PL182327B1 - Nowe pochodne aminokwasów, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL PL - Google Patents

Nowe pochodne aminokwasów, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL PL

Info

Publication number
PL182327B1
PL182327B1 PL95320227A PL32022795A PL182327B1 PL 182327 B1 PL182327 B1 PL 182327B1 PL 95320227 A PL95320227 A PL 95320227A PL 32022795 A PL32022795 A PL 32022795A PL 182327 B1 PL182327 B1 PL 182327B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
group
alkenyl
Prior art date
Application number
PL95320227A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320227A1 (en
Inventor
Robert E Zelle
Matthew W Harding
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/377,285 external-priority patent/US5543423A/en
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL320227A1 publication Critical patent/PL320227A1/xx
Publication of PL182327B1 publication Critical patent/PL182327B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne aminokwasów o wzorze (I): w którym R 1 , B i D niezaleznie oznaczaja: Ar, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil; prosty lub rozgaleziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgaleziony (C 1 -C6)-al- kil podstawiony (C5-C7)-cyktoalkilem; prosty lub rozgaleziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgaleziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgaleziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w wymienionych lancuchach alkilowych moze ewentualnie byc zastapiona heteroatomem wybranym z grupy obejmujacej O, S, SO, SO21NR, w której R jest wybrany z grupy obejmujacej wodór, prosty lub rozgaleziony (C 1 -C4)-al- kil, prosty lub rozgaleziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujacy (C 1-C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiedzy atomem azotu i atomem wegla w lancuchu zawierajacym heteroatom, tworzac pierscien, przy czym pierscien ten jest ewentualnie skondensowany z grupa Ar, B i D równiez m oga oznaczac wodór, pod warunkiem, ze R 1 nie oznacza wodoru ani (C 1-C6)alkilu; J jest wybrany z grupy obej- mujacej prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil; prosty lub rozgaleziony (C3-C6)-alkenyl; prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil podstawio- ny Ar oraz prosty lub rozgaleziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar; K jest wybrany z grupy obejmujacej prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil podstawiony Ar, prosty lub rozgaleziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar oraz cykloheksylometyl; X jest wybrany z grupy obejmujacej Ar, -OR2 i -NR3R4, w których R2 m a takie same znaczenie jak R 1 , a R 3 i R4 niezaleznie maja takie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 wziete razem tworza 5-7 czlonowy heterocykliczny alifatyczny lub aromatyczny pierscien; Ar oznacza karbocykliczna grupe aromatyczna, wybrana sposród grup obejmujacych fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, inde- nyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl; albo A r oznacza heterocykliczna grupe aromatyczna w ybrana sposród grup obejmujacych 2-furyl,3-fu- ryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, ben ztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cynolinyl, ftala- zynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1 ,8 -naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl; Ar moze zawierac jeden lub wiecej podstawników, które niezaleznie sa wybrane z grupy obejmujacej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupe nitrowa, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C2-C6)-alkenyl, 0-[prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil], O -[prosty lub rozgaleziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl,. . PL PL PL

Description

Wynalazek obecny dotyczy nowych pochodnych aminokwasów, które utrzymują, zwiększają lub przywracają wrażliwość komórek na środki terapeutyczne lub profilaktyczne. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki oraz sposobu wytwarzania takich związków. Związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie odpowiednie do traktowania komórek opornych wielolekowo, do zapobiegania wzrostowi oporności wielolekowej, a także do stosowania w terapii raków wielolekoopomych.
Głównym problemem warunkującym skuteczność reżimu chemioterapeutycznego jest ewolucja komórek, które wskutek ekspozycji na środek chemioterapeutyczny stają się oporne na większość strukturalnie ze sobąniespokrewnionych lekowi środków terapeutycznych. Pojawienia się takiej oporności wielolekowej często występuje w przypadku nadekspresji błonowej glikoproteiny P o długości 170 kDA (gp-170). Białko gp-170, oprócz tego, że jest obecne w linii komórek raka, jest obecne także w błonach osocza niektórych zdrowych tkanek i jest ono homologiczne z bakteryjnymi białkami transportującymi (Hait i in.. Cancer Communication. Vol. 1 (I), 35 (1989); West, TIBS. Vbl. 15, 42 (1990)). Białka działająjak pompa transportująca i nadają oporność lekową przez aktywne usuwanie toksycznych substancji chemicznych. Aczkolwiek mechanizm pompy nie jest znany, uważa się że białko gp-170 działa poprzez eliminowanie substancji, które mają takie same pewne właściwości chemiczne lub fizyczne, takie jak hydrofobowość, obecność grup karbonylowych lub istnienie koniugatu z glutationem (patrz West).
Ostatnio w komórkach H69AR zidentyfikowano inne białko odpowiedzialne za oporność wielolekową, MRP (białko związane z opornością wielolekową), linię komórkową MDR, która nie posiada wykrywalnej glikoproteiny P [S.P.C. Cole i in., Science. 258, strony 1650-54 (1992)]. MRP wykryto również w innej nie zawierającej glikoproteiny P linii komórek MDR, takiej jak komórki raka sutka HL60/ADR i MCF-7 [(E. Schneider i in., Cancer Res.. 54, strony 152-58 (1994) i N. Krishnamachary i in., Cancer Res., 53. strona 3658-61 (1993)].
Gen MRP koduje białko błonowe o długości 190 kD, które jest innym członem nadrodziny kasety wiążącej ATP. Wydaje się, że MRP działa w taki sam sposób, jak glikoproteina P, pełniąc rolę pompy dla usuwania leków pochodzenia naturalnego z komórki. Możliwą fizjologiczną funkcją MRP może być zależny od ATP transport koniugatów S-glutationu [G. Jedlitschky i in., Cancer Res.. 54, strony 4833-36 (1994); I. Leier i in., J. Biol. Chem.. 269, strony 27807-10 (1994); i Muller i in., Proc, Natl. Acad. Sci. USA. 91, strony 13033-37 (1994)].
Rola MRP w klinicznej oporności lekowej nadal pozostaje do zdefiniowania, ale wydaje się, że MRP może być kolejnym białkiem odpowiedzialnym za szeroką oporność na leki przeciwrakowe.
Dla zmniejszenia oporności wielolekowej i przywrócenia wrażliwości na lek podawano różne środki chemiczne. Niektóre z tych środków poprawiały reaktywność komórek opornych wielolekowo („MDR”) na środki chemioterapeutyczne, ale często towarzyszyły temu niepożądane kliniczne skutki uboczne (patrz Hait i in.). Przykładowo, aczkolwik cyklosporyna A („CsA”), szeroko stosowany środek immunosupresyjny, może uwrażliwić pewne komórki rakowe na środki chemioterapeutyczne (Slater i in., Br. J. Cancer. Vol. 54,235(1986), stężenia konieczne do uzyskania takiego efektu powodują znaczącą immunosupresję u pacjentów, których układ odpornościowy już został upośledzony wskutek chemioterapii (patrz Hait i in.). Ponadto, ze stosowaniem CsA często wiążąsię szkodliwe efekty uboczne, obejmujące nefrotoksyczność
182 327 i hepatotoksyczność oraz zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Podobnie, blokery transportu wapnia i inhibitory kalmoduliny uwrażliwiają komórki MDR, ale powodują też niepożądane efekty fizjologiczne (patrz Hait i in., Twentyman i in., Br. J, Cancer.. Boi. 56, 55 (1987)).
