JPH10509151A - 多薬耐性活性を改良した新規なアミノ酸誘導体 - Google Patents
多薬耐性活性を改良した新規なアミノ酸誘導体Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I)の化合物であって: ここで、R1、B、およびDは、独立して、以下である: Ar、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C6)直鎖または分枝鎖アルケニル またはアルキニル、(C5-C7)シクロアルキル置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキ ル、(C5-C7)シクロアルキル置換(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル キニル、(C5-C7)シクロアルケニル置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C5- C7)シクロアルケニル置換(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル 、Ar置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、Ar置換(C3-C6)直鎖または分枝鎖ア ルケニルまたはアルキニル; ここで、該アルキル鎖の任意のCH2基は、必要に応じて、O、S、SO、SO2、およ びNRからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、R は、水素、(C1-C4)直鎖または分枝鎖アルキル、(C3-C4)直鎖または分枝鎖アルケ ニルまたはアルキニル、および(C1-C4)架橋アルキルからなる群から選択され、 ここで、該窒素と、該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子との間では、架橋が形成され て、環を形成し、そしてここで、該環は、必要に応じて、Ar基に融合される; BおよびDはまた、水素であり得る; 但し、R1は、水素ではない; Jは、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニ ル、Ar置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、およびAr置換(C3-C6)直鎖または 分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群から選択される; Kは、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、Ar置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖ア ルキル、Ar置換(C2-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、および シクロヘキシルメチルからなる群から選択される; Xは、Ar、−OR2、および−NR3R4からなる群から選択される; ここで、R2は、R1と同じ定義を有する;そして、 R3およびR4は、独立して、BおよびDと同じ定義を有するか、またはR3およびR4 は、共に結合して、五員環〜七員環の複素環式の脂肪族環または芳香族環を形成 する; ここで、Arは、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、インデニル、アズレニル 、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択した炭素環式芳香族 基である; またはArは、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3- ピリジル、4-ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、 ピラキソリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリア ゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル 、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリ チアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、イ ンドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリ ニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニ ル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナ ジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択した複 素環式芳香族基である; ここで、Arは、1個またはそれより多くの置換基を含有でき、これらの置換基 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−SO3H、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C6)直 鎖または分枝鎖アルケニル、O-[(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル]、O-[(C3-C4 )直鎖または分枝鎖アルケニル]、O-ベンジル、O-フェニル、1,2-メチレンジオキ シ、−NR5R6、カルボキシル、N-(C1-C5直鎖または分枝鎖アルキルあるいはC3-C5 直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、N,N-ジ(C1-C5直鎖または分枝鎖 アルキルあるいはC3-C5直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキサミド、モルホ リニル、ピペリジニル、O−M、CH2−(CH2)q−M、O−(CH2)q−M、(CH2)q−O−M、 およびCH=CH−Mからなる群から選択される; ここで、R5およびR6は、独立して、水素、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル 、(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびベンジルから なる群から選択される;Mは、4-メトキシフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4 -ピリジル、ピラジル、キノリル、3,5-ジメチルイソキサゾイル、2-メチルチア ゾイル、チアゾイル、2-チエニル、3-チエニル、およびピリミジルからなる群か ら選択される;およびqは、0〜2である;そして mは、0または1である、化合物。 2.BまたはDの少なくとも1つが、独立して、式−(CH2)r−(Z)−(CH2)s−Ar で表わされる、請求項1に記載の式(I)の化合物であって、ここで: rは、1〜4である; sは、0〜1である; Arは、請求項1で定義したものと同じである;そして 各Zは、独立して、CH2、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群から選択され、 ここで、Rは、水素、(C1-C4)直鎖または分枝鎖アルキル、(C3-C4)直鎖または分 枝鎖アルケニルまたはアルキニル、および(C1-C4)架橋アルキルからなる群から 選択され、ここで、該窒素原子と該Ar基との間では、架橋が形成される、化合物 。 3.Arが、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、イミダゾリル、 インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒ ドロイソキノリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルからなる群から選 択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物であって、ここで、該Arは 、1個またはそれより多くの置換基を含有でき、これらの置換基は、独立して、 水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)直鎖または分枝鎖 アルキル、O-[(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル]、ハロゲン、-SO3H、および-N R3R4からなる群から選択され、ここで、R3およびR4は、独立して、(C1-C6)直鎖 または分枝鎖アルキル、(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニル、水素、およびベ ンジルからなる群から選択される;またはR3およびR4は、共に結合して、五員環 〜六員環の複素環を形成できる、化合物。 4.式(II)または式(III)の化合物であって: ここで、JおよびKは、独立して、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキルあるいはA r置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキルである; 各Arは、独立して、請求項3で定義したものと同じである;そして各wは、1 または2である、化合物。 5.以下の群から選択した式(I')の化合物であり、ここで、各化合物に対する B、D、J、K、およびR1は、以下に定義のものと同じである: ここで、Pyrは、ピリジルラジカルであり、Phは、フェニル基であり、そしてI mは、イミダゾリル基である、化合物。 6.以下からなる群から選択される、化合物: (S)-N-(4-フルオロベンジル)-2-(メチル-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリ-メトキシ フェニル)アセチル)アミノ)-3-フェニル-N-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(ピリジ ン-4-イル)-エチル)プロピル)-プロピオンアミド(化合物6); (S)-N-(4-クロロベンジル)-2-(メチル-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリ-メトキシフ ェニル)アセチル)アミノ)-3-フェニル-N-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(ピリジン -4-イル)エチル)プロピル)プロピオンアミド(化合物8); (S)-N-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-2-(メチル-(2-オキソ-2-(3,4,5-トリ メトキシフェニル)アセチル)アミノ)-N-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(ピリジン- 4-イル)-エチル)プロピル)-プロピオンアミド(化合物9);および (S)-N-(4-フルオロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-2-(メチル-(2-オキソ-2- (3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル)アミノ)-N-(3-ピリジン-4-イル-1-(2- ピリジン-4-イル-エチル)プロピル)プロピオンアミド(化合物19)。 7.式(XXXI)の化合物であって: ここで、m、B、D、J、およびKは、請求項1で定義したものと同じである; R7は、Ar、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、(C2-C6)直鎖または分枝鎖アル ケニルまたはアルキニル、(C5-C7)シクロアルキル置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖 アルキル、(C5-C7)シクロアルキル置換(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまた はアルキニル、(C5-C7)シクロアルケニル置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル 、(C5-C7)シクロアルケニル置換(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル キニル、Ar置換(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、Ar置換(C3-C6)直鎖または分 枝鎖アルケニルまたはアルキニルである; ここで、該アルキル鎖の任意のCH2基は、必要に応じて、O、S、SO、SO2、およ びNRからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、R は、水素、(C1-C4)直鎖または分枝鎖アルキル、(C3-C4)直鎖または分枝鎖アルケ ニルまたはアルキニル、および(C1-C4)架橋アルキルからなる群から選択され、 ここで、該窒素と、該ヘテロ原子含有鎖の炭素原子との間では、架橋が形成され て、環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、Ar基に融合される; Wは、OまたはSである; Yは、OまたはNであり、ここで、 YがOのとき、R8は、孤立電子対であり(ここで使用する「孤立電子対」との用 語は、電子の孤立した対(例えば、二価酸素に存在する電子の孤立した対)を意味 する)、そしてR9は、Ar、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキル、および(C3-C 6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群から選択される;そ して YがNのとき、R8およびR9は、独立して、Ar、(C1-C6)直鎖または分枝鎖アルキ ル、および(C3-C6)直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群か ら選択される;またはR8およびR9は、共に結合して、ピロリジン、イミダゾリジ ン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンからなる群から選択した複素 環式の五員環〜六員環を形成する; ここで、「Ar」との用語は、請求項1で定義したものと同じである、化合物。 8.Wが、酸素である、請求項7に記載の式(XXXI)の化合物。 9.BまたはDの少なくとも1つが、独立して、式−(CH2)r−(Z)−(CH2)s−Ar で表わされる、請求項7または8に記載の式(XXXI)の化合物であって: ここで: rは、1〜4である; sは、0〜1である; Arは、請求項1で定義したものと同じである;そして 各Zは、独立して、CH2、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群から選択され、 ここで、Rは、水素、(C1-C4)直鎖または分枝鎖アルキル、(C3-C4)直鎖または分 枝鎖アルケニルまたはアルキニル、および(C1-C4)架橋アルキルからなる群から 選択され、ここで、該窒素原子と該Ar基との間では、架橋が形成される、化合物 。 10.多薬耐性を治療するかまたは防止するための薬学的組成物であって、該 組成物は、薬学的有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、および 薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物 。 11.さらに、化学療法剤を含有する、請求項10に記載の薬学的組成物。 12.さらに、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物以外の化学増感剤 を含有する、請求項10または11に記載の薬学的組成物。 13.患者において、多薬耐性を治療するかまたは防止する方法であって、該 方法は、薬学的有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的 に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する薬学的組成物 を、該患者に投与する工程を包含する、方法。 14.前記組成物が、経口的に投与される、請求項13に記載の方法。 15.前記多薬耐性が、P-糖タンパク質で媒介されている、請求項13または 14に記載の方法。 16.前記多薬耐性が、MRPで媒介されている、請求項13または14に記載 の方法。 17.請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の合成方法であっ て、以下の工程を包含する: (a) 式(IV)のアミノ酸を式(V)のアミンでカップリングして、式(VI)のアミ ドを得る工程: (b) 式(VI)のアミドを脱保護して、式(VII)のアミノアミドを得る工程: (c) 式(VII)のアミノアミドを式(VIII)の化合物でアシル化する工程: ここで、B、D、J、K、X、およびR1は、請求項1で定義のものと同じである、 方法。
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