrel szemben rezisztensek. Ilyen sejtvonalak a teljesség igénye nélkül a következők: L1210, P388D, CHO és MCF-7. Egy másik lehetőségként felmerül, hogy mi magunk is kifejleszthetünk rezisztens sejtvonalakat. A kiválasztott sejtvonalhoz tartozó sejteket ezután a vizsgálati anyaggal együtt vagy anélkül olyan hatóanyaggal kezeljük, amellyel szemben a sejtvonal rezisztenciát mutat, majd megvizsgáljuk a sejtek élet10
HU 226 136 Β1 képességét, és összehasonlítjuk az adott gyógyszernek a sejtek életképességére a vizsgálati anyag jelenlétében, illetve távollétében gyakorolt hatását.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságának vizsgálatát MDR1 cDNS-t hordozó pHaMDR1/A retrovírussal transzformált L1210 egér-leukémiasejteken végeztük Pastan és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci. 85 4486-4490 (1988)] szerint. Az L1210VMDRC.06 jelzésű rezisztens sejtvonalat Dr. Μ. M. Gottesmantól, a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet) munkatársától kaptuk. Ezeket a gyógyszerrezisztens transzfektált sejteket 0,06 mg/ml kolchicin jelenlében folytatott tenyésztéssel szelektálták.
A vizsgálat menete a következő: Egy 96 mélyedéses mikrotitráló tálcán lyukanként 2*103, 1*104 vagy 5*104 számú sejtet helyezünk el, majd ezeket a sejteket a találmány szerinti, a többszörös gyógyszer-rezisztenciát befolyásoló hatóanyagok (röviden: MDR-inhibitorok) jelenlétében (1, 2,5 vagy 10 μΜ) vagy távollétében különböző, 50 nM és 10 μΜ közötti koncentrációban a tenyészetekhez adott doxorubicin hatásának tesszük ki, követve a Ford és munkatársai [Cancer Rés. 50,
1748-1756 (1990)] által leírt eljárást. 3 napi tenyésztés után a mitokondriális funkció alapján, MTT- (Mossman) vagy XTT-festéssel kvantitatíve meghatározzuk a sejtek életképességét. Minden egyes vizsgálati eredmény
4-8 párhuzamos kísérleten alapszik, [lásd még T. Mossman: J. Immunoi. Methods 65, 55-63 (1983)].
A kísérlet kiértékelése úgy történik, hogy megállapítjuk a doxorubicinra egyedül, valamint a doxorubicin+MDR-inhibitor kombinációra kapott IC50-értékeket, és az adatokból kiszámítjuk az MDR-hányadost (IC50 Dox/IC50 Dox+lnhibitor). Ezt a számot használjuk azután a hatékonyság mértékeként, és ennek alapján végezzük el az összehasonlítást.
A vizsgálatok során a találmány szerinti vegyülete15 két minden esetben teszteltük saját antiproliferatív vagy citotoxikus hatásra. Az eredmények összefoglalását a 2. táblázat tartalmazza. Amint azt a 2. táblázatból kiolvashatjuk, 10 μΜ vagy annál nagyobb koncentrációban a találmány szerinti vegyületek által okozott ci20 totoxicitás általában <10%. Ha az adott koncentrációban a vegyületet nem vizsgáltuk, akkor azt a táblázatban n.a. (nincs adat) betűkkel jelöljük.
2. táblázat
A találmány szerinti vegyületek többszörös gyógyszer-rezisztenciát visszafordító hatása
| A vegyület | IC5 Dox egyedül | IC50 Dox+ 0,5 μΜ HA* | IC50 Dox+ 1,0 μΜ HA* | MDR-hányados 0,5 μΜ | MDR-hányados 1,0 μΜ |
| 6 | 350 | 65 | <50 | 5,4 | >7,0 |
| 7 | 425 | 95 | <50 | 4,5 | >8,5 |
| 8 | 600 | 55 | 150 | 4,0 | 10,9 |
| 9 | 275 | <50 | <50 | >5,5 | >5,5 |
| 10 | 400 | 170 | 65 | 2,4 | 6,1 |
| 12 | 460 | 125 | <50 | 3,2 | >9,2 |
| 14 | 350 | 65 | <50 | 5,4 | >7,0 |
| 19 | 350 | 275 | 85 | 1,3 | 4,1 |
| 21 | 600 | 125 | <50 | 4,8 | >12,0 |
| CsA | 500 | n.a. | <55 | n.a. | >9,1 |
* HA=a vizsgált hatóanyag
23. példa
Az MRP által közvetített többszörös gyógyszerrezisztencia gátlása
Annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti ve- 50 gyületek a P-glikoproteinnel kapcsolatos többszörös gyógyszer-rezisztenciára gyakorolt hatásukon kívül hatékonyak az MRP által közvetített gyógyszer-rezisztencia esetében is, P-glikoproteint nem expresszáló sejtvonalon is végeztünk vizsgálatokat. 55
A vizsgálat menete a következő: Egy 96 kísérleti helyes mikrotitráló tálca minden egyes helyére 4*104 HL60/ADR sejtet helyezünk, majd ezeket a sejteket különböző, a találmány szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyagok különböző mennyiségeinek 60 (0,5-10 μΜ) jelenlétében vagy távollétében, különböző, 50 nM és 10 μΜ közötti koncentrációban a tenyészetekhez adott doxorubicin hatásának tesszük ki. 3 napi tenyésztés után a mitokondriális funkció alapján, XTT-festéssel kvantitatíve meghatározzuk a sejtek életképességét. A kísérlet kiértékelése úgy történik, hogy megállapítjuk a doxorubicinra egyedül, valamint a doxorubicin+MDR-inhibitor kombinációra kapott IC50értékek hányadosát.
A vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületeket teszteltük saját antiproliferatív vagy citotoxikus hatásra, HL60/ADR sejteken. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázatban láthatjuk.
HU 226 136 Β1
3. táblázat
A találmány szerinti vegyületek többszörös gyógyszer-rezisztenciát visszafordító hatása HL60/ADR sejteken
| IC50 Dox+ | IC50 Dox+ | ίθ50 Dox+ | IC50 Dox+ | IC50 Dox+ | Ιθ50 Dox+ | MDR-hányados | |||||
| HA* | - | 0,5 μΜ | 1,0 μΜ | 2,5 μΜ | 5,0 μΜ | 10 μΜ | 0,5 μΜ | 1,0 μΜ | 2,5 μΜ | 5,0 μΜ | 10 μΜ |
| 7 | 5 | 1,8 | 1,1 | 0,625 | 0,4 | 0,08 | 4,4 | 4,5 | 8 | 12,5 | 65,5 |
| 8 | 5 | 1,1 | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 0,2 | 4,5 | 6,3 | 10 | 12,5 | 25 |
| 9 | 5 | 1 | 0,6 | 0,2 | 0,2 | 0,04 | 5 | 8,3 | 25 | 25 | 125 |
*HA=a találmány szerinti hatóanyag
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, mely képletbenJ jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; 20K jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy Ar-szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;Ar jelentése egymástól függetlenül fenil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy imidazolilcsoport, melyek mind- 25 egyike egy vagy több szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: hidrogénatom, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, halogénatom, szulfocsoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely pirrolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin vagy piperazingyűrű lehet; és w jelentése 1 vagy 2.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Γ) általános képletű vegyületek, mely képletben B, D, J, K és R-ι jelentése az alábbi táblázatban megadott,
A vegyület száma Β D J K Rí 6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 PhCH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 PhCH2- PhCH2- 8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 PhCH2- 4-CI-PhCH2- 9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 4-CI-PhCH2- PhCH2- 10 H Ph-(CH2)3- -ch3 PhCH2- 4-Pyr-(CH2)2- 12 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- -ch3 PhCH2- PhCH2- 14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 (CH3)2CHCH2- PhCH2- 15 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 (CH3)2CHCH2- 4-F-PhCH2- 16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 (CH3)2CHCH2- 4-CI-PhCH2- 17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- -ch3 4-CI-PhCH2- 4-F-PhCH2- 19 H 3-lm-(CH2)2- -ch3 PhCH2- PhCH2- 21 Ph-(CH2)2- Ph-(CH2)2- -ch3 PhCH2- 1H-lm-CH2- ahol Pyr jelentése piridilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport és lm jelentése imidazolilcsoport.6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület az alábbiak közül:(S)- - 3-fenil-N-(4-fluor-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo- 55 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-pirídil)-etil]-propil}-propionsavamid (6. számú vegyület);(S)-3-fenil-N-(4-klór-benzil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxÍ-fenil)-acetil]-amino}-N-{3-(4-piridil)-1- 60 [2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (8. számú vegyület);(S)-N-benzil-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N-[2-oxo2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino-N-{3-(4-piridil)-1[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (9. számú vegyület); és (S)-N-(4-fluor-benzil)-3-(4-klór-fenil)-2-{N-metil-N[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetil]-amino}-N{3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)-etil]-propil}-propionsavamid (17. számú vegyület).HU 226 136 Β1
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, adjuvánst vagy segédanyagot tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely még egy kemoterápiás szert is tartalmaz.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz továbbá egy, az 1-3. igénypontok szerinti vegyületektől eltérő kemoszenzibilizáló anyagot.
- 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása többszörös gyógyszer-rezisztencia (multidrug resistance) kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás orális gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti alkalmazás P-glikoproteinnel kapcsolatos többszörös gyógyszer-rezisztencia kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti alkalmazás fehérjeközvetített többszörös gyógyszer-rezisztencia kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 11. Eljárás az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletekben B és D mindegyikének jelentése -CH2-(CH2)W-Ar vagy -CH2-O-CH2-Ar csoport, R1 jelentése -CH2-Ar csoport, J, K és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű aminosavat, ahol J és K jelentése a tárgyi körben megadott és P egy védőcsoportot jelent, egy (V) általános képletű aminnal, ahol B, D és R-, jelentése a tárgyi körben megadott és m jelentése 0, egy (VI) általános képletű savamiddá, ahol B, D, J, K, P, R1 és m jelentése a fenti, összekapcsolunk;b) a kapott (VI) általános képletű savamidot a védőcsoport eltávolításával egy (VII) általános képletű aminosavamiddá, ahol B, D, J, K, R1 és m jelentése a fenti, átalakítjuk; ésc) a (VII) általános képletű aminosavamidot egy (Vili) általános képletű sav valamely aktivált származékával, ahol X jelentése Ar csoport, acilezzük.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34083094A | 1994-11-16 | 1994-11-16 | |
| US08/377,285 US5543423A (en) | 1994-11-16 | 1995-01-23 | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| PCT/US1995/014841 WO1996015101A1 (en) | 1994-11-16 | 1995-11-13 | Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77977A HUT77977A (hu) | 1999-01-28 |
| HU226136B1 true HU226136B1 (en) | 2008-05-28 |
Family
ID=26992255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802168A HU226136B1 (en) | 1994-11-16 | 1995-11-13 | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0797567B1 (hu) |
| JP (1) | JP3921239B2 (hu) |
| AP (1) | AP781A (hu) |
| AT (1) | ATE259349T1 (hu) |
| AU (1) | AU689991B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509698A (hu) |
| CA (1) | CA2224198A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298586B6 (hu) |
| DE (1) | DE69532561T2 (hu) |
| DK (1) | DK0797567T3 (hu) |
| ES (1) | ES2216022T3 (hu) |
| FI (1) | FI972086A0 (hu) |
| HK (1) | HK1003636A1 (hu) |
| HU (1) | HU226136B1 (hu) |
| IL (1) | IL115685A (hu) |
| MX (1) | MX9703621A (hu) |
| NO (1) | NO323292B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ296474A (hu) |
| PL (1) | PL182327B1 (hu) |
| PT (1) | PT797567E (hu) |
| RO (1) | RO121113B1 (hu) |
| SI (1) | SI0797567T1 (hu) |
| SK (1) | SK282069B6 (hu) |
| TJ (1) | TJ321B (hu) |
| WO (1) | WO1996015101A1 (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5846981A (en) * | 1993-05-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US6242468B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US5846979A (en) * | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| WO1999062484A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamate or urea hair growth compositions and uses |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| AU6060099A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Procter & Gamble Company, The | 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| EP1140844A1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals |
| JP2001031635A (ja) * | 1999-07-14 | 2001-02-06 | Ajinomoto Co Inc | 光学活性ｎ−保護−ｎ−メチル−フェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| CN1293042C (zh) * | 2002-02-07 | 2007-01-03 | 远藤仁 | 芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物 |
| CN102655865A (zh) | 2009-09-11 | 2012-09-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2074061A1 (en) * | 1991-08-26 | 1993-02-27 | Ivo Monkovic | Benzamide multidrug resistance reversing agents |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
-
1995
- 1995-10-19 IL IL11568595A patent/IL115685A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939156T patent/ATE259349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 CA CA002224198A patent/CA2224198A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 AU AU41099/96A patent/AU689991B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 SK SK611-97A patent/SK282069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 NZ NZ296474A patent/NZ296474A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 ES ES95939156T patent/ES2216022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 EP EP95939156A patent/EP0797567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 DK DK95939156T patent/DK0797567T3/da active
- 1995-11-13 BR BR9509698A patent/BR9509698A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP51630696A patent/JP3921239B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 RO RO97-00899A patent/RO121113B1/ro unknown
- 1995-11-13 TJ TJ97000470A patent/TJ321B/xx unknown
- 1995-11-13 MX MX9703621A patent/MX9703621A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 DE DE69532561T patent/DE69532561T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 SI SI9530702T patent/SI0797567T1/xx unknown
- 1995-11-13 HU HU9802168A patent/HU226136B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AP APAP/P/1997/000999A patent/AP781A/en active
- 1995-11-13 PL PL95320227A patent/PL182327B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014841 patent/WO1996015101A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 PT PT95939156T patent/PT797567E/pt unknown
- 1995-11-13 CZ CZ0149197A patent/CZ298586B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 NO NO19972217A patent/NO323292B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 FI FI972086A patent/FI972086A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-04-01 HK HK98102763A patent/HK1003636A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 NZ NZ333373A patent/NZ333373A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226136B1 (en) | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use of them | |
| US5543423A (en) | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity | |
| JP4421680B2 (ja) | 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア | |
| EP0839143B1 (en) | Tetralin compounds with mdr activity | |
| RU2158258C2 (ru) | Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения | |
| MXPA97003621A (en) | New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance | |
| US4904680A (en) | Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them | |
| SK16742000A3 (sk) | Kombinácie proteínovej farnesyltransferázy a inhibítorov hmg coa reduktázy a ich použitie pri liečbe rakoviny | |
| WO1998042700A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| MXPA97008830A (en) | Tetralin compounds with resistance activity at various farma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |