JP2002516840A - 小分子カルバメートまたは尿素発毛組成物および使用 - Google Patents
小分子カルバメートまたは尿素発毛組成物および使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、小分子カルバメートおよび尿素を使用して、脱毛症を処置および発毛を促進するための医薬組成物および方法に関する。
Description
【0001】 本出願は、1997年6月4日に提出された米国特許出願番号08/869,
426号の一部継続出願であり、その全内容を参考として本明細書に取込む。
426号の一部継続出願であり、その全内容を参考として本明細書に取込む。
【0002】 (発明の背景) (1.発明の分野) 本発明は、低分子量の小分子カルバメートまたは尿素を使用して脱毛症を処置
および発毛を促進するための医薬組成物および方法に関する。
および発毛を促進するための医薬組成物および方法に関する。
【0003】 (2.関連技術の記載) 毛喪失は様々な状況で起こる。これらの状況は、男性型脱毛症、老人性脱毛症
、円形脱毛症、基礎皮膚病変または腫瘍に伴う疾病、並びに栄養障害および内分
泌疾患などの全身性疾患を含む。毛喪失を引き起こす機序は非常に複雑であるが
、加齢、遺伝的素因、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給減少、および頭
皮異常に帰することのできる場合もある。
、円形脱毛症、基礎皮膚病変または腫瘍に伴う疾病、並びに栄養障害および内分
泌疾患などの全身性疾患を含む。毛喪失を引き起こす機序は非常に複雑であるが
、加齢、遺伝的素因、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給減少、および頭
皮異常に帰することのできる場合もある。
【0004】 免疫抑制剤のFK506、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なT細
胞特異的免疫抑制剤として公知であり、臓器移植後の移植片拒絶に効果的である
。FK506(Yamamotoら、J.Invest.Dermatol.、
1994、102、160−164;Jiangら、J.Invest.Der
matol.1995、104、523−525)およびシクロスポリン(Iw
abuchiら、J. Dermatol.Sci.1995、9、64−69
)の経口ではなく局所適用が、用量依存的に発毛を刺激すると報告されている。
毛喪失の1つの形である円形脱毛症は、自己免疫活性に関連していることが知ら
れ;従って、局所投与免疫調節化合物は、その種類の毛喪失の処置に効力を示す
ことが期待される。FK506の発毛刺激効果は、発毛刺激用のFK506およ
びそれに関連した構造を網羅する国際特許出願の主題である(Honboら、E
P0 423 714 A2)。Honboらは、毛再活性化剤としての免疫抑
制効果で知られる、比較的大きな三環化合物の使用を開示する。
胞特異的免疫抑制剤として公知であり、臓器移植後の移植片拒絶に効果的である
。FK506(Yamamotoら、J.Invest.Dermatol.、
1994、102、160−164;Jiangら、J.Invest.Der
matol.1995、104、523−525)およびシクロスポリン(Iw
abuchiら、J. Dermatol.Sci.1995、9、64−69
)の経口ではなく局所適用が、用量依存的に発毛を刺激すると報告されている。
毛喪失の1つの形である円形脱毛症は、自己免疫活性に関連していることが知ら
れ;従って、局所投与免疫調節化合物は、その種類の毛喪失の処置に効力を示す
ことが期待される。FK506の発毛刺激効果は、発毛刺激用のFK506およ
びそれに関連した構造を網羅する国際特許出願の主題である(Honboら、E
P0 423 714 A2)。Honboらは、毛再活性化剤としての免疫抑
制効果で知られる、比較的大きな三環化合物の使用を開示する。
【0005】 FK506および関連薬剤の発毛およおび再活性化効果は、多くの米国特許(
Gouletら、米国特許第5,258,389号;Lulyら、米国特許第5
,457,111号;Gouletら、米国特許第5,532,248号;Go
uletら、米国特許第5,189,042号;およびOkら、米国特許第5,
208,241号;Rupprechtら、米国特許第5,284,840号;
Organら、米国特許第5,284,877号)に開示される。これらの特許
はFK506関連化合物を特許請求する。これらは毛再活性化法は特許請求しな
いが、発毛を奏効するためのFK506の既知の使用を開示する。FK506(
およびHonboらの特許の特許請求された変種)と同様、これらの特許で請求
された化合物は比較的大きい。さらに、引用特許は、FK506の効力が公知の
自己免疫関連の疾患で使用する免疫調節化合物に関する。
Gouletら、米国特許第5,258,389号;Lulyら、米国特許第5
,457,111号;Gouletら、米国特許第5,532,248号;Go
uletら、米国特許第5,189,042号;およびOkら、米国特許第5,
208,241号;Rupprechtら、米国特許第5,284,840号;
Organら、米国特許第5,284,877号)に開示される。これらの特許
はFK506関連化合物を特許請求する。これらは毛再活性化法は特許請求しな
いが、発毛を奏効するためのFK506の既知の使用を開示する。FK506(
およびHonboらの特許の特許請求された変種)と同様、これらの特許で請求
された化合物は比較的大きい。さらに、引用特許は、FK506の効力が公知の
自己免疫関連の疾患で使用する免疫調節化合物に関する。
【0006】 他の米国特許は、毛再活性化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の使用
を開示する(Hauerら、米国特許第5,342,625号;Eberle、
米国特許第5,284,826号;Hewittら、米国特許第4,996,1
93号)。これらの特許はまた、自己免疫疾患の処置に有用な化合物に関し、発
毛のためのシクロスポリンおよび関連免疫抑制化合物の既知の使用を引用する。
を開示する(Hauerら、米国特許第5,342,625号;Eberle、
米国特許第5,284,826号;Hewittら、米国特許第4,996,1
93号)。これらの特許はまた、自己免疫疾患の処置に有用な化合物に関し、発
毛のためのシクロスポリンおよび関連免疫抑制化合物の既知の使用を引用する。
【0007】 しかし、免疫抑制化合物は定義により免疫系を抑制し、他の毒性副作用も示す
。従って、毛再活性化化合物として有用な非免疫抑制小分子化合物が必要である
。
。従って、毛再活性化化合物として有用な非免疫抑制小分子化合物が必要である
。
【0008】 HamiltonおよびSteinerは、米国特許第5,614,547号
で、イムノフィリンFKBP12に結合し神経成長を刺激するが免疫抑制効果は
ない、新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。意外にも、これらの
非免疫抑制化合物はFK506に類似した効力で発毛を促進することが発見され
た。しかし、その新規小分子構造および非免疫抑制特性は、従来技術に見られる
FK506および関連免疫抑制化合物とは異なる。
で、イムノフィリンFKBP12に結合し神経成長を刺激するが免疫抑制効果は
ない、新規ピロリジンカルボキシレート化合物を開示する。意外にも、これらの
非免疫抑制化合物はFK506に類似した効力で発毛を促進することが発見され
た。しかし、その新規小分子構造および非免疫抑制特性は、従来技術に見られる
FK506および関連免疫抑制化合物とは異なる。
【0009】 (発明の要約) 本発明は、動物の脱毛症を処置、または発毛を促進する方法に関し、該動物に
、有効量の小分子カルバメートまたは尿素を投与することを含む。
、有効量の小分子カルバメートまたは尿素を投与することを含む。
【0010】 本発明はさらに、 (i)動物の脱毛症を処置または発毛を促進するに有効な量の小分子カルバメー
トまたは尿素;および (ii)医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
トまたは尿素;および (ii)医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【0011】 本発明の方法および医薬組成物に使用する小分子カルバメートおよび尿素は免
疫抑制性であり得るが、好ましくは、FKBP型イムノフィリン、特にFKBP
12に親和性を有する非免疫抑制化合物である。非免疫抑制化合物は、その名が
示す通り、有意な免疫抑制活性を引き起こさない。
疫抑制性であり得るが、好ましくは、FKBP型イムノフィリン、特にFKBP
12に親和性を有する非免疫抑制化合物である。非免疫抑制化合物は、その名が
示す通り、有意な免疫抑制活性を引き起こさない。
【0012】 (本発明の詳細な説明)定義 「脱毛症」は、アンドロゲン性脱毛症(男性型禿頭症)、毒性脱毛症、老人性
脱毛症、円形脱毛症、円形脱毛症および抜毛癖を含むがこれに限定されない、発
毛欠損および部分的または完全な毛の喪失を意味する。脱毛症は、毛髪周期が妨
害された場合に生じる。最も頻繁な減少は、細胞増殖の停止による発毛または成
長期相の短縮である。これにより、カターゲン期相の開始が早くなり、結果とし
て、休止期相の毛が多くなり、その間に毛包が真皮乳頭から脱離し、毛が抜け落
ちる。脱毛症は、遺伝的因子、加齢、局所および全身性疾患、発熱状態、精神的
ストレス、ホルモン問題、および薬物の二次作用を含む、多くの病因を有する。
脱毛症、円形脱毛症、円形脱毛症および抜毛癖を含むがこれに限定されない、発
毛欠損および部分的または完全な毛の喪失を意味する。脱毛症は、毛髪周期が妨
害された場合に生じる。最も頻繁な減少は、細胞増殖の停止による発毛または成
長期相の短縮である。これにより、カターゲン期相の開始が早くなり、結果とし
て、休止期相の毛が多くなり、その間に毛包が真皮乳頭から脱離し、毛が抜け落
ちる。脱毛症は、遺伝的因子、加齢、局所および全身性疾患、発熱状態、精神的
ストレス、ホルモン問題、および薬物の二次作用を含む、多くの病因を有する。
【0013】 「GPI 1044」は、化合物
【化9】 [式中、 Bは、3−フェニルプロピルであり、Dは3−フェニルプロピルであり、Lはフ
ェニルである] を意味する。
ェニルである] を意味する。
【0014】 「GPI 1102」は、4−フェニル−1−(3−フェニルプロピル)ブチ
ル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボ
キシレートを意味する。
ル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボ
キシレートを意味する。
【0015】 「GPI 1116」は、1−フェネチル−3−フェニルプロピル1−(3,
3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキシレートを
意味する。
3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボキシレートを
意味する。
【0016】 「GPI 1206」は、式
【化10】 の化合物を意味する。
【0017】 「異性体」は、同分子式を有する異なる化合物を意味する。「立体異性体」は
、原子の空間配置のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。「ジアステレオ異
性体」は、互いに鏡像ではない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、個々の
エナンチオマーを等しい割合で含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、
個々のエナンチオマーまたは立体異性体を等しくない割合で含む混合物である 「医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の薬理活性を
有し、生物学的にも別様にも望ましい、主題化合物の塩、エステル、または溶媒
和物を意味する。塩、エステル、または溶媒和物は、アセテート、アジペート、
アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスル
フェート、ブチレート、シトレート、ショウノウ、ショウノウスルホネート、シ
クロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタン
スルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロホ
スフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロク
ロリド、ハイドロブロミド、ハイドロヨーダイド、2−ヒドロキシエタンスルホ
ネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフチレート、2−ナ
フタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、スルフェート、チオシア
ネート、トシレートおよびウンデカノエートなどの無機酸を用いて形成されうる
。塩基性塩、エステル、または溶媒和物の例は、アンモニウム塩;ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウムおよびマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩などの、有機塩基との塩;N−
メチル−D−グルカミン;およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む
。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリ
ド、ブロミド、およびヨーダイドなどの低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、
ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェー
ト;デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、お
よびヨーダイドなどの長鎖ハロゲン化物;ベンジルおよびフェネチルブロミドな
どのアラルキルハロゲン化物;およびその他といった物質で四級化できる。水溶
性或いは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
、原子の空間配置のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。「ジアステレオ異
性体」は、互いに鏡像ではない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、個々の
エナンチオマーを等しい割合で含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、
個々のエナンチオマーまたは立体異性体を等しくない割合で含む混合物である 「医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の薬理活性を
有し、生物学的にも別様にも望ましい、主題化合物の塩、エステル、または溶媒
和物を意味する。塩、エステル、または溶媒和物は、アセテート、アジペート、
アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスル
フェート、ブチレート、シトレート、ショウノウ、ショウノウスルホネート、シ
クロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタン
スルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グルコネート、グリセロホ
スフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロク
ロリド、ハイドロブロミド、ハイドロヨーダイド、2−ヒドロキシエタンスルホ
ネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフチレート、2−ナ
フタレンスルホネート、ニコチネート、オキサレート、スルフェート、チオシア
ネート、トシレートおよびウンデカノエートなどの無機酸を用いて形成されうる
。塩基性塩、エステル、または溶媒和物の例は、アンモニウム塩;ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウムおよびマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩などの、有機塩基との塩;N−
メチル−D−グルカミン;およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む
。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリ
ド、ブロミド、およびヨーダイドなどの低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、
ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートなどのジアルキルスルフェー
ト;デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロリド、ブロミド、お
よびヨーダイドなどの長鎖ハロゲン化物;ベンジルおよびフェネチルブロミドな
どのアラルキルハロゲン化物;およびその他といった物質で四級化できる。水溶
性或いは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【0018】 「毛髪周期」は、毛包の生命周期を意味し、3つの相を含む: (1)頭皮の毛に関する限り約3−5年間続く、活発な発毛期間である、成長期
相; (2)頭皮の毛に関する限り約1−2週間続く、成長が停止し毛包が萎縮する、
カターゲン相;および (3)頭皮の毛に関する限り約3−4ヶ月続く、毛が進行的に分離し、最終的に
抜け落ちる、休止期相。
相; (2)頭皮の毛に関する限り約1−2週間続く、成長が停止し毛包が萎縮する、
カターゲン相;および (3)頭皮の毛に関する限り約3−4ヶ月続く、毛が進行的に分離し、最終的に
抜け落ちる、休止期相。
【0019】 通常、毛包の80−90%が成長期相にあり、1%以下がカターゲン期相にあ
り、残りが休止期相にある。休止期相では、毛の直径は不均一であり、毛根は僅
かに球状で着色していない。これに対し、成長期相では、毛はその毛根に大きな
着色毛球を有する。
り、残りが休止期相にある。休止期相では、毛の直径は不均一であり、毛根は僅
かに球状で着色していない。これに対し、成長期相では、毛はその毛根に大きな
着色毛球を有する。
【0020】 「発毛促進」は、毛の発生の維持、誘導、刺激、促進、または再活性化を意味
する。
する。
【0021】 「脱毛症の処置」は、 (i)脱毛症の素因があり得る動物の脱毛症を予防すること;および/または (ii)脱毛症を阻害、遅延、または減少すること;および/または (iii)発毛を促進すること;および/または (iv)毛周期の成長期相を延長すること;および/または (v)軟毛を硬毛としての成長に変換することを意味する。硬毛は、粗く、着色
し、長い毛であり、毛包球は真皮の奥にある。一方、軟毛は、細く、薄く、着色
していない短い毛であり、毛球は真皮の表面に位置する。脱毛症が進行すると、
毛は硬毛型から軟毛型に変化する。
し、長い毛であり、毛包球は真皮の奥にある。一方、軟毛は、細く、薄く、着色
していない短い毛であり、毛球は真皮の表面に位置する。脱毛症が進行すると、
毛は硬毛型から軟毛型に変化する。
【0022】本発明の方法 本発明は、動物の脱毛症を処置または発毛を促進する方法に関し、該動物に、
有効量の小分子カルバメートまたは尿素を投与することを含む。
有効量の小分子カルバメートまたは尿素を投与することを含む。
【0023】 本発明の方法は、男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、皮膚病変または
腫瘍から生じる脱毛症、化学療法または放射線療法などの癌療法から生じる脱毛
症、並びに栄養障害および内分泌疾患などの全身性疾患から生じる脱毛症に特に
有用である。
腫瘍から生じる脱毛症、化学療法または放射線療法などの癌療法から生じる脱毛
症、並びに栄養障害および内分泌疾患などの全身性疾患から生じる脱毛症に特に
有用である。
【0024】本発明の医薬組成物 本発明はまた、 (i)動物の脱毛症を処置または発毛を促進するに有効な量の小分子カルバメー
トまたは尿素;および (ii)医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
トまたは尿素;および (ii)医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【0025】小分子カルバメートおよび尿素 本発明の方法および医薬組成物に使用するカルバメートおよび尿素は、FKB
P12などのFKBP型イムノフィリンに親和性を有する、低分子量の小分子化
合物である。カルバメートまたは尿素がFKBP型イムノフィリンに結合する場
合、結合タンパク質のプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性ま
たはロタマーゼ活性を阻害することが判明した。意外にも、該化合物は発毛を刺
激することが判明した。これらのロタマーゼ阻害化合物は免疫抑制性であり得る
が、好ましくは、非免疫抑制性である。有用な化合物の例は以下に示す。
P12などのFKBP型イムノフィリンに親和性を有する、低分子量の小分子化
合物である。カルバメートまたは尿素がFKBP型イムノフィリンに結合する場
合、結合タンパク質のプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性ま
たはロタマーゼ活性を阻害することが判明した。意外にも、該化合物は発毛を刺
激することが判明した。これらのロタマーゼ阻害化合物は免疫抑制性であり得る
が、好ましくは、非免疫抑制性である。有用な化合物の例は以下に示す。
【0026】式I 例示的小分子カルバメートまたは尿素は、式I
【化11】 [式中、 AはCH2、O、NHまたはN−(C1−C4アルキル)であり; BおよびDは、独立的に、Ar、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、
C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロア
ルキル置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−C6 直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたは
アルキニル、Ar置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置換C 3 −C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり;ここでの上記ア
ルキルの任意の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2およびNRから
なる群から選択したヘテロ原子により置換され、ここでのRは水素、C1−C4 直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニル、およびC1−C4架橋アルキルからなる群から選択し、ここでの架橋は
、上記へテロ原子含有鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて環を形成し、こ
こでの上記環は所望によりAr基に縮合し; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C6直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群から選択し;Kは、C1−C4直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Arおよびシクロヘキシルメチルからなる群
から選択するか;またはJおよびKは共に、O、S、SOまたはSO2で置換さ
れた5−7員へテロ環を形成し; ZはOまたはSであり; YはOまたはNであり、 ただし、YがOである場合、R1は非共有電子対であり、R2は、Ar、C1−
C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニル
またはアルキニルからなる群から選択し;および YがNである場合、R1およびR2は、独立的に、Ar、C1−C6直鎖または
分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニ
ルからなる群から選択するか;またはR1およびR2は共に、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択し
たヘテロ5−6員環を形成し; Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フ
ルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択した炭素環芳香族基;また
は2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
リアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,
3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,
5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベ
ンゾ[b]チオ−フェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8
−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択したヘテロ環
芳香族基であり;ここでのArは、置換されていないか、または水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケ
ニル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C3−C4直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオ
キシ、−NR3R4、カルボキシル、N−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキシアミド、N,N−
ジ−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖
アルケニル)カルボキシアミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2 −(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH
=CH−Xからなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(群)により置換
され; R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素およびベンジルからなる群から選択するか
;またはR3およびR4は共に、5−6員へテロ環を形成し; Xは、4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、2−メ
チルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジルか
らなる群から選択し; qは0−2であり;および nは0または1である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロア
ルキル置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−C6 直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたは
アルキニル、Ar置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置換C 3 −C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり;ここでの上記ア
ルキルの任意の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2およびNRから
なる群から選択したヘテロ原子により置換され、ここでのRは水素、C1−C4 直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニル、およびC1−C4架橋アルキルからなる群から選択し、ここでの架橋は
、上記へテロ原子含有鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて環を形成し、こ
こでの上記環は所望によりAr基に縮合し; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C6直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群から選択し;Kは、C1−C4直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Arおよびシクロヘキシルメチルからなる群
から選択するか;またはJおよびKは共に、O、S、SOまたはSO2で置換さ
れた5−7員へテロ環を形成し; ZはOまたはSであり; YはOまたはNであり、 ただし、YがOである場合、R1は非共有電子対であり、R2は、Ar、C1−
C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニル
またはアルキニルからなる群から選択し;および YがNである場合、R1およびR2は、独立的に、Ar、C1−C6直鎖または
分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニ
ルからなる群から選択するか;またはR1およびR2は共に、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択し
たヘテロ5−6員環を形成し; Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フ
ルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択した炭素環芳香族基;また
は2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
リアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,
3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,
5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベ
ンゾ[b]チオ−フェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8
−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択したヘテロ環
芳香族基であり;ここでのArは、置換されていないか、または水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケ
ニル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C3−C4直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオ
キシ、−NR3R4、カルボキシル、N−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキシアミド、N,N−
ジ−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖
アルケニル)カルボキシアミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2 −(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH
=CH−Xからなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(群)により置換
され; R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素およびベンジルからなる群から選択するか
;またはR3およびR4は共に、5−6員へテロ環を形成し; Xは、4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、2−メ
チルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよびピリミジルか
らなる群から選択し; qは0−2であり;および nは0または1である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
【0027】 式Iの好ましい実施形態において、JおよびKは共に、5−7員環を形成する
。
。
【0028】 式Iのさらに好ましい実施形態において、上記BおよびDの少なくとも1つは
、独立的に、式−(CH2)r−(X)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1−4であり; sは0−1であり; Arは、式Iに上記で定義した通りであり;および 各Xは、独立的に、CH2、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群から
選択し、ここでのRは、水素、C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 4 直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキ
ルからなる群から選択し、ここでの架橋は、窒素原子とArの間に形成される]
により示される。
、独立的に、式−(CH2)r−(X)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1−4であり; sは0−1であり; Arは、式Iに上記で定義した通りであり;および 各Xは、独立的に、CH2、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群から
選択し、ここでのRは、水素、C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 4 直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキ
ルからなる群から選択し、ここでの架橋は、窒素原子とArの間に形成される]
により示される。
【0029】 式Iの別の好ましい実施形態において、Arは、フェニル、2−ピリジル、3
−ピリジル、4−ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリニル、および1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択し、ここでの該Arは、置換
されていないか、または水素、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分枝鎖アルキル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル
)、ハロゲン、SO3H、およびNR3R4からなる群から独立的に選択した1
つ以上の置換基(群)で置換され;および R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群から選択する
か;またはR3およびR4は共に5−6員へテロ環を形成する。
−ピリジル、4−ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソ−キノリニル、および1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択し、ここでの該Arは、置換
されていないか、または水素、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 −C6直鎖または分枝鎖アルキル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル
)、ハロゲン、SO3H、およびNR3R4からなる群から独立的に選択した1
つ以上の置換基(群)で置換され;および R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群から選択する
か;またはR3およびR4は共に5−6員へテロ環を形成する。
【0030】 式Iの別の好ましい実施形態において、小分子カルバメートまたは尿素は、式
【化12】 の化合物GPI 1206である。
【0031】式IIおよびII 別の例示的小分子カルバメートまたは尿素は、式IIまたはIII
【化13】 [式中、 Y、R1およびR2は、式Iに上記で定義した通りであり; Arは、式Iに上記で定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
【0032】式IVおよびV さらなる例示的小分子カルバメートまたは尿素は、式IVまたはV
【化14】 [式中、 Y、R1およびR2は、式Iに上記で定義した通りであり; Arは、式Iに上記で定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
【0033】式VI さらなる例示的小分子カルバメートまたは尿素は、式VI
【化15】 [式中、 Vは、C、N、またはSであり; JおよびKは、それらがそれぞれ付着するVおよび炭素原子と共に、Vに加えて
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRからなる群から選択した1つ以
上のヘテロ原子(群)を含む、5−7員飽和または不飽和へテロ環を形成し; Rは、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アル
ケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr 1 であり、ここでのRは、置換されていないか、または、ハロ、ハロアルキル、
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C 6 直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニル、C1−
C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミ
ノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr2からなる群から独立的に選択し
た1つ以上の置換基(群)により置換され、 Ar1およびAr2は、独立的に、脂肪族または芳香族、一、二または三環、炭
素またはヘテロ環であり;ここでの個々の環サイズは、5−8員であり;ここで
の該へテロ環は、O、N、およびSからなる群から独立的に選択した1−6ヘテ
ロ原子(群)を含み; A、B、D、R1、R2、Y、Zおよびnは、上記の式Iに定義した通りである
] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRからなる群から選択した1つ以
上のヘテロ原子(群)を含む、5−7員飽和または不飽和へテロ環を形成し; Rは、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アル
ケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr 1 であり、ここでのRは、置換されていないか、または、ハロ、ハロアルキル、
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C 6 直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニル、C1−
C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミ
ノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr2からなる群から独立的に選択し
た1つ以上の置換基(群)により置換され、 Ar1およびAr2は、独立的に、脂肪族または芳香族、一、二または三環、炭
素またはヘテロ環であり;ここでの個々の環サイズは、5−8員であり;ここで
の該へテロ環は、O、N、およびSからなる群から独立的に選択した1−6ヘテ
ロ原子(群)を含み; A、B、D、R1、R2、Y、Zおよびnは、上記の式Iに定義した通りである
] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
。
【0034】 式I−VIの代表的な化合物を表Iに示す。
【0035】表I
【化16】
【表1】 式I−VIの全化合物は不斉中心を有し、従って、立体異性体混合物として、
または個々のRおよびS立体異性体として製造できる。個々の立体異性体は、光
学的に活性な出発物質の使用により、合成の適切な時期での中間体のラセミまた
は非ラセミ混合物の分割により、または式I−VIの化合物の分割により得られ
得る。式I−VIの化合物は、個々の立体異性体並びに立体異性体の混合物(ラ
セミおよび非ラセミ)を包含すると理解される。好ましくは、S立体異性体を本
発明の医薬組成物および方法に使用する。
または個々のRおよびS立体異性体として製造できる。個々の立体異性体は、光
学的に活性な出発物質の使用により、合成の適切な時期での中間体のラセミまた
は非ラセミ混合物の分割により、または式I−VIの化合物の分割により得られ
得る。式I−VIの化合物は、個々の立体異性体並びに立体異性体の混合物(ラ
セミおよび非ラセミ)を包含すると理解される。好ましくは、S立体異性体を本
発明の医薬組成物および方法に使用する。
【0036】小分子カルバメートおよび尿素の合成 式I−VIの化合物は、有機化学の標準的な技法により、下記に示した一般的
な合成経路を利用して容易に調製し得る。スキームIに記載のように、アミノ酸
窒素を適切な遮断基Pにより保護した環式アミノ酸1を、アルコールROHと反
応させ、エステル2を製造し得る。保護基除去後、遊離アミン3を、様々なイソ
シアネートまたはイソチオシアネートと反応させると、最終尿素またはチオ尿素
がそれぞれ得られる。別法として、1をアミンと反応させると、対応するアミド
化合物が得られる。
な合成経路を利用して容易に調製し得る。スキームIに記載のように、アミノ酸
窒素を適切な遮断基Pにより保護した環式アミノ酸1を、アルコールROHと反
応させ、エステル2を製造し得る。保護基除去後、遊離アミン3を、様々なイソ
シアネートまたはイソチオシアネートと反応させると、最終尿素またはチオ尿素
がそれぞれ得られる。別法として、1をアミンと反応させると、対応するアミド
化合物が得られる。
【0037】スキームI
【化17】 イソシアネート(R1NCO)またはイソチオシアネート(R1NCS)4は
、スキームIIに示したように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、
対応する容易に得られるアミンから簡便に調製し得る。
、スキームIIに示したように、ホスゲンまたはチオホスゲンとの反応により、
対応する容易に得られるアミンから簡便に調製し得る。
【0038】スキームII
【化18】 FKBP12への親和性 本発明の方法および医薬組成物に使用した化合物は、FK506結合タンパク
質、特にFKBP12に親和性を有する。FKBPのプロリルペプチジルシス−
トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の指標として測定し得る。
質、特にFKBP12に親和性を有する。FKBPのプロリルペプチジルシス−
トランスイソメラーゼ活性の阻害は、この親和性の指標として測定し得る。
【0039】K i 試験手順 本発明の方法および医薬組成物に使用するペプチジル−プロリルイソメラーゼ
(ロタマーゼ)活性の阻害は、文献に記載の既知の方法により評価できる(Ha
rdingら、Nature、1989、341:758−760;Holtら
、J.Am.Chem.Soc.、115:9923−9938)。これらの評
価は、見かけのKiとして得られ、表IIの代表的な化合物に対して提示される
。
(ロタマーゼ)活性の阻害は、文献に記載の既知の方法により評価できる(Ha
rdingら、Nature、1989、341:758−760;Holtら
、J.Am.Chem.Soc.、115:9923−9938)。これらの評
価は、見かけのKiとして得られ、表IIの代表的な化合物に対して提示される
。
【0040】 モデル基質のN−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロ
アニリドのアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性体化は、パラニトロア
ニリドをトランス形の基質から放出する、キモトリプシン結合アッセイで分光測
定的に監視する。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻
害を決定し、データを、阻害剤濃度の関数である一次速度定数の変化として分析
し、見かけのKi値を出す。
アニリドのアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性体化は、パラニトロア
ニリドをトランス形の基質から放出する、キモトリプシン結合アッセイで分光測
定的に監視する。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻
害を決定し、データを、阻害剤濃度の関数である一次速度定数の変化として分析
し、見かけのKi値を出す。
【0041】 プラスチックキュベットに、950mLの氷冷アッセイ緩衝液(25mM H
EPES、pH7.8、100mM NaCl)、10mL FKBP(10m
Mトリス−ClpH7.5、100mM NaCl、1mMジチオトレイトール
中2.5mM)、25mLキモトリプシン(1mM HCl中50mg/ml)
およびジメチルスルホキシド中様々な濃度の10mLの試験化合物を加える。反
応は、5mL基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニト
ロアニリド、トリフルオロエタノール中2.35mM LiCl中5mg/mL
)の添加により開始する。
EPES、pH7.8、100mM NaCl)、10mL FKBP(10m
Mトリス−ClpH7.5、100mM NaCl、1mMジチオトレイトール
中2.5mM)、25mLキモトリプシン(1mM HCl中50mg/ml)
およびジメチルスルホキシド中様々な濃度の10mLの試験化合物を加える。反
応は、5mL基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニト
ロアニリド、トリフルオロエタノール中2.35mM LiCl中5mg/mL
)の添加により開始する。
【0042】 390nmでの吸光度対時間を、分光光度計を使用して90秒間監視し、速度
定数を吸光度対時間データファイルから決定する。
定数を吸光度対時間データファイルから決定する。
【0043】
【表2】 投与経路 効果的に脱毛症を処置し、発毛を促進するために、本発明の方法および医薬組
成物に使用する化合物は、標的領域に容易に影響を与えなければならない。これ
らの目的のために、該化合物は好ましくは皮膚に局所投与する。
成物に使用する化合物は、標的領域に容易に影響を与えなければならない。これ
らの目的のために、該化合物は好ましくは皮膚に局所投与する。
【0044】 皮膚に局所適用するために、該化合物は、例えば、以下:鉱油、液体ペトロラ
タム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1つ以上との混合物に懸濁または
溶解した化合物を含む適切な軟膏に製剤化できる。別法として、該化合物は、例
えば、以下:鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチル
エステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベン
ジルアルコールおよび水の1つ以上との混合物に懸濁または溶解した活性化合物
を含む適切なローションまたはクリームに製剤化できる。
タム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1つ以上との混合物に懸濁または
溶解した化合物を含む適切な軟膏に製剤化できる。別法として、該化合物は、例
えば、以下:鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチル
エステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベン
ジルアルコールおよび水の1つ以上との混合物に懸濁または溶解した活性化合物
を含む適切なローションまたはクリームに製剤化できる。
【0045】 医薬分野で既知の他の投与経路も本発明により考えられる。
【0046】投与量 約0.1mgから約10,000mgの次元の活性成分化合物の投与量レベル
が、上記の状態の処置に有用であり、好ましいレベルは約0.1mgから約1,
000mgである。任意の特定の患者の具体的な投与量レベルは、使用する具体
的な化合物の活性;患者の年齢、体重、全身の健康、性および食事;投与時間;
排泄速度;薬物組合せ;処置する特定の疾病の重度;および投与形を含む様々な
因子に応じて変化する。典型的には、インビトロでの投与量効果の結果は、患者
に投与するに適切な投与量に関する有用な指針を提供する。動物モデルでの試験
も役立つ。適切な投与量レベルの決定の考察は当分野で公知である。
が、上記の状態の処置に有用であり、好ましいレベルは約0.1mgから約1,
000mgである。任意の特定の患者の具体的な投与量レベルは、使用する具体
的な化合物の活性;患者の年齢、体重、全身の健康、性および食事;投与時間;
排泄速度;薬物組合せ;処置する特定の疾病の重度;および投与形を含む様々な
因子に応じて変化する。典型的には、インビトロでの投与量効果の結果は、患者
に投与するに適切な投与量に関する有用な指針を提供する。動物モデルでの試験
も役立つ。適切な投与量レベルの決定の考察は当分野で公知である。
【0047】 該化合物は他の毛再活性化剤と共に投与できる。他の毛再活性化剤の具体的な
投与量レベルは、前記した因子および薬物組合せの効力に依存する。
投与量レベルは、前記した因子および薬物組合せの効力に依存する。
【0048】実施例 以下の実施例は、本発明を説明するものであり、それを制限するものではない
。特記しない限り、全ての%は、100重量%の最終組成物に基づく。
。特記しない限り、全ての%は、100重量%の最終組成物に基づく。
【0049】実施例1 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(2−メチルブチル)カ
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート (1)3−(3−ピリジル)−
1−プロピル(2S)−N−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)ピロリジ
ン−2−カルボキシレート N−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(3.0g;
13.9mmol)、3−(3−ピリジル)−1−プロパノール(2.90g;
20.9mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.59g;22.2
4mmol)、ショウノウスルホン酸(1.08g;4.63mmol)および
4−ジメチルアミノピリジン(0.60g;4.63mmol)の混合物の乾燥
塩化メチレン(100mL)溶液を一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(
50mL)および水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水(3×
100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗残渣を酢酸エチ
ルで溶出しながらシリカゲルカラムで精製し、4.60g(95%)のエステル
を濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1
.45(s、9H);1.70−2.05(m、5H);2.32(m、1H)
;2.71(t、2H);3.50(m、2H);4.15(m、2H);4.
18(m、1H);7.24(m、1H);7.51(m、1H);8.48(
m、2H)。
ルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート (1)3−(3−ピリジル)−
1−プロピル(2S)−N−(tert−ブチルオキシ−カルボニル)ピロリジ
ン−2−カルボキシレート N−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(3.0g;
13.9mmol)、3−(3−ピリジル)−1−プロパノール(2.90g;
20.9mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.59g;22.2
4mmol)、ショウノウスルホン酸(1.08g;4.63mmol)および
4−ジメチルアミノピリジン(0.60g;4.63mmol)の混合物の乾燥
塩化メチレン(100mL)溶液を一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(
50mL)および水(100mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水(3×
100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗残渣を酢酸エチ
ルで溶出しながらシリカゲルカラムで精製し、4.60g(95%)のエステル
を濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1
.45(s、9H);1.70−2.05(m、5H);2.32(m、1H)
;2.71(t、2H);3.50(m、2H);4.15(m、2H);4.
18(m、1H);7.24(m、1H);7.51(m、1H);8.48(
m、2H)。
【0050】3−(3−ピリジル)−1−プロピルピロリジン−2−カルボキシレート 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−(tert−ブチルオキ
シカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(3.00g;9mmol)
の塩化メチレン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で3
時間撹拌した。飽和炭酸カリウムをpHが塩基性になるまで加え、反応混合物を
塩化メチレンで抽出(3回)した。合わせた有機抽出物を乾燥し濃縮して、2.
00g(95%)の遊離アミンを濃厚な油状物して得た。1H NMR(300
MHz、CDCl3):δ1.87−2.20(m、6H);2.79(m、2
H);3.03(m、全2H);3.07(m、2H);3.84(m、1H)
;4.24(m、2H);7.32(m、1H);7.60(m、1H);8.
57(m、2H)。
シカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(3.00g;9mmol)
の塩化メチレン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で3
時間撹拌した。飽和炭酸カリウムをpHが塩基性になるまで加え、反応混合物を
塩化メチレンで抽出(3回)した。合わせた有機抽出物を乾燥し濃縮して、2.
00g(95%)の遊離アミンを濃厚な油状物して得た。1H NMR(300
MHz、CDCl3):δ1.87−2.20(m、6H);2.79(m、2
H);3.03(m、全2H);3.07(m、2H);3.84(m、1H)
;4.24(m、2H);7.32(m、1H);7.60(m、1H);8.
57(m、2H)。
【0051】3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(2−メチルブチル)−
カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート(1) 2−メチルブチルアミン(113mg;1.3mmol)およびトリエチルア
ミン(132mg;1.3mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリホ
スゲン(128mg;0.43mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に加え
た。得られた混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却した。3−(3−ピリ
ジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(300m
g;1.3mmol)の5mL塩化メチレン溶液を加え、得られた混合物を1時
間撹拌し、次いで、水と、酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物の間に分配した
。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘ
キサン)により精製し、250mg(55%)の実施例1の化合物(化合物I、
表I)を油状物として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0
.89−0.93(m、6H);1.10−1.20(m、1H);1.27(
s、1H);1.36−1.60(m、2H);1.72(s、2H);1.9
7−2.28(m、6H);2.70−2.75(m、2H);2.92−3.
54(m、4H);4.16−4.20(dt、2H);4.45−4.47(
m、2H);7.21−7.29(m、1H);7.53−7.56(dd、1
H);8.46−8.48(s、2H)。C19H29N3O3−0.5H2O
の計算分析値:C、64.02;H、8.48;N、11.79。実測値:C、
63.72;H、8.42;N、11.83。
カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート(1) 2−メチルブチルアミン(113mg;1.3mmol)およびトリエチルア
ミン(132mg;1.3mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、トリホ
スゲン(128mg;0.43mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に加え
た。得られた混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却した。3−(3−ピリ
ジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(300m
g;1.3mmol)の5mL塩化メチレン溶液を加え、得られた混合物を1時
間撹拌し、次いで、水と、酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物の間に分配した
。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘ
キサン)により精製し、250mg(55%)の実施例1の化合物(化合物I、
表I)を油状物として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0
.89−0.93(m、6H);1.10−1.20(m、1H);1.27(
s、1H);1.36−1.60(m、2H);1.72(s、2H);1.9
7−2.28(m、6H);2.70−2.75(m、2H);2.92−3.
54(m、4H);4.16−4.20(dt、2H);4.45−4.47(
m、2H);7.21−7.29(m、1H);7.53−7.56(dd、1
H);8.46−8.48(s、2H)。C19H29N3O3−0.5H2O
の計算分析値:C、64.02;H、8.48;N、11.79。実測値:C、
63.72;H、8.42;N、11.83。
【0052】実施例2 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(1’,1’−ジメチル
プロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート (2)の合成 実施例1に記載のように、3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピ
ロリジン−2−カルボキシレートと、tert−アミルアミンとトリホスゲンか
ら製造したイソシアネートを反応させると、実施例2の化合物(化合物2、表I
)が62%の収率で得られた。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ
0.83(t、3H);1.27(s、6H);1.64−1.71(m、2H
);1.91−2.02(m、7H);2.66−2.71(t、2H);3.
29−3.42(m、2H);4.11−4.15(t、3H);4.37−4
.41(m、1H)。C19H29N3O3−0.5H2Oの計算分析値:C、
64.04;H、8.48;N、11.79。実測値:C、64.23;H、8
.31;N、11.30。
プロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート (2)の合成 実施例1に記載のように、3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピ
ロリジン−2−カルボキシレートと、tert−アミルアミンとトリホスゲンか
ら製造したイソシアネートを反応させると、実施例2の化合物(化合物2、表I
)が62%の収率で得られた。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ
0.83(t、3H);1.27(s、6H);1.64−1.71(m、2H
);1.91−2.02(m、7H);2.66−2.71(t、2H);3.
29−3.42(m、2H);4.11−4.15(t、3H);4.37−4
.41(m、1H)。C19H29N3O3−0.5H2Oの計算分析値:C、
64.04;H、8.48;N、11.79。実測値:C、64.23;H、8
.31;N、11.30。
【0053】実施例3 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(シクロヘキシル)チオ
カルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (3)の合成 シクロヘキシルイソチオシアネート(120mg;0.9mmol)、3−(
3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(
200mg;0.9mmol)、トリエチルアミン(90mg;0.9mmol
)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸エ
チルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、160mg
(47%)の実施例3の化合物(化合物3、表I)を得た。1H NMR(CD
Cl3、300MHz):δ1.16−1.40(m、6H);1.50−1.
71(m、4H);1.95−2.08(m、7H);2.70−2.75(t
、2H);3.40−3.60(m、2H);4.17−4.26(m、2H)
;4.95−4.98(d、1H);5.26−5.29(d、1H);7.1
7−7.25(m、1H)。C20H29N3O2Sの計算分析値:C、63.
97;H、7.78;N、11.19。実測値:C、63.25;H、7.80
;N、11.07。
カルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (3)の合成 シクロヘキシルイソチオシアネート(120mg;0.9mmol)、3−(
3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(
200mg;0.9mmol)、トリエチルアミン(90mg;0.9mmol
)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸エ
チルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、160mg
(47%)の実施例3の化合物(化合物3、表I)を得た。1H NMR(CD
Cl3、300MHz):δ1.16−1.40(m、6H);1.50−1.
71(m、4H);1.95−2.08(m、7H);2.70−2.75(t
、2H);3.40−3.60(m、2H);4.17−4.26(m、2H)
;4.95−4.98(d、1H);5.26−5.29(d、1H);7.1
7−7.25(m、1H)。C20H29N3O2Sの計算分析値:C、63.
97;H、7.78;N、11.19。実測値:C、63.25;H、7.80
;N、11.07。
【0054】実施例4 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(シクロヘキシル)カル
バモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (4)の合成 シクロヘキシルイソシアネート(100mg;0.9mmol)、3−(3−
ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(20
0mg;0.9mmol)およびトリエチルアミン(90mg;0.9mmol
)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸エ
チルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、120mg
(36%)の実施例4の化合物(化合物4、表I)を得た。1H NMR(CD
Cl3、300MHz):δ1.10−1.27(m、6H);1.69−1.
75(m、4H);1.94−2.03(m、4H);2.67−2.73(t
、2H);3.31−3.44(m、3H);4.12−4.16(m、2H)
;4.39−4.42(m、1H);7.25−7.34(m、1H);7.2
5−7.55(dd、1H);8.45(s、2H)。C20H29N3O3−
0.6H2Oの計算分析値:C、64.88;H、8.22;N、11.35。
実測値:C、64.60;H、8.18;N、11.21。
バモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (4)の合成 シクロヘキシルイソシアネート(100mg;0.9mmol)、3−(3−
ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(20
0mg;0.9mmol)およびトリエチルアミン(90mg;0.9mmol
)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸エ
チルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、120mg
(36%)の実施例4の化合物(化合物4、表I)を得た。1H NMR(CD
Cl3、300MHz):δ1.10−1.27(m、6H);1.69−1.
75(m、4H);1.94−2.03(m、4H);2.67−2.73(t
、2H);3.31−3.44(m、3H);4.12−4.16(m、2H)
;4.39−4.42(m、1H);7.25−7.34(m、1H);7.2
5−7.55(dd、1H);8.45(s、2H)。C20H29N3O3−
0.6H2Oの計算分析値:C、64.88;H、8.22;N、11.35。
実測値:C、64.60;H、8.18;N、11.21。
【0055】実施例5 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−[(1−アダマンチル)チ
オカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (5)の合成 1−アダマンチルイソシアネート(250mg;0.9mmol)、3−(3
−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(2
00mg;0.9mmol)およびトリエチルアミン(90mg;0.9mmo
l)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸
エチルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、150m
g(38%)の実施例5の化合物(化合物5、表I)を得た。1H NMR(C
DCl3、300MHz):δ1.39−1.44(d、2H);1.65(s
、4H);1.95−2.07(m、8H);2.07−2.20(m、5H)
;2.71−2.76(m、2H);3.37−3.45(m、1H);3.5
0−3.60(m、1H);4.09−4.18(m、2H);4.99−5.
21(d、1H);7.21−7.25(m、1H)。C24H33N3O2S
−0.4H2Oの計算分析値:C、66.30;H、7.84;N、9.66。
実測値:C、66.41;H、7.79;N、9.50。
オカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボキシレート (5)の合成 1−アダマンチルイソシアネート(250mg;0.9mmol)、3−(3
−ピリジル)−1−プロピル(2S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(2
00mg;0.9mmol)およびトリエチルアミン(90mg;0.9mmo
l)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を1時間撹拌し、次いで、水と、酢酸
エチルとヘキサンの1:1混合物間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、150m
g(38%)の実施例5の化合物(化合物5、表I)を得た。1H NMR(C
DCl3、300MHz):δ1.39−1.44(d、2H);1.65(s
、4H);1.95−2.07(m、8H);2.07−2.20(m、5H)
;2.71−2.76(m、2H);3.37−3.45(m、1H);3.5
0−3.60(m、1H);4.09−4.18(m、2H);4.99−5.
21(d、1H);7.21−7.25(m、1H)。C24H33N3O2S
−0.4H2Oの計算分析値:C、66.30;H、7.84;N、9.66。
実測値:C、66.41;H、7.79;N、9.50。
【0056】実施例6 C57ブラック6系マウスを用いたインビボ毛発生試験 実験A:C57ブラック6系マウスを使用して、関連ニューロイムノフィリン
FKBPリガンドGPI 1044、GPI 1116およびGPI 1102
の毛再活性化特性を実証した。約7週齢のC57ブラック6系マウスの、その後
ろ四分体の約2インチ×約2インチの領域を剪毛し、存在する毛の全てを除去し
た。根底の皮膚層を傷つけたり擦過傷を引き起こさないように注意した。動物は
、皮膚のピンクがかった色により示されるように、成長期相にあった。ここで図
1、2、3および4に言及すると、4匹の動物を、20%プロピレングリコール
(図1)の局所投与により処置し、各化合物について、7匹の動物を、10μM
GPI 1044(図2)、10μM GPI 1116(図3)、または3
μM GPI 1102(図4)の局所投与により処置した。動物を、ベヒクル
、GPI 1044、GPI 1116、またはGPI 1102で48時間毎
に(5日間のうちに全3回の適用)処置し、発毛を6週間進行させた。発毛を、
この期間中に新規発毛により覆われた剪毛領域の%により定量した。
FKBPリガンドGPI 1044、GPI 1116およびGPI 1102
の毛再活性化特性を実証した。約7週齢のC57ブラック6系マウスの、その後
ろ四分体の約2インチ×約2インチの領域を剪毛し、存在する毛の全てを除去し
た。根底の皮膚層を傷つけたり擦過傷を引き起こさないように注意した。動物は
、皮膚のピンクがかった色により示されるように、成長期相にあった。ここで図
1、2、3および4に言及すると、4匹の動物を、20%プロピレングリコール
(図1)の局所投与により処置し、各化合物について、7匹の動物を、10μM
GPI 1044(図2)、10μM GPI 1116(図3)、または3
μM GPI 1102(図4)の局所投与により処置した。動物を、ベヒクル
、GPI 1044、GPI 1116、またはGPI 1102で48時間毎
に(5日間のうちに全3回の適用)処置し、発毛を6週間進行させた。発毛を、
この期間中に新規発毛により覆われた剪毛領域の%により定量した。
【0057】 図1は、ベヒクルで処置した動物は、斑または毛束にほんの僅かな発毛しか示
さず、剪毛領域の3%以下が新規成長で覆われたことを示す。これに対し、図2
、3および4は、関連ニューロイムノフィリンリガンド、10μM GPI 1
044、10μM GPI 1116、および3μM GPI 1102で処置
した動物は、劇的な発毛を示し、いくつかの動物の剪毛領域の50%も覆ったこ
とを示す。図5は、非剪毛動物の発毛スコアと、ベヒクル、GPI 1044(
1μM、3μMおよび10μM)、GPI 1116(1μMおよび10μM)
、およびGPI 1102(1μMおよび3μM)で処置した剪毛動物の発毛ス
コアを比較する。
さず、剪毛領域の3%以下が新規成長で覆われたことを示す。これに対し、図2
、3および4は、関連ニューロイムノフィリンリガンド、10μM GPI 1
044、10μM GPI 1116、および3μM GPI 1102で処置
した動物は、劇的な発毛を示し、いくつかの動物の剪毛領域の50%も覆ったこ
とを示す。図5は、非剪毛動物の発毛スコアと、ベヒクル、GPI 1044(
1μM、3μMおよび10μM)、GPI 1116(1μMおよび10μM)
、およびGPI 1102(1μMおよび3μM)で処置した剪毛動物の発毛ス
コアを比較する。
【0058】 実験B:C57ブラック6系マウスを使用して、GPI 1206を含む、ニ
ューロイムノフィリンFKBPリガンドの毛再活性化特性を実証した。55−7
5日齢のC57ブラック6系マウスの、その後ろ四分体の約2インチ×2インチ
の領域を剪毛し、存在する毛の全てを除去した。根底の皮膚層を傷つけたり擦過
傷を引き起こさないように注意した。動物は、剪毛時に成長期相にあった。1群
あたり5匹の動物を、ベヒクル、FK506、またはニューロイムノフィリンF
KBPリガンド(GPI 1116または1206)を1μmol/mlの濃度
で剪毛領域に局所投与して処置した。動物を1週間あたり3回処置し、発毛を、
処置開始14日後に評価した。発毛は、新規発毛により覆われた剪毛領域の%に
より定量し、1(発毛なし)から5(剪毛領域での完全な発毛)の尺度で知らな
い観察者によりスコアが付された。
ューロイムノフィリンFKBPリガンドの毛再活性化特性を実証した。55−7
5日齢のC57ブラック6系マウスの、その後ろ四分体の約2インチ×2インチ
の領域を剪毛し、存在する毛の全てを除去した。根底の皮膚層を傷つけたり擦過
傷を引き起こさないように注意した。動物は、剪毛時に成長期相にあった。1群
あたり5匹の動物を、ベヒクル、FK506、またはニューロイムノフィリンF
KBPリガンド(GPI 1116または1206)を1μmol/mlの濃度
で剪毛領域に局所投与して処置した。動物を1週間あたり3回処置し、発毛を、
処置開始14日後に評価した。発毛は、新規発毛により覆われた剪毛領域の%に
より定量し、1(発毛なし)から5(剪毛領域での完全な発毛)の尺度で知らな
い観察者によりスコアが付された。
【0059】 図6は、14日後、ベヒクルで処置した動物が、小さな毛束で成長の開始を示
したことを示す。これに対し、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドの1つ
であるGPI 1206で処置した動物は、劇的な発毛を示した。
したことを示す。これに対し、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドの1つ
であるGPI 1206で処置した動物は、劇的な発毛を示した。
【0060】実施例7 以下の組成物を含むローションを調製し得る。
【0061】
【表3】 95%エタノールに、小分子カルバメートまたは尿素、α−トコフェロールア
セテート、硬化ひまし油のエチレンオキシド(40mol)付加物、香料および
染料を加えた。得られた混合物を撹拌し溶解し、精製水を混合物に加え、透明な
液体ローションを得る。
セテート、硬化ひまし油のエチレンオキシド(40mol)付加物、香料および
染料を加えた。得られた混合物を撹拌し溶解し、精製水を混合物に加え、透明な
液体ローションを得る。
【0062】 5mlのローションを1日1または2回、顕著な禿頭症または脱毛症を有する
部位に適用し得る。
部位に適用し得る。
【0063】実施例8 示した以下の組成物を含むローションを調製し得る。
【0064】
【表4】 95%エタノールに、小分子カルバメートまたは尿素、ヒノキトール、硬化ひ
まし油のエチレンオキシド(40mol)付加物、香料および染料を加えた。得
られた混合物を撹拌し、精製水を混合物に加え、透明な液体ローションを得る。
まし油のエチレンオキシド(40mol)付加物、香料および染料を加えた。得
られた混合物を撹拌し、精製水を混合物に加え、透明な液体ローションを得る。
【0065】 ローションは、1日1−4回、顕著な禿頭症または脱毛症を有する部位に噴霧
して適用し得る。
して適用し得る。
【0066】実施例9 エマルションを、以下の組成物を有するA相およびB相から調製し得る。
【0067】
【表5】 A相およびB相をそれぞれ加熱し、融解し、80℃に維持した。次いで、両相
を混合し、撹拌下で通常温度まで冷却してエマルションを得る。
を混合し、撹拌下で通常温度まで冷却してエマルションを得る。
【0068】 エマルションは、1日1−4回、顕著な禿頭症または脱毛症を有する部位に噴
霧して適用し得る。
霧して適用し得る。
【0069】実施例10 クリームを、以下の組成物を有するA相およびB相から調製し得る。
【0070】
【表6】 A相を加熱し融解し、70℃に維持する。B相をA相に加え、混合物を撹拌し
てエマルションを得る。次いで、エマルションを冷却してクリームを得る。
てエマルションを得る。次いで、エマルションを冷却してクリームを得る。
【0071】 クリームは、1日1−4回、顕著な禿頭症または脱毛症を有する部位に適用し
得る。
得る。
【0072】実施例11 以下の組成物を含む液体を調製し得る。
【0073】
【表7】 エタノールに、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、プロピレングリコール
、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、小分子カルバメートまたは尿素、および香
料を加える。得られた混合物を撹拌し、精製水を混合物に加え、液体を得る。
、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、小分子カルバメートまたは尿素、および香
料を加える。得られた混合物を撹拌し、精製水を混合物に加え、液体を得る。
【0074】 液体を、1日1−4回、顕著な禿頭症または脱毛症を有する部位に適用し得る
。
。
【0075】実施例12 以下の組成物を含むシャンプーを調製し得る。
【0076】
【表8】 69.7gの精製水に、5.0gのラウリル硫酸ナトリウム、5.0gのラウ
リル硫酸トリエタノールアミン、6.0gのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンを加える。次いで、5.0gの小分子カルバメートまたは尿素、5.0gのポ
リエチレングリコール、および2.0gのジステアリン酸エチレングリコールを
2.0gのエタノールおよび3.0gの香料に添加し、次いで撹拌して得られた
混合物を連続的に加える。得られた混合物を加熱し、続いて冷却してシャンプー
を得る。
リル硫酸トリエタノールアミン、6.0gのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイ
ンを加える。次いで、5.0gの小分子カルバメートまたは尿素、5.0gのポ
リエチレングリコール、および2.0gのジステアリン酸エチレングリコールを
2.0gのエタノールおよび3.0gの香料に添加し、次いで撹拌して得られた
混合物を連続的に加える。得られた混合物を加熱し、続いて冷却してシャンプー
を得る。
【0077】 シャンプーは、1日1−2回頭皮に使用し得る。
【0078】実施例13 患者は老人性脱毛症に苦しんでいる。上記で定義した小分子カルバメート或い
は尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が
起こると期待される。
は尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が
起こると期待される。
【0079】実施例14 患者は男性型脱毛症に苦しんでいる。上記で定義した小分子カルバメート或い
は尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が
起こると期待される。
は尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が
起こると期待される。
【0080】実施例15 患者は円形脱毛症に苦しんでいる。上記で定義した小分子カルバメート或いは
尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が起
こると期待される。
尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が起
こると期待される。
【0081】実施例16 患者は皮膚病変により引き起こされる毛喪失に苦しんでいる。上記で定義した
小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る
。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る
。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
【0082】実施例17 患者は腫瘍により引き起こされる毛喪失に苦しんでいる。上記で定義した小分
子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処
置後に発毛の増加が起こると期待される。
子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処
置後に発毛の増加が起こると期待される。
【0083】実施例18 患者は、栄養障害または内分泌疾患などの全身性疾患により引き起こされる毛
喪失に苦しんでいる。上記で定義した小分子カルバメート或いは尿素または同物
を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が起こると期待され
る。
喪失に苦しんでいる。上記で定義した小分子カルバメート或いは尿素または同物
を含む医薬組成物を患者に投与し得る。処置後に発毛の増加が起こると期待され
る。
【0084】実施例19 患者は、化学療法により引き起こされる毛喪失に苦しんでいる。上記で定義し
た小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得
る。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
た小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し得
る。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
【0085】実施例20 患者は、放射線療法により引き起こされる毛喪失に苦しんでいる。上記で定義
した小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し
得る。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
した小分子カルバメート或いは尿素または同物を含む医薬組成物を患者に投与し
得る。処置後に発毛の増加が起こると期待される。
【0086】 本発明はかくして記載したが、同物を多くの面で変更し得ることは明らかであ
る。該変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とは捉えず、全てのかかる修
飾は、以下の請求の範囲内に含まれるとする。
る。該変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とは捉えず、全てのかかる修
飾は、以下の請求の範囲内に含まれるとする。
【図1】 図1は、ベヒクルで処置したマウスの6週間後の写真である。図1は、ベヒク
ル(対照)を投与した場合、剪毛領域の3%以下が、新規発毛により覆われるこ
とを示す。
ル(対照)を投与した場合、剪毛領域の3%以下が、新規発毛により覆われるこ
とを示す。
【図2】 図2は、10μMの関連ニューロイムノフィリンFKBPリガンドのGPI
1044で処置したマウスの6週間後の写真である。図2は、GPI 1044
を投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
1044で処置したマウスの6週間後の写真である。図2は、GPI 1044
を投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
【図3】 図3は、10μMの関連ニューロイムノフィリンFKBPリガンドのGPI
1116で処置したマウスの6週間後の写真である。図3は、GPI 1116
を投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
1116で処置したマウスの6週間後の写真である。図3は、GPI 1116
を投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
【図4】 図4は、3μMの関連ニューロイムノフィリンFKBPリガンドのGPI 1
102で処置したマウスの6週間後の写真である。図3は、GPI 1102を
投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
102で処置したマウスの6週間後の写真である。図3は、GPI 1102を
投与した場合、剪毛領域の90%が新規発毛で覆われることを示す。
【図5】 図5は、非剪毛動物、並びにベヒクル、GPI 1044(1μM、3μMお
よび10μM)、GPI 1116(1μMおよび10μM)、およびGPI
1102(1μMおよび3μM)で処置した剪毛動物の発毛スコアをプロットし
た棒グラフである。
よび10μM)、GPI 1116(1μMおよび10μM)、およびGPI
1102(1μMおよび3μM)で処置した剪毛動物の発毛スコアをプロットし
た棒グラフである。
【図6】 図6は、ベヒクル、FK506、関連ニューロイムノフィリンFKBPリガン
ドGPI 1116、およびGPI 1206で処置したC57ブラック6系マ
ウスの、各同定化合物で処置した14日後の、相対発毛係数を示す棒グラフであ
る。図6は、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドにより促進された著しく
早い発毛を実証する。
ドGPI 1116、およびGPI 1206で処置したC57ブラック6系マ
ウスの、各同定化合物で処置した14日後の、相対発毛係数を示す棒グラフであ
る。図6は、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドにより促進された著しく
早い発毛を実証する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 17/14 A61P 17/14 43/00 107 43/00 107 // C07D 207/16 C07D 207/16 211/60 211/60 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR, NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU ,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL ,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK, SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,V N,YU,ZW (72)発明者 シュタイナー、 ジョゼフ ピー. アメリカ合衆国 21074 メリーランド州 ハンプステッド シュガー メイプル ストリート 988 Fターム(参考) 4C054 AA02 CC09 DD33 EE01 FF01 4C069 AA15 4C083 AA082 AB282 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC182 AC392 AC402 AC422 AC432 AC442 AC482 AC542 AC681 AC682 AC712 AC782 AC841 AC842 AC851 AC852 AC861 AC862 AD042 AD662 CC37 DD31 EE22 4C086 AA01 AA02 BC17 BC21 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA92 ZC41 4C206 AA01 AA02 HA22 HA28 JA74 MA01 MA04 MA83 NA14 ZA92
Claims (24)
- 【請求項1】 動物の脱毛症を処置または発毛を促進する方法であって、上
記動物に、有効量の小分子カルバメートまたは尿素を投与することを含む上記方
法。 - 【請求項2】 小分子カルバメートまたは尿素は、FKBP型イムノフィリ
ンに親和性を有する、請求項1の方法。 - 【請求項3】 FKRP型イムノフィリンはFKBP−12である、請求項
2の方法。 - 【請求項4】 小分子カルバメートまたは尿素は免疫抑制性である、請求項
1の方法。 - 【請求項5】 小分子カルバメートまたは尿素は非免疫抑制性である、請求
項1の方法。 - 【請求項6】 小分子カルバメートまたは尿素は式I 【化1】 [式中、 AはCH2、O、NHまたはN−(C1−C4アルキル)であり; BおよびDは、独立的に、Ar、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、
C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロア
ルキル置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−C6 直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたは
アルキニル、Ar置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置換C 3 −C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり;ここでの上記ア
ルキルの任意の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2およびNRから
なる群から選択したヘテロ原子により置換され、ここでのRは水素、C1−C4 直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアル
キニル、およびC1−C4架橋アルキルからなる群から選択し、ここでの架橋は
、上記へテロ原子含有鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて架橋を形成し、
ここでの上記環は所望によりAr基に縮合し; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C6直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群から選択し;Kは、C1−C4直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Arおよびシクロヘキシルメチルからなる群
から選択するか;またはJおよびKは共に、O、S、SOまたはSO2で置換さ
れた5−7員環へテロ環を形成し; ZはOまたはSであり; YはOまたはNであり、 ただし、YがOである場合、R1は非共有電子対であり、R2は、Ar、C1−
C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニル
またはアルキニルからなる群から選択し;および YがNである場合、R1およびR2は、独立的に、Ar、C1−C6直鎖または
分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニ
ルからなる群から選択するか;またはR1およびR2は共に、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択し
たヘテロ5−6員環を形成し; Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フ
ルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択した炭素環芳香族基;また
は2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
リアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,
3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,
5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベ
ンゾ[b]チオ−フェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8
−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択したヘテロ環
芳香族基であり;ここでのArは、置換されていないか、または水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケ
ニル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C3−C4直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオ
キシ、−NR3R4、カルボキシル、N−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキシアミド、N,N−
ジ−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖
アルケニル)カルボキシアミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2 −(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH
=CH−Xからなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(群)により置換
され; R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素およびベンジルからなる群から選択するか
;またはR3およびR4は共に、5−6員環へテロ環を形成し; Xは、4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、2−メ
チルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよび4−ピリミジ
ルからなる群から選択し; qは0−2であり;および nは0または1である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項1の方法。 - 【請求項7】 JおよびKが共に5−7員環を形成する、請求項6の方法。
- 【請求項8】 上記BおよびDの少なくとも1つが、独立的に、式−(CH 2 )r−(X)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1−4であり; sは0−1であり;および 各Xは、独立的に、CH2、O、S、SO、SO2およびNRからなる群から選
択し、ここでのRは、水素、C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4 直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキル
からなる群から選択し、ここでの架橋は窒素原子とArの間で形成される] により示される、請求項7の方法。 - 【請求項9】 Arは、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリ
ジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3
,4−テトラヒドロイソ−キノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリニルからなる群から選択し、ここでの上記Arは、置換されていないか、ま
たは水素、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分
枝鎖アルキル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、SO 3 H、およびNR3R4からなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(群
)で置換され;および R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群から選択する
か;またはR3およびR4は共に5−6員環へテロ環を形成する、請求項6の方
法。 - 【請求項10】 小分子カルバメートまたは尿素は、式IIまたはIII 【化2】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項6に定義した通りであり; Arは、請求項6に定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項1の方法。 - 【請求項11】 小分子カルバメートまたは尿素は、式IVまたはV 【化3】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項6に定義した通りであり; Arは、請求項6に定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項1の方法。 - 【請求項12】 小分子カルバメートまたは尿素は、式VI 【化4】 [式中、 Vは、C、N、またはSであり; JおよびKは、それらがそれぞれ付着するVおよび炭素原子と共に、Vに加えて
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRからなる群から選択した1つ以
上のヘテロ原子(群)を含む、5−7員飽和または不飽和へテロ環を形成し、 Rは、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アル
ケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr 1 であり、ここでのRは、置換されていないか、または、ハロ、ハロアルキル、
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C 6 直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニル、C1−
C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミ
ノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr2からなる群から独立的に選択し
た1つ以上の置換基(群)により置換され; Ar1およびAr2は、独立的に、脂肪族または芳香族、一、二または三環、炭
素またはヘテロ環であり;ここでの個々の環サイズは、5−8員であり;ここで
の上記へテロ環は、O、N、およびSからなる群から独立的に選択した1−6ヘ
テロ原子(群)を含み; A、B、D、R1、R2、Y、Zおよびnは、上記の請求項6に定義した通りで
ある] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項1の方法。 - 【請求項13】 (i)動物の脱毛症を処置または発毛を促進するに有効な
量の小分子カルバメートまたは尿素;および (ii)医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。 - 【請求項14】 小分子カルバメートまたは尿素は、FKBP型イムノフィ
リンに親和性を有する、請求項13の医薬組成物。 - 【請求項15】 FKBP型イムノフィリンはFKBP−12である、請求
項14の医薬組成物。 - 【請求項16】 小分子カルバメートまたは尿素は免疫抑制性である、請求
項13の医薬組成物。 - 【請求項17】 小分子カルバメートまたは尿素は非免疫抑制性である、請
求項13の医薬組成物。 - 【請求項18】 小分子カルバメートまたは尿素は式I 【化5】 [式中、 Aは、CH2、O、NHまたはN−(C1−C4アルキル)であり; BおよびDは、独立的に、Ar、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、
C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロア
ルキル置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分
枝鎖アルケニルまたはアルキニル、C5−C7シクロアルケニル置換C1−C6 直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたは
アルキニル、Ar置換C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはAr置換C 3 −C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルであり;ここでの上記ア
ルキルの任意の炭素原子は、所望により、O、S、SO、SO2およびNRから
なる群から選択したヘテロ原子により置換され、ここでのRは、水素、C1−C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4直鎖または分枝鎖アルケニルまたはア
ルキニル、およびC1−C4架橋アルキルからなる群から選択し、ここでの架橋
は、上記へテロ原子含有鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて環を形成し、
ここでの上記環は所望によりAr基に縮合し; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C6直鎖または分枝
鎖アルケニル、および−CH2Arからなる群から選択し;Kは、C1−C4直
鎖または分枝鎖アルキル、−CH2Arおよびシクロヘキシルメチルからなる群
から選択するか;またはJおよびKは共に、O、S、SOまたはSO2で置換さ
れた5−7員へテロ環を形成し; ZはOまたはSであり; YはOまたはNであり、 ただし、YがOである場合、R1は非共有電子対であり、R2は、Ar、C1−
C6直鎖または分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニル
またはアルキニルからなる群から選択し;および YがNである場合、R1およびR2は、独立的に、Ar、C1−C6直鎖または
分枝鎖アルキル、およびC3−C6直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニ
ルからなる群から選択するか;またはR1およびR2は共に、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択し
たヘテロ5−6員環を形成し; Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、フ
ルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択した炭素環芳香族基;また
は2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピラキソリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
リアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,
3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,
5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベ
ンゾ[b]チオ−フェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8
−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択したヘテロ環
芳香族基であり;ここでのArは、置換されていないか、または水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケ
ニル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、O−(C3−C4直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル)、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオ
キシ、−NR3R4、カルボキシル、N−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキ
ルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖アルケニル)カルボキシアミド、N,N−
ジ−(C1−C5直鎖または分枝鎖アルキルまたはC3−C5直鎖または分枝鎖
アルケニル)カルボキシアミド、モルホリニル、ピペリジニル、O−X、CH2 −(CH2)q−X、O−(CH2)q−X、(CH2)q−O−XおよびCH
=CH−Xからなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(群)により置換
され; R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素およびベンジルからなる群から選択するか
;またはR3およびR4は共に、5−6員へテロ環を形成し; Xは、4−メトキシフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピ
ラジル、キノリル、3,5−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、2−メ
チルチアゾイル、チアゾイル、2−チエニル、3−チエニルおよび4−ピリミジ
ルからなる群から選択し; qは0−2であり;および nは0または1である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項13の医薬組成物。 - 【請求項19】 JおよびKは共に、5−7員環を形成する、請求項18の
医薬組成物。 - 【請求項20】 上記BおよびDの少なくとも1つが、独立的に、式−(C
H2)r−(X)−(CH2)s−Ar [式中、 rは1−4であり; sは0−1であり;および 各Xは、独立的に、CH2、O、S、SO、SO2およびNRからなる群から選
択し、ここでのRは、水素、C1−C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C4 直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキル
からなる群から選択し、ここでの架橋は窒素原子とArの間で形成される] により示される、請求項19の医薬組成物。 - 【請求項21】 Arは、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピ
リジル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,
3,4−テトラヒドロイソ−キノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリニルからなる群から選択し、ここでの上記Arは、置換されていないか、
または水素、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または
分枝鎖アルキル、O−(C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル)、ハロゲン、S
O3H、およびNR3R4からなる群から独立的に選択した1つ以上の置換基(
群)で置換され;および R3およびR4は、独立的に、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3−C 6 直鎖または分枝鎖アルケニル、水素、およびベンジルからなる群から選択する
か;またはR3およびR4は共に5−6員へテロ環を形成する、請求項18の医
薬組成物。 - 【請求項22】 小分子カルバメートまたは尿素は、式IIまたはIII 【化6】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項18に定義した通りであり; Arは、請求項18に定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項13の医薬組成物。 - 【請求項23】 小分子カルバメートまたは尿素は、式IVまたはV 【化7】 [式中、 Y、R1およびR2は、請求項18に定義した通りであり; Arは、請求項18に定義した通りであり; Jは、水素、C1−C6直鎖または分枝鎖アルキル、またはC3−C6直鎖また
は分枝鎖アルケニルであり;および wは1または2である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項13の医薬組成物。 - 【請求項24】 小分子カルバメートまたは尿素は、式VI 【化8】 [式中、 Vは、C、N、またはSであり; JおよびKは、それらがそれぞれ付着するVおよび炭素原子と共に、Vに加えて
、O、S、SO、SO2、N、NH、およびNRからなる群から選択した1つ以
上のヘテロ原子(群)を含む、5−7員飽和または不飽和へテロ環を形成し、 Rは、C1−C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C9直鎖または分枝鎖アル
ケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr 1 であり、ここでのRは、置換されていないか、または、ハロ、ハロアルキル、
カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C 6 直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C6直鎖または分枝鎖アルケニル、C1−
C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
チオアルキル、アルキルチオ、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミ
ノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr2からなる群から独立的に選択し
た1つ以上の置換基(群)により置換され、 Ar1およびAr2は、独立的に、脂肪族または芳香族、一、二または三環、炭
素またはヘテロ環であり;ここでの個々の環サイズは、5−8員であり;ここで
の上記へテロ環は、O、N、およびSからなる群から独立的に選択した1−6ヘ
テロ原子(群)を含み; A、B、D、R1、R2、Y、Zおよびnは、上記の請求項18に定義した通り
である] の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステル、または溶媒和物である
、請求項13の医薬組成物。
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