Ostatnie badania doprowadziły do opracowania środków o potencjalnie większej wartości klinicznej w uwrażliwianiu komórek MDR. Środki te obejmują analogi CsA, które nie wywierają działania immunosupresyjnego, takie jak 11-metylo-leucynocyklosporyna (11-met-leu CsA) [patrz Hait i in., Twentyman i in.) albo środki, które mogą być skuteczne w małych dawkach, takie jak środek immunosupresyjny FK-506 (Epand i Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). W publikacji opisu PCT nr WO 94/07858 ujawniono nową klasę środków modyfikujących MDR o pewnym strukturalnym podobieństwie do środka immunosupresyjnego FK-506 i rapamycyny. Niezależnie od powyższych osiągnięć, nadal istnieje potrzeba opracowania bardziej skutecznych środków, które można stosować do przywracania wrażliwości komórkom MDR na środki terapeutyczne i profilaktyczne lub do zapobiegania rozwojowi oporności wielolekowej.
Wynalazek niniej szy dostarcza nowych związków, które, w porównaniu z uprzednio opisanymi modyfikatorami MDR, wykazują zdumiewająco poprawioną zdolność do utrzymania, zwiększenia lub przywrócenia wrażliwości na lek komórkom opornym wielolekowo („MDR”), kompozycji zawierających takie związki oraz sposobów ich stosowania. W celu utrzymania, zwiększenia lub przywrócenia terapeutycznego lub profilaktycznego działania leków w komórkach, zwłaszcza w komórkach MDR, bądź też w celu zapobieżenia rozwojowi komórek MDR, związki według wynalazku można stosować same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi. W jednym z wykonań niniejszego wynalazku te nowe związki korzystnie stosuje się do wspomagania lub zwiększania skutków chemioterapii w leczeniu lub profilaktyce raka i innych chorób.
Wynalazek niniejszy dostarcza również sposobów wytwarzania związków według wynalazku oraz związków przejściowych użytecznych w takich sposobach.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych aminokwasów przedstawionych wzorem (I):
w którym Rb B i D niezależnie oznaczają:
Ar, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w wymienionych łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (Cl-C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atomem węgla w łańcuchu zawierającym heteroatom, tworząc pierścień, przy czym pierścień ten jest ewentualnie skondensowany z grupą Ar,
B i D również mogą oznaczać wodór, pod warunkiem, że Rj nie oznacza wodoru ani (Cl-Có)alkilu;
182 327
Π
J jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar oraz prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar;
K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar oraz cykloheksylometyl;
X jest wybrany z grupy obejmującej Ar, -OR2 i -NR3R4;
w których R2 ma takie same znaczenie jak Rb a R3 i R4niezależnie majątakie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 wzięte razem tworzą 5-7 członowy alifatyczny lub aromatyczny pierścień heterocykliczny;
Ar oznacza karbocykliczną grupę aromatyczną, wybraną spośród grup obejmujących fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azuleny 1, fluorenyl i antracenyl;
albo Ar oznacza heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną spośród grup obejmujących 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-aIkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR5R6, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2) -M, 0-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M i CH=CH-M;
R5 i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl oraz benzyl; M jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl i pirymidyl; a q oznacza 0-2; zaś m oznacza 0 lub 1,
Korzystnie, co najmniej jeden z B lub D jest niezależnie określony wzorem -(CH^^Z^CH^-Ar, w którym:
r oznacza 1-4;
s oznacza 0-1;
Ar ma znaczenie podane uprzednio dla związków o wzorze (I); a każdy Z jest niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej CH2 O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl oraz mostkujący (C1 -C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.
Korzystnie grupy Ar według wynalazku obejmują fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, imidazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl oraz 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, przy czym Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil], chlorowiec, SO3H i grupę NR3R4, w której R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl, wodór i benzyl; albo R3 i R4 wzięte razem mogą tworzyć 5-6-członowy pierścień heterocykliczny.
182 327
Przykładami niektórych korzystnych związków o wzorze (I) sązwiązki o wzorze (Π) lub (III):
w których J i K niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony Ar, każdy Ar niezależnie oznacza jedną z korzystnych według wynalazku grup arylowych, jak określona uprzednio, a każdy w oznacza 1 lub 2.
W tabeli 1 zamieszczono niektóre przykłady korzystnych związków o wzorze (I), w których X oznacza grupę 3,4,5-trimetoksyfenylową, a m oznacza 0 (wzór (Γ)), przy czym każdego związku B, D, J, K i R] mają wskazane znaczenia.
Tabela 1
(0
Związek B* D* J K Ri
6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 4-F-PhCh2-
7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 PhCh2-
8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 4-Cl-PhCh2-
9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 4-Cl-PhCH2 PhCh2-
10 H- PH(CH2)3 ch3 PhCH2 4-Pyr-CH2-
12 3-Pyr-(CH2)r 3-Pyr-(CH2)3- ch3 PhCH2 PhCh2-
16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 (CH3)2CHCH2- PhCh2-
17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 (CH3)2CHCH2- 4-F-PhCh2-
18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 (CH3)2CHCH2- 4-Cl-PhCh2-
19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 4-Cl-PhCH2 4-F-PhCh2-
21 H- 3-Im-(CH2)2 ch3 PhCH2 PhCh2-
23 Ph(CH2)2- PhiCHj),- CH3 PhCH2 1H-Im-CH2
Inne wykonanie wynalazku dotyczy związków o wzorze (XXXI):
I
R9 (XXXI)
182 327 w którym m, B, D, J i K mają znaczenia jak podane wyżej dla związków o wzorze (I);
R7 ma znaczenie takie, jak określone dla R] w związkach o wzorze (I);
W oznacza O lub S;
Y oznacza O lub N; i w którym gdy Y oznacza O, wówczas R8 oznacza wolną parę (stosowany tu termin „wolna para” odnosi się do wolnej pary elektronów, takiej jak wolna para elektronów występująca przy dwuwartościowym tlenie), a R9 jest wybrany z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl; i gdy Y oznacza N, wówczas R8 i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl, albo R8 i R9 wzięte razem tworzą5-6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę, imidazolidynę, pirazolidynę, piperydynę i piperazynę;
przy czym stosowane tu określenie „Ar” ma znaczenie, jak podane dla związków o wzorze (I).
Korzystnie w związkach o wzorze (XXXI) W oznacza tlen. Również korzystne są związki o wzorze (XXXI), w których co najmniej jeden z B lub D jest niezależnie określony wzorem -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, w którym:
r oznacza 1-4;
s oznacza 0-1; a każdy Z jest niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej CH2 O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl oraz mostkujący (C1 -C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.
Jak tu określono, wynalazkiem objęte sąrównież wszystkie optyczne i racemiczne izomery związków według wynalazku.
W zakres wynalazku wchodzą również wszystkie tu podane farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków według wynalazku. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” odnosi się do dowolnej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, estru lub soli takiego estru związku według wynalazku lub do dowolnego innego związku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku lub jego metabolitu albo reszty i charakteryzuje się zdolnością do utrzymania, zwiększenia lub przywrócenia wrażliwości komórek MDR na środki terapeutyczne lub profilaktyczne lub zapobiega rozwojowi oporności wielolekowej.
Przedstawione wzorem (I) i (Γ) związki według wynalazku wytworzyć można konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie, związki te wytwarza się na drodze syntezy chemicznej z łatwo dostępnych substancji wyjściowych, takich jak alfa-aminokwasy. Korzystne są również zmodyfikowane i „zbieżne” metody syntezy tych związków. Przykładowo, w metodach „zbieżnych” w ostatnim etapie syntezy łączy się razem duże fragmenty produktu końcowego, a nie stopniowo dodaje się małe kawałki do rosnącego łańcucha cząsteczki.
Schemat 1 ilustruje reprezentatywne przykłady „zbieżnego” sposobu syntezy związków o wzorze (I) (w którym m oznacza 0 lub 1). Sposób ten obejmuje sprzęganie chronionych aminokwasowe o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę ochronną, z aminąo wzorze (V), z wytworzeniem aminoamidu o wzorze (VI). Chronione alfa-aminokwasy są znane w technice i wiele z nich jest dostępnych na rynku. Przykładowo, stosowane powszechnie grupy ochronne i dogodne sposoby chronienia aminokwasów opisali T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Chemistry, wyd. 2, John Wiley and Sons, Nowy Jork (1991). Do ochrony atomu azotu w związkach o wzorze (IV), korzystne są grupy alkoksykarbonylowe, a spośród nich szczególnie korzystne są grupa t-butoksykarbonylowa (Boc), benzyloksykarbonylowa (Cbz), alliloksykarbonylowa (Alloc) i trimetylosililoetoksykarbonylowa (Teoc).
Po reakcji sprzęgania, związki o wzorze (VI) pozbawia się grup ochronnych w odpowiednich do ich usuwania warunkach (patrz Greene, powyżej), a następnie wolne grupy aminowe związków (VII) acyluje się, stosuje wcześniej wytworzony chlorek acylu o wzorze (VIII') lub inną aktywowaną postać związku o wzorze (VIII). Chlor w związku o wzorze (VIII') można
182 327 zastąpić znanymi w technice innymi grupami opuszczającymi lub aktywującymi, takimi jak inne chlorowce, grupa imidazolilowa lub pentafluorofenoksylowa.
Aminy o wzorze (V), w którym m oznacza 0 (wzór (V')) również można łatwo wytworzyć, na przykład, jak zilustrowano na Schematach 2,3 i 4. W wyniku reakcji metaloorganicznego reagenta o wzorze (XV) i kwasu karboksylowego (XVI) lub jego równoważnika (np. amidu Weinreba, otrzymuje się ketony o wzorze (XVII).
Schemat 1
Schemat 3
CK
Metal Αχ i—Chlorowiec katalizator —Chlorowiec
OH
(XIX) (XVIII)
Αη i Ar2 = grupy Ar jak określone w tekście /katalizator
-------λΐι
(xvn·)
on (XX)
182 327
Ketony takie można łatwo przeprowadzić w aminu o wzorze (V'), stosując dobrze znane w technice sposoby, na przykład redukcyjne aminowanie (Schemat 2).
Alternatywnie (Schemat 3), 1,6-heptadiyn-4-ol sprzęga się na drodze katalizowanej metalem reakcji z aromatycznym halogenkiem o wzorze (XVIII) i otrzymuje się alkohol o wzorze (XIX). Po następnym uwodornieniu uzyskuje się alkohol o wzorze (XX). Utlenienie do ketonu o wzorze (XVII') i następnie aminowanie prowadzi do żądanej aminy o wzorze (V).
W kolejnym wykonaniu sposobu według wynalazku (Schemat 4), ketodien o wzorze (XXII), pochodzący od aldehydu o wzorze (XXI) poddaje się redukcji, z wytworzeniem ketonu o wzorze (XVir). Ponownie, po standardowym aminowaniu otrzymuje się aminę o wzorze (V).
Tak więc, wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), obejmującego etapy:
(a) sprzęganie aminokwasu o wzorze (IV) z aminą o wzorze (V), z wytworzeniem amidu o wzorze (VI);
(b) usunięcie grupy chroniącej z amidu o wzorze (VI), z wytworzeniem aminoamidu o wzorze (VII); oraz (c) acylowanie aminoamidu o wzorze (VII) za pomocą związku o wzorze (VIII).
Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że sposobami zilustrowanymi na Schematach syntezy 1-4, można łatwo wytworzyć wiele różnych związków o wzorze (I). Te same sposoby stosować można w syntezie wielu różnych produktów końcowych, zmieniając podstawniki w substancjach wyjściowych.
Stosując optycznie czynne substancje wyjściowe można również wytworzyć optycznie czynne związki o wzorze (I), eliminując konieczność rozdzielania enancjomerów lub oddzielania diastereomerów w późniejszym etapie syntezy.
Schemat 5 ilustruje reprezentatywny przykład sposobu wytwarzania korzystnej podklasy związków o wzorze (XXXI), w który W oznacza tlen. Jak przedstawiono na Schemacie 5, moczniki i karbaminiany o wzorze (ΧΧΧΓ) wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego na Schemacie 1 wytwarzania związków o wzorze (I). Tak więc, chroniony aminokwas o wzorze (IV) sprzęga się z drugorzędowąaminąo wzorze (V1V). Grupy ochronne usuwa się, a następnie acyluje chlorkiem kwasowym o wzorze (XXX), z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (ΧΧΧΓ).
Schemat 5
Specjalista w tej dziedzinie techniki łatwo zauważy, że powyższe schematy syntezy nie obejmują obszernej listy wszystkich środków, za pomocą których syntetyzować można związki lub substancje pośrednie według wynalazku. Dla specjalisty oczywiste będą dalsze sposoby lub modyfikacje powyższych ogólnych schematów,
Związki według wynalazku można modyfikować przez wprowadzenie odpowiednich grup funkcyjnych w celu zwiększenia selektywnych własności biologicznych. Takie modyfikacje są znane w technice i obejmują takie, które zwiększają biologiczną penetrację do danego układu
182 327 biologicznego (np. krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększenie dostępności przy podawaniu doustnym, zwiększenie rozpuszczalności dla umożliwienia podawania przez wstrzyknięcie, zmiana metabolizmu i szybkości wydalania.
Związki według wynalazku charakteryzują się zdolnością do zwiększania, przywracania lub utrzymywania wrażliwości komórek MDR na związki cytotoksyczne, takie jak, przykładowo, związki typowo stosowane w chemioterapii. Wykorzystując tę zdolność, związki według wynalazku można korzystnie stosować jako środki chemouwrażliwiające do zwiększania skuteczności chemioterapii u osobników dotkniętych lekoopomymi rakami, nowotworami, przerzutami lub innymi chorobami. Związki według wynalazku są ponadto zdolne do utrzymywania wrażliwości komórek nieopomych na środki terapeutyczne i profilaktyczne. Tak więc, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub zapobieganu oporności wielolekowej („MDR”) u pacjentów. Bardziej konkretnie, związki te nadają się do leczenia lub zapobiegania chorobom MDR związanym z glikoproteinąP lub z MRP.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „pacjent” odnosi się do ssaków, łącznie z ludźmi. Określenie „komórka” odnosi się do komórek ssaczych, łącznie z komórkami ludzkimi.
Stosowane tutaj określenia „środek uwrażliwiający”, „środek chemouwrażliwiający” i „modyfikator MDR” oznaczają związek wykazujący zdolność do zwiększania lub przywracania wrażliwości komórek MDR, albo do utrzymywania wrażliwości komórek nieopomych, na jeden lub więcej środków terapeutycznych lub profilaktycznych. Określenie „uwrażliwianie MDR”, „uwrażliwianie” i „przywracanie wrażliwości” odnosi się do działania takiego związku w utrzymywaniu, zwiększaniu lub przywracaniu wrażliwości na lek.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodzących od nieorganicznych lub organicznych kwasów i zasad. Sole z kwasami obejmują następujące sole: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglikonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glikoheptanian, glicerofosfonian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylo-propionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole z zasadami obejmują sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy, i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp. Również zawierające azot grupy zasadowe można czwartorzędować środkami takimi jak halogenki niższego alkilu, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, dhigołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, helogenki aralkilu, takie jak bromki benzylu i fenetylu, itp. W ten sposób uzyskuje się produkty rozpuszczalne bądź dyspergowalne w wodzie lub w oleju.
Związki według wynalazku można sporządzać w postaciach użytkowych do podawania doustnego, pozajelitowego, przez inhalację, do podawania miejscowego, doodbytniczego, donosowego, dopoliczkowego, dopochwowego lub w zbiornikach do wszczepiania i preparaty takie zawierają konwencjonalne nietoksyczne i dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, substancje pomocnicze i rozcieńczalniki. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje podawanie podskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, dowątrobowe, doguzowe lub iniekcję lub infuzję doczaszkową.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują dowolny ze związków według wynalazku, lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. Dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, substancje pomocnicze i rozcieńczalniki, które nadająsię do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, sterynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje bu
182 327 forowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosfbran disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionkę koloidalną, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być w postaci sterylnych preparatów nadających się do wstrzyknięć, na przykład w postaci sterylnych nadających się do wstrzykiwania wodnych lub oleistych zawiesin. Zawiesiny te sporządza się zgodnie ze znanymi w technice sposobami, stosując odpowiednie substancje dyspergujące, zwilżające lub zawieszające. Sterylna kompozycja do wstrzyknięć może również być sterylnym nadającym się do wstrzyknięć roztworem lub zawiesiną w nietoksycznym i nadającym się do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład może być roztworem w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych rozcieńczalników i rozpuszczalników, które można stosować, należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalniki lub ośrodek zawieszający korzystnie stosować można sterylne, ciekłe oleje. Do tego celu stosować można dowolnąmieszaninę ciekłych olejów, obejmującą syntetyczne mono- lub diglicerydy. W kompozycjach do wstrzykiwania użyteczne są również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanych postaciach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak Ph. Helv. lub podobny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, w dowolnej nadającej się do podawania doustnego postaci użytkowej, takiej jak, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny lub roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego powszechnie stosowane nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. Zazwyczaj dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i sucha skrobia kukurydziana. Gdy kompozycje podaje się doustnie w postaci wodnych zawiesin, składnik czynny łączy się wówczas z substancjami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby, dodawać można również substancje słodzące, środki smakowo-zapachowe i substancje barwiące.
Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podawać również można w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Można je wytworzyć przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiedniąniedrażniącąsubstancjąpomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, gdzie stopi się, uwalniaj ąc lek. Substancje takie obejmują masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać miejscowo, zwłaszcza gdy celem leczenia sąpowierzchnie lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, obejmujące oczy, skórę lub dolne drogi jelitowe. Łatwo można wytworzyć odpowiednie kompozycje dla każdej z tych powierzchni lub narządów.
Podawanie miejscowe do dolnych dróg jelitowych dokonuje się za pomocą czopków do podawania doodbytniczego (patrz powyżej) lub za pomocą odpowiednich wlewów doodbytniczych.
Przy podawaniu miejscowym kompozycje farmaceutyczne można sporządzić w postaci odpowiednich maści, zawierających składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, ciekłą wazelinę, białą wazelinę, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, emulgujące woski i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne można sporządzić w postaci odpowiednich lotionów lub kremów, zawierających składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku. Odpowiednimi nośnikami są, ale nie wyłącznie, oleje mineralne,
182 327 monostearynian sorbitu, polysorbate 60, woski estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.
W zastosowaniu oftalmologicznym, kompozycje farmaceutyczne sporządzać można w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym, sterylnym roztworze soli fizjologicznej, o regulowanym pH, a korzystnie w postaci roztworów w izotonicznym, sterylnym roztworze soli fizjologicznej o regulowanym pH, z lub bez środka konserwującego, takiego jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie, w zastosowaniach do oczu, kompozycje farmaceutyczne można sporządzać pod postacią maści, takiej jak wazelina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać w preparatach do rozpylania do nosa lub do inhalacji. Kompozycje takie wytwarza się sposobami dobrze znanymi w technice i można je wytwarzać w postaci roztworów w soli fizjologicznej, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie substancje konserwujące, zwiększające biodostępność promotory absorpcji, fluorowęglowodory i/lub inne konwencjonalne środki solubilizujące lub dyspergujące.
Ilość składnika czynnego, którą łączyć można z nośnikami w celu wytworzenia pojedynczej dawki, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i konkretnego sposobu podawania. Jednakże, należy rozumieć, że konkretna dawka i reżim leczenia dla każdego konkretnego pacjenta będzie zmieniać się w zależności od różnych czynników, obejmujących aktywność konkretnego stosowanego leku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacj enta, czas podawania i szybkość wydalania związku, daną kombinację leku, ocenę lekarza zalecającego lek i zaawansowanie choroby, która ma być leczona. Ilość składnika aktywnego może również zależeć od środka terapeutycznego lub profilaktycznego, wraz z którym, jeśli w ogóle, składnik ten jest podawany. Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości skutecznej w zapobieganiu oporności wielolekowej lub w utrzymywaniu, zwiększaniu lub przywracaniu wrażliwości komórek MDR na lek.
Zazwyczaj stosuje się poziomy dawkowania pomiędzy około 0,01 i około 100 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie pomiędzy około 0,5 i około 50 mg/kg ciężaru ciała dziennie. Typowa kompozycja zawierać będzie pomiędzy około 5% i około 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie, kompozycje takie zawierająpomiędzy około 20% i około 80% związku czynnego.
Gdy związki według wynalazku podaje się w terapii skojarzonej z innymi środkami, można je podawać pacjentowi kolejno lub jednocześnie. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne lub profilaktyczne według wynalazku mogą zawierać kombinację związku według wynalazku z innym środkiem terapeutycznym lub profilaktycznym.
Przykładowo, w celu zwiększenia wrażliwości komórek MDR pacjenta na lek lub leki, związki można podawać pojedynczo lub w kombinacji z jednym lub więcej środkami terapeutycznymi, takimi jak środki chemioterapeutyczne (np. aktynomycyna D, doksorubicyna, winkrystyna, winblastyna, etopozyd, amsakryna, mitoksantron, tenipazyd, taksol i kolchicyna) i/lub środki chemouwrażliwiające (np. cyklosporyna A i jej analogi, fenotiazyny i tioksanteny).
W celu pełniejszego zrozumienia wynalazku zamieszczono poniżej następujące przykłady. Przykłady te podano jedynie w celu ilustracyjnym i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Przykłady. Metody ogólne
Widma magnetycznego rezonansu protonowo-jądrowego (Ή NMR) rejestrowano przy 500 MHz na urządzeniu Bruker ΑΜΧ 500. Przesunięcia chemiczne zapisywano w częściach na milion (δ) w stosunku do Me4Si (δ 0,0). Analizę metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej prowadzono na urządzeniu do chromatografii cieczowej Waters 600E lub Hewlet Packard 1050.
Przykład 1 l,5- di(pirydyn-4-ylo)-pent-l,4-dien-3-on (związek 1):
Do roztworu kwasu 1,3-acetonodikarboksylowego (21,0 g, 0,144 mmola) w absolutnym etanolu (200 ml) wkroplono 4-pirydynokarboksaldehyd (30,8 g, 0,288 mmola). Po dodaniu
182 327 zaobserwowano wydzielanie się gazu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie potraktowano stężonym kwasem solnym (100 ml) i ogrzewano do 80°C, w którym to czasie wytrącił się powoli żółty osad. Dla ułatwienia mieszania zawiesiny dodano jeszcze 500 ml etanolu. Po 1 godzinie w temperaturze 80°C osad zebrano przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, uzyskując żądany produkt w postaci żółtej substancji stałej. Wytworzony dichlorowodorek rekrystalizowano z chlorku metylenu i otrzymano czysty związek 1.
Przykład 2
1,5- di(pirydyn-4-ylo)-pentan-3-on (związek 2):
Do zawiesiny związku 1 (21,3 g, 67,4 mmola) w 1,4-dioksanie (40 ml) dodano trietyloaminy (48,1 ml, 0,346 mmola), kwasu mrówkowego (6,54 ml, 0,145 mmola) i 10% palladu na węglu (0,7 g) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Wytworzoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano żądany produkt.
Przykład 3 (4-fluorobenzylo)-(3-pirydyn-4-ylo)-l -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)amina (związek 3):
Do kolby wyposażonej w łapacz Dean-Starka dodano związku 2 (12,46 g, 51,91 mmola), 4-fluorobenzyloaminy (5,93 ml, 51,91 mmola) i benzenu (50 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zebraniu 930 μΐ wody, mieszaninę reakcyjną oziębiono i zatężono. Pozostałość pochłonięto w etanolu (50 ml), dodano do zawiesiny borowodorku sodu (2,96 g, 77,8 mmola) w etanolu i mieszaninę ogrzewano do 80°C i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiano i zatężono. Pozostałość pochłonięto w wodzie, zakwaszono do wartości pH = 3 za pomocą 6 N kwasu solnego. Fazę wodną przemyto octanem etylu (2x). Fazę wodną zalkalizowano wodorotlenkiem sodu do wartości pH = 10 i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x). Połączono substancje organiczne, przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek 3.
Przykład 4 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(N-metylo-N-tert-butylokarbamoilo)amino-3-fenylo-N-(3-pirydyn-4-ylo)-l -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 4):
Do roztworu związku 3 (550 mg, 1,66 mmola) i (L)-Boc-N-metylo-fenyloalaniny (700 mg, 2,5 mmola) w chlorku metylenu (4,0 ml) zawierającym diizopropyloetyloaminę (300 μΐ, 1,72 mmola) dodano chlorowodorku (3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (480 mg, 2,5 mmola) i mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą. Rozdzielono warstwy i fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu. Połączono fazy organiczne, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek (4).
Przykład 5 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(metyloamino-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l-(2-(pirydyn4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 5):
Związek 4 rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i potraktowano kwasem trifluorooctowym (4,0 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość zobojętniono nasyconym roztworem węglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu (2x). Ekstrakty połączono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 5.
182 327
Przykład 6 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1 -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 6):
Do roztworu związku 5 (500 mg, 0,98 mmola) i kwasu 3,4,5-trimetoksybenzoilomrówkowego (294 mg, 1,22 mmola) w chlorku metylenu (4,0 ml), zawierającym N,N-dimetylo-formamid (0,4 ml) dodano chlorowodorku (3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmola) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu. Połączono warstwy organiczne, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano żądany produkt. 'HNMR dla mieszaniny rotomerów(500 MHz, CDC13)ó8,48-8,44 (m), 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m), 7,28-7,18 (m), 7,13-7,02 (m), 6,97-6,87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (br, s), 4,81 (d), 4,23-4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,04-2,96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s), 2,94 (dd),2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1,92-1,78 (m), 1,72-1,62 (m), 1,52-1,42 (m).
Przykład 7 (S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1 -(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)propionamid (związek 7):
Związek 7 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą. Ή NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br, d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Przykład 8 (S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1 -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 8):
Związek 8 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę 4-chlorobenzyloaminą. 'H NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,94-6,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (br d), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,17 (S), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).
Przykład 9 (S)-N-benzylo-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 9):
Związek 9 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą i (L)-BOC-N-metylofenyloalaninę - (L)-BOC-N-metylo-N-chlorofenyloalaniną. Ή NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,48 (dd), 8,45 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (brd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m), 3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m).
Przykład 10 (S)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(4-fenylobutylo)-N-[(pirydyn-4-ylo)-metylo]propionamid (związek 10):
Związek 10 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę 4-fenylobutyloaminą, a związek 2 - 4-pirydynokarboksaldehydem. 'HNMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13)Ó 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (d), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (d), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (m), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m).
182 327
Przykład 11 l,7- di(pirydyn-4-ylo)-heptan-4-on (związek 11):
Do roztworu l,7-di(pirydyn-4-ylo)-heptan-4-olu(4,l g, 15,2 mmola) w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 0°C dodano bromku potasu (180 mg) i wolnych rodników 2,2,6,6-tetrametylo-l-piperydynyloksy (71 mg). Do wytworzonej mieszaniny wkroplono roztwór wodorowęglanu sodu (510 mg) w podchlorynie sodu (65 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą. Oddzielono warstwy i warstwę wodnąponownie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu) otrzymano związek 11.
Przykład 12 (S)-N-benzylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l-(2-pirydyn-4-ylo-etylo)propylo)butylo)propionamid (związek 12):
Związek 12 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminąi związek 2 związkiem 11. ’HNMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,43-8,38 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m),7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d), 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).
Przykład 13
Metylo-(3-pirydyn-4-ylo)-l-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)amino (związek 13):
Do zawiesiny chlorowodorku metyloaminy (1,7 g, 25,4 mmola) i octanu sodu (,25 g, 30,48 mmola) w metanolu (20 ml) dodano roztworu związku 2 (1,21 g, 5,08 mmola) w metanolu (5 ml). Wytworzoną mieszaninę potraktowano roztworem cyjanoborowodorku sodu (370 mg, 6,09 mmola) w metanolu (5 ml) i ogrzewano do temperatury 80°C. Po 1 godzinie pozostawania w tej temperaturze mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w chlorku metylu i 2 N roztworze wodorotlenku sodu. Rozdzielono warstwy i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 13.
Przykład 14 (S)-N-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l-(2-pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 14):
Związek 14 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 4-6, zastępując związek 3 związkiem 13. 'HNMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,50-8,46 (m), 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (dd), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (br, s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd), 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m), 1,85-1,55 (m).
Przykład 15 (S)-N-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3 -(pirydyn-4-y lo)-1 -(2-piry dyn-4-ylo)-ety lo)propylo)buty lo)propionamid (związek 15):
Związek 15 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 13 i 14, zastępując związek 13 związkiem 11. ’H NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,44-8,38 (m), 8,37-8,30 (m), 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t), 4.65 (m), 3,94-3,93 (m), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37 (m), 1,68-1,00 (m).
Przykład 16
Benzylo-(3-pirydyn-4-ylo)-1 -(2-(pirydyn-4-ylo)etylo)propylo)amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego (związek 16):
Związek 16 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę benzyloaminą, a (L)-BOC-N-metylofenyloalaninę - (S)-BOC-N-metyloleucyną.
182 327
Przykład 17
4-fluorobenzy 1 o(3 -piry dyn-4-ylo-1 -(2-pirydyn-4-ylo-ety lo)propy lo)amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego:
Związek 17 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 4-6, zastępując (L)-Boc-N-metylofenyloalaninę (S)-Boc-N-metyloleucyną. Ή NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13)Ó8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (br d), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,48-1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).
Przykład 18
4-chlorobenzylo(3 -pirydyn-4-ylo-1 -(2-pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)amid kwasu (S)-4-metylo-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)pentanowego:
Związek 18 wytworzono zgodnie ze sposobami zprzykładów 3-6, zastępując 4-fluorobenzyloaminę 4-chlorobenzyloaminą, a (L)-Boc-N-metylofenyloalaninę - (S)-Boc-N-metyloleucyną. Ή NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,50 (m), 8,47 (d), 7,38 (d), 7,30-7,26 (m), 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m), 3,95 (s), 3,93 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 2,97 (s), 2,94 (s), 2,70 (dt), 2,63-2,43 (m), 2,12-1,56 (m), 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).
Przykład 19 (S)-N-(4-fluorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(3-pirydyn-4-ylo-1 -(2-pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 19):
Związek 19 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 4-6, zastępując (L)-Boc-Nmetylofenyloalaninę (L)-Boc-N-metylo-4-chlorofenyloalaniną. *H NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95 (br d), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94-1,70 ( ), 1,57-1,47 (m).
Przykład 20 (4-chlorobenzylo)-(3-imidazol-l-ilo-propylo)amina (związek 20):
Do roztworu l-(3-aminopropylo)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmola), diizopropyloetyloaminy (3,5 ml, 20,0 mmola) i 4-N,N-dimetyloaminopirydyny (200 mg, 1,7 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) w temperaturze 0°C wkroplono chlorek 4-chlorobenzoilu (2,1 ml, 16,8 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjnąogrzano do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując białą stałą substancję. Substancję tę przemyto eterem dietylowym i otrzymano N-(3-imidazol-l-ilo-propylo)-4-chlorobenzamid. Do zawiesiny tego amidu (, 158 g, 6,0 mmola) w tetrahydrofuranie (30 ml) powoli dodano wodorku litowo-glinowego (456 mg, 12,0 mmola), w wyniku czego reakcja stała się egzotermiczna. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C, mieszano przez 1 godzinę, oziębiono do 0°C i reakcję przerwano dodatkiem wody (0,5 ml), 15% roztworu wodorotlenku sodu (0,5 ml) i znowu 1,5 ml wody. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując związek 20.
Przykład 21 (S)-N-(4-chlorobenzylo)-N-(3-imidazol-l-ilo-propylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)3-fenylopropionamid (związek 21):
Związek 21 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 4-6, zastępując związek 3 związkiem 20. *H NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 8,48 (m), 7,44 (br s), 7,37 (br s), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3,42-3,33 (m), 3,19-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s), 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,80-1,60 (m).
182 327
Przykład 22
N-( 1 H-imidazol-2-ilo-metylo)-N-( 1 -fenetylo-3-fenylo-propylo)amina (związek 22):
Do roztworu l,5-difenylopentan-3-onu (5,26 g, 22,1 mmola), octanu amonu (8,52 g, 110,5 mmola) i octanu sodu (9,06 g, 110,5 mmola) w metanolu (80 ml) dodano roztworu cyjanoborowodorku sodu (1,67 g, 26,52 mmola) w metanolu (20 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 30 minutach mieszania pod chłodnicą zwrotną mieszaninę oziębiono i zatężono do suchości. Pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i 2 N roztwór wodorotlenku sodu. Oddzielono fazę organiczną przemyto solanką wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną 2-5% metanol/chlorek metylenu) uzyskano N-(l-fenetylo-3-fenylo-propylo)aminę. Do roztworu tej aminy (2,1 g, 8,82 mmola) w etanolu (50 ml) dodano 2-imidazolo-karboksaIdehydu (813 mg, 8,47 mmola) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 50°C. Po 2 godzinach mieszania wytworzony jednorodny roztwór potraktowano borowodorkiem sodu (400 mg, 10,58 mmola) i mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono do suchości, a pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i 2 N roztwór wodorotlenku sodu. Oddzielono fazę organiczną przemyto solanką wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po chromatografii pozostawiono na żelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną 2-5% metanol/chlorek metylenu) uzyskano związek 22.
Przykład 23 (S)-N-(lH-imidazol-2-ilo-metylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(l-fenetylo-3-fenylo-propylo)-3-fenylo-propionamid (związek 23):
Związek 23 wytworzono zgodnie ze sposobami z przykładów 4-6, zastępując związek 3 związkiem 22. *H NMR dla mieszaniny rotomerów (500 MHz, CDC13) δ 7,40-7,00 (m), 6,95-6,87 (m), 5,95 (t), 5,69 (t), 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).
Przykład 24
Badania wrażliwości komórek MDR
Do badania zdolności związków według wynalazku do zwiększania aktywności przeciwproliferacyjnej leków stosować można linie komórkowe, które są znane jako oporne na konkretny lek. Talde linie komórkowe obejmują ale nie wyłącznie, linie komórkowe LI 210, P388D, CHO i MCF7. Alternatywnie, można wykorzystać oporne linie komórkowe. Linię komórkową eksponuje się na lek, na który jest ona oporna, lub na badany związek; następnie mierzy się żywotność komórek i porównuje z żywotnościąkomórek eksponowanych na lek w obecności badanego związku.
Prowadziliśmy badania, stosując komórki białaczki mysiej LI210 stransformowane retrowirusem pHaMDRl/A przenoszącym cDNA MDR1, jak opisali Pastan i in., Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 85,4486-4490 (1988). Oporną linię, znakowanąL1210VMDRC.06, uzyskano z Dr. M.M. Gottesman of the National Cancer Institute. Te lekoopome transfektanty wyselekcjonowano przez hodowanie komórek w pożywce zawierającej 0,06 mg/ml kolchicyny.
Badania oporności wielolekowej prowadzono przez wysianie komórek (2 x 103,1 x 104 lub 5 x 105 komórek/studzienkę) na płytkach do mikromiareczkowania z 96 studzienkami i przez eksponowanie ich na różne stężenia doksorubicyny (50 nM -10 μΜ) w obecności lub przy nieobecności związków modyfikujących oporność wielolekową („inhibitorów MDR”) według wynalazku (1,2,5 lub 10 μΜ), jak opisali Ford i in., Cancer Res.. Vol. 50,1748-1756 (1990). Po 3 dniach hodowania obliczano żywotność komórek stosując barwniki MTT (Mossman) lub ΧΤΤ, aby ocenić funkcję mitochondrialną. Wszystkie oznaczenia sporządzano w 4 lub 8 powtórzeniach. Patrz również T. Mossman, J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55-63 (1983).
Wyniki określono przez porównanie IC50dla samej doksorubicyny i IC50 dla doksorubicyny z inhibitorem MDR. Obliczono stosunek MDR (IC50Dox/IC50Dox + inhibitor), a wartość całkowitą stosowano do porównania mocy działania związków.
182 327
W wszystkich testach związki według wynalazku badano pod kątem wewnątrz pochodnej aktywności przeciwproliferacyjnej lub cytotoksycznej. Wyniki zestawiono w poniższej tabeli 2. Jak wykazano w tabeli 2, związki generalnie powodując <10% cytotoksyczność w stężeniach 10 μΜ lub większych. „NT” w tabeli 2 oznacza, że związku nie badano w danym stężeniu.
Tabela 2
Ocena związków pod kątem zmiany MDR
Związek IC50 sama Dox ICS0Dox + 0,5 μΜ związku IC50 Dox + 1,0 μΜ związku Stosunek MDR przy 0,5 μΜ Stosunek MDR przy 0,5 μΜ
6 350 65 <50 5.4 >7.0
7 425 95 <50 4.5 >8.5
8 600 55 150 4.0 10.9
9 275 <50 <50 >5.5 >5.5
10 400 170 65 2.4 6.1
12 460 125 <50 3.2 >9.2
14 775 610 350 1.3 9 9
15 375 375 175 1.0 Z.Z 9 1
16 350 65 <50 5.4 Z. 1 n
21 350 275 85 1.3 > /.U A 1
23 600 125 <50 4.8 < 19 Π
CsA 500 NT <55 NT > IZ.U >9.1
Przykład 25
Zahamowanie MDR za pośrednictwem MPR
Dla wykazania skuteczności związku według wynalazku w odwracaniu MDR zależnej od MPR, oprócz MDR zależnej od glikoproteiny P badano zahamowanie w liniach komórkowych nie ekspresjonujących glikoproteiny P.
Komórki HL60/ADR wysiano na płytkach do mikromiareczkowania z 96 studzienkami (4 x 104 komórek/studzienkę). Następnie komórki eksponowano na różne stężenia doksorubicyny (50 nM do 10 μΜ) w obecności lub w nieobecności różnych związków według wynalazku i przy różnych ich stężeniach (0,5 -10 μΜ). Po hodowaniu komórek przez 3 dni liczono ich żywotność, stosując barwnik ΧΤΤ aby ocenić funkcję mitochondrialną. Wyniki wyrażono jako stosunek IC50 dla samej doksorubicyny do IC50 dla doksorubicyny z inhibitorem MDR. Wartości IC50 wyrażono w nM. We wszystkich badaniach określano również wewnątrzpochodną aktywność przeciwproliferacyjną lub cytotoksyczną dla komórek HL60/ADR. Wyniki badania zestawiono w tabeli 3 poniżej:
Tabela 3
Zmiany MDR związanej z MRP w komórkach HL60/ADR
Związek ic50 sama Dox IC50 Dox + 0,5 μΜ związku IC50 Dox + 1 μΜ związku IC5o Dox + 2,5 μΜ związku IC50 Dox + 5 μΜ związku IC50 Dox + 10 μΜ związku Stosunek MDR przy 0,5 μΜ Stosunek MDR przy 1 μΜ Stosunek MDR przy 2,5 μΜ Stosunek MDR Przy 5 μΜ Stosunek MDR przy 10 μΜ
7 5 1,8 1,1 0,625 0,4 0,08 4,4 4,5 8 12,5 62,5
8 5 1,1 0,8 0,5 0,4 0,2 4,5 6,3 10 12,5 25
9 5 1 0,6 0,2 0,2 0,04 5 8,3 25 25 125
Niezależnie od wielu opisanych wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest że jego podstawowe założenia można zmieniać, dostarczając innych rozwiązań z zastosowaniem produktów, sposobów i metod według wynalazku. Tak więc, należy mieć na uwadze, że zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie wykonywanymi, które zamieszczono jedynie przykładowo.

Claims (13)

1. Nowe pochodne aminokwasów o wzorze (I):
w którym Rb B i D niezależnie oznaczają:
Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w wymienionych łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (Cl-C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atomem węgla w łańcuchu zawierającym heteroatom, tworząc pierścień, przy czym pierścień ten jest ewentualnie skondensowany z grupą Ar,
B i D również mogą oznaczać wodór, pod warunkiem, że R] nie oznacza wodoru ani (Cl-Có)alkilu;
J jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony Ar oraz prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar;
K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar oraz cykloheksylometyl;
X jest wybrany z grupy obejmującej Ar, -OR2 i -NR3R4;
w których R2 ma takie same znaczenie jak Rb a R3 i R4 niezależnie majątakie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 wzięte razem tworzą5-7 członowy heterocykliczny alifatyczny lub aromatyczny pierścień;
Ar oznacza karbocykliczną grupę aromatyczną, wybraną spośród grup obejmujących fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl;
albo Ar oznacza heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną spośród grup obejmujących 2-fuiyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazoli
182 327 nyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NR5R6, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony C1 -C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M i CH=CH-M;
R5 i R^ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl oraz benzyl; M jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl i pirymidyl; a q oznacza 0-2; zaś m oznacza 0 lub 1.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z B lub D niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, w którym:
r oznacza 1-4;
s oznacza 0-1; a
Ar ma znaczenie określone w zastrz. 1, a każdy Z jest niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej CH2 O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl oraz mostkujący (C1 -C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, o wzorze (I), w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, imidazolil, indolil, izoindolil, chinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl i 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, przy czym Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, grupę nitrową trifluorometyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, O-[prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil], chlorowiec, SO3H i grupę NR3R4, w której R3 i R4 sąniezależnie wybrane z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl, wodór i benzyl; albo R3 i R4 wzięte razem mogą tworzyć 5-6-członowy pierścień heterocykliczny.
4. Związek o wzorze (II) lub (III):
w których J i K niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil podstawiony Ar, każdy Ar niezależnie ma znaczenie jak podane w zastrz.3, a każdy w oznacza 1 lub 2.
5. Związek o wzorze (I)' wybrany z grupy związków, w których poszczególne podstawniki B, D, J, K i R] określono w poniższej tabeli:
182 327
Tabela
OCH3
0 j 0 D
Związek B* D* J K R>
6 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 4-F-PhCh2-
7 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 PhCh2-
8 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 PhCH2 4-Cl-PhCh2-
9 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 4-Cl-PhCH2 PhCh2-
10 H- PH(CH2)3 ch3 PhCH2 4-Pyr-CHr
12 3-Pyr-(CH2)3- 3-Pyr-(CH2)3- ch3 PhCH2 PhCh2-
16 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- CHj (CH3)2CHCH2- PhCh2-
17 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 (CH3)2CHCH2- 4-F-PhCh2-
18 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 (CH3)2CHCH2- 4-Cl-PhCh2-
19 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2- ch3 4-Cl-PhCH2 4-F-PhCh2-
21 H- 3-Im-(CH2)2 ch3 PhCH2 PhCh2-
23 Ph(CH2)2- Ph(CH2)2- CHj PhCH2 i w którym Pyr oznacza rodnik piry dylowy. Ph oznacza grupę fenylową, a Im oznacza grupę imidazolilową.
6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
(S)-N-(4-fluorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 6);
(S)-N-(4-chlorobenzylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-3-fenylo-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-1 -(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 8);
(S)-N-benzylo-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino)-N-(3-(pirydyn-4-ylo)-l-(2-(pirydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 9);
(S)-N-(4-fluorobenzylo)-3-(4-chlorofenylo)-2-(metylo-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetylo)amino>N-(3-(pnydyn-4-ylo)-l <2-(piiydyn-4-ylo)-etylo)propylo)propionamid (związek 19).
7. Związek o wzorze (XXXI):
K R7 B
Λ-3r9 (XXXI) w którym m, B, D, J i K mają znaczenia podane w zastrz. 1,
R7 oznacza Ar, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alki 1 podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl
182 327 lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar;
przy czym dowolna z grup CH2 w łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i grupę NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (C l-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atom węgla w zawierającym heteroatom łańcuchu, tworząc pierścień, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar;
W oznacza O lub S;
Y oznacza O lub N; i w którym gdy Y oznacza O, wówczas R8 oznacza wolnąparę (stosowany tu termin „wolna para” odnosi się do wolnej pary elektronów, takiej jak wolna para elektronów występująca przy dwuwartościowym tlenie), a Rg jest wybrany z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl; i gdy Y oznaczaN, wówczas R8 i Rg są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl, albo R8 i Rg wzięte razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę, imidazolidynę, pirazolidynę, piperydynę i piperazynę;
przy czym Ar ma znaczenie określone w zastrz. 1.
8. Związek według zastrz. 7 o wzorze (XXXI), w którym W oznacza tlen.
9. Związek według zastrz. 7 albo 8 o wzorze (ΧΧΧΊ), w którym co najmniej jeden z B lub D niezależnie oznacza grupę o wzorze -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, w którym:
r oznacza 1-4;
s oznacza 0-1; a
Ar ma znaczenie określone w zastrz. 1, a każdy Z jest niezależnie wybrany spośród grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (C1 -C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i grupą Ar.
10. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania oporności wielolekowej, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I:
w którym Rb B i D niezależnie oznaczają:
Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH w wymienionych łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (Cl-C4)-alkil, w którym mostek jest utwo
182 327 rzony pomiędzy atomem azotu i atomem węgla w łańcuchu zawierającym heteroatom, tworząc pierścień, przy czym pierścień ten jest ewentualnie skondensowany z grupą Ar,
B i D również mogą oznaczać wodór, pod warunkiem, że R] nie oznacza wodoru ani (Cl-C6)alkilu;
J jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar oraz prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl łub -alkinyl podstawiony Ar;
K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony Ar; prosty łub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar oraz cykloheksylometyl;
X jest wybrany z grupy obejmującej Ar, -OR2 i -NR3R4;
w których R2 ma takie same znaczenie jak Rb a R3 i R4 niezależnie mają takie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 wzięte razem tworzą5-7 członowy heterocykliczny alifatyczny lub aromatyczny pierścień;
Ar oznacza karbocykliczną grupę aromatyczną, wybraną spośród grup obejmujących fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl;
albo Ar oznacza heterocykliczną grupę aromatyczną wy braną spośród grup obejmujących 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolił, piraksołil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolił, izotriazołil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidyny 1, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cynolinyl, ftalazynył, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NRjR^, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilolub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony C1 -C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M i CH=CH-M;
R5 i ł^ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl oraz benzyl; M jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl i pirymidyl; a q oznacza 0-2; zaś m oznacza o lub 1, lub o wzorze XXXI,
r9 w którym m, B, D, J i K mają wyżej podane znaczenia,
R7 oznacza Ar, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar;
182 327 przy czym dowolna z grup CH2 w łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i grupę NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atom węgla w zawierającym heteroatom łańcuchu, tworząc pierścień, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar;
W oznacza O lub S;
Y oznacza O lub N; i w którym gdy Y oznacza O, wówczas R8 oznacza wolnąparę (stosowany tu termin „wolna para” odnosi się do wolnej pary elektronów, takiej jak wolna para elektronów występująca przy dwuwartościowym tlenie), a Rp jest wybrany z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl; i gdy Y oznacza N, wówczas R8 i Rę są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil i prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl, albo R8 i Rg wzięte razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirolidynę, imidazolidynę, pirazolidynę, piperydynę i piperazynę;
przy czym Ar ma znaczenie określone powyżej dla wzoru 1.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera jeszcze środek chemioterapeutyczny.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że oprócz związku o wzorze 1 lub XXXI zawiera jeszcze znany środek chemouwrażliwiający, inny niż związek o wzorze I lub XXXI.
13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze (I)
w którym Rb B i D niezależnie oznaczają:
Ar, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar, przy czym dowolna z grup CH2 w wymienionych łańcuchach alkilowych może ewentualnie być zastąpiona heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2 i NR, w której R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl lub -alkinyl i mostkujący (Cl-C4)-alkil, w którym mostek jest utworzony pomiędzy atomem azotu i atomem węgla w łańcuchu zawierającym heteroatom, tworząc pierścień, przy czym pierścień ten jest ewentualnie skondensowany z grupą Ar,
B i D również mogą oznaczać wodór, pod warunkiem, że Rj nie oznacza wodoru ani (Cl-Có)alkilu;
J jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (Cl -C6)-alkil; prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar oraz prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar;
K jest wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkiI; prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub -alkinyl podstawiony Ar oraz cykloheksylometyl;
182 327
X jest wybrany z grupy obejmującej Ar, -OR2 i -NR3R4;
w których R2ma takie same znaczenie jak Rb a R3 i R4 niezależnie majątakie same znaczenia jak B i D, albo R3 i R4 wzięte razem tworzą5-7 członowy heterocykliczny alifatyczny lub aromatyczny pierścień;
Ar oznacza karbocykliczną grupę aromatyczną, wybraną spośród grup obejmujących fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl;
albo Ar oznacza heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną spośród grup obejmujących 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piraksolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotriazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
Ar może zawierać jeden lub więcej podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, -SO3H, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkeny 1,0-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C3-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, 1,2-metylenodioksyl, -NRjR^, karboksyl, N-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, N,N-di-(prosty lub rozgałęziony Cl-C5-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony C3-C5-alkenylo-)karboksamid, morfolinyl, piperydynyl, O-M, CH2-(CH2) -M, OJCH^-M, (CHĄ-O-M i CH=CH-M;
R5 i Rg są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C3-C6)-alkenyl lub -alkinyl oraz benzyl; M jest wybrany z grupy obejmującej 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5-dimetyloizoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl i pirymidyl; a q oznacza 0-2; zaś m oznacza 0 lub 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(a) sprzęganie aminokwasu o wzorze (IV) z aminą o wzorze (V):
z wytworzeniem amidu o wzorze (VI):
(VI) (b) usunięcie grupy ochronnej z amidu o wzorze (VI), z wytworzeniem aminoamidu o wzorze (VII):
K Ri B
(VH)
182 327 (c) acylowanie aminoamidu o wzorze (VII) za pomocą związku o wzorze (VIII):
w których to wzorach B, D, J, K, X, m i Rj mają wyżej podane znaczenia.
PL95320227A 1994-11-16 1995-11-13 Nowe pochodne aminokwasów, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL PL PL182327B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34083094A 1994-11-16 1994-11-16
US08/377,285 US5543423A (en) 1994-11-16 1995-01-23 Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
PCT/US1995/014841 WO1996015101A1 (en) 1994-11-16 1995-11-13 Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320227A1 PL320227A1 (en) 1997-09-15
PL182327B1 true PL182327B1 (pl) 2001-12-31

Family

ID=26992255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320227A PL182327B1 (pl) 1994-11-16 1995-11-13 Nowe pochodne aminokwasów, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0797567B1 (pl)
JP (1) JP3921239B2 (pl)
AP (1) AP781A (pl)
AT (1) ATE259349T1 (pl)
AU (1) AU689991B2 (pl)
BR (1) BR9509698A (pl)
CA (1) CA2224198A1 (pl)
CZ (1) CZ298586B6 (pl)
DE (1) DE69532561T2 (pl)
DK (1) DK0797567T3 (pl)
ES (1) ES2216022T3 (pl)
FI (1) FI972086A0 (pl)
HK (1) HK1003636A1 (pl)
HU (1) HU226136B1 (pl)
IL (1) IL115685A (pl)
MX (1) MX9703621A (pl)
NO (1) NO323292B1 (pl)
NZ (2) NZ296474A (pl)
PL (1) PL182327B1 (pl)
PT (1) PT797567E (pl)
RO (1) RO121113B1 (pl)
SI (1) SI0797567T1 (pl)
SK (1) SK282069B6 (pl)
TJ (1) TJ321B (pl)
WO (1) WO1996015101A1 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
JP2002516840A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド 小分子カルバメートまたは尿素発毛組成物および使用
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AU6060099A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
JP2002534414A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬の製造に有用な中間体の形成方法
JP2001031635A (ja) * 1999-07-14 2001-02-06 Ajinomoto Co Inc 光学活性ｎ−保護−ｎ−メチル−フェニルアラニン誘導体の製造方法
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
CN1293042C (zh) * 2002-02-07 2007-01-03 远藤仁 芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物
CN102655865A (zh) 2009-09-11 2012-09-05 沃泰克斯药物股份有限公司 N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
AP781A (en) 1999-11-04
CZ298586B6 (cs) 2007-11-14
BR9509698A (pt) 1998-06-30
TJ321B (en) 2001-10-22
NZ296474A (en) 1999-01-28
HK1003636A1 (en) 1998-11-06
IL115685A0 (en) 1996-01-19
FI972086A (fi) 1997-05-15
HU226136B1 (en) 2008-05-28
CZ149197A3 (en) 1997-10-15
PL320227A1 (en) 1997-09-15
EP0797567A1 (en) 1997-10-01
IL115685A (en) 2000-08-31
ATE259349T1 (de) 2004-02-15
SK61197A3 (en) 1997-11-05
HUT77977A (hu) 1999-01-28
NO972217D0 (no) 1997-05-14
ES2216022T3 (es) 2004-10-16
CA2224198A1 (en) 1996-05-23
EP0797567B1 (en) 2004-02-11
SI0797567T1 (en) 2004-06-30
NO323292B1 (no) 2007-03-05
WO1996015101A1 (en) 1996-05-23
MX9703621A (es) 1997-08-30
AU4109996A (en) 1996-06-06
JPH10509151A (ja) 1998-09-08
DE69532561T2 (de) 2004-12-23
RO121113B1 (ro) 2006-12-29
AP9700999A0 (en) 1997-07-31
DK0797567T3 (da) 2004-06-14
PT797567E (pt) 2004-06-30
NO972217L (no) 1997-06-17
AU689991B2 (en) 1998-04-09
FI972086A0 (fi) 1997-05-15
DE69532561D1 (de) 2004-03-18
SK282069B6 (sk) 2001-10-08
JP3921239B2 (ja) 2007-05-30
NZ333373A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182327B1 (pl) Nowe pochodne aminokwasów, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL PL
RU2165410C2 (ru) Производные аминокислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ подавления множественной лекарственной устойчивости
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
RU2158258C2 (ru) Производные 1-(2-оксоацетил)пиперидин- или пирролидин-2-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ получения
EP0839143B1 (en) Tetralin compounds with mdr activity
US5935954A (en) Compounds with improved multi-drug resistance activity
RU2695062C2 (ru) Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения
MXPA93002392A (es) Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
MXPA97008830A (en) Tetralin compounds with resistance activity at various farma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091113