NO323292B1 - Nye aminosyrederivater med forbedret multi-medikamentell resistensaktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. - Google Patents

Nye aminosyrederivater med forbedret multi-medikamentell resistensaktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. Download PDF

Info

Publication number
NO323292B1
NO323292B1 NO19972217A NO972217A NO323292B1 NO 323292 B1 NO323292 B1 NO 323292B1 NO 19972217 A NO19972217 A NO 19972217A NO 972217 A NO972217 A NO 972217A NO 323292 B1 NO323292 B1 NO 323292B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
pyridin
amino
methyl
Prior art date
Application number
NO19972217A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972217D0 (no
NO972217L (no
Inventor
Robert E Zelle
Matthew W Harding
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/377,285 external-priority patent/US5543423A/en
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO972217D0 publication Critical patent/NO972217D0/no
Publication of NO972217L publication Critical patent/NO972217L/no
Publication of NO323292B1 publication Critical patent/NO323292B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Teknisk område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som kan opprettholde, øke eller gjenopprette cellesensitivitet mot terapeutiske eller profylaktiske midler. Denne oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelser, anvendelse av forbindelsen i fremstillingen av et medikament samt en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene. Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er spesielt velegnet for multimedikamentresistente celler, for forebyggelse av utviklingen av multimedikamentell resistens og ved anvendelse i multimedikamentresistens kreftterapi.
Oppfinnelsens bakgrunn
Et stort problem som påvirker effektiviteten av kjemoterapeutisk behandling er evolusjonen av celler som ved ekspo-nering for et kjemoterapeutisk medikament blir resistent mot en rekke strukturelt ikke-beslektede medikamenter og terapeutiske midler. Tilsynekomsten av slik multimedikamentell resistens inntreffer ofte i nærvær av overeks-presjon av et 170-kDA membran P-glykoprotein (gp-170). gp-170-proteinet foreligger i plasmamembranene i noen friske vev i tillegg til kreftcellelinjer og er homologe med bakterielle transportproteiner (Hait et al., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35 (1989); West, TIBS, Vol. 15, 42 (1990)). Proteinet virker som en eksportpumpe og gir medikamentresistens gjennom aktiv ekstrusjon av toksiske kjemikalier. Selv om pumpemekanismen er ukjent, spekuleres det i at gp-170- proteinet fungerer ved å drive ut substanser som deler visse kjemiske eller fysikalske karakteristikker såsom hydrofobisitet, nærvær av karbonylgrupper eller eksistens av et glutationkonjugat (se West).
Nylig ble et annet protein som er ansvarlig for multimedikamentell resistens, hvor MRP (multimedikamentresistens assosiert protein), identifisert i H69AR-celler, en MDR-cellelinje som mangler detekterbart P-glykoprotein [S. P. C. Cole et al., Science, 258, s. 1650-54 (1992)]. MRP har også blitt oppdaget i andre ikke-P-glykoprotein MDR-cellelinjer så som HL60/ADR og MCF-7 brystkarsinomceller [(E. Schneider et al., Cancer Res., 54, s. 152-58 (1994); og N. Krishnamachary et al., Cancer Res., 53, s. 3658-61 (1993)].
MRP-genet koder for et 190 kD membranassosiert protein som er et annet medlem av en ATP-bindende kassettsuperfamilie. MRP ser ut til å fungere på samme vis som P-glykoprotein idet det virker som en pumpe for fjerning av naturlige produktmedikamenter fra cellen. En mulig fysiologisk funksjon for MRP kan være ATP-avhengig transport av gluta-tion S-konjugater [G. Jedlitschky et al., Cancer Res., 54, s. 4833-36 (1994); I. Leier et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 91, s. 13033-37 (1994)].
Det gjenstår å definere MRPs rolle i klinisk medikamentresistens klart, men det synes sannsynlig at MRP kan være et annet protein ansvarlig for en bred resistens mot anti-kreftmedikamenter.
Ulike kjemiske midler har blitt administrert for å under-trykke multimedikamentresistens og gjenopprette medikamentsensitivitet. Selv om noen medikamenter når forbedret reaksjonsevnen til multimedikamentresistente ("MDR") celler mot kjemoterapeutiske midler, har de ofte blitt ledsaget av uønskede kliniske bivirkninger (se Hait et al.). For eksempel selv om syklosporin A ("CsA"), en bredt akseptert immunosuppressant kan sensitisere visse karsinomceller til kjemoterapeutiske midler (Slater et al., Br. J. Cancer, Vol 54, 235 (1986)), frembringer konsentrasjonene som er nødvendig for å oppnå denne effekt, vesentlig immunosuppre-sjon i pasienter hvis immunsystem allerede er kompromittert av kjemoterapi (se Hait et al.). I tillegg ledsages ofte CsA-anvendelse av skadelige bivirkninger som omfatter nevrotoksisitet, hepatotoksisitet og sentralnervesystemfor-styrrelser. På lignende måte sensitiviserer både kalsiumtransportblokkere og calmodulininhibitorer MDR-celler, men begge medfører uønskede fysiologiske effekter (se Hait et al. ; Twentyman et al., Br. J. Cancer, Vol. 56, 55 (1987).
De senere utviklinger har ført til midler som sies å være av potensielt høyere klinisk verdi ved sensitivisering av MDR-celler. Disse midler innbefatter analoger av CsA som ikke utviser en immunosuppressiv effekt, såsom 11-metyl-leucin syklosporin (11-met-leu CsA) (se Hait et al., Twentyman et al.), eller midler som kan være effektive ved lave doser, såsom immunosuppressanten FK-506 (Epand and Epand, Anti- Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). PCT-publi-kasjon WO 94/07858 vedrører en ny klasse MDR-modifise-rende midler med noen strukturelle likheter med immunosup-pressantene FK-50 6 og rapamycin. Trass i disse utviklinger er det likevel et behov for mer effektive midler som kan anvendes for å re-sensitivisere MDR-celler for terapeutiske eller profylaktiske midler, eller for å forebygge utviklingen av multimedikamentell resistens.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som har en overraskende forbedrende evne sammenlignet med tidligere beskrevne MDR-modifikatorer, til å opprettholde, øke eller gjenopprette medikamentsensitivitet i multimedikamentresistente ("MDR")-celler, sammensetninger inneholdende disse forbindelser og anvendelse av disse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske eller profylaktiske midler for å opprettholde, øke eller gjenopprette de terapeutiske eller profylaktiske effekter av medikamenter i cellene, spesielt MDR-celler, eller for å forebygge utviklingen av MDR-celler. Ifølge en utførelse-sform av den foreliggende oppfinnelse anvendes disse nye forbindelser, sammensetninger og anvendelser fordelaktig for å hjelpe eller bedre kjemoterapeutisk kur for
behandlingen eller profylaksen av kreft og andre sykdommer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører forbindelse med formel (I):
hvori J eller K er (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl eller Ar-substituert (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl; hvori
hver Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl,
hvori Ar
kan inneholde én eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, nitro, trifluormetyl, (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl, 0-[(C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl], halogen, SO3H og NR3R4, hvori R3 og R4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl, (C3-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkenyl, hydrogen og benzyl; eller hvori R3 og R4 kan tas sammen for å danne en 5-6-
leddet heterocyklisk ring, og
W er 1 eller 2.
Tabell I tilveiebringer noen eksempler på foretrukne forbindelser med formel (I') hvori B, D, J, K og Ri er definert som indikert for hver forbindelse.
hvori Pyr er et pyridylradikal, Ph er en fenylgruppe og Im er en imidazolylgruppe.
Som definert heri, innbefatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse alle optiske og racemiske isomerer.
Som definert heri, innbefatter alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen farmasøytisk akseptable derivater derav. Et "farmasøytisk akseptabelt derivat" benevner ethvert farma-søytisk akseptabelt salt, eller salt av en slik ester, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en annen forbindelse som ved administrasjon til pasienten evner å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller en metabolitt eller rest derav, karakterisert ved evnen til å opprettholde, øke eller gjenopprette MDR-cellers sensitivitet for terapeutiske eller profylaktiske agenter eller for å forebygge utviklingen av multimedikamentresistens.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen representert ved formlene (I) og (I')f erholdes ved anvendelse av enhver konvensjo-nell teknikk. Fortrinnsvis syntetiseres disse forbindelser kjemisk fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer såsom alfa-aminosyrer. Modulære og konvergerende fremgangsmåter for syntesen av forbindelser er også foretrukket. I en konvergerende fremgangsmåte bringes for eksempel store deler av det endelige produkt sammen i de siste trinn av syntesen snarere enn ved gradvis tilsats av små biter til en voksende molekylærkjede.
Skjema 1 illustrerer et representativt eksempel på en en konvergerende prosess for syntesen av forbindelse med formel (I) (hvori m er 0 eller 1). Prosessen omfatter kobling av en beskyttet aminosyre med formel (IV), hvor P er en beskyttende gruppe, med et amin med formelen (V) for å tilveiebringe et aminoamid med formelen (VI). Beskyttede alfa-aminosyrer er velkjente innen faget, og mange er kommersielt tilgjengelige. For eksempel er vanlige beskyttende grupper og hensiktsmessige fremgangsmåter for beskyt-telsen av aminosyrer beskrevet i T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. utg., John Wiley and Sons, New York (1991). Alkoksykarbonylgrupper er foretrukne for beskyttelse av nitrogenatomet i forbindelse med formel (IV), med t-butoksykarbonyl (Boe), benzyloksy-karbonyl (Cvz), allyloksykarbonyl (Alloc) og trimetylsilyl-etoksykarbonyl (Teoc) som mer foretrukne.
Etter koblingen avbeskyttes forbindelser med formel (VI) under passende avbeskyttelsesbetingelser (se Greene, supra) og den frie aminogruppen (VII) acetyleres deretter ved anvendelse av et pre-dannet acylklorid med formel (VIII<1>) eller enhver annen aktivert form av en forbindelse med formel (VIII). Halogenklorgruppen i (VIII') kan erstattes med andre utgående grupper eller aktiverende grupper kjent innen faget såsom andre halogener, imidazolyl eller pentafluorfenoksygrupper.
Aminer med formel (V) hvor m er 0 (formel (V<1>)) kan hen-siktsmessig også fremstilles for eksempel som illustrert i skjema 2, 3 og 4. Reaksjon av en organometallisk reagens med forme (XV) og en karboksylsyre med formel (XV) eller en ekvivalent (for eksempel Weinreb-amidet), tilveiebringer ketoner med formel (XVII).
Slike ketoner kan enkelt omdannes til aminer med formel (V) ved anvendelse av enhver av de velkjente prosedyrer innen faget, for eksempel gjennom reduktiv aminering (skjema 2) .
Alternativt (skjema 3) kan 1,6-heptadiyn-4-ol via en metallkatalysert reaksjon bindes til aromatiske halider med formel (XVIII) for å gi en alkohol med formel (XIX). Påfølgende hydrogenering tilveiebringer et alkohol med formelen (XX). Oksidasjon til et keton av formel (XVII<1>) og påfølgende aminering vil deretter tilveiebringe det ønskede amin med formel (V 1).
I nok en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen (skjema 4), reduseres et ketondien med formel (XXII), avledet fra et aldehyd med formel (XXI), for å gi et keton med formel (XVII''). Igjen tilveiebringer en standard amineringsreaksjon aminet med formelen (V").
Således tilveiebringer denne oppfinnelse også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte omfatter de følgende trinn: (a) kobling av en aminosyre med formel (IV) til et amin med formel (V) for å gi et amid med formel (VI); (b) avbeskyttelse av amidet med formel (VI) for å gi et aminoamid med formel (VII) og (c) acylering av aminoamid med formel (VII) med en forbindelse med formel (VIII), hvori B og D begge er -CH2-(CH2)W-Ar eller begge er CH2-0-CH2-Ar, X er Ar, Ri er CH2-Ar, m er 0, og J, K og Ar er som tidligere definert.
Det skal forstås av fagmannen at en rekke forbindelser med formel (I) enkelt kan fremstilles i henhold til prosessen illustrert i synteseskjemaene 1-4. De samme fremgangsmåter kan anvendes ved syntese av mange ulike sluttprodukter idet man kan endre variablene i utgangsmaterialene.
Optisk aktive forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved anvendelse av optisk aktive utgangsmaterialer, og således unngå behovet for resolusjon av enantiomerer eller separasjon av diastereomerer ved et senere trinn i syntesen.
Det skal også forstås av fagmannen at synteseskjemaene ovenfor ikke er ment å omfatte en fullstendig liste over midler hvorved forbindelsene eller intermediatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres. Ytterligere fremgangsmåter eller modifikasjoner av de generelle skjema-er ovenfor, vil være åpenbare for fagmannen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan modifiseres ved å tilføye passende funksjonaliteter for å bedre selektive biologiske egenskaper. Slike modifikasjoner er kjent innen faget og innbefatter de som øker biologisk penetrasjon til et gitt biologisk system (for eksempel blod, lymfatisk system, sentralnervesystemet), øker oral tilgjengelighet, øker løselighet for å tillate administrasjon ved injeksjon, endre metabolisme og endre ekstresjonsraten.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved
evnen til å øke, gjenopprette eller opprettholde MDR-cellenes sensitivitet for cytotoksiske forbindelser såsom de som typisk anvendes innen kjemoterapi. På grunn av denne evnen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fordelaktig anvendes
som kjemosensitiserende midler for å øke effektiviteten av kjemoterapi i individer som er rammet av medikament-resistent kreft, tumorer, metastaser eller sykdom. Ytterligere evner forbindelsen ifølge oppfinnelsen å opprettholde sensitivitet mot terapeutiske eller profylaktiske midler i ikke-resistente celler. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling eller forebygging av multimedikamentresistens ("MDR") i en pasient. Mer spesifikt er disse forbindelser anvendelige ved behandling eller forebygging av P-glykoprotein-mediert MDR og MRP-mediert MDR.
Som anvendt i denne søknad refererer benevnelsen "pasient" til pattedyr innbefattende mennesker. Og benevnelsen "celle" refererer til pattedyrceller innbefattende humane celler.
Anvendt heri benevner uttrykkene "sensitiserende middel", "sensitarer", "kjemosensitiserende middel", "kjemosensitar-er" og "MDR-modifiserer" en forbindelse med evne til å øke eller gjenopprette sensitivitet av en MDR-celle eller opprettholde sensitiviteten i en ikke-resistent celle til en eller flere terapeutiske eller profylaktiske midler. Benevnelsen "MDR-sensitisering" og "sensitisering" og "re-sensitisering" refererer til virkning av en slik forbindelse ved opprettholdelse, økning eller gjenoppretting av medikaraentsensivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av farmasøytisk akseptable salter avledet fra uorga-niske eller organiske syrer og baser. Innbefattet blant slike syresalter er de følgende: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, syklo-pentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukohetanoat, glyserofosfat, hemisulfat, hepta-noat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenyl-propionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter innebefatter ammoniumsalter, alkaliske metall-salter såsom natrium- og kaliumsalter, alkaliske jordmetallsalter såsom kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser såsom disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin, og salter med aminosyrer såsom arginin, lysin osv. Dessuten kan de basiske nitrogeninneholdende grupper være kvaternære med slike midler som lavere alkylhalider, såsom metyl-, etyl-, propyl- og butylklorid, -bromider og -jodider; dialkylsulfater såsom dimetyl-, dietyl-, dibutyl-og diamylsulfater, langkjedede halider såsom dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorid, -bromider og -jodider, aralkylhalider såsom benzyl- og fenetylbromider og andre. Vann- eller oljeløselig eller dispersible produkter erholdes derved.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk rektalt, nasalt, bukalt, vaginalt eller via et implantert reservoar i doseringsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvantia og vehikler. Benevnelsen "parenteral" som anvendt heri, innbefatter subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intrasynoviale, intrasternale, intratekale, intrahepatiske, intralesjonelle og intrakranielle injeksjons- eller infusjonsteknikker.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter enhver av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter derav med enhver farmasøy-tisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel. Farma-søytisk akseptable faste og flytende bærere, adjuvantia og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumpro-teiner såsom humant serumalbumin, buffer-substanser såsom fosfater, glysin, sorbinsyre, kalium-sorbat, delvise glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter såsom protamin-sulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sink-salter, kollodialt kisel, magnesium-trisilikat, polyvinyl-pyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokk-polymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Ifølge oppfinnelsen kan de farmasøytiske sammensetninger være i form av et sterilt injiserbart preparat, for eksempel en steril injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til teknikker kjent innen faget ved anvendelse av passende disper-gerings- eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsemiddel, for eksempel såsom en løsning av 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsemidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer konvensjonelt som et løsemiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver mild fiksert olje anvendes innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer såsom oleinsyre og dens glyseridderivater, er anvendelige ved fremstilling av injiserbare løsninger, hvilket også gjelder naturlige farmasøytisk akseptable oljer såsom olivenolje eller lak-serolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde en langkjedet alkoholfortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel såsom Ph. Heiv eller lignende alkohol.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres i enhver oral akseptabel doseringsform innbefattende, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet hvor tabletter anvendes oralt, innbefatter hyppig anvendte bærere laktose og maisstivelser. Smøremidler såsom magnesiumstearat, settes typisk også til. For oral administrasjon i kapselform innbefatter anvendelige for-tynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er påkrevd for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulgerende og suspenderende midler. Hvis ønskelig, kan visse søtningsstoffer, smakstilsetninger eller fargestoffer også settes til.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er faststoff ved romtemperatur, men flytende ved den rektale temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike materialer innbefatter kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, spesielt når behandlingsmålet innbefatter områder eller organer som er lett tilgjengelig ved topisk applikasjon, innbefattende sykdommer i øyet, huden eller det nedre intestinale system. Passende topiske formuleringer fremstilles enkelt for hver av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan påvirkes i en rektal suppositoriumformulering (se over) eller i en passende klysterformulering. Topiske transdermale plastre kan også anvendes.
For topisk applikasjon kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i en eller flere bærere. Bærere ved topisk administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propyl-englykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive forbindelser suspendert eller opp-løst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærerstoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzyl-alkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjon i isoton, pH-justert steril saltløsning eller fortrinnsvis som løsninger i isoton, pH-justert steril saltløsning, enten med eller uten et konserveringsmiddel såsom benzylalkonium-klorid. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger for oftalmiske anvendelser formuleres i en salve såsom petrolatum.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles ifølge teknikker som er velkjente innen farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saltløsning, ved anvendelse av benzylalko-hol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjons-fremmere for å fremme biotilgjengelige, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle solubiliserende eller dispergerende midler.
Mengden aktiv ingrediens som kan kombineres med bærer-materialene for å produsere en enkel doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administrasjonsform. Det skal imidlertid forstås at en spesifikk dose og behandlingskur for enhver spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer innbefattende aktivitet av den spesifikke anvendte forbindelse, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helse, kjønn og diett, tidspunkt for administrasjon og forbindelsens ekskresjonshastighet, den spesielle medikamentkombinasjon og den behandlende leges vurdering og alvorlighet av den spesielle sykdom som behandles. Mengden aktiv ingrediens kan også avhenge av det tera-peutiske eller profylaktiske middel, hvis noe, hvormed ingrediensen ko-administreres. Benevnelsen "farmasøytisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er effektiv for å forebygge multimedikamentresistens eller opprettholde, øke eller gjenopprette medikamentsensitivitet i MDR-celler.
Anvendelige doseririgsnivåer av den aktive ingrediensforbin-delse er i området 0,01-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i området 0,5-50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Et typisk preparat vil inneholde i området 5-95 % aktiv forbindelse (w/w). Fortrinnsvis inneholder slike preparater i området 20-80 % aktiv forbindelse.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i kombinasjonsterapier med andre midler, kan de administreres sekvensielt eller samtidig til pasienten. Alternativt kan farmasøytiske eller profylaktiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatte en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et annet terapeutiske eller profy-laktisk middel.
For eksempel kan forbindelsen administreres enten alene eller i kombinasjon med en eller flere terapeutiske midler såsom kjemoterapeutiske midler (for eksempel actinomycin D, doksorubicin, vinkristin, vinblastin, etoposid, amsacrine, mitoksatron, tenipasid, taksol og colchicin og/eller et kjemisensitizer (for eksempel syklosporin A og analoger, fenotiaziner og tioksanterer) for å øke MDR-cellenes følsomhet for midlet eller midlene i pasienten.
For at oppfinnelsen skal forstås bedre er de følgende eksempler gitt. Disse eksempler er kun for illustrasjons-formål og er ikke ment å begrense oppfinnelsens omfang på noen måte.
Eksempler
Generelle fremgangsmåter
Proton kjernemagnetiske resonans (<1>H NMR)-spektra ble tatt opp ved 500 MHz på en Bruker AMX 500. Kjemiske skift ble rapportert i parts per million (5) relativ til Me4Si (5 0,0). Analytisk "høyytelsesvæskekromatografi" ble utført enten på en Waters 600E eller en Hewlett Packard 1050 væskekromatograf.
Eksempel 1
1, 5- di( pyridin- 4- yl)- pent- 1, 4- dien- 3- on ( forbindelse 1-intermediat) : En løsning av 1,3-acetondikarboksylsyre (21,0 g, 0,144 mmol) i absolutt etanol (200 ml) ble dråpevis tilsatt 4-pyridinkarboksaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). Gassutvikling forekom gjennom hele tilsetningen. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 t, ble reaksjonen behandlet med konsentrert saltsyre (100 ml) og oppvarmet til 80°C hvorved et gult presipitat langsomt ble dannet. Ytterligere 500 ml etanol ble tilsatt for å tillate røring av suspensjonen. Etter 1 t ved 80°C ble presipitatet samlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket under vakuum for å gi det ønskede produkt i form av et gult faststoff. Det resulterende dihydrokloridsalt ble omkrystallisert fra metylenklorid for å gi ren forbindelse 1.
Eksempel 2
1, 5- di( pyridin- 4- yl)- pentan- 3- on ( forbindelse 2-intermediat) :
En oppslemming av forbindelse 1 (21,3 g, 67,4 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble tilsatt trietylamin (48,1 ml, 0,346 mol), maursyre (6,54 ml, 0,145 mol) og 10% palladium på karbon (0,7. g) og den resulterende blanding varmet til refluks. Etter omrøring ved refluks ilt ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert in vacuo. Den resulterende rest ble kromatografert på en kiselgel (elusjon med 5% metanol/metylenklorid) for å gi det ønskede material. Eksempel 3 ( 4- fluorbenzyl)-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) amin ( forbindelse 3- intermediat) : Til en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle ble tilsatt forbindelse 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluorbenzylamin (5,93 ml, 51,91 mmol) og benzen (50 ml), og den resulterende blanding ble varmet til refluks. Etter oppsamling av 930 ul vann ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert. Resten ble tatt opp i etanol (50 ml) og satt til en oppslemming av natriumborhydrid (2,96 g, 77,8 mmol) i etanol (50 ml), og blandingen ble varmet til 80 °C og rørt ilt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. Resten ble tatt opp i vann, surgjort til pH 3,0 med 6 N saltsyre. Den vandige fase ble vasket med etylacetat (2X). Den vandige fase ble gjort basisk med natrium-hydroksid til en pH på 10, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid (2X). De organiske forbindelser ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over vannfri magnesium-sulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av resten på kiselgel (elusjon med 5% metanol/metylenklorid)tilveiebragt til forbindelse 3.
Eksempel 4
( S)- N-( 4- fluorbenzyl)- 2-( N- metyl- N- tert- butylkarbamoyl) - amino- 3- fenyl- N-( 3- pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 4- intermediat) :
En løsning av forbindelse 3 (550 mg, 1,66 mmol) og (L)-BOC-N-metyl-fenylalanin (700 mg, 2,5 mmol) i metylenklorid (4,0 ml) inneholdende diisopropyletylamin (300 ul, 1,72 mmol) ble tilsatt (3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (480 mg, 2,5 mmol), reaksjonen ble rørt i 48 t. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktene ble separert, og den vandige ekstrahert igjen med etylacetat. De organiske stoffer ble kombinert, vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat filtrert, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av resten over kiselgelen (elusjon med 5% metanl/metylenklorid) tilveiebragt i forbindelse (4) . Eksempel 5 ( S)- N-( 4- fluorbenzyl)- 2- metylamino- 3- fenyl- N-( 3-( pyridin- 4-yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 5- intermediat) : Forbindelsen 4 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (4,0 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1,5 t, ble reaksjonen konsentrert in vacuo. Resten ble nøytralisert med mettet kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat (2x). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi forbindelse 5. Eksempel 6 ( S)- N-( 4- fluorbenzyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)-3-fenyl-N-( 3- pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 6) : Til en løsning av forbindelse 5 (500 mg, 0,98 mmol) og 3,4,5-trimetoksybenzyoylmaursyre (294 mg, 1,22 mmol) i metylenklorid (4,0 ml) inneholdende N,N-dimetylformamid (0,4 ml) ble tilsatt (3-dimetylaminpropyl)-3-etyl-kar-bodiimid (235 mg, 1,22 mmol), og reaksjonen ble rørt i 24 t. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktet ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske stoffet ble kombinert, vasket med mettet natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble kromatografert på kiselgel (elusjon ved 5% etanol/metylenklorid) for å gi det ønskede produkt. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 48-8,44 (m) , 8,38 (dd), 7,36-7,33 (m) , 7,28-7,18 (m) , 7,13-7,02 (m), 6, 97-6, 87 (m), 6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t), 4,97 (br,s), 4,81 (d), 4,23-4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,76 (s), 3,59 (dd), 3,28 (dd), 3,20
(s), 3,15 (s), 3,04-2, 96 (m), 3,02 (s), 3,01 (s) , 2,94 (dd), 2,63 (dt), 2,53-2,37 (m), 1, 92-1,78 (m) , 1,72-1,62 (m), 1,52-1,42 (m). Eksempel 7 ( S)-N-benzyl-2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino)-3-fenyl-N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2- pyridin- 4- yl-etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 7) : Forbindelse 7 ble fremstilt i henhold til protokollene, for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med benzylamin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 6 8,48 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd), 8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18 (m), 7,17-7,02 (m), 6,93 (s), 6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), 5,86 (t), 5,08 (br,d), 4,88 (d), 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,73 (s), 3,63 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd), 3,05 (s), 3,03 (s), 2,97 (dd), 2,63 (dt), 2,57-2,37 (m) , 2,24 (dt), 2,06 (m), 1,95-1,76 (m), 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Eksempel 8
( S)- N-( 4- klorbenzyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)-3-fenyl-N-( 3- pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid
( forbindelse 8) :
Forbindelse 8 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-klorbenzylamin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m) , 7,12 (s), 7,08-7, 03 (m), 6,98 (s) , 6,94-6,91 (m) , 6,85 (d) , 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (brd), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd), 3,33 (dd), 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt), 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).
Eksempel 9
( S)- N- benzyl- 3-( 4- klorfenyl)- 2-( metyl-(2-okso-2-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)- etyl) propyl) propionamid
( forbindelse 9) :
Forbindelse 9 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med benzylamin og (L)-BOC-N-metylfenylalanin med (L)-BOC-N-metyl-4-klorfenylalanin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 6 8,48 (dd), 8,45 (dt), 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d), 5,94 (dd), 5,78 (t), 5,05 (brd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m), 3,97 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s), 3,15-3,09 (m), 3,01-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s), 2,91 (dd), 2,65-2,38 (m), 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m) . Eksempel 10 ( S)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl)-amino)-3-fenyl-N-( 4- fenylbutyl)- N-[( pyridin- 4- yl)- metyl] propionamid ( forbindelse 10) : Forbindelse 10 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med 4-fenylbutylamin og forbindelse 2 med 4-pyridinkarboks-aldehyd. <*>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5 8,46 (dd), 8,42 (dd), 7,30-7,23 (m), 7,18-7,11 (rn), 7,11 (s), 7,10 (s), 6,90 (d), 6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d), 4,50 (d), 4,28 (d), 3,93 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,65-3,50 (m), 3,37 (rn), 3,20-3,15 (m), 3,08-3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (s), 2,92 (dd), 2,60 (m), 2,54 (m), 1,60-1,48 (m), 1,38-1,28 (m) . ;Eksempel 11 ;1, 7- di( pyridin- 4- yl)- heptan- 4- on-( forbindelse 11-intermediat) : ;En løsning av 1,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-ol (4,1 g, 15,2 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0 °C ble tilsatt kaliumbromid (180 mg) og 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyl-oksy, friradikal (71 mg). Den resulterende blanding ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumbikarbonat (510 mg) i natriumhypokloritt (65 ml). Etter at tilsatsen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og rørt i 30 min. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktet ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske stoffene ble kombinert, vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av resten på kiselgel (elusjon med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse 11. Eksempel 12 ( S)-N-benzyl-2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) ace-tyl) amino)-3-fenyl-N-( 3- pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-propyl) butyl) propionamid ( forbindelse 12) : Forbindelse 12 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med benzylamin og forbindelse 2 med forbindelse 11. <*>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 43-8,38 (m) , 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m), 7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d), 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd) 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).
Eksempel 13
Metyl-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2- pyridin- 4- yl)- etyl)- propyl) amin ( forbindelse 13- intermediat) : En oppslemming av metylaminhydroklorid (1,7 g, 25,4 mmol) og natriumacetat (2,5 g, 30,48 mmol) i metanol (20 ml) ble tilsatt en løsning av forbindelse 2 (1,21 g, 5,08 mmol) i metanol (5 ml). Den resulterende blanding ble behandlet med en løsning av natriumcyanoborhydrid (370 mg, 6,09 mmol) i metanol (5 ml) og oppvarmet til 80°C. Etter 1 t ved 80°C ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo. Resten ble tatt opp i metylenklorid og 2 N natrium-hydroksid. Sjiktene ble separert, og den organiske fase vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi forbindelse 13. Eksempel 14 ( S)- N- metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acet-yl) amino)-3-fenyl-N-( 3- pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 14) : Forbindelse 14 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 4-6, men ved erstatning av forbindelse 3 med forbindelse 13. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8,50-8,46 (m) , 8,37 (d), 7,32-7,26 (m), 7,21-7,16 (m), 7,10-7,06 (m), 6,97 (dd), 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (br,s), 4,17 (m), 3,94 (s), 3,92 (s) , 3,84 (s), 3,82 (s), 3,51 (dd), 3,38 (dd), 3,29 (s), 3,11 (dd), 3,06 (s), 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86 (s), 2,82 (s), 2,49 (m), 2,37-2,23 (m), 2,17-1,98 (m) , 1, 85-1, 55 (m). Eksempel 15 ( S)- N- metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acet-yl) amino)-3-fenyl-N-( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl)-propyl) butyl) propionamid ( forbindelse 15) : Forbindelse 15 ble fremstilt i henhold til protokollene for eksempel 13 og 14, men ved erstatning av forbindelse 2 med forbindelse 11. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8,44-8,38 (m) , 8, 37-8, 30 (m) , 7,50-7, 43 (m) , 7,38-7,08 (m), 7,04 (s), 7,03-6,98 (m), 6,90-6,86 (m), 5,83 (dd), 5,74 (t), 4,75 (t) , 4,65 (m) , 3,94-3,93 (m) , 3,92 (s), 3,90 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,44 (dd), 3,32 (dd), 3,20 (s), 3,01 (dd), 2,95 (s), 2,91 (s), 2,87 (dd), 2,59 (s), 2,58-2,37 (m), 1,68-1,00 (m). Eksempel 16 ( S)- 4- metyl- 2-( metyl)-( 2- okso-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenyl)-acetyl) amino) pentansyre benzyl( 3-( pyridin- 4- yl)- 1-( 2-( pyridin- 4- yl) etyl) propyl) amid ( forbindelse 16) : Forbindelse 16 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med benzylamin og (L)-BOC-N-metylfenylalanin med (S)-BOC-N-metylleucin. Eksempel 17 ( S)- 4- metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)-acetyl) amino) pentanonsyre 4- fluorbenzyl ( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2- pyridin- 4- yl- etyl) propyl) amid ( forbindelse 17) : Forbindelse 17 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 4-6, men ved erstatning av (L)-Boc-N-metylfenylalamin med (S)-Boc-N-metylleucin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 48 (m) , 8,45 (d), 7,32 (m),
7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (brd), 4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s) , 2,92 (s), 2,69 (dt), 2, 62-2,55 (m) , 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,48-1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).
Eksempel 18
( S)- 4- metyl- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acet-yl) pentansyre 4- klorbenzyl( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2- pyridin- 4-yl- etyl) propyl) amid ( forbindelse 18) :
Forbindelse 18 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 3-6, men ved erstatning av 4-fluorbenzylamin med 4-klorbenzylamin og (L)-Boc-N-metylfenylalanin med (S)-Boc-N-metylleucin. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13) 5 8, 50 (m) , 8,47 (d) , 7,38 (d) , 7,30-7,26 (m) , 7,19 (s), 7,13 (s), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,98 (d), 6,84 (d), 5,73 (dd), 5,47 (dd), 5,03 (br d), 4,69 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,31 (m) , 3,95 (s) , 3,93 (s) , 3,88 (s) , 3,84 (s) , 2,97 (s) , 2,94 (s), 2,70 (dt),. 2, 63-2, 43 (m) , 2,12-1,56 (m) , 1,48-1,40 (m), 1,25 (m), 1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d). Eksempel 19 ( S)- N-( 4- fluorbenzyl)- 3-( 4- klorfenyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( 3- pyridin- 4- yl- l-( 2- pyridin- 4- yl- etyl) propyl) propionamid ( forbindelse 19) : Forbindelse 19 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 4-6, men ved erstatning av (L)-Boc-N-metylfenylalanin med (L)-Boc-N-metyl-4-klorfenylalanin. <X>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) ■ 5 8,49-8, 41 (m) , 7,34 (s), 7,28-7,20 (m), 7,10-6,90 (m), 6,64 (d) , 5,92 (dd), 5,74 (t), 4,95(brd), 4,74 (d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,77 (s), 3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63 (dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1, 94-1,70 (m) , 1, 57-1, 47 (m).
Eksempel 20
( 4- klorbenzyl)-( 3- imidazol- l- yl- propyl) amin ( forbindelse 20- intermediat) :
Til en oppløsning av 1-(3-amino-propyl)imidazol (2,1 g, 16,8 mmol), diisopropyletylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (200 mg, 1,7 mmol) i metylenklorid (15 ml) ved 0 °C ble dråpevis tilsatt 4-klorbenzoylklorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reaksjonsblandingen fikk deretter varme seg til romtemperatur. Etter 5 t ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med 1 N natrium-hydroksid, saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert in vacuo for å tilveiebringe et nytt faststoff. Dette materiale ble vasket med dietyleter for å gi N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-4-klorbenzamid. En oppsamling av det ovenfor nevnte amid (1,58 g, 6,0 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble langsomt tilsatt litium-aluminiumhydrid (456 mg, 12,0 mmol) hvorved reaksjonen ble eksoterm. Blandingen ble oppvarmet til 80 °C, omrørt i 1 t, avkjølt til 0 °C og kjølt ved tilsats av vann (0,5 ml), 15 % natriumhydroksid (0,5 ml) og ytterligere 1,5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe forbindelse 20. Eksempel 21 ( S)- N-( 4- klorbenzyl)- N-( 3- imidazol- l- yl- propyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) acaetyl) amino)- 3- fenylpro-pionamid ( forbindelse 21) : Forbindelse 21 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 4-6, men ved erstatning av forbindelse 3 med forbindelse 20. <1>H NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDCI3) 5 8,48 (m) , 7,44 (br s), 7,37 (br s), 7,30-7,16 (m), 7,10-7,02 (m), 6,95 (d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d), 4,26 (dd), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,88-3,77 (m), 3,80 (s), 3,48 (dt), 3, 42-3,33 (m) , 3,19-3,14 (m), 3,13 (s), 3,12 (s), 3,13-2,97 (m), 2,89 (t), 2,80 (m), 2,74 (t), 2,65 (m), 2,08-1,98 (m), 1,90 (m), 1,80-1,60 (m).
Eksempel 22
N-( lH- imidazol- 2- yl- metyl)- N-( l- fenetyl- 3- fenyl- propyl) amin ( forbindelse 22) : Til en oppløsning av 1,5-difenylpentan-3-on (5,26 g, 22,1 mmol), ammoniumacetat (8,52 g, 110,5 mmol) og natriumacetat (9,06 g, 110, 5 mmol) i metanol (80 ml) ble tilsatt en løsning av natriumcyanoborhydrid (1,67 g, 26,52 mmol) i metanol (20 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter omrøring ved tilbakeløp i 30 min, ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert til tørrhet. Resten ble delt mellom metylenklorid og 2 N natrium-hydroksid. Den organiske fase ble separert, vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av resten på kiselgel (elusjon med 2-5 % metanol/metylenklorid) ga et N-(l-fenetyl-3-fenyl-propyl)amin. En løsning av ovenfor nevnte amin (2,1 g, 8,82 mmol) i etanol (50 ml) ble tilatt 2-imidazol-karboksaldehyd (813 mg, 8,47 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet til 50°C. Etter omrøring i 2 t ble den resulterende homogene løsning behandlet med natriumborhydrid (400 mg, 10,58 mmol) og fikk stå under omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble fordelt mellom metylenklorid og 2 N natriumhydroksid. Den organiske fase ble separert, vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi av resten på kiselgel (elusjon med 5% metanol/metylenklorid) ga forbindelse 22.
Eksempel 23
( S)- N-( lH- imidazol- 2- yl- metyl)- 2-( metyl-( 2- okso- 2-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl) acetyl) amino)- N-( l- fenetyl- 3- fenyl- propy-1) 3- fenyl- propionamid ( forbindelse 23) : Forbindelse 23 ble fremstilt ifølge protokollene for eksempel 4-6, men ved erstatning av forbindelse 3 med forbindelse 22. <1>R NMR som en blanding av rotomerer (500 MHz, CDC13), 5 7,40-7,00 (m), 6, 95-6,87 (m) , 5,95 (t) , 5,69 (t) , 4,66 (d), 4,46 (d), 4,12 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,80 (s), 3,47 (s), 3,43 (dd), 3,34 (dd), 3,22 (s), 3,15 (s), 3,03 (dd), 3,00 (s), 2,60 (dt), 2,45-2,22 (m), 1,80-1,78 (m).
Eksempel 24 — MDR SENSITIVERINGSASSAY
For å undersøke evnen forbindelsen ifølge oppfinnelsen har til å øke den antiproliferaktive aktivitet av et medikament, kan det anvendes cellelinjer som er kjent for å være resistent for et spesielt medikament. Disse cellelinjer innbefatter, men er ikke begrenset til L1210-, P388D-, CHO-og MCF7-cellelinjer. Alternativt kan resistente cellelinjer utvikles. Cellelinjen eksponeres for medikamentet det er resistent for eller testforbindelsen; celleviabilitet måles deretter og sammenlignet med viabilitet av celler som er eksponert for medikamentet i nærvær av testforbindelsen.
Vi har utført assay ved anvendelse av L1210-museleukemicel-ler transformert med pHaMDRl/A retrovirus som bærer et MDR1 eller cDNA som beskrevet av Pastan et al., Proe. Nati. Acad. Sei., Vol. 85, 4496-4490 (1988). Den resistente linje, merket L1210VMDRC.06, ble erholdt fra Dr. M.M. Gottesman ved National Cancer Institute. Disse medikament-resistente transfektanter er blitt valgt ved å dyrke celler i 0,06 mg/ml colchicin.
Multimedikamentresistensassay ble utført ved å pletere celler (2 x IO<3>, 1 x IO<4> eller 5 x IO<4> celler/brønn i 96 brønns mikrotiterplater og eksponere dem for et konsent-r-asjonsområde av doxorubicin (50 nM-10 uM) i nærvær eller fravær av multimedikamentelle resistensmodifiserende forbindelser (MDR-inhibitorer) ifølge oppfinnelsen. (1, 2,5 eller 10 uM) som beskrevet i Ford et al., Cancer Res., Vol. 50, 1748-1756. (1990). Etter 3 dagers dyrking ble cellenes levedyktighet kvantifisert ved anvendelse åv MTT (Mossman) eller XTT-fargestoffer for å evaluere mitokondrielle funksjoner. Alle bestemmelser ble gjort i replikater på 4 eller 8. Se også Mossmann T., J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55-63 (1983).
Resultater ble bestemt ved sammenligning av IC50 for doxorubicin alene med IC50 for doxorubicin + MDR inhibitor. Et MDR-forhold ble beregnet (IC50 Dox/IC50 Dox/IC50 Dox + inhibitor) , og heltallsverdien anvendt for sammenligning av forbindelsestyrker.
I alle assay ble forbindelser ifølge oppfinnelsen testet for intrinsisk antiproliferativ eller cytotoksisk aktivitet. Resultatene er summert i tabell 2 under. Som vist i tabell 2, forårsaket forbindelsene generelt <10% cytotok-sisitet ved konsentrasjoner på 10 uM eller større. I tabell 2, indikerer "NT" at forbindelsen ikke ble testet ved respektive konsentrasjon.
Eksempel 25
Inhibering av MRP- mediert MDR
For å vise at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er effektiv ved reversering av MPR-mediert MDR i tillegg til P-glykoproteinmediert MDR, undersøkte vi inhibering av en ikke-P-glykoproteinuttrykkende cellelinj e.
Vi pleterte HL60/ADR-celler i 96-brønns mikrotiterplater (4 x IO<4> celler/brønn). Cellene ble deretter eksponert for ulike konsentrasjoner av doxorubicin (50 nM til 10 uM) i nærvær eller fravær av ulike forbindelser ifølge oppfinnelsen ved ulike konsentrasjoner (0,5 - 10 uM). Etter 3-dagers dyrking av cellene ble levedyktighet kvantifisert ved anvendelse av XTT fargestoffmetoden for å evaluere mitokondrien funksjon. Resultatene blir uttrykt som et forhold mellom IC50 som doxorubicin alene og IC50 for doxorubicin -pluss MDR-inhibitor. IC50-verdier er uttrykt i nM. I alle assay ble den intrinsiske antiproliferative eller cytotoksisk aktivitet av MDR-inhibitorene også bestemt for HL60/ADR-cellene. Resultatene av dette assay er gitt i tabell 3 under:
Selv om vi har beskrevet en rekke utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, er det åpenbart at våre grunnleg-gende konstruksjoner kan endres for å tilveiebringe andre utførelsesformer som nyttiggjør produktene, prosessene og fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. Derfor vil det verd-settes at omfanget av den foreliggende oppfinnelse skal defineres av de vedlagte krav, snarere enn ved de spesifikke utførelsesformer som er blitt presentert i eksemplene.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel (I): hvori J eller K er (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl eller Ar-substituert (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl; hvori hver Ar er uavhengig valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, hvori Ar kan inneholde én eller flere substituenter som er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, nitro, trifluormetyl, (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl, 0-[(C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl], halogen, S03H og NR3R4, hvori R3 og R4 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C1-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkyl, (C3-C6)-rettkjedet eller forgrenet alkenyl, hydrogen og benzyl; eller hvori R3 og R4 kan tas sammen for å danne en 5-6-leddet heterocyklisk ring, og W er 1 eller 2.
2. Forbindelse med formel (I') valgt fra gruppen hvori B, D, J, K og Ri for hver forbindelse er som definert under: hvori Pyr er et pyridylradikal, Ph er en fenylgruppe og Im er en imidazolylgruppe.
3. Forbindelse valgt fra gruppen omfattende: (S)-N-(4-fluorbenzyl)-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 6); (S)-N-(4-klorbenzyl)-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl)-1-(2(pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 8); (S)-N-benzyl-3-(4-klorfenyl)-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 9), og (S)-N-(4-fluorbenzyl)-3-(4-klorfenyl)-2-(metyl-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-pyridin-4-yl-l(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propionamid (forbindelse 19).
