JP6155332B2 - ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用 - Google Patents

ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、および関連眼科疾患などの補体代替経路活性化に伴う状態および疾患の罹患患者における、補体代替経路の阻害、特に因子Ｄの阻害に関する。
補体系は、自然免疫系の重要な構成要素であり、不活性状態で通常存在している一群のタンパク質を含む。これらのタンパク質は、３つの活性化経路：古典的経路、レクチン経路、および代替経路において組織化されている（V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice、R.R. Rich編、Mosby Press、1996年、363〜391頁）。微生物、抗体、または細胞構成要素に由来する分子は、これらの経路を活性化することができ、その結果、Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素として知られているプロテアーゼ複合体が形成する。この古典的経路は、カルシウム／マグネシウム依存性カスケードであり、これは抗原−抗体複合体の形成により、通常、活性化される。この経路はまた、リガンドと複合体形成しているＣ反応性タンパク質の結合により、さらにはグラム陰性細菌を含む多くの病原体により、抗体に依存しない形でも活性化され得る。代替経路は、ある種の感受性表面（例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類、およびある種のバイオポリマー材料）上のＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存性カスケードである。
因子Ｄは、ヒトにおけるその血漿中濃度が、極めて低い（約１．８μｇ／ｍＬ）ので、この補体経路の増幅を阻害する好適な標的となる可能性があり、代替補体経路を活性化するための制限酵素であることが示された（P. H. LesavreおよびH. J. Muller-Eberhard. J. Exp. Med.、1978年、148巻、1498〜1510頁； J.E. Volanakisら、New Eng. J. Med.、1985年、312巻、395〜401頁）。
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に伴う中央部視覚の進行性喪失を特徴とする、疾患ファミリーについて説明するために使用されている臨床用語である。網膜の中央に、直径約１／３〜１／２ｃｍの黄斑が存在する。この斑は、円錐の密度がより高く、かつ光受容体細胞に対する神経節細胞の比が高いので、特に中央部（中心窩）に詳細な視覚をもたらす。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層はすべて、（光受容体細胞の上に存在しているよりもむしろ）側面に位置しており、これにより光は、円錐に向かって一層まっすぐ通過することが可能になる。網膜の下には、脈絡膜、ブドウ膜の一部、および神経網膜と脈絡膜との間にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）が存在している。脈絡膜血管は、網膜およびその視細胞に栄養を供給する。
黄斑変性の中で最も流行している形態である、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、視野の中央部における視力の進行性喪失、色覚の変化、ならびに暗順応および感度の異常を伴う。ＡＭＤの主要な２種の臨床的徴候は、乾燥型または萎縮型、および血管新生型または滲出型として説明される。乾燥型は、読み、運転、または顔認識などの活動に利用する繊細な視覚に必要な中央部の網膜または斑の萎縮性細胞死を伴う。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％は、新生血管性ＡＭＤ（ウェット型ＡＭＤとも呼ばれる）として知られている第２形態のＡＭＤへと進行する。
血管新生型ＡＭＤは、斑および血管漏出下の血管の成長異常を特徴としており、網膜移動、出血および瘢痕が起こる。これにより、数週から数年の期間にわたり、視覚が悪化する。血管新生型ＡＭＤの症例は、中間性または進行性乾燥型ＡＭＤに起因している。この血管新生型形態は、ＡＭＤによる法的盲の８５％を占める。血管新生型ＡＭＤの中で、異常な血管が体液および血液を漏出するにつれて、中央部の網膜を破壊する瘢痕組織が形成される。
血管新生型ＡＭＤにおける新しい血管は、通常、脈絡膜から派生し、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）と呼ばれる。新しい脈絡膜血管の病因の理解は乏しいが、炎症、虚血、および血管新生因子の局所産生のような要因が重要であると考えられている。公表されている研究により、マウスのレーザーモデルにおいて、ＣＮＶは補体活性化により引き起こされることが示唆されている（Bora P. S.、J. Immunol.、2005年、174巻、491〜497頁）。
ヒトの遺伝的な証拠により、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の病因において、補体系、特に代替経路の関与が暗示されている。補体因子Ｈ（ＣＦＨ）において、ＡＭＤと多形現象との間に重要な関連性が見いだされている（Edwards AOら、Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、421〜4頁；Hageman GSら、Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration.、Proc Natl Acad Sci USA.、2005年5月17日、102巻（20号）、7227〜32頁；Haines JLら、Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、419〜21頁；Klein RJら、Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.、Science.、2005年4月15日、308巻（5720号）、385〜9頁；Lau LIら、Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2006年8月、47巻（8号）、3242〜6頁；Simonelli Fら、Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.、Br J Ophthalmol.、2006年9月、90巻（9号）、1142〜5頁、およびZareparsi Sら、Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration.、Am J Hum Genet.、2005年7月、77巻（1号）、149〜53頁）、補体因子Ｂ（ＣＦＢ）および補体Ｃ２（Gold Bら、Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.、Nat Genet. 2006年4月、38巻（4号）：458〜62頁、およびJakobsdottir Jら、C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes.、PLoS one.、2008年5月21日3巻（5号）:e2199頁）、および補体Ｃ３におけるごく最近のもの（Despriet DDら、Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration.、Ophthalmology.、2009年3月、116巻（3号）、474〜480頁、e2；Maller JBら、Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration.、Nat Genet.、2007年10月、39巻（10号）、1200〜1頁、およびPark KHら、Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration.、Invest Ophthalmol Vis Sci.、2009年7月、50巻（7号）：3386〜93頁、Epub 2009年2月21日。まとめると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異は、症例のほぼ８０％において、臨床の転帰を予測することができる。
現在、乾燥型ＡＭＤに対する証明済みの医学的治療法が存在しておらず、ルセンチスなどの抗ＶＥＧＦ剤による現在の治療法があるにもかかわらず、血管新生型ＡＭＤ患者の多くが、法的に盲目となっている。したがって、補体媒介性疾患の処置または予防のため、特にＡＭＤを処置するための治療剤を提供することが望ましいと思われる。
本発明は、代替補体経路の活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、因子Ｄ活性および／または因子Ｄ媒介性補体経路活性化を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。このような因子Ｄ調節因子は、好ましくは、霊長類の因子Ｄ、特にヒト因子Ｄなどの補体因子Ｄの触媒活性を阻害する、親和性の高い因子Ｄ阻害剤である。
本発明の化合物は、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的経路、レクチン経路またはフィコリン経路の活性化を含む）に関わりなく、Ｃ３活性化により引き起こされる補体系の増幅を阻害する、または抑制する。
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
ある種の態様の範囲内で、本明細書で提供されている因子Ｄ調節因子は、式Ｉの化合物、ならびにその塩である。
ある種の別の態様の範囲内では、本明細書で提供される因子Ｄ調節因子は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物
およびその塩である。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義による化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の定義で示される化合物、および１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
本発明は、補体媒介性疾患を処置または予防する方法であって、補体調節療法を必要としている患者を特定するステップ、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）またはその部分式の化合物を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。補体媒介性疾患には、眼科疾患（早期、または血管新生型加齢黄斑変性、および地図状萎縮を含む）、自己免疫疾患（関節炎、関節リウマチを含む）、呼吸器疾患、心臓血管疾患が含まれる。
本発明の他の態様は、以下に議論されている。
上記の通り、本発明は、因子Ｄの活性化、および／または補体系の因子Ｄ媒介性シグナル伝達を調節する化合物を提供する。こうした化合物は、様々な文脈において、因子Ｄの活性をインビトロまたはインビボで調節する（好ましくは、阻害する）ために使用することができる。
第１の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｉの化合物は、構造
［式中、
Ａは、
から選択される基であり、
ｍは、０〜２ｐ＋４の整数であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよび任意選択のヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
Ｘ１は、ＣＲ９Ｒ２２または硫黄であり、
Ｘ２は、ＣＲ７Ｒ８、酸素、硫黄、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは炭素であるか、または
Ｘ１およびＸ２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ７）はＸ３に結合しており、
Ｘ３は、（ＣＲ６Ｒ２１）ｑまたはＮ（Ｈ）であり、ｑは０、１または２であり、Ｘ１またはＸ２の一方が硫黄であるか、またはＸ２が酸素の場合、Ｘ３はＣＲ６Ｒ２１または（ＣＲ６Ｒ２１）２であり、
Ｘ２およびＸ３は、一緒になって、−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）は、Ｘ１に結合しており、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＮＲＡＲＢからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２０は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２１は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ＣＲ７Ｒ８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ２）を形成し、
Ｒ７およびＲ２２、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
Ｒ２０およびＲ２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
Ｒ９およびＲ２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
Ｒ７およびＲ２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＣＲ１０Ｒ１１は一緒になって、ジェミナルな（一つの原子に同種原子が二つ結合した）（geminal）シクロプロピル環を形成し、
Ｒ１２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１３は、出現する毎に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１３が一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、または２つの隣接位にあるＲ１３は、二重結合を形成し、
ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＣＲＤは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］
によって表される。
第２の実施形態では、本発明は、補体系の代替経路を調節する、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、構造
［式中、
ｍは、０〜２ｐ＋４の整数であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、またはモノ、ジおよびトリ−フルオロメチル、ＮＨＭｅであり、
Ｒ６およびＲ７は、水素およびハロゲンから独立して選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはメトキシであるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
ＣＲ１０Ｒ１１は一緒になって、ジェミナルなシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１３は、出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、およびハロＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１３が一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、または２つの隣接位にあるＲ１３は、二重結合を形成し、
ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＣＲＤは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］
によって表される。
第３の実施形態では、実施形態１または２で示される化合物またはその塩が提供される。第３の実施形態の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）
によって表される。
第４の実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の少なくとも２つがＮではない、実施形態１から３のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第５の実施形態では、Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルキルおよびアルコキシは、無置換であるか、または５個もしくは６個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、任意選択のヘテロアリール置換基は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第６の実施形態では、Ｚ１がＮであり、
Ｚ２がＣＲ２であり、
Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第７の実施形態では、Ｚ２がＮであり、
Ｚ１がＣＲ１であり、
Ｒ１が水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第８の実施形態では、Ｚ３がＮであり、
Ｚ１がＣＨであり、
Ｚ２がＣＲ２であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第９の実施形態では、Ｚ１がＣＨであり、
Ｚ２がＣＲ２であり、
Ｚ３がＣＲ３であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルキルまたはアルコキシは、無置換であるか、または５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、このヘテロアリールは、１つまたは２つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
実施形態１から４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１０の実施形態では、Ｚ６およびＲ７が一緒になってシクロプロパン環を形成し、
Ｒ８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ９が水素である、
実施形態１から９のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１１の実施形態では、Ｒ６およびＲ７が水素であり、
Ｒ８およびＲ９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する
実施形態１から９のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１２の実施形態では、Ｒ６およびＲ８が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ８が水素またはメチルであり、
Ｒ７がフルオロであり、
Ｒ９が水素またはメトキシである、
実施形態１から９のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１３の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２が水素である、実施形態１から１２のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１４の実施形態では、ｍが１、２、または３、または４であり、Ｒ１３が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される、実施形態１から１３のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１５の実施形態では、ｐが０であり、ｍが２または３または４であり、Ｒ１０が水素またはメチルであり、
２つのＲ１３がフルオロまたはクロロであり、１つまたは２つの任意選択のＲ１３基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される、
実施形態１から１４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１６の実施形態では、ｐが１、２または３であり、ｍが０または１であり、Ｒ１０が水素またはメチルであり、Ｒ１３がメチルである、実施形態１から１４のいずれか１つで示される化合物またはその塩が提供される。
第１７の実施形態では、実施形態１から１５で示される化合物またはその塩が提供される。第１７の実施形態の化合物は、式ＩＩｂ
（式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ１０はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はメチルである）によって表される。
第１８の実施形態では、実施形態１から１５で示される化合物またはその塩が提供される。第１８の実施形態の化合物は、式ＩＩｂ
（式中、ｍは０または１または２であり、Ｒ１０はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はメチルである）
によって表される。
第１９の実施形態では、
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（スピロ［３．５］ノナ−７−イルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロブチルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（スピロ［２．３］ヘキサ−５−イルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジエチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−フルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−シクロヘキシルメチル−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（シクロヘキサ−３−エニルメチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド］；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−｛［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミド｝；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
６−クロロ−１−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
６−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロブチルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，２Ｒ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，２Ｒ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
５−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−ピリミジン−２−イル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（チアゾール−４−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
６−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル−２，２，２−Ｄ３−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；および
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、実施形態２で示される化合物またはその塩が提供される。
上記に列挙された化合物の一部は、鏡像的に純粋な形態（すなわち鏡像体純度が、約８０％超、９０％超、または９５％超）で調製した。別の化合物は、立体異性体の混合物、例えば２種以上のジアステレオマーのジアステレオ異性体混合物として単離した。立体異性体の混合物として単離した化合物はそれぞれ、上記のリストでは混合物として印を付けている。
上記に列挙された化合物の一部は、鏡像的に純粋な形態（すなわち鏡像体純度が、約８０％超、９０％超、または９５％超）で調製した。別の化合物は、立体異性体の混合物、例えば２種以上のジアステレオマー混合物として単離した。立体異性体の混合物として単離した化合物はそれぞれ、上記のリストでは混合物として印を付けている。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）、もしくはそれらの部分式の定義、または具体的に開示されている本発明の化合物のいずれか１つで示される化合物、および１種または複数の治療活性剤（好ましくは、下記に列挙されているものから選択される）を含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、本明細書の上で定義されている二価のアルキル基を指す。アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、本明細書で定義されている１つまたは複数のハロ基により置換されている、本明細書で定義されているアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２、または１０、または８つ、または６つ、または４つ、または３つ、または２つのハロ基を含有している。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルとは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
用語「アリール」とは、環部分に、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。
さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。
非限定例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれ、これらの各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、フェニル、およびヘテロシクリルなどの１〜４つの置換基により、場合により置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」とは、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指し、この環系は、例えば、４、５、６もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１もしくは１２員の二環式、または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはやはり、場合により、様々な酸化状態に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」とは、さらに以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されている、本明細書で定義されている、複素環式基のことを指す：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。特に提示しない限り、シクロアルキルとは、３〜９個の環炭素原子、または３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指し、これらの各々は、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１つ、または２つ、または３つ以上の置換基により場合により置換され得る。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基と−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式、または二環式、または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、このヘテロ芳香族環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
ヘテロアリール基は、以下からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「場合により置換されている」という用語は、別段の指定がない限り、無置換であるか、または１つもしくは複数の、通常、１、２、３もしくは４つの適切な非水素置換基により置換されている基を指し、それらの各々は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ） アルキル、
（ｂ） ヒドロキシ（または、保護ヒドロキシ）、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） オキソ、すなわち＝Ｏ、
（ｅ） アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ） アルコキシ、
（ｇ） シクロアルキル、
（ｈ） カルボキシル、
（ｉ） 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
（ｊ） アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ） メルカプト、
（ｌ） ニトロ、
（ｍ） シアノ、
（ｎ） スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ） アリール、
（ｐ） アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｑ） アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｒ） アリール−Ｓ−、
（ｓ） アリールオキシ、
（ｔ） アルキル−Ｓ−、
（ｕ） ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−、
（ｖ） カルバモイル、
（ｗ） アリール−アルキル−、および、
（ｘ） アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。化合物名中に示されているアスタリスク（＊）は、ラセミ混合物を意味する。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分離（分割）された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分離することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が含まれる。塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。
本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の選択的な重水素化には、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３の重水素化が含まれ、この場合、これらの可変基の各々は、水素（例えば、２ＨまたはＤ）またはアルキル（例えば、ＣＤ３）である。例えば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３のいずれかがメチルまたはエチルである場合、このアルキル残基は、好ましくは重水素化されている（例えば、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３）。ある種の他の化合物では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３のいずれかが水素である場合、この水素は、重水素（すなわち、２Ｈ）など同位体に富んだものであってもよい。その他の実施形態において、プロリン環上の特定の置換基は選択的に重水素を含む。例えば、Ｒ８またはＲ９のいずれかがメチルまたはメトキシである場合、アルキル残基は場合により、ＣＤ３またはＯＣＤ３などの重水素を含む。特定のその他の化合物において、プロリン環の２つの置換基が結合してシクロプロピル環を形成する場合、非置換のメチレン炭素は重水素を含む。
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種または複数の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている、医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、および他の一般的な有機溶媒である。用語「水和物」とは、本発明の化合物および水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）因子Ｄにより媒介される、または（ｉｉ）因子Ｄの活性に関連する、または（ｉｉｉ）補体代替経路の（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患もしくは生物的過程（例えば、組織再生および複製）の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）因子Ｄの活性の低下または阻害、あるいは（３）因子Ｄの発現の低減または阻害、あるいは（４）補体系の活性化の低下または阻害、具体的にはＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ、または補体代替経路の活性化により産生される膜侵襲複合体の産生の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは因子Ｄおよび／もしくは補体代替経路の発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。用語「治療有効量」の意味は、因子Ｄおよび／または補体代替経路に関する上記の実施形態において例示されている。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分離することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分離するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる。
本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。
塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種もしくは複数の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。
担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つまたは複数の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステル、およびチオールのＳ−アシル誘導体、ならびにアルコールまたはフェノールのＯ−アシル誘導体であり、これらの場合、アシルは本明細書で定義されている意味を有する。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、ω−（アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、またはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル（当技術分野で従来的に使用されている、ピバロイルメチルエステルなど）などの、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換低級アルキルエステルであることが多い。さらに、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bundgaard、J. Med. Chem.、2503頁（1989年））。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの、酸性ＮＨ基を含有している薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Bundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier（1985年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ）は、マンニッヒ（Mannich）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製、および使用を開示している。
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻／I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jeschkeit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974年などの標準的な参照図書に記載されている。保護基の特徴とは、保護基が、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、または代替として、生理的条件（例えば、酵素による開裂により）下で、容易に除去することができる（すなわち、望ましくない二次的な反応を起こすことがない）ことである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
本発明により入手可能な異性体の混合物は、当業者に公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、当業者に公知の反応条件下で実施することができる。
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形態が存在することがある。
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
式ＩＶまたはＶの化合物は、例えば、以下に記載されている対応するＮ−保護アミノ酸から調製することができる。
縮合条件下、ＰＧが保護基であるＮ−保護アミノ酸Ｉまたはその反応性誘導体をアミノ化合物と反応させることにより、式ＩＩの化合物が得られる。保護基を除去して、縮合条件下、式ＩＩＩの化合物をイソシアネートと反応させると式ＩＶの化合物が得られるか、または酸もしくはその反応性誘導体と反応させると、式Ｖの化合物が得られる。
式Ｖの化合物は、例えば、以下に記載されている対応する保護アミノ酸から調製することができる。
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な原料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および眼投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含み、これらの各々は、眼投与に適し得るものである）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、加齢黄斑変性および他の補体媒介性眼障害の処置において、例えば治療的または予防的に使用するための、眼施用、例えば眼疾患の処置に適したものとなろう。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および望ましいことがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤を滅菌条件下で混合してもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、（動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物など）を含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含有することができる。
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現する追加的な利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流れを高めるために使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に活性化合物を分散させるかのいずれかにより、制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
予防的および治療的使用
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子Ｄ調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。
本発明は、補体の活性向上に伴う疾患または障害を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための方法が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患を処置するか、または予防する方法であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、方法が提供される。
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか、または予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、方法を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤを処置するかまたは予防する方法には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴を処置または予防する方法が含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のための、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎（birdshot retino-chorioditis）、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ocular dicatricial pemphigoid）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
一部の実施形態では、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、方法を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（fibrogenic dust diseases）、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
他の実施形態では、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む、脂肪酸代謝に伴う疾患および障害の処置に使用するのに適している。
別の実施形態では、本発明の化合物は、血液採取およびサンプリングにおいて使用される、血液用アンプル、診断用キット、および他の器具に使用することができる。こうした診断用キットにおける本発明の化合物の使用により、血液のサンプリングに関連する補体経路の生体外活性化が阻害され得る。
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、代替補体経路により媒介される疾患または状態の処置のことである。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載されている通りの、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分離瓶、または分離ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。
したがって、本発明は、補体代替経路により媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される使用を提供する。
本発明はまた、補体代替経路によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が別の治療剤と一緒に投与される、式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その他の治療剤を式（Ｉ）の化合物と一緒に投与する、別の治療剤も提供する。
本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、補体代替経路および／または因子Ｄによって媒介される疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式（Ｉ）の化合物により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
本医薬組成物は、単独で、あるいは組織修復および再生、ならびに／または炎症を阻害することができる分子を含め、網膜接着、または損傷した網膜組織に対して有益な作用を有することが知られている他の分子と組み合わせて投与することができる。有用な補因子の例には、抗ＶＥＧＦ剤（ＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えばＬｕｃｅｎｔｉｓまたはＡｖａｓｔｉｎなど）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、アクソキン（ＣＮＴＦの突然変異タンパク質）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子ＩＩ、プロスタグランジンＥ２、３０ｋＤ生存因子、タウリン、およびビタミンＡが含まれる。他の有用な補因子には、防腐剤、抗生剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、ならびに鎮痛剤および麻酔剤を含む、症状軽減補因子が含まれる。本発明の化合物による併用処置に適した薬剤には、当技術分野に公知の、補体成分の活性を調節することができる薬剤が含まれる。
併用療法のレジメンは、追加的であってもよく、またはそのレジメンは、相乗的な結果（例えば、補体経路活性は、２種の薬剤の組合せ使用について予期されるよりも低下する）を生じることがある。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管新生剤（ＬｕｃｅｎｔｉｓおよびＡｖａｓｔｉｎを含む）または光線力学療法（ベルテポルフィンなど）とによる、ＡＭＤまたは上記の別の補体関連眼疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物とＢ細胞またはＴ細胞調節剤（例えば、シクロスポリンまたはそのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１、またはそれらのアナログなど）とによる、上記の自己免疫疾患を予防および／または処置するための併用療法を提供する。特に、多発性硬化症に関すると、治療には、本発明の化合物と、フィンゴリモド、クラドリビン、タイサルビ（tysarbi）、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第２のＭＳ剤との組合せが含まれ得る。
一実施形態では、本発明は、対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義で示される化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。本発明はさらに、対象における因子Ｄの活性を調節することによる、補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の定義で示される化合物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象において、補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＶＩＩ）またはそれらの任意の部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬製造における、より詳細には、対象において補体代替経路の過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）の定義で示される化合物の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象において補体系の活性化を特徴とする障害または疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、またはそれらの部分式の定義で示される化合物の使用を提供する。より詳細には、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過剰な活性化を特徴とする、疾患または障害の処置における、本明細書において提供されている化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、本使用は、網膜疾患（加齢黄斑変性など）から選択される疾患または障害の処置におけるものである。
本発明は、補体活性の向上に伴う疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することによる、使用を提供する。ある種の態様では、補体経路のＣ３増幅ループの活性向上に伴う、疾患の処置のための使用が提供される。ある種の実施形態では、補体媒介性疾患の処置、または予防の使用であって、この補体活性化が、抗体−抗原相互作用により、自己免疫疾患の構成要素により、または虚血障害により誘発される、使用が提供される。
特定の実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置する、または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、現在のところ無症状ではあるが、症候性の黄斑変性関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物による投与に好適である。ＡＭＤの処置または予防における使用には、以下に限定されないが、眼球のドルーゼンの形成、眼または眼組織の炎症、光受容体細胞の喪失、視覚喪失（視力または視野の喪失を含む）、血管新生（ＣＮＶを含む）、網膜剥離、光受容体の変性、ＲＰＥ変性、網膜の変性、脈絡網膜の変性、錐体変性、網膜の機能異常、網膜の光曝露への応答障害、ブルッフ膜の障害、および／またはＲＰＥ機能の喪失から選択される、１つまたは複数のＡＭＤの症状または特徴の処置または予防における使用が含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＡＭＤの発生の予防、血管新生型ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む、早期ＡＭＤの進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行の減速および／または予防、ＡＭＤ由来の黄斑浮腫もしくは他の状態（糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、または手術後外傷もしくは非手術外傷など）の処置または予防、ＡＭＤ由来の視覚喪失の予防または低減、ならびに既存の早期または進行性ＡＭＤによる視覚喪失の改善のために使用することができる。本化合物はまた、血管新生型ＡＭＤ患者の処置のため、または血管新生型ＡＭＤの予防のため、抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用することもできる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することにより、補体関連疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、および網膜静脈閉塞症から選択される方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための使用を提供する。公知の補体関連疾患または障害の例には、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、火傷または凍傷を含む熱損傷、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、および神経再生が含まれる。さらに、他の公知の補体関連疾患は、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、不活性粉塵および鉱物（例えば、シリコン、炭塵、ベリリウム、およびアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガスおよび化学品、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、および塩酸によるもの）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍傷）、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎（ベーチェット病および他のサブタイプのブドウ膜炎を含む）、抗リン脂質症候群などの肺疾患および障害である。
特定の実施形態では、本発明は、補体関連疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、喘息、関節炎（例えば、関節リウマチ）、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、バラクワ−シモンズ症候群、血液透析、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患（アルツハイマー病および他の神経変性状態など）、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎（膜増殖性糸球体腎炎を含む）、水疱形成性皮膚疾患（水疱性類天疱瘡、天疱瘡、および表皮水泡症を含む）、眼部瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ ＩＩである、使用を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。糸球体腎炎の症状には、以下に限定されないが、タンパク尿、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）の低下、高窒素血症を含む血漿電解質変化（尿毒症、過剰な血中尿素窒素−ＢＵＮ）および塩分貯留（高血圧症および浮腫に至る水分貯蔵となる）、血尿および異常尿沈渣（赤血球円柱を含む）、低アルブミン血症、高脂血症、および脂肪尿が含まれる。特定の実施形態では、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置する方法であって、それを必要とする対象に、Ｓｏｌｉｒｉｓなどの補体Ｃ５阻害剤またはＣ５変換酵素阻害剤の共投与を伴うかまたは伴わない、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与することによる、方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、体外循環に伴う、免疫系および／または止血系の機能異常を低減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を患者の血管から導管に循環させるステップ、および患者の血管に戻すステップを含む、任意の手順で使用することができ、この導管は、補体活性化、血小板活性化、白血球活性化、または血小板−白血球接着の少なくとも１つを引き起こすことが可能な物質を含む、管腔表面を有する。こうした手順には、以下に限定されないが、ＥＣＣのすべての形態、および人工もしくは他人の臓器、組織、または血管を患者の血液循環に導入することを含む手順が含まれる。より詳細には、こうした手順には、以下に限定されないが、腎臓、肝臓、肺、または心臓の移植手順、および膵島細胞の移植手順を含む、移植手順が含まれる。
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度（℃）で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
とりわけ、以下のインビトロ試験を使用することができる。
ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法１
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E.coli）で発現させて、標準法を使用して精製したもの）を様々な濃度の試験化合物と共に、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１Ｍ ＮａＣｌ、および０．０５％ＣＨＡＰＳを含有する、０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中、室温で１時間インキュベートする。合成基質であるＺ−Ｌｙｓ−チオベンジルおよび２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ２００μＭおよび２５μＭの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、４８５ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Ｄの活性の阻害率からＩＣ５０値を算出する。
ヒト補体因子Ｄのアッセイ：方法２
１０ｎＭ濃度の組換えヒト因子Ｄ（大腸菌（E. Coli）において発現し、標準法を使用して精製したもの）を、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．０７５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有している０．１Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で１時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子Ｂ基質複合体を加えて、最終濃度を２００μＭにした。室温で１時間インキュベート後、０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび４０ｍＭ ＥＤＴＡを含有しているｐＨ９．０の０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるＢａを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子Ｄ活性の阻害率から、ＩＣ５０値を算出する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を表しているが、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つ。
略語：
ａｂｓ． 絶対
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ｃｃ 濃度の高い
ｃ−ｈｅｘａｎｅ シクロヘキサン
ＣＳＡ カンファースルホン酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
Ｄｉａ ジアステレオ異性体
ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＭＥ ジメトキシメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｌｏｗ 流速
ｈ 時間
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホロアミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｌ リットル
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ｍＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅｓＣｌ 塩化メシル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析法
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｒｅｐ 分取の
Ｐｈ フェニル
ＲＰ 逆相
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ｓｃＣＯ２ 超臨界二酸化炭素（carbone dioxyde）
ＳＥＭ−Ｃｌ 塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔＲ 保持時間
Ｃｅｌｉｔｅ ＝Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
ＮＨ２ Ｉｓｏｌｕｔｅ （＝Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）はＡｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．に登録されている）＝シリカゲルをベースとするアミノ基を有するイオン交換体
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）、Ｍａｃｈｅｒｙ＆Ｎａｇｅｌ（Ｄｕｒｅｎ、ＦＲＧ）の商標、ＨＰＬＣ材料
ＰＴＦＥ薄膜 ＝Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ Ｏ−４５／１５ＭＳ、ポリテトラフルオロエチレン、Ｍａｃｈｅｒｅｙｎａｇｅｌ）
ＰＬ Ｔｈｉｏｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＝Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＰＥ、ＰＬ−Ｔｈｉｏｌ ＭＰ ＳＰＥ＋、管６ｍＬあたり５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ（名目上）
温度は、摂氏度で測定される。特に示さない限り、反応は室温で行う。
相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ−Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ（部品番号：１２０−１９０８−Ｆ（７０ｍＬ用）、および部品番号：１２０−１９０９−Ｊ（１５０ｍＬ用））
ＴＬＣ条件：ＴＬＣに関するＲｆ値は、５×１０ｃｍ ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）上で測定する。
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００または１２００シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器を使用して決定した。
ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×５０ｍｍ、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１．５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分。
ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×５０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１．５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１ｍＬ／分。
ｃ．Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×３０ｍｍ、２．５分間で１０〜９８％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分。
ｄ．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｅ．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；２．１×３０ｍｍ、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０．７５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｆ．Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；２．５μｍ；３×５０ｍｍ、１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／８．６分、９８％ＣＨ３ＣＮ／１．４分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分。
ｇ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｌｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；１．８μｍ；２．１×５０ｍｍ、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１．５分、Ｈ２Ｏは０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有し、ＣＨ３ＣＮは０．０４％ＨＣＯＯＨを含有。流速：１．２ｍＬ／分。
ｈ．ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｌｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；１．８μｍ；２．１×５０ｍｍ、２〜９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１．４分、Ｈ２Ｏは０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含有し、ＣＨ３ＣＮは０．０４％ＨＣＯＯＨを含有。流速：１．４ｍＬ／分。
ｉ．Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；２．５μｍ；３×３０ｍｍ、１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、９８％ＣＨ３ＣＮ／０．５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：１．４ｍＬ／分。
ｊ．Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３．５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：０．６ｍＬ／分。
ｋ．Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、３×５０ｍｍ、１０〜９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／８．６分、９８％ＣＨ３ＣＮ／１．４分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含有、流速１．４ｍＬ／分。
項目Ａ：置換芳香族または複素芳香族（heteroromatic）ビルディングブロックの合成：
スキームＡ１：２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製
Ａ． ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン［４４９８−７２−０］（２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を濾過して固体をＣＨ３ＣＮにより洗浄して、濾液を真空下で濃縮させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．７８分。
Ｂ． ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。
スキームＡ２：（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製に関する一般プロトコル
Ａ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、カタログ番号：ＰＰＹ−１−ＣＳ０１）（２．４５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３４ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント１：０から０：１）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．７；ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．０６分。
Ｂ． （３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製についてスキームＡ１において記載されているものと同様の方法で、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：０．６９分。
（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸
表題化合物は、スキームＡ２において（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成について記載した通り、１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｓｐｈｉｎｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＬＬＣ、［８８９４５１−３１−４］、ＰＹＰ−３−００４３）から調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８．２［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５１分。
スキームＡ３：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１７７９４１−１６−１］（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ピリジン（２．３０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間、次に室温で１時間撹拌した。ピリジン（２．１０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄して乾燥（相分離器）し、蒸発させると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４５．１［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３１０．０［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．４４分。
Ｂ． ５−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（３．８０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、終夜で室温まで温めた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、０．１Ｍ水性ＨＣｌ溶液５０ｍＬおよび水により連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、８４５．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：５．７９分。
Ｃ． ３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
表題化合物は、F. CresteyらのTetrahedron、2007年、63巻、419〜428頁により記載されているものと同様の方法で調製した。−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（２２．９ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、温度を室温まで向上させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）して濃縮すると、３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノンが得られ、これらを精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６５．１［Ｍ−Ｈ］−（脱Ｂｏｃ化合物）、３８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、３１０．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋、２６７．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋（Ｂｏｃ化合物）；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．７２分（脱Ｂｏｃ）および６．１２分（Ｂｏｃ）。
Ｄ． １−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（７．９９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、２ＮＮａＯＨ水溶液１００ｍＬにより洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）して蒸発させると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６５．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．７１分。
Ｅ． ２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の１−（５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１．３３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で９０分間撹拌し、濾過して、固体をＣＨ３ＣＮにより洗浄した。濾液を濃縮して、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１：１から１：３）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．６４；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：５．０９分。
Ｆ． ２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（３．７０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物はセライト上で濾過し、濾液を蒸発させると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、２７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．３６分。
Ｇ． ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１．８０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（１．３２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．９１ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮにより洗浄した。この濾液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１：１から１：３）により精製すると表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．３５；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．６４分。
Ｈ． ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１．９３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、残留物を終夜、凍結乾燥すると表題化合物がリチウム塩として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．２４分。
２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１０％水性ＮａＯＨ（５．３２ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）中の２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（スキームＡ３において記載した通りに調製した。１．５０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を水に溶かし、６Ｎ ＨＣｌを添加することにより、ｐＨを２に調節した。続いて、この酸性の水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＵＰＬＣ条件ｇ）：０．９０分。
２−（３−アセチル−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに（クロロメチル）−３−フルオロピリジンを使用して、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．１９分。
２−（３−アセチル−５−（１−（ピリミジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりにメタンスルホン酸１−（ピリミジン−２−イル）エチルを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製し、この反応をＤＭＳＯ中、室温で行った。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．８１分。
メタンスルホン酸１−（ピリミジン−２−イル）エチル
１−（ピリミジン−２−イル）エタノール（２００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅｓＣｌ（０．１３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈して、０．５Ｎ水性ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３により連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）し、真空下で蒸発させた。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．１５分。
２−（３−アセチル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに２−（クロロメチル）−４−メチルピリミジンを使用して、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３３９．３［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．３２分。
２−（３−アセチル−５−（チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに４−（クロロメチル）チアゾールを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製し、この反応を５０℃で行った。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３０．１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．６２分。
２−（３−アセチル−５−（チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに２−（ブロモメチル）チアゾール、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製し、この反応を５０℃で行った。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３３０．１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．７５分
２−（３−アセチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３２７．１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：２．５６分。
２−（３−アセチル−５−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに３−（クロロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３２７．１［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：２．３７分
２−（３−アセチル−５−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりにメタンスルホン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：２．６７分。
メタンスルホン酸（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル
（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅｓＣｌ（０．１６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８３ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌して濃縮し、この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
２−（３−アセチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、工程Ｇにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用し、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ３において記載したものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３２８．０［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．１０分
スキームＡ４：２−（３−アセチル−６−メチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製
Ａ． ５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール
５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール［９１８４４０−１０−５］（２．２５ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．３２ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３．５９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発物を真空下で蒸発させ、残留物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３により処理して水により希釈した。得られた懸濁液をＡｃＯＥｔ（２×）により抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）して、真空下で蒸発させると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（条件ｂ）：５．４４分。
Ｂ． ２−（５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール（３．２０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．０４ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（０．８９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮにより洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（条件ｂ）：５．６９分。
Ｃ． ２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
２−（５−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（４ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．６４ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）７５ｍＬにより洗浄した。有機相を乾燥（相分離器）して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７５／２５）によって精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（条件ｂ）：５．３３分。
Ｄ． ２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（５％）（０．４５３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２雰囲気下（４ｂａｒ）、４０℃で１７０時間撹拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮すると表題化合物がベージュ色固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（条件ｂ）：３．６５分。
Ｅ． ２−（３−アセチル−６−メチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル
２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１７０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２−（クロロメチル）ピリミジン（１１８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮにより洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７５／２５、次に５０／５０）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（条件ｂ）：３．９５分。
Ｆ． ２−（３−アセチル−６−メチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
２−（３−アセチル−６−メチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチル（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、残留物を凍結乾燥すると、表題化合物がリチウム塩として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３３９．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（条件ｂ）：３．４６分
スキームＡ５：［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸の調製
Ａ． ５−トリメチルシラニルエチニルｌ−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（６．３７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．１７５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（３４０ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）の溶液を９３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から７／３）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３１分。
Ｂ． ５−エチニル−１Ｈ−インダゾール
５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．３２ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から５／５）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．６６分。
Ｃ． ５−ピリミジン−２−イルエチニル−１Ｈ−インダゾール
２−ブロモピリミジン（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、５−エチニル−１Ｈ−インダゾール（５３３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９．５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（５６．１ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から０／１０）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＵＰＬＣ条件ｇ）：０．６１分。
Ｄ． ５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール
５−ピリミジン−２−イルエチニル−１Ｈ−インダゾール（２９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＵＰＬＣ条件ｇ）：０．５６分。
Ｅ． ３−ブロモ−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール
５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、臭素（０．０４６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％水性ＮａＯＨによりクエンチし、続いて酢酸によりｐＨを７に調節した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機抽出物を水により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３０３．１〜３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＵＰＬＣ条件ｇ）：０．７５分。
Ｆ．［３−ブロモ−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水により希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０／０から５／５）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４１７．２〜４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．９９分。
Ｇ．［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−ブロモ−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．０６６ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８８ｍｇ、１．６３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌して室温まで冷却し、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から５／５）により精製すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．８３分。
Ｈ．［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸
［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０６１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、撹拌して濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．２４分。
スキームＡ６：（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製
Ａ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド［９０００４−０４−９］（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の反応工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．２２分。
Ｂ． （３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸
２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中で懸濁し、真空下で濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：１．７９分。
スキームＡ７：２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［２７１−４７−６］（４．００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１２．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４．７０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し、濃縮した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．４８分。
Ｂ． ２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（６．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０６ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を２時間還流して、室温まで冷却して濾過した。固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４、次に１：２、次に１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９３分。
Ｃ． ２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
水（４ｍＬ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．３５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）、およびブラインにより連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１、次に０／１）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．１０分。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８：２でカラムから溶出させて、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８、５μｍ、４０×２５０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが副生成物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．３９分。
Ｄ． ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸
２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、揮発物を真空で除去すると表題化合物が得られた。。ＭＳ：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２３分。
（３−カルバモイル−５−エチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
表題化合物は、５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンから、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ７において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．４９分。
５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
アルゴン下、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［９２９６１７−３５−６］（４．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアルミニウム（２１．７ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、トルエン中の２５重量％溶液）を添加した。この反応混合物を６５℃で６０時間撹拌して室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水により洗浄して廃棄した。濾液および合わせた洗液をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサンを５／５から１０／０）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：３）＝０．２２；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．７１分。
（３−カルバモイル−７−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
は、７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンから、（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ７において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．６分。
７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン［１３３６２７−４５−９］（３．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液を、亜硝酸ナトリウム（１．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留水溶液をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。不溶固体を濾過し（真空下で乾燥；バッチ１）、有機濾液を水およびブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して濃縮した（バッチ２）。この２つのバッチを一緒にすると、７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．９分。
７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
アルゴン下、７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．６７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ（１０９ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２３．９ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、トルエン中の２Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水により洗浄して廃棄した。濾液および合わせた洗液をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して濃縮すると、７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１３４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２５分。
（３−カルバモイル−５，７−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
表題化合物は、５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンから、（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ７において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：０．９分。
５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
アルゴン下、７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．６５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（１４．６ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ、トルエン中の２Ｍ溶液）を添加した。この反応混合物を６５℃で６０時間撹拌し、室温まで冷却して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水により洗浄して廃棄した。濾液および合わせた洗液をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して濃縮すると、５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．５０分。
７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−３−アミン［１０４８２９−９８−３］（４．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液を、亜硝酸ナトリウム（１．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留水溶液をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。不溶固体を濾過して廃棄し、有機濾液を水およびブラインにより洗浄し、次に乾燥（相分離器）して濃縮すると、７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．４９分。
スキームＡ８：（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン［７６００６−０６−９］（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ素（２．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。この混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この固体を水により洗浄し、次に真空下で乾燥した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２８分。
Ｂ． ２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して、濾液を濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９６分。
Ｃ． ２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
水（２．７ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、１２０℃で３０分間、アルゴン下でマイクロ波照射を施した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（相分離器）し濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：２、次に１：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．０４分。
Ｄ． （３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、残留固体をＭｅＯＨ中に懸濁し、再度、真空下で濃縮した。ＭＳ：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．２４分。
（３−カルバモイル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸
は、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン［２７１−５２−３］から、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ８において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：０．１９分。
スキームＡ９：（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
表題化合物は、３−ブロモ−５−フルオロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［８８５２７１−５７−８］から、２−（３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ８の工程Ｃにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． （３−シアノ−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルから、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関するスキームＡ２の工程Ａにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｃ． （３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、（３−シアノ−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ８の工程Ｄおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．３５分。
（３−カルバモイル−５，６−ジフルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル［８８５２７８−３６−４］から、（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ９の工程ＢおよびＣにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．５３分。
（３−カルバモイル−５−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル［２９６４６−３５−３］から、（３−カルバモイル−５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ９の工程ＢおよびＣにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．６３分。
スキームＡ１０：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ２−（５−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製に関するスキームＡ７の工程ＡからＣにおいて記載されているものと同様の方法で、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール［７８２９９−７５−９］から調製した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）：３０７．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋、７４９．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：５．７５分。
Ｂ． ２−（３−シアノ−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、２−（３−アセチル６−メチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチルの調製についてスキームＡ４の工程Ｄ〜Ｅおいて記載されているものと同様の方法で、２−（５−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：４．６３分。
Ｃ． ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
表題化合物は、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）酢酸の調製についてスキームＡ７の工程Ｄにおいて記載されているものと同様の方法で、２−（３−シアノ−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６．３［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．７７分。
２−（３−カルバモイル−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
は、工程Ｂにおいて２−（クロロメチル）ピリミジンの代わりに２−（ブロモメチル）チアゾール、およびＣｓ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を使用した以外、２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸の調製に関するスキームＡ１０におけるものと同じ手順に従って調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３３１．０［Ｍ−Ｈ］−、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：３．２６分
スキームＡ１１：（３−カルバモイル−６−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関する一般プロトコル
Ａ． ６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４０８ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４４７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３３３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃにより希釈し、１Ｎ ＨＣｌにより洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを１０／０から８／２）によって精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．４７分。
Ｂ． （３−カルバモイル−６−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド（４００ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６２ｍＬ、２．４５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から５／５）によって精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３２７．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０３分。
Ｃ． （３−カルバモイル−６−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸
（３−カルバモイル−６−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６９６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．４３分。
（３−カルバモイル−６−メチル−インダゾール−１−イル）−酢酸
表題化合物は、６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸から、（３−カルバモイル−６−クロロ−インダゾール−１−イル）−酢酸の調製に関するスキームＡ１１において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．３３分。
スキームＡ１２：３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸の調製
Ａ． １Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
窒素雰囲気下、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸セシウム（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加して層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶かし、得られた沈殿物をろ別すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．５５；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２７４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｊ）：３．７７分。
Ｂ． １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、５℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、５５７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５℃で３０分間撹拌した後、温度を５℃〜１０℃に維持しながら、クロロスルホニルイソシアネート（２．４２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この淡黄色溶液を室温でさらに３．５時間撹拌した。酢酸（２２．５ｍＬ）を添加し（発熱）、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した後、氷および水（１００ｍＬ）を添加した。白色の濃厚な懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾別して、ＭｅＯＨに溶かし、再度濾別すると表題化合物が得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ(ppm) : 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H).
Ｃ． １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．３３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦの１：１（２８ｍＬ）混合物中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を添加し、この溶液を３回脱気し、空気を窒素により、次に水素を含む窒素で置きかえた。この反応混合物を水素雰囲気下、終夜さらに撹拌し、触媒をセライトパッドにより除去し、ＴＨＦにより洗浄した。溶媒を濃縮すると黄色固体が得られ、これを次にＥｔ２Ｏに溶かして濾別すると、表題化合物が得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO)δ(ppm) : 12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H).
Ｄ． ３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸アミド
窒素下、トルエン（３０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２もトルエンの代わりに使用することができる）中の１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．３１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（８９３μｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＰＰＡ（１．５４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜さらに撹拌した。溶媒を濃縮して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、沈殿物を濾過すると、アシルアジド中間体（５６５ｍｇ）が得られた。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、ＴＬＣにより観察されるこのアシルアジドが消失するまで、この懸濁液を１．５時間還流した。トルエンを真空下で濃縮し、表題のイソシアネートをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm) : 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H).
項目Ｂ：様々な５員複素環の合成
スキームＢ１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ａ． （Ｓ）−４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、０℃、２５分間でＤＭＦ（６．３９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（７．５９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、続いて（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、完了するようにした。この混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の氷冷水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×２）、水により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から９：１）により精製すると、表題物質が黄色油状物として得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）＝０．２；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、１７０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．９３分。
Ｂ． （Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（３．３２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５１．４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、−７８℃の温度に維持しながら、固体のＮａＢＨ４（１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。ＭｅＯＨ（２５．７ｍＬ）を滴下添加し、反応混合物を０℃に到達させ、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、表題物質が黄色油状物として得られた。Ｒｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．３０；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３１６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．７４分。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
アルゴン下、（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．１２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液に、−２０℃でジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、８．２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−１０℃で２時間さらに撹拌した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、８．２６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を再度添加し、この反応混合物を−１０℃で２時間さらに撹拌し、反応を完結させた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを−２０℃でゆっくりと添加し（発熱）、続いてＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）により抽出した。合わせた有機層にＮａ２Ｓの結晶を数粒、および水（比はＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ、２０：１）を添加し、この二相混合物を３０分間撹拌した。水を添加して層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、ジアステレオ異性体（４：６、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）／（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ））の混合物が得られた。ジアステレオ異性体の絶対立体化学は、ＮＭＲによって決定した。Ｒｆ、ＴＬＣ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）＝０．２５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１８６．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、２３０．２［Ｍ−ｔＢｕ］＋、２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．７５分。
Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３６０ｇ）の混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：８ ＳＭＢ ｃｏｌｕｍｎｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０）により、そのジアステレオ異性体に分離し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルが得られた；ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ｐｒｅｐ、２０ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：６．９４分、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ｐｒｅｐ、２０ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ８０／２０、流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：４．２０分。
Ｅ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＯＨ（水中１Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４（ｐＨ１まで）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した（×３）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ：２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41および1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
スキームＢ２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−３−カルボン酸の調製
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ 水性ＨＣｌにより洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から４：６）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１６７．９［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル塩酸塩
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５．８ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）中、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌し、続いて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＭＳ：１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−アリルエステル塩酸塩（１．０３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。１．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２．７０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＭＦを蒸発させた。残留物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を合、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製した。Ｒｆ、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）＝０．６；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３９１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．７８分。
Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、アリル塩化パラジウムダイマー（０．０８４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（０．２８８ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６９ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、ギ酸（０．５１３ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１．８６ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．３８ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−Ｔｉｏｌ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ上で濾過した。濾液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：２０分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から８０％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、３５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：１．８４分。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：8.66 (dd, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.95-1.07 (m, 1H), 0.67-0.81 (m, 1H).
スキームＢ３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１２．３ｍＬ）を添加した。３０分の撹拌後、得られた混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（４１ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、臭化ベンジル（１．０４５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させて、残留物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）＝０．４５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．８９分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣＬ（１０．６ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（３０．２ｍＬ）の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．９８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。３．２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５．１５ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）およびのＤＩＰＥＡ（４．７５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて１Ｎ 水性ＨＣｌおよび、５％水性ＮａＨＣＯ３により連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製した。表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）＝０．３３；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．９７分。
Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（２．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、７２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄した。濾液を濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：２．２９分。
スキームＢ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関する一般プロトコル
Ａ． （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（３２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させた。この残留物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）により抽出した。この水層を６Ｎ ＨＣｌにより酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．６６分。
Ｂ． （Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（２９．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（２．１５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７．０９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間、撹拌した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加することにより、この反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３１分。
Ｃ． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル
表題化合物は、J.Kenneth RobinsonらのTetrahedron 1998年、54巻、981〜996頁により記載されているものと同様の方法で調製した。（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（７．５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７．６７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）および４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（０．７９７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を９０℃に終夜加熱した。次に、この反応混合物を濃縮した。粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の水溶液、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から８：２）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．２４分。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステルも単離した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．１５分。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸ジベンジルエステル（３０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（３０ｇ）を添加した。この反応混合物を６５℃で終夜加熱し、次に室温まで冷却して濾過した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５の残留物をＭｅＯＨにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から５：５）により精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、４３０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０７２分。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
アルゴン下、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（１７．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、次に、ＤＡＳＴ（１２．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から０：１０）によって精製すると、２種の位置異性体の混合物が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０５．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３４分。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジルエステル（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、次に、ガラスファイバー上で濾過をして、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によりすすいだ。濃縮後、この残留物を終夜、凍結乾燥した。得られた粉末を１／１のＴＨＦ／水（２０ｍＬ）に溶解し、次に１Ｎ 水性ＮａＯＨ（０．７５５ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から６：４）により精製すると、表題化合物の混合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：０．６５分。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミン（項目Ｃにおいて記載した通りに調製した。８８ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９９ｍＬ、１．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から５：５）により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 6.27 (m, 1H), 5.18-4.90 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.09-3.57 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.23-3.01 (m, 1H), 2.01-1.59 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 9H), 1.32-1.24 (m, 1H).
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、工程Ｇにおいて、（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルアミン、およびＤＭＦ中のＨＢＴＵの代わりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴ３Ｐを使用し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関するスキームＢ４において記載したものと同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.32-7.82 (m, 1H), 5.43-4.99 (m, 1H), 4.44-3.99 (m, 2H), 3.96-3.21 (m, 6H), 2.13-1.88 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 9H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 3H).
スキームＢ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ａ． （Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸（４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で臭化ベンジル（２．５１ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．３１ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）による精製によって、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２１８［Ｍ−ｔＢｕ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．４４分。
Ｂ． （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−アルファ（３０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌して、両方の相に濁りがなくなるようにし、次に０℃に冷却した。（Ｓ）−４−メチレン−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４８ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃で亜硫酸ナトリウム（１４．５ｇ）を添加することによりクエンチし、次に、室温まで到達させて１時間、撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）により抽出した後、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製すると、所望の化合物が分離できない混合物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．８４分。
Ｃ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４６ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．４５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１６ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）により精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた：ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、５１０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．８３分、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、５１０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．９５分。
Ｄ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２．２１ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、５１２．６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：３．００分。
Ｅ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−フルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．５３ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２）によって精製すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３９８．４［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．０７分。
Ｆ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルチオノクロロフォーメート（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３１１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）により希釈して、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ），およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）により精製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．７３分。
Ｇ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−（４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＶＡＺＯ（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（０．２４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間還流し、次に室温で１６時間撹拌して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）による精製によって、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．３８分。
Ｈ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２２１ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に含有する溶液を、水素雰囲気下に置き、５時間撹拌した。触媒をセライトパッドにより除去し、ＭｅＯＨにより洗浄した。溶媒を真空下で除去すると、表題物質が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４６．３［Ｍ−Ｈ］−、２９２．３［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、４９３．４［２Ｍ−Ｈ］−。
スキームＢ６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミドの調製に関する一般プロトコル
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３４４７ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルアミン（項目Ｃにおいて記載した通りに調製した。７００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３８１ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０：０から５：５）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１）＝０．５、ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３６３．２〜３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．８５分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．２３ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。この残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３をこの水層に添加し、この層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）により抽出した。有機層をすべて合わせて乾燥（相分離器）し、濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 7.96 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.00 - 2.20 (m, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H), 0.41 (m, 1 H), 0.33 (m, 1 H).
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド
は、工程Ａにおいて、ＨＢＴＵおよびＤＭＦの代わりに、Ｔ３ＰおよびＣＨ２Ｃｌ２を使用し、スキームＢ６における（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミドの調製に関するものと同じ手順を使用することにより調製した。
スキームＢ７：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸の調製
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化ベンジル（２．２６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを濃縮させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、層を分離して水相をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水して濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００）により精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：２．２３分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（７．５４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄色油状物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．２４分。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（３．９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。２．２６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．５６ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）により抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：０から０：１０）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ、（ＥｔＯＡｃ）＝０．８５；ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４３６．３［Ｍ＋ＮＨ４］＋、４６３．２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．８２分。
Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３．９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１；２４０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３９０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をセライト上で濾過した。揮発物を減圧下で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４６．２［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３２７．１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｂ）：１．１２分。
項目Ｃ：シクロアルキル−メチルアミン中間体の合成：
スキームＣ１：（Ｓ）−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミンおよび（Ｒ）−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミンの調製
Ａ． （２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（２，２−ジクロロシクロプロピル）−メチルアミン（１．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３．０５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。この残留物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄して乾燥（相分離器）し、濃縮すると表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：４．１６分。
Ｂ． （（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの混合物をキラル分取ＳＦＣにより、その鏡像異性体に分離し、（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル：ｔＲ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ７０：３０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：６．１６分、および（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル：ｔＲ（ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ７０：３０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：７．２８分が得られた。
Ｃ． （Ｓ）−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペラジンポリマー結合体（１．５ｍｍｏｌ／ｇ）（３．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含む丸底フラスコを室温で７２時間、フラスコ震とう器に置いた。次に、この懸濁液を濾過し、樹脂をＤＭＦにより洗浄した。体積が８ｍＬに減少するまでこの濾液を濃縮し、脱保護した物質を単離することなく、次の工程に使用した。
（Ｒ）−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミン
表題化合物は、（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルから、（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミンの調製に関して記載したものと同じ手順を使用して調製した。
スキームＣ２：（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メチルアミンの調製に関する一般プロトコル
Ａ． ２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メタノール（３５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（５７２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（０．６１５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ入れ、１Ｎ水性ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３により連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から６／４）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．４１分。
Ｂ． （２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メチルアミン
２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６１２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１２６μＬ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．６ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌し、続いて１時間還流下で加熱した。この反応混合物を室温にし、沈殿物を濾過した。沈殿物をＥｔＯＨにより洗浄した。１Ｎ水性ＨＣｌをこの濾液に添加し、ＥｔＯＨを蒸発により除去した。残留水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）、およびＥｔＯＡｃ（１×）により洗浄し、続いて、６Ｎ水性ＮａＯＨによりｐＨをアルカリ性に調節した。このアルカリ性水層をＣＨ２Ｃｌ２により数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（相分離器）し、表題化合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、表題化合物を単離することなく、次の工程に使用した。
（２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩
表題化合物は、（２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピル）−メタノールから、スキームＣ２における（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メチルアミンの調製に関して記載したものと同じ手順を使用することにより調製した。この場合、生成物は、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを合わせた抽出物に添加した後、ＨＣｌ塩として単離した。
（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩
表題化合物は、（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）−メタノールから、スキームＣ２における（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メチルアミンの調製に関して記載したものと同じ手順を使用することにより調製した。この場合、生成物は、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを合わせた抽出物に添加した後、ＨＣｌ塩として単離した。
（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−メタノール
アルゴン雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、２．７３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１．８２ｍＬ）の溶液に、０℃で２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（０．９１ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、再度、０℃に冷却して、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、６Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を連続して添加した。この反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
スキームＣ３：（（±）−Ｃｉｓ−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩の調製に関する一般プロトコル
Ａ． （±）−Ｃｉｓ−（２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メタノール
表題化合物はTet.lett.、1986年、27巻、893〜896頁において記載されている通り調製した。ｃｉｓ−２−ブテン−１−オール（１ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）および臭化テトラメチルアンモニウム（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、１３．５ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（２×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／５）：０．８９。
Ｂ． （±）−Ｃｉｓ−２−（２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
（±）−ｃｉｓ−（２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メタノール（１．８ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．７０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．３５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（１．８４ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ水性ＨＣｌおよび５％水性ＮａＨＣＯ３により連続して洗浄した。この有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から６／４）、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、溶離液：１７分間でＨ２Ｏ中の４０から１００％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速４０ｍＬ／分）によって精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８／２）＝０．４３；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：３．９３分。
Ｃ． （（±）−Ｃｉｓ−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩
（±）−ｃｉｓ−２−（２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１７３μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをこの濾液に添加し、次に濃縮した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）−Ｔｒａｎｓ（２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−２−ブテン−１−オールから、スキームＣ３における（（±）−ｃｉｓ−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピル）−メチルアミン塩酸塩の調製に関して記載したものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＣ４：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩および（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩の調製
Ａ． （２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メタノール
ＬｉＡｌＨ４（１．５９２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ１０ｍＬ中の（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−カルボン酸（５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水によりクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテルにより数回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 4.87 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.68 (dd, 1H), 1.30 (t, 1H).
Ｂ． ２，２−ジクロロ−シクロプロパンカルボアルデヒド
（２，２ジクロロ−シクロプロピル）−メタノール（３．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（８．８１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で粉末にしてセライトパッド上で濾過し、濾液を濃縮した。この残留物をさらにＥｔ２Ｏ中で粉末にしてセライトパッド上で濾過した。濾液を濃縮すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 9.30 (d, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.39 (t, 1H), 2.23 (dd, 1H).
Ｃ． （Ｓ）−Ｎ−（（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，２−ジクロロ−シクロプロパンカルボアルデヒド（３．５０ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６９ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。次に、チタンテトライソプロポキシド（１１．４５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この残留物をセライト上にロードし、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から４／１）によって精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：１．０５分および１．０６分。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.73 (m, 0.5H), 7.62 (m, 0.5H), 3.01 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 9H).
Ｄ． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．１４ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１４ｍＬ）溶液に、−５０℃で臭化メチルマグネシウム（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、１１．４０ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を終夜、室温までゆっくりと温めた。次に、この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この残留物をセライト上にロードし、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００／０から８５／１５）によって精製すると、分離された２種のジアステレオ異性体が得られた。（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm) : 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.44 (dd, 3H), 1.27 (m, 9H), 1.22 (m, 1H). (S)-N-((R)-1-((S)-2,2-ジクロロシクロプロピル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド: (400 MHz, CDCl3)δ(ppm) : 3.23-3.12 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.53 (dd, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.22 (m, 9H).
Ｅ． （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３１１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．５４ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応（raection）混合物を濃縮し、生成物をジエチルエーテルから結晶化した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 8.39 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (d, 3H).
Ｆ． （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＭＥＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２．５４ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を濃縮し、生成物をジエチルエーテルから結晶化した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 8.19 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.43 (d, 3H).
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン塩酸塩
は、（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−カルボン酸から、工程Ｃにおいて、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用し、スキームＣ４に従って調製した。
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）エチルアミン−２，２，２−Ｄ３塩酸塩
は、（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−カルボン酸から、工程Ｄにおけるヨウ化メチルｄ３マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を使用し、スキームＣ４に従って調製した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：１５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 8.35 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (t, 1H).
スキームＣ５：２−アミノ−２−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エタノールの調製に関する一般プロトコル
Ａ． （Ｒ）−Ｎ−（（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，２−ジクロロ−シクロプロパンカルボアルデヒド（２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９５９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（４．２２ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下、この反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この残留物をセライト上にロードし、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から４／１）によって精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：１．０５分および１．０６分。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.73 (m, 0.5H), 7.62 (m, 0.5H), 3.01 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 9H).
Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−１−シアノ（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トリメチルシリルシアニド（１．７７２ｍＬ、１３．２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（０．４８８ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−Ｎ−（（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を０℃で７時間撹拌し、次に室温までゆっくりと温めて、７２時間撹拌した。粗製混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ＯＢＤ、２０分間でＨ２Ｏ中、ＣＨ３ＣＮを５から１００、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、所望の化合物がジアステレオ異性体の１：１混合物として得られた。NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 6.67 (m, 1H), 4.14 (t, 0.5H), 4.02 (t, 0.5H), 2.51 (m, 0.5H), 2.29 (m, 0.5H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (t, 0.5H), 1.67 (t, 0.5H), 1.19 (s, 4.5H), 1.14 (s, 4.5H).
Ｃ． ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）酢酸２−メチル
（Ｒ）−Ｎ−１−シアノ（２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の６Ｍ ＨＣｌ（３０．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）溶液を２．５時間加熱して還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を注意深く添加して、ｐＨを１２に調節した。次に、ジオキサン、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．４８ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ ＨＣｌにより注意深く酸性にしてｐＨ＝２にし、次に、ＥｔＯＡにより数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。この粗生成物をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（メタノール中２Ｍ、４．７２ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物を蒸発し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ＯＢＤ、２０分間でＨ２Ｏ中、ＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製すると、表題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.87 (d, 0.5H), 7.60 (d, 0.5 H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.65 (s, 1.5H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.88 (dd, 0.5H), 1.79 (dd, 0.5H), 1.59 (t, 0.5H), 1.40 (4.5H), 1.39 (s, 4.5 H), 1.34 (m, 0.5H).
Ｄ．［１−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，２−ジクロロシクロプロピル）酢酸２−メチル（３０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５１１ｍｌ、１．０２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温にゆっくりと到達させて、３時間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨをゆっくりと添加し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×２）により抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサンからｃ−エキサン（ｅｘａｎｅ）／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製すると、［１−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ−１が得られた：白色固体；ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）：０．５０；NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 8.87 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.34 (m, 1H, 水シグナルと重複), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 10H)および[1-(2,2-ジクロロ-シクロプロピル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルDia-2: 白色固体; TLC, Rf (EtOAc): 0.40; NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) : 7.08 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (dd, 1H), 1.46 (t, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｅ． ２−アミノ−２−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エタノールＤｉａ−２
［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．５２ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌して濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
Ｆ． ２−アミノ−２−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エタノールＤｉａ−１
表題化合物は、スキームＣ５の工程Ｅに従い、［１−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ−１から調製した。
２−アミノ−２−（２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エタノールＤｉａ−３およびＤｉａ−４
表題化合物は、スキームＣ５に従い、工程Ａにおいて（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用し、２，２−ジクロロ−シクロプロパンカルボアルデヒドから、Ｄｉａ−１およびＤｉａ−２に関してそれぞれ記載されている通り調製した。
スキームＣ６：（３−メチル−シクロブチル）−メチルアミンの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−メチレンシクロブチル）メチルアミン（２５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。生成物はジアステレオ異性体の混合物として得られ、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
スキームＣ７：スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−メチルアミン塩酸塩の調製
（３−メチレン−シクロブチル）−メチルアミン（１ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６１ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．９２ｍＬ、２２．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から９／１）により精製すると、表題化合物が得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３）＝０．７３、ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４２．０［Ｍ−ｔＢｕ］＋；２２０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｂ． スピロ［２．３］ヘキサ−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−メチレン−シクロブチルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（１０．２ｍＬ）溶液に、クロロヨードメタン（０．７０９ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。続いて、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（４．８８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から８／２）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１５５．９［Ｍ−ｔＢｕ］＋；２３４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｃ． スピロ［２．３］ヘキサ−５−イル−メチルアミン塩酸塩
スピロ［２．３］ヘキサ−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２２ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。
スキームＣ８：（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩の調製に関する一般プロトコル
Ａ． （３，３−ジメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル
ＤＭＥ（１３．２１ｍＬ）中のＮａＨ（０．６６６ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でトリエチルホスホノアセテート（３．９１ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌し、室温にしてＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏにより洗浄した。有機層を乾燥、濾過して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から９：１）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）＝０．７５、ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：４．３２分。
Ｂ． （３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
ＥｔＯＨ（２５．８ｍＬ）中の（３，３−ジメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（１．５２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素雰囲気下、２日間撹拌した。ＴＬＣによる出発原料の消失によって、反応をモニタリングした。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
Ｃ． （３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１、１１．８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１．８５ｍＬ）中の（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（１．４１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５９７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲによるメチルエステルのシグナルの消失によって、この反応をモニタリングした。この反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより数回抽出した。合わせた有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
Ｄ． （３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−酢酸（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３６０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５５８μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させて乾燥した。この残留物をトルエン（８ｍＬ）に溶かし、ベンジルアルコール（７３２μＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、続いて濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０／０から６／４）により精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７／３）＝０．６８、ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｄ）：４．２６分。
Ｅ． （３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩
（３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．９ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．１１ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５．８４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気下、１６時間撹拌し、セライト上で濾過した。この濾液を濃縮し、生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩
表題化合物は、２，２−ジメチルシクロヘキサノンから、スキームＣ８における（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンの調製に関して記載したものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−メチルアミン塩酸塩
表題化合物は、２，２−ジメチルシクロペンタノンから、スキームＣ８における（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メチルアミンの調製に関して記載したものと同じ手順を使用することにより調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
スキームＣ９：（２−フルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩の調製
Ａ． ２−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩
２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）およびＰｔＯ２（５５．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、水素雰囲気下（３ａｔｍ）、６７時間撹拌した。続いて、この反応混合物をセライト上で濾過し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌをこの濾液に添加し、次に濃縮すると表題化合物が得られた。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
Ｂ． （２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５１５ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７７５ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から６／４）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｃ． （２−フルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．０９５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から７／３）により精製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２５４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｄ． （２−フルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中の（２−フルオロ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾燥した。この化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
項目Ｄ：実施例１〜１２３の合成
選択化合物の１Ｈ ＮＭＲデータは、項目Ｄの終わりに見いだすことができる。
スキームＤ１：実施例１の調製に関して記載されている一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（項目Ｂにおいて記載した通り調製した。２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（７．８３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３９．９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で終夜撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、１２分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ３を含有、流速４５ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４０４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｅ）：２．３１分。
以下の実施例は、特に明記されていない場合（表１の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例１の調製に関するスキームＤ１において記載されている一般手順に従って調製した。
スキームＤ２：実施例２５の調製に関する一般プロトコル：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−シクロヘキシルメチル−アミド
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６２１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、２０分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、流速４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：２．１６分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．３１分。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−シクロヘキシルメチル−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０４ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、３−イソシアナト−インドール−１−カルボン酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌して濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、２０分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを２０％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｃ）：１．９１分。
以下の実施例は、特に明記されていない場合（表２の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例２５の調製に関するスキームＤ２において記載されている一般手順に従って調製した。
スキームＤ３：実施例３１の調製に関する一般プロトコル：１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−メチルアミン（項目Ｃにおいて記載されている通り調製した。３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（９７５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水およびブラインにより連続して洗浄した。有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０／０から４／６）により精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３４９．２〜３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：０．９６分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４８０μＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：２４９．１〜２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：０．４８分。
Ｃ． １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド塩酸塩（２９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載した通り調製した。１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（３７４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、１２分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ／７．３ｍＭ ＮＨ３、流速４５ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４６７．１〜４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：０．７８分。
以下の実施例は、特に明記されていない場合（表３の最後の注釈を参照されたい）、市販のビルディングブロックから、実施例３１の調製に関するスキームＤ３において記載されている一般手順に従って調製した。
［実施例１２２］
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド
（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、０℃でチオアニソール（０．１７０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、この反応混合物を室温にして、１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速：４０ｍＬ／分、溶離液：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有）により精製した。純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４８７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、４６５．０［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（条件ｂ）：３．９８分。
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２，２−ジクロロシクロプロピル）メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
は、工程Ｃにおいて（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸の代わりに２−（３−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（項目Ａにおいて記載されている通り調製した）を用い、スキームＤ３において記載されている通り調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、５７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５９９．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−；ｔＲ（条件ｂ）：５．１８分。
［実施例１２３］
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
Ａ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（Ｓ）−カルボキシ−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−メチル］−カルバモイル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、および塩化トリメチルシリル（０．４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。予め形成させた活性（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｍｍｏｌ）（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５９８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）から、ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌して調製した）を、ビスシリル化（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸の溶液に添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）して濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８−ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：１８分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは０．１％ＴＦＡを含有、流速：４０ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｈ）：０．９２分。
Ｂ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（Ｓ）−カルボキシ−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−メチル］−カルバモイル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３．７ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０８５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦにより洗浄した。濾液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３．７０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３０．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加の、ＴＨＦ（３．７０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３０．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、条件ｈ）：０．９５分。
Ｃ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチル］−アミド塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：３０３．３［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ（ＨＰＬＣ、条件ｈ）：０．５６分。
Ｄ． （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチル］−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチル］−アミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３８μＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２１．７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９．８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２１．７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（相分離器）し、濃縮した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ、条件ｈ）：１．０６分。
Ｅ． １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチル］−アミド（６３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−インダゾール−１−イル）−酢酸（項目Ａにおいて記載されている通り調製した。３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００、１２分間でＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮを５％から１００％、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏは７．３ｍＭ ＮＨ３を含有、流速４５ｍＬ／分）により精製した。純粋なフラクションを濃縮した。残留物を１Ｎ 水性ＨＣｌ（０．２７５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌し、続いて凍結乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄して乾燥（相分離器）し、濃縮した。生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、凍結乾燥した。ＭＳ（ＵＰＬＣ／ＭＳ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ（ＨＰＬＣ条件ｆ）：３．２２分。
分離項目
方法１：
実施例１７および実施例１８の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、３９０×７６．５ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１５、流速：８０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例１７−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１３．４９分、および実施例１８−Ｄｉａ２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：２０．５４分が得られた。
方法２：
実施例１９および実施例２０の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＡｃ７５：１５：１５、流速：１２ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例１９−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＡｃ７５：１５：１５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ３１０ｎｍ）：１２．２１分、および実施例２０Ｄｉａ２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＡｃ７５：１５：１５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ３１０ｎｍ）：１５．０６分が得られた。
方法３：
実施例２１および実施例２２の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×４８ｍｍ、溶離液：ＥｔＯＨ１００％、流速：１００ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例２１−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００、流速：０．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１９．７５分、および実施例２２−Ｄｉａ２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００、流速：０．５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：２５．２１分が得られた。
方法４：
実施例６８および実施例６９の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ３０：７０、流速：５０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例６８：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００、流速：０．８ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１１．３６分、および実施例６９：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ１００％、流速：０．８ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１６．３分が得られた。
方法５：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドおよび１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ：ＩＰＡ６０：４０：１、流速：１００ｍＬ／分、圧力：１２０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７０：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ：ＩＰＡ６５：３５：１、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：３．７３分、および実施例３１：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ：ＩＰＡ６５：３５：１、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：６．３０分が得られた。
方法６：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドおよび１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、溶離液：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：３０、流速：９ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：５．６７分、および実施例７２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：５０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：９．５２分が得られた。
方法７：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ６５：３５、流速：１２０ｍＬ／分、圧力：１５０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７３：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ７０：３０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：５．５１分、および実施例７４：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ７０：３０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：６．０７分が得られた。
方法８：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）または（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミドの混合物を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ５０：５０、流速：８０ｍＬ／分、圧力：１２０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７５：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ５０：５０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３２５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：４．１６分、および実施例７６：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ５０：５０、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３２５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：９．９７分が得られた。
方法９：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１０、流速：１１ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７７：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１６．５４分、および実施例７８：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７５：１５：１０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：２０．１５分が得られた。
方法１０：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）および（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｓｃＣＯ２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ７０：３０：０．３、流速：９０ｍＬ／分、圧力：１２０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例７９：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ６５：３５：０．３５、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０８ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：４．９５分、および実施例８０：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ｉ−ＰｒＯＨ：ＩＰＡ６５：３５：０．３５、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ３０８ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：６．８９分が得られた。
方法１１：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）および（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０μｍ、２００×５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＤＭＭＥ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ５０：４０：１０：０．０５、流速：７０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例８１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＤＭＭＥ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ５０：４０：１０：０．０５）、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：７．３５分、および実施例８２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＤＭＭＥ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ５０：４０：１０：０．０５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：８．４７分が得られた。
方法１２：
実施例８３および実施例８４の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０μｍ、５００×４８ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：２０：２０、流速：９０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例８３：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ６０：４０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：９．２９分、および実施例８４：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ６０：４０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：１２．７５分が得られた。
方法１３：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ３１：３０：３０：９、流速：８０ｍＬ／分、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×２０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＮ５０：４５：５、流速：６〜９ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例８５−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＮ５０：４５：５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１４．５９分、実施例８６−Ｄｉａ２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＮ５０：４５：５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：１６．４５分、実施例８７−Ｄｉａ３：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＮ５０：４５：５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：２１．９８分、および実施例８８−Ｄｉａ４：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＣＨ３ＣＮ５０：４５：５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）：２５．９５分が得られた。
方法１４：
１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、５００×４８ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ５０：３０：２０、流速：９０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例９１−Ｄｉａ４：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ３００ｎｍ）：２６．１４分が得られた。３種の別のジアステレオ異性体の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０μｍ、５００×４８ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速：９０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、実施例８９−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ３００ｎｍ）：１７．１８分、ならびに実施例９０−Ｄｉａ２およびＤｉａ３：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２０：１０、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ３００ｎｍ）：１８．９１分が得られた。
方法１５：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、２０ｕｍ、５００×５０ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ４０：６０、流速：６０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ４０：６０、流速０．８ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：９．７８分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ４０：６０、流速：０．８ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：２４．２２分が得られた。
方法１６：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０ｕｍ、３９３×７６．５ｍｍ、溶離液：ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ８５：１５、流速：６０ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ８５：１５：流速１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：６．２２分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ヘプタン：ｉ−ＰｒＯＨ８５：１５、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）：７．１４分が得られた。
方法１７：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）および（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ９５：５、流速：８０ｍＬ／分、圧力：１５０ｂａｒ）により、そのジアステレオ異性体に分離し、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ９５：５、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力：１５０ｂａｒ）：３．４７分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）または（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ（ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｓｃＣＯ２：ＭｅＯＨ９５：５、流速：３ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ、圧力１５０ｂａｒ）：４．４９分が得られた。
方法１８：
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ、２５０×２０＋２５０×１０ｍｍ、溶離液：ＴＢＭＥ：ＣＨ３ＣＮ９２：８、流速：６ｍＬ／分）により、そのジアステレオ異性体に分離し、１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ１：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＴＢＭＥ：ＣＨ３ＣＮ９２：８、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ）：４３．８０分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ２：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＴＢＭＥ：ＣＨ３ＣＮ９２：８、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ）：５１．６８分、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ３：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＴＢＭＥ：ＣＨ３ＣＮ９２：８、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ）：４９．４２分、および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−Ｄｉａ４：ｔＲ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＴＢＭＥ：ＣＨ３ＣＮ９２：８、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ２１５ｎｍ）：６０．８４分が得られた。
選択化合物の１Ｈ ＮＭＲデータ
実施例６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 9.20 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.73 (t, 1 H), 3.44 - 3.61 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.56 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 - 1.18 (m, 5 H), 0.95 (d, 3 H), 0.75 - 0.93 (m, 3 H)
実施例２２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.44 (d, 1 H), 8.05 - 8.12 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 3.70 (t, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.03 - 2.28 (m, 2 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 0.97 - 1.58 (m, 10 H), 0.93 (s, 3 H), 0.80 - 0.86 (m, 1 H), 0.76 (s, 3 H)
実施例３１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.18 (d, 1 H), 8.11 (bs., 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H), 7.36 (bs., 1 H), 7.26 (t, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.14 - 3.26 (m, 2 H), 2.08 - 2.28 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 0.68 - 0.75 (m, 1 H)
実施例４４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.28 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.94 - 8.09 (m, 2 H), 7.67 (bs., 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H, 残存H2Oピークに隠れている), 2.94 (s, 3 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.70 (dd, 1 H), 1.41 (t, 1 H), 1.04 - 1.19 (m, 4 H), 0.64 - 0.75 (m, 1 H)
実施例４５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.13 (bs., 1 H), 7.98 - 8.10 (m, 2 H), 7.70 (bs., 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.31 (dd, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.70 (dd, 1 H), 1.41 (t, 1 H), 1.03 - 1.18 (m, 4 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H)
実施例５２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.17 (d, 1 H), 8.11 (bs., 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.37 (bs., 1 H), 7.26 (t, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 3 H), 3.23 (t, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 1.64 (dd, 1 H), 1.32 (t, 1 H), 1.15 (t, 1 H), 0.91 (d, 1 H)
実施例５３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 5.77 (d, 1 H), 5.38 - 5.50 (m, 3 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.15 (dd, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.74 (dd, 1 H), 1.44 (t, 1 H), 1.26 (d, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 0.99 - 1.07 (m, 1 H), 0.82 (m, 1 H)
実施例５６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.67 (d, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 - 2.29 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.67 (dd, 1 H), 1.34 (t, 1 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 0.69 - 0.75 (m, 1 H)
実施例５８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.88 (d, 0.4 H) 8.12 - 8.24 (m, 1.6 H) 7.35 - 7.70 (m, 4 H) 7.24 - 7.32 (m, 1 H) 5.29 - 5.70 (m, 2.6 H) 5.04 (d, 0.4 H) 4.88 (t, 0.4 H) 4.38 (t, 0.6 H) 3.44 - 4.28 (m, 3 H) 2.04 - 2.85 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 1 H) 1.64 - 1.82 (m, 1 H) 1.54 (t, 0.4 H) 1.42 (t, 0.6 H) 1.25 (d, 1.2 H) 1.12 (d, 1.8 H)
実施例５９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.81 (d, 0.5 H) 8.16 - 8.26 (m, 1.5 H) 7.35 - 7.74 (m, 4 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 5.19 - 5.65 (m, 2.5 H) 4.98 - 5.11 (m, 1 H) 4.61 (d, 0.5 H) 4.36 - 4.46 (m, 0.5 H) 3.95 - 4.26 (m, 2 H) 3.47 - 3.78 (m, 1.5 H) 3.47 (s, 1.5H) 3.44 (s, 1.5H) 1.84 - 2.02 (m, 1 H) 1.65 - 1.80 (m, 1 H) 1.53 (t, 0.5 H) 1.38 (t, 0.5 H) 1.25 (d, 1.5 H) 1.12 (d, 1.5H)
実施例６１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.48 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.27 (dd, 1 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 1.95 (td, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.73 (dd, 1 H), 1.44 (t, 1 H), 1.12 (d, 3 H), 1.00 - 1.06 (m, 1 H), 0.79 - 0.84 (m, 1 H)
実施例６２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2 H), 7.99 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.47 - 2.53 (m, 2 H, 残存DMSOピークに隠れている), 2.17 - 2.33 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 1 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H), 0.73 - 0.83 (m, 1 H)
実施例６３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.27 (dd, 1 H), 2.13 - 2.18 (m, 4 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 1.73 (dd, 1 H), 1.44 (t, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 0.99 - 1.06 (m, 1 H), 0.79 - 0.84 (m, 1 H)
実施例７０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.18 (d, 1 H), 8.11 (bs., 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 (bs., 1 H), 7.27 (t, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.45 (d, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.15 - 3.35 (m, 2 H, 残存H2Oピークに隠れている), 2.24 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.64 (dd, 1 H), 1.34 (t, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 0.71 (m, 1 H)
実施例９３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2 H), 8.12 (bs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.28 - 3.39 (m, 2 H, 残存H2Oピークに隠れている), 3.28 (d, 1 H), 3.17 (dt, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 3 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.66 (dd, 1 H), 1.35 (t, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H), 0.75 - 0.82 (m, 1 H)
実施例９４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2 H), 8.13 (bs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 (m, 3 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.67 (dd, 1 H), 1.34 (t, 1 H), 1.02 (dt, 1 H), 0.76 - 0.82 (m, 1 H)
実施例９９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.47 (dt, 1 H), 8.13 (bs, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.53 (dt, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 2 H), 2.58 - 2.64 (m, 3 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.66 (dd, 1 H), 1.30 - 1.36 (m, 1 H), 0.98 - 1.06 (m, 1 H), 0.76 - 0.82 (m, 1 H)
実施例１００：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.81 (d, 2 H), 8.11 (bs, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 5.77 (dd, 1 H), 5.55 (q, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.23 (dd, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 4 H), 1.33 (td, 1 H), 0.96 - 1.06 (m, 1 H), 0.76 - 0.82 (m, 1 H)
実施例１１０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.85 (d, 2 H), 8.13 (bs., 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 4 H), 7.29 (bs., 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.43 (d, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 2 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H), 1.78 - 1.93 (m, 2 H), 1.67 (dd, 1 H), 1.33 (t, 1 H), 0.98 - 1.06 (m, 1 H), 0.69 - 0.75 (m, 1 H)
実施例１１１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.16 (bs., 1 H), 8.04 (bs., 1 H), 7.82 - 7.98 (m, 1 H), 7.64 (bs., 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.68 (dd, 1 H), 1.34 (t, 1 H), 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 0.69 (m, 1 H)
実施例１１２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.28 (d, 1 H), 8.17 (d, 2 H), 7.96 (m, 1 H), 7.66 (bs., 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 3.09 - 3.22 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.20 - 2.40 (m, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.67 (dd, 1 H), 1.34 (t, 1 H), 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 0.62 - 0.80 (m, 1 H).

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩


    ［式中、
    Ａは、

    から選択される基であり、
    ｍは、０〜２ｐ＋４の整数であり、
    ｐは、０、１、２または３であり、
    Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
    Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
    Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよび任意選択のヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、メチルアミノであり、
    Ｘ１は、ＣＲ ９ Ｒ ２２ であり、
    Ｘ２は、ＣＲ ７ Ｒ ８ であるか、または
    Ｘ１およびＸ２は、組み合わされて、式−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｈ）−または−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であるオレフィンを形成し、Ｃ（Ｒ７）はＸ３に結合しており、
    Ｘ３は、（ＣＲ ６ Ｒ ２１ ） ｑ であり、ｑは０、１または２であり、
    Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＨもしくはＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＯＣ（Ｏ）ＮＲＣＲＤからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル置換基のそれぞれは、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＮＲＡＲＢからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
    Ｒ２０は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２１は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、
    Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    ＣＲ７Ｒ８は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、０、１つもしくは２つの置換基により置換されている３〜６員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
    Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、環外のメチリデン（＝ＣＨ２）を形成し、
    Ｒ７およびＲ２２、またはＲ８およびＲ９は一緒になって、エポキシド環または３〜６員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
    Ｒ６およびＲ７、またはＲ８およびＲ２１は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＮＲＡＲＢにより置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されており、
    Ｒ２０およびＲ２２は一緒になって、３員の縮合炭素環式環系を形成し、
    Ｒ９およびＲ２１は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
    Ｒ７およびＲ２０は一緒になって、１〜３個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
    ＣＲ１０Ｒ１１は一緒になって、ジェミナルなシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ１２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１３は、出現する毎に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１３が一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、または２つの隣接位にあるＲ１３は、二重結合を形成し、
    ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＣＲＤは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。
  2. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその塩


    ［式中、
    ｍは、０〜２ｐ＋４の整数であり、
    ｐは、０、１、２または３であり、
    Ｚ１は、Ｃ（Ｒ１）またはＮであり、
    Ｚ２は、Ｃ（Ｒ２）またはＮであり、
    Ｚ３は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮではなく、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ〜Ｃ６アルキル、ハロＣ〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、およびＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢからなる群から選択され、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲＣＲＤ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲＡＲＢ、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ（ＮＲＡ）ＮＲＣＲＤ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、ＮＲＣＲＤ、場合により置換されているフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する複素環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される最大４つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＯ２Ｈから選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、またはモノ、ジおよびトリ−フルオロメチル、ＮＨＭｅであり、
    Ｒ６およびＲ７は、水素およびハロゲンから独立して選択され、
    Ｒ８は、水素、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはヒドロキシメチルであり、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシであるか、または
    Ｒ６およびＲ７は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
    Ｒ８およびＲ９は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
    ＣＲ１０Ｒ１１は一緒になって、ジェミナルなシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ１２は、出現する毎に、水素、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１３は、出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのジェミナルなＲ１３が一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、または２つの隣接位にあるＲ１３は、二重結合を形成し、
    ＲＡおよびＲＢは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ＲＣおよびＲＤは、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＮＲＣＲＤは一緒になって、４〜７個の環原子および０個または１個の追加の環原子Ｎ、ＯまたはＳを有する複素環を形成し、この複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択される０、１つまたは２つの置換基により置換されている］。
  3. 式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）

    で示される、請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  4. Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも２つがＮではない、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  5. Ｚ３がＣＲ３であり、
    Ｒ１が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルキルおよびアルコキシは、無置換であるか、または５個もしくは６個の環原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、任意選択のヘテロアリール置換基は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒ４が、水素であり、
    Ｒ５が、アミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  6. Ｚ１がＮであり、
    Ｚ２がＣＲ２であり、
    Ｚ３がＣＲ３であり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４が水素であり、
    Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  7. Ｚ２がＮであり、
    Ｚ１がＣＲ１であり、
    Ｒ１が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｚ３がＣＲ３であり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が水素であり、
    Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  8. Ｚ３がＮであり、
    Ｚ１がＣＨであり、
    Ｚ２がＣＲ２であり、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が水素であり、
    Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  9. Ｚ１がＣＨであり、
    Ｚ２がＣＲ２であり、
    Ｚ３がＣＲ３であり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、アルキルまたはアルコキシは、無置換であるか、または５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールにより置換されており、このヘテロアリールは、１つまたは２つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合により置換されており、
    Ｒ４が水素であり、
    Ｒ５がアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  10. Ｒ６およびＲ７が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
    Ｒ８が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
    Ｒ９が水素である、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  11. Ｒ６およびＲ７が、水素であり、
    Ｒ８およびＲ９が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  12. Ｒ６が水素であり、
    Ｒ８は、水素またはメチルであり、
    Ｒ７がフルオロであり、
    Ｒ９が水素またはメトキシである、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  13. Ｒ１１およびＲ１２が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  14. ｍが１、２または３または４であり、Ｒ１３が、出現する毎に、フルオロ、クロロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  15. ｐが０であり、ｍが２または３または４であり、Ｒ１０が水素またはメチルであり、
    ２つのＲ１３が、フルオロまたはクロロであり、１つまたは２つの任意選択のＲ１３基が、独立して選択されるＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  16. ｐが１、２または３であり、ｍが０または１であり、Ｒ１０が水素またはメチルであり、Ｒ１３がメチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  17. 式ＩＩｂ

    （式中、
    ｍは、０または１または２であり、Ｒ１３はメチルである）
    で示される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  18. 式ＩＩＩｂ

    （式中、ｍは０または１または２であり、Ｒ１０はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はメチルである）
    で示される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
  19. （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（スピロ［３．５］ノナ−７−イルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（４，４−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロブチルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（スピロ［２．３］ヘキサ−５−イルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジエチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２−フルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロペンチルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−シクロヘキシルメチル−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（シクロヘキサ−３−エニルメチル）−アミド］；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド］；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド］；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−［（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド］；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−［（１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド］３−｛［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミド｝；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    ６−クロロ−１−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    １−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    ６−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチルカルバモイル］−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロブチルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，２Ｒ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，２Ｓ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，２Ｒ）２−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−シクロペンチルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    ５−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（１−ピリミジン−２−イル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（チアゾール−４−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（チアゾール−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−３，３−ジメチル−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−アセチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２−ジクロロ−３−メチル−シクロプロピルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−５，７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    ６−クロロ−１−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピル）−エチル−２，２，２−Ｄ３−カルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド；
    （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アセチル−５−ヒドロキシ−インダゾール−１−イル）−アセチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジクロロ−シクロプロピルメチル）−アミド；および
    １−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−エチルカルバモイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド
    からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  20. １種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  21. 治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療活性剤を含む、医薬組合せ物。
  22. 対象における補体代替経路の活性を調節するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  23. 対象において補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  24. 疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−２治療期間中のＩＬ−２誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 加齢黄斑変性を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  26. 医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  28. 対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
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