4. Farmasøytisk sammensetning for behandling eller forebyggelse av multimedikamentresistens omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3 og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, hvilken sammensetning ytterligere omfatter et kjemoterapeutisk middel.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 eller 5, hvilken sammensetning ytterligere omfatter en kjemo-sensitizer annen enn forbindelsen ifølge ett av kravene 1 til 3.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3 i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forebyggingen av multimedikamentell resistens.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori medikamentet er for oral administrasjon.
9. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, hvori nevnte multimedikamentell resistens er P-glykoproteinmediert.
10. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, hvori multimedikamentelle resistens er MRP-mediert.
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller ( I'), ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinn: a) kobling av en aminosyre med formel (IV) med et amin med formel (V): for å gi et amid med formel (VI): hvori P er en vanlig beskyttelsesgruppe; b) avbeskyttelse av amidet med formel (VI) for a gi et aminoamid med formel (VII): c) acylering av aminoamidet med formel (VII) med forbindelse med formel (VIII): hvori B og D begge er -CH2- (CH2) W-Ar eller begge er CH2-0-CH2-Ar; X er Ar, Ri er -CH2-Ar; m er 0, J, K og Ar er som definert i krav 1.
NO19972217A 1994-11-16 1997-05-14 Nye aminosyrederivater med forbedret multi-medikamentell resistensaktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. NO323292B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34083094A 1994-11-16 1994-11-16
US08/377,285 US5543423A (en) 1994-11-16 1995-01-23 Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
PCT/US1995/014841 WO1996015101A1 (en) 1994-11-16 1995-11-13 Novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972217D0 NO972217D0 (no) 1997-05-14
NO972217L NO972217L (no) 1997-06-17
NO323292B1 true NO323292B1 (no) 2007-03-05

Family

ID=26992255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972217A NO323292B1 (no) 1994-11-16 1997-05-14 Nye aminosyrederivater med forbedret multi-medikamentell resistensaktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse.

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0797567B1 (no)
JP (1) JP3921239B2 (no)
AP (1) AP781A (no)
AT (1) ATE259349T1 (no)
AU (1) AU689991B2 (no)
BR (1) BR9509698A (no)
CA (1) CA2224198A1 (no)
CZ (1) CZ298586B6 (no)
DE (1) DE69532561T2 (no)
DK (1) DK0797567T3 (no)
ES (1) ES2216022T3 (no)
FI (1) FI972086A0 (no)
HK (1) HK1003636A1 (no)
HU (1) HU226136B1 (no)
IL (1) IL115685A (no)
MX (1) MX9703621A (no)
NO (1) NO323292B1 (no)
NZ (2) NZ296474A (no)
PL (1) PL182327B1 (no)
PT (1) PT797567E (no)
RO (1) RO121113B1 (no)
SI (1) SI0797567T1 (no)
SK (1) SK282069B6 (no)
TJ (1) TJ321B (no)
WO (1) WO1996015101A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
JP2002516840A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド 小分子カルバメートまたは尿素発毛組成物および使用
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AU6060099A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
JP2002534414A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬の製造に有用な中間体の形成方法
JP2001031635A (ja) * 1999-07-14 2001-02-06 Ajinomoto Co Inc 光学活性ｎ−保護−ｎ−メチル−フェニルアラニン誘導体の製造方法
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
CN1293042C (zh) * 2002-02-07 2007-01-03 远藤仁 芳香族氨基酸衍生物及其药物组合物
CN102655865A (zh) 2009-09-11 2012-09-05 沃泰克斯药物股份有限公司 N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
AP781A (en) 1999-11-04
CZ298586B6 (cs) 2007-11-14
BR9509698A (pt) 1998-06-30
TJ321B (en) 2001-10-22
NZ296474A (en) 1999-01-28
HK1003636A1 (en) 1998-11-06
IL115685A0 (en) 1996-01-19
FI972086A (fi) 1997-05-15
HU226136B1 (en) 2008-05-28
CZ149197A3 (en) 1997-10-15
PL320227A1 (en) 1997-09-15
EP0797567A1 (en) 1997-10-01
IL115685A (en) 2000-08-31
ATE259349T1 (de) 2004-02-15
SK61197A3 (en) 1997-11-05
HUT77977A (hu) 1999-01-28
NO972217D0 (no) 1997-05-14
ES2216022T3 (es) 2004-10-16
CA2224198A1 (en) 1996-05-23
EP0797567B1 (en) 2004-02-11
SI0797567T1 (en) 2004-06-30
WO1996015101A1 (en) 1996-05-23
MX9703621A (es) 1997-08-30
AU4109996A (en) 1996-06-06
JPH10509151A (ja) 1998-09-08
DE69532561T2 (de) 2004-12-23
RO121113B1 (ro) 2006-12-29
AP9700999A0 (en) 1997-07-31
DK0797567T3 (da) 2004-06-14
PT797567E (pt) 2004-06-30
NO972217L (no) 1997-06-17
AU689991B2 (en) 1998-04-09
FI972086A0 (fi) 1997-05-15
DE69532561D1 (de) 2004-03-18
SK282069B6 (sk) 2001-10-08
JP3921239B2 (ja) 2007-05-30
PL182327B1 (pl) 2001-12-31
NZ333373A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323292B1 (no) Nye aminosyrederivater med forbedret multi-medikamentell resistensaktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse.
US5543423A (en) Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
MXPA97003621A (en) New derivatives amino acids with improved activity for multip drug resistance
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
US5935954A (en) Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5726184A (en) Tetralin compounds with improved MDR activity
CS249544B2 (en) Method of new imidazolylphenylamidines production
CA3008776A1 (en) Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
RU2695062C2 (ru) Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения
AU619227B2 (en) Dipeptide compounds, processes for their preparation and compositions containing them
WO1997046555A1 (fr) Derives de quinoxalinedione a substitution imidazole
EP3301100A1 (en) Organometallic fluconazole derivates and their use as antimycotics
FR2824324A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques
US7304092B1 (en) Compounds and methods for treating tumors, cancer and hyperproliferative diseases
EP1409461B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
JP2024500179A (ja) ピロール誘導体、その調製方法及びその用途
MXPA97008830A (en) Tetralin compounds with resistance activity at various farma
FR2734818A1 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees