CN104619698A - 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物、制备本发明化合物的方法以及其作为补体途径调节剂在治疗眼疾病中的治疗用途。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

Description

吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
发明领域
本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和相关的眼疾病的患者中抑制补体旁路途径并且特别是抑制因子D。
发明背景
补体系统是先天免疫系统的至关重要的组分，并且包括一组通常处于非活化状态的蛋白质。这些蛋白质以三种活化途径组织起来：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles andPractice(临床免疫学：原理和实践),R.R.Rich编辑,Mosby Press；1996,363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子可以活化这些途径，导致称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体的形成。经典途径是钙/镁-依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被活化。经典途径也可以通过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以不依赖于抗体的方式被活化。旁路途径是镁-依赖性级联，其通过某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，及某些生物高分子材料)上C3的沉积和活化被活化。
因为因子D在人体血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径活化的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子D可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合的靶点。
黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至1/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，并且由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面(而非停留在感光细胞之上)，因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜以及视网膜色素上皮(RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间)。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关的黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑变性形式，这类疾病与视野中心部的视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要的临床表现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是例如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20％发展为AMD的第二种形式，其称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)。
新生血管性AMD的特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出血和瘢痕形成。这在数周至数年导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85％都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中，由于异常的血管液体及血液渗漏，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，并且被称为脉络膜新血管形成(CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为例如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明在小鼠激光模型中CNV由补体活化引起(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人类遗传学证据提示，在年龄相关的黄斑变性(AMD)的发病机制中涉及补体系统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的多态现象(Edwards AO等人,Complementfactor H polymorphism and age-related macular degeneration(补体因子H的多态现象与年龄相关的黄斑变性).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,Acommon haplotype in the complementregulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-relatedmacular degeneration(补体调节基因因子H(HF1/CFH)中的一种常见的单元型使个体易患年龄相关的黄斑变性).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,Complement factor H variantincreases the risk of age-related macular degeneration(补体因子H变体增加年龄相关的黄斑变性的风险).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,Complement factor H polymorphism in age-relatedmacular degeneration(年龄相关的黄斑变性中的补体因子H的多态现象).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,Association of theY402H polymorphism in complement factor H gene and neovascularage-related macular degeneration in Chinese patients(在中国患者中补体因子H基因中的Y402H多态现象与新生血管性年龄相关的黄斑变性的联系).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a riskfactor for age related macular degeneration in an Italian population(在补体因子H蛋白质中的多态现象p.402Y>H是意大利种群中年龄相关的黄斑变性的风险因素).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及Zareparsi S等人,Strong association of the Y402H variant in complementfactor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration(补体因子H中在1q32的Y402H变体与对年龄相关的黄斑变性的易感性的强大联系).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)，补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,Variation in factor B(BF)and complementcomponent 2(C2)genes is associated with age-related maculardegeneration(补体因子B(CFB)和补体组分2(C2)基因中的变异与年龄相关的黄斑变性有关).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和JakobsdottirJ等人,C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action withCFH and LOC387715genes(年龄相关的黄斑病变中的C2和CFB基因及与CFH和LOC387715基因的联合作用).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)，和新近发现的补体C3(Despriet DD等人,Complementcomponent C3and risk of age-related macular degeneration(补体组分C3和年龄相关的黄斑变性的风险).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等人,Variation in complement factor 3isassociated with risk of age-related macular degeneration(补体因子3中的变异与年龄相关的黄斑变性的风险相关).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,Complement component 3(C3)haplotypesand risk of advanced age-related macular degeneration(补体组分3(C3)单元型与晚期年龄相关的黄斑变性的风险).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；50(7):3386-93.电子版2009年2月21日)。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异可以预测近80％的病例中的临床结果。
目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂、例如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病并且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节并且优选抑制旁路补体途径的活化的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了调节并且优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径活化的化合物。所述因子D调节剂优选为抑制补体因子D、例如灵长类动物因子D并且特别是人因子D的催化活性的高亲和性因子D抑制剂。
本发明的化合物抑制或遏制由C3活化引起的补体系统的放大，而不论活化的起始机制如何(包括例如经典途径、凝集素途径或ficolin途径的活化)。
本文描述了本发明的多个实施方案。应当理解的是，各实施方案中具体说明的特征可以与其它的具体说明的特征组合以提供进一步的实施方案。
在一些方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐:
在一些其它方面，本文提供的因子D调节剂为式II或式III化合物及其盐:
在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物以及一种或多种可药用载体。
在另外的实施方案中，本发明提供了组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或式(II)或其子式定义的化合物以及一种或多种治疗活性剂。
本发明进一步提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：鉴别需要补体调节疗法的患者和施用式(I)或式(II)或其子式化合物。补体介导的疾病包括眼疾病(包括早期或新生血管性年龄相关的黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸疾病、心血管疾病。
下文讨论了本发明的其它方面。
发明详述
如上文所示，本发明提供了调节因子D活化和/或因子D-介导的补体系统的信号转导的化合物。所述化合物可用于在多种情况中在体外或体内调节(优选抑制)因子D活性。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其可药用盐。式I化合物由以下结构表示:
其中
A是选自下列的基团：
其中
m是0至2p+4之间的整数；
p是0、1、2或3；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的任选取代的杂芳基，并且其中任选的苯基和任选的杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2至少一个是碳；或者
X1和X2组合形成式-C(R7)＝C(H)-或-C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接至X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或
X2和X3组合形成-N＝C(H)-或-N＝C(C1-C4烷基)-，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接至X1；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮基、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或者被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自氢、苯基和C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8组合形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和甲基；或者
R7和R8组合形成环外亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或者R8和R9组合形成环氧环或3至6元碳环环系，其中碳环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或者R8和R21组合形成稠合的3元碳环环系，所述的碳环环系被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或者
R20和R22组合形成稠合的3碳环环系；
R9和R21组合形成1至3个碳亚烷基连接体；
R7和R20组合形成1至3个碳亚烷基连接体；
R10是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R11是氢或C1-C4烷基；或者
CR10R11组合形成孪位的环丙基环；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤素、卤代C1-C4烷基，或者两个孪位的R13一起形成螺C3-C6环烃基，或者两个邻位的R13形成双键；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；并且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRCRD组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
在第二个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式II和式III化合物及其可药用盐。式II和式III化合物由以下结构表示：
其中
m是0至2p+4之间的整数；
p是0、1、2或3；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是氨基、C1-C4烷基、羟基甲基、CH2OMe或者一-、二-和三-氟甲基、NHMe；
R6和R7独立地选自氢和卤素；
R8是氢、氟、C1-C4烷基或羟基甲基；
R9是氢、卤素、羟基或甲氧基；或者
R6和R7组合形成环丙烷环；或者
R8和R9组合形成环丙烷环；
R10是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R11是氢或C1-C4烷基；或者
CR10R11组合形成孪位的环丙基环；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、卤代C1-C4烷基，或者两个孪位的R13一起形成螺C3-C6环烃基，或者两个邻位的R13形成双键；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；并且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRCRD组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
在第三个实施方案中，提供了实施方案一或二的化合物或其盐。第三个实施方案的化合物由式(IIa)或式(IIIa)表示：
在第四个实施方案中，提供了实施方案一至三任意一个的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3至少两个不是N。
在第五个实施方案中，提供了实施方案一至四任意一个的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者被任选取代的杂芳基取代，所述的杂芳基具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，并且其中任选的杂芳基取代基选自卤素、C1-C4烷基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第六个实施方案中，提供了实施方案一至四任意一个的化合物或其盐，其中Z1是N；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第七个实施方案中，提供了实施方案一至四任意一个的化合物或其盐，其中Z2是N；
Z1是CR1；
R1选自氢和C1-C4烷基；
Z3是CR3；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第八个实施方案中，提供了实施方案一至四任意一个的化合物或其盐，其中Z3是N；
Z1是CH；
Z2是CR2；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第九个实施方案中，提供了实施方案一至四任意一个的化合物或其盐，其中Z1是CH；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者被任选取代的杂芳基取代，所述的杂芳基具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，并且其中杂芳基任选被1或2个卤素或C1-C4烷基取代；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
在第十个实施方案中，提供了实施方案一至九任意一个的化合物或其盐，其中R6和R7组合形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟基甲基；并且
R9是氢。
在第十一个实施方案中，提供了实施方案一至九任意一个的化合物或其盐，其中R6和R7是氢；并且
R8和R9组合形成环丙烷环。
在第十二个实施方案中，提供了实施方案一至九任意一个的化合物或其盐，其中
R6是氢；
R8是氢或甲基；
R7是氟；并且
R9是氢或甲氧基。
在第十三个实施方案中，提供了实施方案一至十二任意一个的化合物或其盐，其中R11和R12是氢。
在第十四个实施方案中，提供了实施方案一至十三任意一个的化合物或其盐，其中m是1、2或3或4；并且R13在每次出现时独立地选自氟、氯和C1-C4烷基。
在第十五个实施方案中，提供了实施方案一至十四任意一个的化合物或其盐，其中p是0；m是2或3或4；R10是氢或甲基；并且
两个R13是氟或氯，并且一个或两个任选的R13基团独立地选自C1-C4烷基。
在第十六个实施方案中，提供了实施方案一至十四任意一个的化合物或其盐，其中p是1、2或3；m是0或1；R10是氢或甲基；并且R13是甲基。
在第十七个实施方案中，提供了实施方案一至十五任意一个的化合物或其盐。第十七个实施方案的化合物由式IIb表示：
其中m是0、1或2；R10是H或甲基并且R13是甲基。
在第十八个实施方案中，提供了实施方案一至十五任意一个的化合物或其盐。第十八个实施方案的化合物由式IIb表示：
其中m是0或1或2；R10是H或甲基并且R13是甲基。
在第十九个实施方案中，提供了实施方案二的化合物或其盐，其选自：
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环丙基甲基-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2,3,3-四甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(螺[3.5]壬-7-基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4,4-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(螺[2.3]己-5-基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二乙基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氯-1-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1-环己基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二甲基-环戊基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二甲基-环戊基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基甲基-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(环己-3-烯基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-1-环己基-乙基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-甲基-环己基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基-2,2,2-D3]-酰胺}；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(4-甲基-嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(2,2-二氟-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,2S,5S)-2-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,2S,5S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,2S)-2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,2R)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,2S)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,2R)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,6-二氟-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
5-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(3-氟-吡啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-嘧啶-2-基-乙氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(噻唑-4-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(噻唑-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环己基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基-2,2,2-D3-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；和
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺。
上文列出的某些化合物以对映异构纯形式制备(即大于约80％、大于90％或大于95％对映异构纯度)。其它化合物被分离为立体异构体混合物，例如两种或多种非对映异构体的非对映异构体混合物。分离为立体异构体混合物的每个化合物在前述列表中被标记为混合物。
上文列出的某些化合物以对映异构纯形式制备(即大于约80％、大于90％或大于95％对映异构纯度)。其它化合物被分离为立体异构体混合物，例如两种或多种非对映异构体的非对映异构体混合物。分离为立体异构体混合物的每个化合物在前述列表中被标记为混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)和(IIIb)或其子式的定义的化合物或本发明的具体公开的化合物中的任何一种以及一种或多种治疗活性剂(优选选自下文列出的那些)。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃基。除非另有说明，否则烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”指上文所定义的具有1-20个碳原子的二价烷基。它包含1-20个碳原子，除非另有说明，否则亚烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是单个芳族环或稠合在一起的多个芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如其是4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成多种氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧杂硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个独立地选自以下基团的取代基取代的本文所定义的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烃基”指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烃基指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”指5-14元单环-或二环-或三环-芳族环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。典型地，杂芳基是5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基，2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1至5个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选取代的”指未取代的或被一个或多个、典型地是1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型的任一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体对。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。在化合物的名称中所示的星号(*)指示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述的化合物含有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。旋光活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烃基，则该环烃基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不希望的盐。在很多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以与无机和有机碱形成可药用的碱加成盐。可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及周期表I至XII的金属。在一些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适合的盐的列表可见于例如“Remington's PharmaceuticalSciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文给出的任意通式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括多种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或用于患者的放射性治疗中。特别是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过执行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是指定的氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物的选择性氘化包括当这些变量各自为氢(例如2H或D))或烷基(例如CD3)时的R10、R11、R12和/或R13的氘化。例如，当R10、R11、R12和/或R13中的任何一个为甲基或乙基时，烷基优选是氘化的，例如CD3、CH2CD3或CD2CD3。在一些其它化合物中，当R10、R11、R12和/或R13中的任何一个为氢时，氢可以是同位素富集的，例如氘(即2H)。在其它实施方案中，将脯氨酸环上的一些取代基选择性氘化。例如，当R8或R9中的任何一个为甲基或甲氧基时，任选将烷基氘化，例如CD3或OCD3。在一些其它化合物中，当脯氨酸环的两个取代基组合形成环丙基环时，将未取代的亚甲基碳氘化。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记试剂来制备。
本发明的化合物可以固有地或通过设计与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，本发明意欲既包括溶剂化形式又包括非溶剂化形式。术语“溶剂化物”指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是药物领域常用的那些，已知其对接受者而言是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它普通有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能够与适合的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并且分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共结晶。
本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPrinting Company,1990,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可关注其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分减轻、抑制、阻止和/或改善病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)，所述的病症或障碍或疾病或生物学过程(i)受因子D介导或(ii)与因子D活性相关或(iii)以补体旁路途径的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制因子D的活性；或者(3)降低或抑制因子D的表达；或者(4)降低或抑制补体系统的活化和特别是减少或抑制通过补体旁路途径的活化产生的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的产生。在另外的非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分降低或抑制因子D和/或补体旁路途径的活性或者至少部分降低或抑制因子D和/或补体旁路途径的表达。术语“治疗有效量”的含义如在用于因子D和/或补体旁路途径的以上实施方案中所述。
本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另外的实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物学活性或过程的基线活性显著下降。
在一个实施方案中，本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍(即减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另外的实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另外的实施方案中，“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另外的实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这类治疗，则该个体“需要”该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(特别是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和价键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分级结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分级结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物而得到。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化为本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理作用例如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of MedicinalChemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic Press,圣地亚哥,加利福尼亚洲,2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有例如改善摄取和/或定位递送到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分例如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
示例性的前药例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯例如新戊酰基氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团例如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰基氧基甲基所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明的化合物的特别预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，这些著作例如有：J.F.W.McOmie,“Protective Groupsin Organic Chemistry”,Plenum Press,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley,纽约1999；“The Peptides”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit的“Peptide,Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982；以及Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖及其衍生物),GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)除去。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适合的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适合的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐例如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以按照本领域技术任意已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，并且酸加成盐可以例如通过用适合的碱性试剂处理而转化。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，并且外消旋体可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分级结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度，在大气压下或在封闭容器中，适合时在压力下，和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚例如乙醚或者环状醚例如四氢呋喃或二烷；液体芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中将可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并且进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以保护的形式或以盐的形式进行使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods ofOrganic Synthesis,Thieme,第21卷)。
通常，式(I)化合物可以按照下文提供的流程图制得。
例如，式IV或V化合物可以如下所述由相应的N-保护的氨基酸制备：
通过使其中PG是保护基的N-保护的氨基酸I或其反应性衍生物与氨基化合物在缩合条件下反应，得到式II化合物。除去保护基，并且使式III化合物与异氰酸酯反应，得到式IV化合物，或者与酸或其反应性衍生物在缩合条件下反应，得到式V化合物。
式V化合物可以例如由下面描述的相应保护的氨基酸制备：
本发明进一步包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并且进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的材料形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特别的施用途径，例如口服施用、非肠道施用和眼施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂，其各自可以适用于眼施用)。药物组合物可以进行常规的药物操作例如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或者通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并且由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂存在，或者作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂存在。
一些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和适合的载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的工具。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于眼应用，例如用于治疗眼疾病，例如用于治疗性或预防性地应用于治疗年龄相关的黄斑变性和其它的补体介导的眼障碍。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适合的抛射剂的情况下递送。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体和与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除本发明的活性化合物外可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物外可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有惯用的抛射剂例如氟氯烃和挥发性的未取代烃例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物受控递送至身体的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散至适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂以增加化合物跨过皮肤的流动。这类流动的速率可以通过提供速率控制膜或将活性化合物分散至聚合物基质或凝胶中而得到控制。
眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液剂等预期也包含在本发明范围内。
本发明进一步提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并且储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适合的配方药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防性和治疗性应用
游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子D调节性质、补体途径调节性质和补体旁路途径调节性质，例如如下文中所提供的体外和体内试验中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的方法。在一些方面，提供了治疗与补体途径的C3放大环(amplification loop)活性增强相关的疾病的方法。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫疾病的组分或通过缺血性损伤而诱导的。
在一个特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关的黄斑变性(AMD)的方法。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适合的。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面的方法，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞损失、视力损失(包括视敏度或视野损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜损伤、布鲁赫膜损伤和/或RPE功能损失。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的进展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、眼色素层炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力损失，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力损失。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明进一步提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍选自眼色素层炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特眼色素层炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间眼色素层炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变(nonartertic ischemic optic neuropathy)、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征(GuillainBarre Syndrome)、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体活化的障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物障碍和自身免疫疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病(fibrogenic dust diseases)、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫疾病、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s Syndrome)、肺血管炎、微量免疫血管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫复合物相关的炎症、眼色素层炎(包括贝赫切特病(Behcet’s disease)和眼色素层炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征(Barraquer-Simons Syndrome)、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂例如Soliris。
在特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能障碍的方法。本发明的化合物可以用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并且回流到患者血管中，所述导管具有网眼表面，所述网眼表面包含能够引起补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
在其它实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另外的实施方案中，本发明的化合物可以用于血液安瓿、诊断试剂盒和其它的用于血液收集和采样的装置中。本发明的化合物在此类诊断试剂盒中的应用可以抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、非肠道、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
可以通过以下的体外&体内方法来评估本发明的化合物的活性。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗剂的产品，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括包含在同一药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物，或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上文所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两个或更多个单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一个含有式(I)化合物。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例是例如通常用于包装片剂、胶囊剂等所用的泡罩包装。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂量形式，例如口服和非肠道形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子D介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。
药物组合物可以单独施用或与其它分子组合施用，所述其它分子己知对视网膜连接或损坏的视网膜组织具有有益作用，其包括能进行组织修复和再生和/或抑制炎症的分子。有用的辅因子的实例包括抗VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或阿瓦斯丁)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白质)、白血病抑制因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、膜岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括减轻症状的辅因子，其包括抗菌剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。适于与本发明的化合物进行组合治疗的活性剂包括本领域已知的能调节补体组分的活性的活性剂。
组合治疗方案可以是加合性的，或者其可以产生协同结果(例如，补体途径活性的减少超出组合使用两种活性剂的预期)。在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗VEGF剂(包括Lucentis和阿瓦斯丁)或光动力疗法(例如维替泊芬)来预防和/或治疗AMD或如上文所述的另外的补体相关眼疾病的组合疗法。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)来预防和/或治疗如上文所述的自身免疫疾病的组合疗法。特别是，对于多发性硬化而言，疗法可以包括本发明的化合物和选自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈滨、tysarbi、laquinimod、rebif、avonex等的第二种MS活性剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了在个体中调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物。本发明进一步提供了在个体中通过调节因子D活性来调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的根据式(I)的定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物在个体中用于治疗由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特别地，本发明提供了根据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物用于治疗由补体旁路途径的活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)的定义的化合物在制备用于在个体中治疗特征为补体系统活化的障碍或疾病的药物中的用途。更特别是，其在制备用于在个体中治疗特征为补体旁路途径过度活化的疾病或障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式(I)、(Ia)或其子式的定义的化合物用于在个体中治疗特征为补体系统活化的障碍或疾病的用途。更特别是，本发明提供了本文提供的化合物在治疗特征为补体旁路途径或者旁路途径的C3放大环过度活化的疾病或障碍中的用途。在一些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关的黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物通过给需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的用途。在一些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3放大环的活性增强相关的疾病的用途。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫疾病的组分或通过缺血损伤诱导的。
在特别的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关的黄斑变性(AMD)的用途。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适合的。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面中的用途，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞损失、视力损失(包括视敏度或视野损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜损失、布鲁赫膜损伤和/或RPE功能损失。
本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的发展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、眼色素层炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力损失，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力损失。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明进一步提供了通过给需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自眼色素层炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特眼色素层炎、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间眼色素层炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗补体相关疾病或障碍的用途。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学病症、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体活化的障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关的炎症、眼色素层炎(包括贝赫切特病和眼色素层炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
在特别的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗补体相关疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在特别的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在特别的实施方案中，本发明提供了通过给需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂例如Soliris。
在特别的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能障碍的用途。本发明的化合物可以用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并且回流到患者血管中，所述导管具有网眼表面，所述网眼表面包含能够引起补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度(℃)给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、通常在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明的化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法例如以下实施例中所示的那样来制备。
尤其可使用以下的体外试验
人补体因子D试验：方法1
将重组人因子D(在大肠杆菌(E.coli)中表达，并且使用标准方法纯化)以10nM浓度与多种浓度的试验化合物一起在室温在0.1M Hepes缓冲液(pH 7.5，含1mM MgCl2、1M NaCl和0.05％CHAPS)中温育1小时。分别加入合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素至200μM和25μM的终浓度。在微孔板分光荧光计中记录荧光的增加(在485nm激发和在535nm发射)。由作为试验化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算IC50值。
人补体因子D试验：方法2
将重组人因子D(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与多种浓度的试验化合物一起在室温在0.1M PBS(pH 7.4，含7.5mMMgCl2和0.075％(w/v)CHAPS)中温育1小时。加入眼镜蛇蛇毒因子和人补体因子B底物复合物至200nM的终浓度。在室温温育1小时后，通过加入0.1M碳酸钠缓冲液(pH 9.0，含0.15M NaCl和40mM EDTA)使酶反应停止。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba进行定量。由作为试验化合物浓度的函数的因子D活性的抑制百分比计算IC50值。
以下实施例代表本发明的优选的实施方案，其用于阐述本发明而不限制其范围。
缩略语：
abs.      绝对的
Ac        乙酰基
AcOH      乙酸
aq.       水性的
cc        浓缩的
c-hexane  环己烷
CSA       樟脑磺酸
DBU       1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCC       N,N’-二环己基碳二亚胺
DCE       二氯乙烷
DEA       二乙胺
DEAD     偶氮二甲酸二乙酯
Dia      非对映异构体
DIBALH   二异丁基氢化铝
DIPEA    N,N-二异丙基乙基胺
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
DME      二甲氧基乙烷
DMF      二甲基甲酰胺
DMME     二甲氧基甲烷
DMSO     二甲亚砜
DPPA     二苯基磷酰基叠氮化物
EDCI     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N     三乙胺
Et2O     乙醚
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
Flow     流速
h        小时
HMPA     六甲基磷酰胺
HOBt     1-羟基苯并三唑
HBTU     2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟硼酸
             盐
HPLC     高效液相色谱法
IPA      异丙胺
i-PrOH   异丙醇
L        升
LC/MS    液相色谱法/质谱法
LDA      二异丙胺锂
mCPBA    3-氯过氧基苯甲酸
Me       甲基
MeI       碘甲烷
MeOH      甲醇
MesCl     甲磺酰氯
min       分钟
mL        毫升
MS        质谱法
NBS       N-溴代琥珀酰亚胺
NMM       4-甲基吗啉
NMR       核磁共振
Pd/C      钯炭
Prep      制备型
Ph        苯基
RP        反相
RT        室温
sat.      饱和的
scCO2     超临界二氧化碳
SEM-Cl    2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC       超临界液相色谱法
TBAF      四丁基氟化铵
TBDMS-Cl  叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBDMS     叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME      叔丁基甲基醚
TEA       三乙胺
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱法
TMEDA     四甲基乙二胺
T3P       丙基膦酸酐
tR        保留时间
商标
Celite＝(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助滤剂
NH2Isolute(＝NH2，是Argonaut Techno-logies，Inc注册)＝基于硅胶的氨基型离子交换
Nucleosil＝Machery & Nagel，Düren，FRG的商标，HPLC材料
PTFE膜＝Chromafil O-45/15MS聚四氟乙烯Machereynagel)
PL Thiol Cartridge＝SPE，PL-Thiol MP SPE+，500mg/6mL管，1.5mmol(标定的)
温度是以摄氏度测量。除非另外说明，否则反应是在室温下进行。
分相器：Biotage-Isolute分相器(Part Nr：120-1908-F，70mL和PartNr：120-1909-J，150mL)
TLC条件：TLC的Rf值是在5×10cm TLC板上测量的，硅胶F254，默克，Darmstadt，德国。
HPLC条件：
HPLC是用Agilent 1100或1200系列仪器进行。质谱和LC/MS是用Agilent 1100系列仪器进行。
a：Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；4.6×50mm 20-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：1mL/分钟
b.Agilent Eclipse XDB-C18，1.8μm，4.6×50mm，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：1mL/分钟
c.Waters Sunfire C18，2.5μm，3×30mm，10-98％在2.5分钟内，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：1.4mL/分钟
d.Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1×30mm，5-100％CH3CN/H2O/3分钟，100％CH3CN/0.75分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：0.6mL/分钟
e.Agilent Eclipse XDB-C18；1.8μm；2.1×30mm，20-100％CH3CN/H2O/3分钟，100％CH3CN/0.75分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：0.6mL/分钟
f.Waters X-Bridge C18；2.5μm；3×50mm，10-98％CH3CN/H2O/8.6分钟，98％CH3CN/1.4分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：1.4mL/分钟。
g.UPLC/MS：Waters Acquity；UPLC柱子：Waters Acquility HSS T3；1.8μm；2.1×50mm，10-95％CH3CN/H2O/1.5分钟，H2O，含有0.05％HCOOH+3.75mM NH4OAc和CH3CN，含有0.04％HCOOH，流速：1.2mL/分钟
h.UPLC/MS：Waters Acquity；UPLC柱子：Waters Acquility HSS T3；1.8μm；2.1×50mm，2-98％CH3CN/H2O/1.4分钟，H2O，含有0.05％HCOOH+3.75mM NH4OAc和CH3CN，含有0.04％HCOOH，流速：1.4mL/分钟。
i.Waters X-Bridge C18；2.5μm；3×30mm，10-98％CH3CN/H2O/3分钟，98％CH3CN/0.5分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA。流速：1.4mL/分钟。
j.Waters Symmetry C18，3.5μm，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5分钟，95％CH3CN/2分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：0.6mL/分钟
k.Waters X-Bridge C18；2.5μm；3×50mm，10-98％CH3CN/H2O/8.6分钟，98％CH3CN/1.4分钟，CH3CN和H2O，含有7.3mM NH4OH，流速：1.4mL/分钟。
部分A：取代的芳族或杂芳族结构单元的合成：
流程图A1：2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
A.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
向1-(1H-吲唑-3-基)乙酮[4498-72-0](2g，12.46mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.97g，28.7mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.58mL，17.48mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。过滤反应混合物，固体用CH3CN洗涤，并且真空浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一步。MS：275[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.78分钟。
B.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(4g，12.4mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中加入TFA(15mL，195mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。减压蒸发挥发物，得到标题化合物，其无需进一步纯化而应用。MS：219[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.78分钟。
流程图A2：制备(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐所 描述的通用方法
A.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
向1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratoryLLC，目录号：PPY-1-CS01)(2.45g，14.44mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.99g，28.9mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(2.34mL，15.9mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将粗制混合物倒入水中并且用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc梯度，1:0至0:1)。TLC，Rf(EtOAc)＝0.7；MS：276[M+H]+；tR(HPLC条件e)：2.06分钟。
B.(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
标题化合物是以流程图A1中制备2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的类似方法由(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯制备。MS：220[M+H]+；tR(HPLC条件e)：0.69分钟。
(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸
标题化合物是如流程图A2中合成(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐所描述的由1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-乙酮(SphinxScientific laboratory LLC，[889451-31-4]，PYP-3-0043)制备。MS(UPLC/MS)：220[M+H]+，218.2[M-H]-；tR(HPLC条件d)：2.51分钟。
流程图A3：制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸 所描述的通用方法
A.5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
标题化合物是以F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428所描述的类似方法制备：向5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸[177941-16-1](3.50g，13.1mmol)的THF(70mL)溶液中加入N,O-二甲基羟基胺(1.40g，14.4mmol)。将混合物冷却至0℃并且加入吡啶(2.30mL，28.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在RT搅拌1小时。加入吡啶(2.10mL，26.1mmol)和EDCI(5.00g，26.1mmol)，并且将混合物在RT搅拌过夜。向反应混合物中加入水，随后用CH2Cl2(3×)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)并且蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS)：312.0[M+H]+，334.0[M+Na]+，645.1[2M+Na]+，310.0[M-H]-；tR(HPLC条件b)：4.44分钟。
B.5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是以F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428所描述的类似方法制备：在0℃向5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(3.40g，10.9mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入DMAP(0.13g，1.09mmol)、TEA(1.67mL，12.0mmol)和Boc-酸酐(3.80mL，16.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，温至RT过夜。反应混合物用CH2Cl2稀释，并且用50mL 0.1M HCl水溶液和水依次洗涤。干燥有机层(分相器)并且浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：434.0[M+Na]+，845.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件b)：5.79分钟。
C.3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
标题化合物是以F.Crestey等人,Tetrahedron 2007,63,419-428所描述的类似方法制备：向冷却至-78℃的5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.70g，11.4mmol)的THF(60mL)溶液中加入3M MeMgBr的Et2O溶液(22.9mL，68.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl水溶液，并且温度升至RT。混合物用CH2Cl2(2×)萃取，将合并的有机萃取物干燥(分相器)并且浓缩，得到3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮，其无需纯化而用于下一步。MS(LC/MS)：de-Boc化合物267.0[M+H]+，289.0[M+Na]+，265.1[M-H]-，Boc化合物389.0[M+Na]+，310.9[M-tBu]+，267.1[M-Boc]+；tR(HPLC条件b)：de-Boc 4.72分钟和Boc 6.12分钟。
D.1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
向3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.80g，10.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入TFA(7.99mL，104mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，并且用100mL 2N NaOH水溶液洗涤。水层用CH2Cl2(2×)萃取，然后将合并的有机萃取物干燥(分相器)，并且蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS)：267.0[M+H]+，289.0[M+Na]+，265.1[M-H]-；tR(HPLC条件b)：4.71分钟。
E.2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.50g，13.1mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入碳酸钾(4.54g，32.9mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.33mL，14.5mmol)。将反应混合物在90℃搅拌90分钟，过滤，并且固体用CH3CN洗涤。浓缩滤液，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，1:1至1:3)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，1:3)＝0.64；MS(LC/MS)：339.0[M+H]+，361.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：5.09分钟。
F.2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(3.70g，10.9mmol)的THF(80mL)溶液中加入Pd/C(10％，400mg)。反应混合物在H2气氛下在50℃搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，并且蒸发滤液，得到标题化合物。MS(LC/MS)：248.9[M+H]+，271.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：3.36分钟。
G.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.80g，7.25mmol)的CH3CN(75mL)溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(1.32g，7.98mmol)和Cs2CO3(5.91g，18.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时，冷却至RT，过滤，并且固体用CH3CN洗涤。蒸发滤液，并且残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(环己烷/EtOAc，1:1至1:3)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，1:3)＝0.35；MS(LC/MS)：340.9[M+H]+，363.0[M+Na]+；tR(HPLC条件b)：3.64分钟。
H.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.93g，5.67mmol)的THF(15mL)和水(15mL)溶液中加入LiOH.H2O(0.25g，5.95mmol)。将反应混合物在RT搅拌1.5小时。蒸发挥发物，并且残留物冷冻干燥过夜，得到标题化合物，为锂盐。MS(LC/MS)：327.0[M+H]+，tR(HPLC条件b)：3.24分钟。
2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
将2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(如流程图A3所描述的制备，1.50g，4.43mmol)在MeOH(40mL)和10％NaOH水溶液(5.32mL，13.30mmol)中的溶液在RT搅拌16小时。浓缩反应混合物，残留物溶于水中，并且加入6N HCl将pH调至2。随后酸性的水层用EtOAc萃取。干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：325.0[M+H]+；tR(UPLC条件g)：0.90分钟。
2-(3-乙酰基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，用(氯甲基)-3-氟吡啶替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：358.0[M+H]+，379.9[M+Na]+，tR(HPLC条件b)：4.19分钟。
2-(3-乙酰基-5-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用1-(嘧啶-2-基)乙基甲磺酸酯替代2-(氯甲基)嘧啶，反应是在DMSO中和RT进行。MS(LC/MS)：355.0[M+H]+，376.9[M+Na]+，tR(HPLC条件b)：3.81分钟。
1-(嘧啶-2-基)乙基甲磺酸酯
向1-(嘧啶-2-基)乙醇(200mg，1.611mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入MesCl(0.13mL，1.69mmol)和TEA(0.67mL，4.83mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，并且用0.5N盐酸水溶液和饱和的NaHCO3水溶液依次洗涤。干燥有机层(分相器)并且真空蒸发。产物无需进一步纯化而用于下一步。MS(LC/MS)：202.9[M+H]+，tR(HPLC条件b)：2.15分钟。
2-(3-乙酰基-5-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用2-(氯甲基)-4-甲基嘧啶替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：341.2[M+H]+，339.3[M-H]-；tR(HPLC条件b)：3.32分钟。
2-(3-乙酰基-5-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用4-(氯甲基)噻唑替代2-(氯甲基)嘧啶，并且反应是在50℃进行。MS(LC/MS)：330.1[M-H]-，tR(HPLC条件b)：3.62分钟。
2-(3-乙酰基-5-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用2-(溴甲基)噻唑替代2-(氯甲基)嘧啶，K2CO3替代Cs2CO3，反应是在50℃进行。MS(LC/MS)：331.9[M+H]+，330.1[M-H]-，tR(HPLC条件b)：3.75分钟。
2-(3-乙酰基-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：329.1[M+H]+，327.1[M-H]-，tR(HPLC条件f)：2.56分钟。
2-(3-乙酰基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用3-(氯甲基)-5-甲基-1H-吡唑替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：329.1[M+H]+，327.1[M-H]-，tR(HPLC条件f)：2.37分钟。
2-(3-乙酰基-5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：343.1[M+H]+，tR(HPLC条件f)：2.67分钟。
(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲磺酸酯
向(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(250mg，1.98mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入MesCl(0.16mL，2.08mmol)和TEA(0.83mL，5.95mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩，并且产物无需进一步纯化而用于下一步。
2-(3-乙酰基-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙 酸
标题化合物是用流程图A3中制备2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸所描述的相同方法制备，在步骤G中用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑替代2-(氯甲基)嘧啶。MS(LC/MS)：330.1[M+H]+，328.0[M-H]-，tR(HPLC条件b)：3.10分钟。
流程图A4：2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙 酸的制备
A.5-(苄基氧基)-3-碘-6-甲基-1H-吲唑
向5-(苄基氧基)-6-甲基-1H-吲唑[918440-10-5](2.25g，9.44mmol)的DMF(25mL)溶液中加入氢氧化钾(1.32g，23.61mmol)和碘(3.59g，14.16mmol)。将反应混合物在RT搅拌18小时，真空蒸发挥发物，残留物用10％Na2S2O3水溶液处理并且用水稀释。产生的混悬液用AcOEt(2×)萃取，将合并的有机萃取物干燥(分相器)，并且真空蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。MS(UPLC/MS)：364.9[M+H]+；tR(条件b)：5.44分钟。
B.2-(5-(苄基氧基)-3-碘-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向5-(苄基氧基)-3-碘-6-甲基-1H-吲唑(3.20g，8.79mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.04g，21.97mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.89mL，9.67mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2.5小时，然后冷却至RT。过滤固体并且用CH3CN洗涤。真空蒸发合并的滤液和洗涤液，得到标题化合物，为黄色固体。MS(LC/MS)：436.9[M+H]+；tR(条件b)：5.69分钟。
C.2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(5-(苄基氧基)-3-碘-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(4g，9.17mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(4.64mL，13.75mmol)和Pd(PPh3)4(1.06g，0.92mmol)。将反应混合物在120℃搅拌过夜。蒸发挥发物，将残留物溶于EtOAc中并且用75mL饱和的NaHCO3水溶液洗涤(2×)。干燥有机相(分相器)，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，75/25)。MS(LC/MS)：352.9[M+H]+，375.0[M+Na]+；tR(条件b)：5.33分钟。
D.2-(3-乙酰基-5-羟基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1g，2.84mmol)的THF(25mL)溶液中加入Pd/Al2O3(5％)(0.453g，4.26mmol)。将反应混合物在H2气氛(4巴)和40℃搅拌170小时。反应混合物经硅藻土过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物，为米色固体。MS(LC/MS)：263.2[M+H]+；tR(条件b)：3.65分钟。
E.2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-乙酰基-5-羟基-6-甲基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(170mg，0.648mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入2-(氯甲基)嘧啶(118mg，0.71mmol)和Cs2CO3(528mg，1.62mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。过滤固体并且用CH3CN洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液，并且残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，75/25，然后50/50)，得到标题化合物。MS(LC/MS)：355.0[M+H]+；tR(条件b)：3.95分钟。
F.2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
向2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(130mg，0.36mmol)的THF(1mL)和水(1mL)溶液中加入LiOH.H2O(16mg，0.38mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。蒸发挥发物，并且将残留物冷冻干燥，得到标题化合物，为锂盐。MS(LC/MS)：340.9[M+H]+，339.1[M-H]-；tR(条件b)：3.46分钟。
流程图A5：[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸的制备
A.5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲唑
将5-溴-1H-吲唑(3g，15.23mmol)、乙炔基三甲基硅烷(6.37mL，45.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.175g，3.05mmol)和碘化亚铜(I)(58mg，0.30mmol)的TEA(340mL，243mmol)溶液在93℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，过滤并且浓缩。残留物溶于MeOH(50mL)，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至7/3)。MS(UPLC/MS)：215.1[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.31分钟。
B.5-乙炔基-1H-吲唑
向5-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吲唑(1.6g，7.46mmol)的MeOH(300mL)和THF(30mL)溶液中加入碳酸钾(10.32g，74.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至5/5)。MS(UPLC/MS)：143.1[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.66分钟。
C.5-嘧啶-2-基乙炔基-1H-吲唑
将2-溴嘧啶(400mg，2.52mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(533mg，3.77mmol)、PdCl2(PPh3)2(359mg，0.50mmol)和碘化亚铜(I)(9.58mg，0.05mmol)的TEA(56.1mL，402mmol)溶液在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至0/10)。MS(UPLC/MS)：221.2[M+H]+；tR(UPLC条件g)：0.61分钟。
D.5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-1H-吲唑
向5-嘧啶-2-基乙炔基-1H-吲唑(290mg，1.32mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入Pd/C(10％)。将反应混合物在H2气氛下搅拌1小时。反应混合物经硅藻土过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：225.1[M+H]+；tR(UPLC条件g)：0.56分钟。
E.3-溴-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-1H-吲唑
向5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-1H-吲唑(200mg，0.89mmol)的H2O(5mL)溶液中加入溴(0.046mL，0.89mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，用10％NaOH水溶液猝灭，随后用乙酸将pH调至7。将反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。MS(UPLC/MS)：303.1-305.1[M+H]+；tR(UPLC条件g)：0.75分钟。
F.[3-溴-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸叔丁酯
向3-溴-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-1H-吲唑(190mg，0.62mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入碳酸钾(173mg，1.25mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.111mL，0.75mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，然后用水稀释。反应混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至5/5)。MS(UPLC/MS)：417.2-419.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.99分钟。
G.[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸叔丁酯
向[3-溴-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸叔丁酯(68mg，0.163mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.066mL，0.196mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(1.88mg，1.63μmol)。将反应混合物在110℃搅拌3小时，冷却至RT，倒入水中并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(环己烷/EtOAc，10/0至5/5)。MS(UPLC/MS)：381.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.83分钟。
H.[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸
向[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酸叔丁酯(30mg，0.079mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TFA(0.061mL，0.79mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时并且浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一步。MS(UPLC/MS)：325.2[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.24分钟。
流程图A6：(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
A.2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室温向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g，12.4mmol)和碳酸钾(4.12g，29.8mmol)的CH3CN(60mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(2.20mL，14.9mmol)，并且将产生的混合物回流16小时。将反应混合物冷却至RT并且过滤，固体用CH3CN洗涤，并且真空浓缩滤液。残留的油状物无需进一步纯化而直接用于下一步。MS(LC/MS)：276.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.22分钟。
B.(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
向2-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.42g，12.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(10mL，130mmol)，并且将产生的混合物在RT搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，将残留的固体悬浮于MeOH中，并且真空浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：220[M+H]+；tR(HPLC条件d)：1.79分钟。
流程图A7：制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的 通用方法
A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g，33.6mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碘(12.8g，50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g，84.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，然后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)并且浓缩。MS(LC/MS)：246.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.48分钟。
B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在RT向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g，22.9mmol)和碳酸钾(7.29g，52.7mmol)的CH3CN(50mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(4.06mL，27.5mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至RT并且过滤。固体用CH3CN洗涤，浓缩滤液，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，1:4，然后1:2，然后1:1)。MS(LC/MS)：360.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.93分钟。
C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g，10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g，11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg，1.05mmol)、Pd2(dba)3(959mg，1.05mmol)在水(4mL)和DMF(30mL)中的混合物在100℃和氩气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，随后用水、饱和的NaHCO3水溶液(2×)和盐水依次洗涤。干燥有机层(分相器)，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，1/1，然后0/1)。MS(LC/MS)：259.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.10分钟。用CH2Cl2/MeOH8:2进一步洗脱柱子，随后通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil100-10C18，5μm，40×250mm，流速：40mL/分钟，洗脱液：5-100％CH3CN/H2O/20分钟，100％CH3CN/2分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS)：277.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.39分钟。
D.2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg，2.40mmol)的TFA(6mL)溶液在140℃进行微波辐射90分钟。浓缩反应混合物，将残留的固体悬浮于MeOH中，并且真空除去挥发物，得到标题化合物。MS：221.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.23分钟。
(3-氨基甲酰基-5-乙基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
标题化合物是如流程图A7中制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所描述的由5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备。MS(LC/MS)：249[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.49分钟。
5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三乙基铝(21.7mL，40.4mmol，25wt％甲苯溶液)加入至剧烈搅拌的5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[929617-35-6](4.00g，20.2mmol)和Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物在65℃搅拌60小时，冷却至RT，并且倒入饱和的NH4Cl水溶液中。过滤产生的混悬液，固体用水洗涤，并且弃去。滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，5/5至10/0)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，1:3)＝0.22；MS(LC/MS)：148[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.71分钟。
(3-氨基甲酰基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
标题化合物是如流程图A7制备(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所描述的由7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备。MS(LC/MS)：235[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.6分钟。
7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-氯-4-甲基吡啶-3-胺[133627-45-9](3.0g，21.0mmol)的乙酸(300mL)溶液用亚硝酸钠(1.45g，21.0mmol)的水(2.5mL)溶液处理。将反应混合物在RT搅拌24小时。加入另外的亚硝酸钠(500mg，7.25mmol)的水(1mL)溶液，并且将反应混合物在RT再搅拌3小时。减压蒸发乙酸，并且残留水溶液在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。过滤不溶的固体(真空干燥；批次1)，并且有机滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)并且浓缩(批次2)。合并两个批次，得到7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：153[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.9分钟。
7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三甲基铝(23.9mL，47.8mmol，2M甲苯溶液)加入至剧烈搅拌的7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.67g，23.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.38g，1.19mmol)的THF(109mL)溶液中。将反应混合物在65℃搅拌16小时，冷却至RT，并且倒入饱和的NH4Cl水溶液中。过滤产生的混悬液，固体用水洗涤并且弃去。滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)并且浓缩，得到7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：134[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.25分钟。
(3-氨基甲酰基-5,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
标题化合物是如流程图A7中制备(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所描述的由5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制备。MS(LC/MS)：249[M+H]+，tR(HPLC条件b)：0.9分钟。
5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氩气下，将三甲基铝(14.6mL，29.3mmol，2M甲苯溶液)加入至剧烈搅拌的7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.65g，14.6mmol)和Pd(PPh3)4(845mg，0.73mmol)的THF(65mL)溶液中。将反应混合物在65℃搅拌60小时，冷却至RT，并且倒入饱和的NH4Cl水溶液中。过滤产生的混悬液，固体用水洗涤并且弃去。滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)并且浓缩，得到5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：148[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.50分钟。
7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺[104829-98-3](4.0g，19.9mmol)的乙酸(300mL)溶液用亚硝酸钠(1.37g，19.9mmol)的水(2.5mL)溶液处理。将反应混合物在RT搅拌24小时。向反应混合物中再加入另外的亚硝酸钠(500mg，7.25mmol)的水(1mL)溶液，将其在RT再搅拌16小时。减压蒸发乙酸，并且残留水溶液在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。过滤不溶的固体并且弃去，有机滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)并且浓缩，得到7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC/MS)：212[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.49分钟。
流程图A8：制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸 的通用方法
A.3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[76006-06-9](1.00g，7.51mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碘(2.86g，11.3mmol)和氢氧化钾(1.05g，18.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌60小时。混合物用10％硫代硫酸钠和水稀释，过滤产生的混悬液。固体用水洗涤，然后真空干燥。MS(LC/MS)：260.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.28分钟。
B.2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在RT向3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g，3.86mmol)和碳酸钾(1.28g，9.26mmol)的CH3CN(40mL)混悬液中滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.685mL，4.63mmol)，并且将反应混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却至RT并且过滤，固体用CH3CN洗涤，并且浓缩滤液。残留的油状物无需进一步纯化直接用于下一步。MS(LC/MS)：374.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：2.96分钟。
C.2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
在氩气下，将2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(1.00g，2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg，2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg，0.25mmol)、Pd2(dba)3(233mg，0.25mmol)在水(2.7mL)和DMF(20mL)中的混合物在120℃微波辐射30分钟。将反应混合物经硅藻土过滤，并且滤液用水和EtOAc稀释。分离不同的相，并且水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，1:2，然后1:1)，得到标题化合物。MS(LC/MS)：273.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.04分钟。
D.(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
将2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(250mg，0.92mmol)的TFA(4mL)溶液在140℃微波辐射90分钟。浓缩反应混合物，残留的固体悬浮于MeOH中，再在真空下浓缩。MS：235.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：0.24分钟。
(3-氨基甲酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸
标题化合物是如流程图A8中制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸所描述的由1H-吡唑并[4,3-c]吡啶[271-52-3]制备。MS(LC/MS)：221[M+H]+，tR(HPLC条件d)：0.19分钟。
流程图A9：制备(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸的通用方法
A.5-氟-1H-吲唑-3-腈
标题化合物是以流程图A8的步骤C中制备2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯所描述的类似方法由3-溴-5-氟-吲唑-1-甲酸叔丁酯[885271-57-8]制备。MS：162[M+H]+。
B.(3-氰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
标题化合物是以流程图A2的步骤A中制备(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯所描述的类似方法由5-氟-1H-吲唑-3-腈制备。MS：298[M+Na]+。
C.(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸
标题化合物是以流程图A8的步骤D中制备(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸所描述的类似方法由(3-氰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯制备。MS：238[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.35分钟。
(3-氨基甲酰基-5,6-二氟-吲唑-1-基)-乙酸
标题化合物是以流程图A9的步骤B和C中制备(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸所描述的类似方法由5,6-二氟-1H-吲唑-3-腈[885278-36-4]制备。MS(LC/MS)：256[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.53分钟。
(3-氨基甲酰基-5-氯-吲唑-1-基)-乙酸
标题化合物是以流程图A9的步骤B和C中制备(3-氨基甲酰基-5-氟-吲唑-1-基)-乙酸的类似方法由5-氯-1H-吲唑-3-腈[29646-35-3]制备。MS(LC/MS)：254[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.63分钟。
流程图A10：制备2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1- 基)乙酸的通用方法
A.2-(5-(苄基氧基)-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
标题化合物是以流程图A7的步骤A至C中制备2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯所描述的类似方法由5-(苄基氧基)-1H-吲唑[78299-75-9]制备。MS(LC/MS)：307.9[M-tBu]+，749.0[2M+Na]+，tR(HPLC条件b)：5.75分钟。
B.2-(3-氰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
标题化合物是以流程图A4的步骤D-E中制备2-(3-乙酰基-6-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯所描述的类似方法由2-(5-(苄基氧基)-3-氰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯制备。MS(LC/MS)：366.0[M+H]+，tR(HPLC条件b)：4.63分钟。
C.2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是以流程图A7的步骤D中制备2-(3-氨基甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所描述的类似方法由2-(3-氰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯制备。MS(LC/MS)：328.2[M+H]+，326.3[M-H]-，tR(HPLC条件b)：2.77分钟。
2-(3-氨基甲酰基-5-(噻唑-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
标题化合物是以流程图A10中制备2-(3-氨基甲酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的相同方法制备，但是在步骤B中用2-(溴甲基)噻唑替代2-(氯甲基)嘧啶，并且用K2CO3替代Cs2CO3。MS(LC/MS)：333.0[M+H]+，331.0[M-H]-，tR(HPLC条件b)：3.26分钟。
流程图A11：制备(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸的通用方法
A.6-氯-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
将6-氯-1H-吲唑-3-甲酸(500mg，2.54mmol)、NH4Cl(408mg，7.63mmol)、HBTU(1447mg，3.82mmol)和DIPEA(1.333mL，7.63mmol)的DMF(10mL)溶液在RT搅拌16小时。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释并且用1N HCl洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，10/0至8/2)。MS(UPLC/MS)：196.2[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.47分钟。
B.(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯
将6-氯-1H-吲唑-3-甲酸酰胺(400mg，2.045mmol)、碳酸钾(565mg，4.09mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.362mL，2.454mmol)的CH3CN(10mL)溶液在RT搅拌3小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至5/5)。MS(UPLC/MS)：327.2[M+NH4]+；tR(HPLC条件c)：2.03分钟。
C.(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸
将(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯(280mg，0.904mmol)和TFA(0.696mL，9.04mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在RT搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且产物通过制备型HPLC纯化(Waters SunfireC18-OBD，5μm，30×100mm，流速：40mL/分钟，洗脱液：20分钟内5％至100％在H2O中的CH3CN，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)。MS(UPLC/MS)：254.2[M+H]+，tR(HPLC条件c)：1.43分钟。
(3-氨基甲酰基-6-甲基-吲唑-1-基)-乙酸
标题化合物是以流程图A11中制备(3-氨基甲酰基-6-氯-吲唑-1-基)-乙酸所描述的由6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸制备。MS(UPLC/MS)：234.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.33分钟。
流程图A12：3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸的制备
A.1H-吲哚-3-甲酸苄酯
在氮气气氛和0℃向1H-吲哚-3-甲酸(5g，31mmol)的DMF(70mL)溶液中加入碳酸铯(11g，31mmol)和苄基溴(4.05mL，34.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌48小时并且倒入水中。加入EtOAc，并且分离各层，并且水层用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物溶于Et2O中，并且过滤产生的沉淀物，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc 1:1)＝0.55；MS(LC/MS)：252.1[M+H]+，274.0[M+Na]+；tR(HPLC条件j)3.77分钟。
B.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯
在5℃向1H-吲哚-3-甲酸苄酯(3.5g，13.9mmol)的THF(70mL)溶液中加入NaH(60％，在矿物油中，557mg，13.9mmol)。将混合物在5℃搅拌30分钟，随后滴加氯磺酰异氰酸酯(2.42mL，27.9mmol)，温度维持在5℃至10℃之间。将淡黄色溶液在RT再搅拌3.5小时。加入乙酸(22.5mL)(放热)，并且将产生的溶液在RT搅拌1.5小时，随后加入冰水(100mL)。将白色粘稠混悬液在RT搅拌30分钟，并且过滤沉淀物，溶于MeOH中，并且再次过滤，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：8.64(s,1H),8.29(d,1H),8.04(d,1H),7.90(m,2H),7.50(d,2H),7.42(t,2H),7.36-7.30(m,3H),5.38(s,2H)。
C.1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
将1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(1.33g，4.52mmol)溶于DMF/THF 1:1(28mL)混合物中，加入Pd/C(10％，250mg)，并且将溶液脱气3次，用氮气替代空气，然后用氢气替代氮气。将反应混合物在氢气气氛下再搅拌过夜，并且通过硅藻土填料除去催化剂，并且用THF洗涤。浓缩溶剂，得到黄色固体，将其溶于Et2O中，并且过滤，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：12.6(m,1H),8.54(bs,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H)。
D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
在氮气下，向1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(1.31g，6.42mmol)的甲苯(30mL，CH2Cl2可以替代甲苯应用)混悬液中加入TEA(893μL，6.42mmol)。15分钟后，加入DPPA(1.54mL，6.42mmol)，并且将反应混合物在RT再搅拌过夜。浓缩溶剂，残留物溶于CH2Cl2，并且过滤沉淀物，得到酰基叠氮化物中间体(565mg)。加入甲苯(20mL)，并且混悬液在氮气气氛下回流1.5小时，直至TLC显示酰基叠氮化物消失。真空浓缩甲苯，并且标题异氰酸酯无需进一步纯化而直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.18(d,1H),7.61(d,1H),7.44(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.39(bs,2H)。
部分B：多种5-元杂环的合成：
流程图B1：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸 2-叔丁酯的制备
A.(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
在0℃和N2气氛下，在25分钟内将POCl3(7.59mL，83mmol)加入至DMF(6.39mL，83mmol)中，并且将混合物在RT搅拌20分钟。在0℃加入干燥的CH2Cl2(150mL)，随后加入(S)-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(10g，41.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。将混合物在RT搅拌30分钟直至完全。将混合物缓慢倒入冰冷的NaOH 10N(150mL)水溶液中，并且用CH2Cl2(×3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤(×2)，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至9:1)，得到标题物，为黄色油状物。Rf，TLC(环己烷/EtOAc，4:1)＝0.2；MS(UPLC/MS)：270[M+H]+，170[M-Boc]+；tR(HPLC条件c)：1.93分钟。
B.(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
将(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(3.32g，12.3mmol)的CH2Cl2(51.4mL)溶液在-78℃和氮气气氛下冷却，分批加入固体NaBH4(1g，24.7mmol)，温度维持在-78℃。滴加MeOH(25.7mL)，并且使反应混合物达到0℃并且在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，并且用CH2Cl2(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)，得到标题物，为黄色油状物。Rf，TLC(环己烷/EtOAc，1:1)＝0.30；MS(UPLC/MS)：272.2[M+H]+，316[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：1.74分钟。
C.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
在氩气和-20℃，向(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(1.12g，4.13mmol)的CH2Cl2(115mL)溶液中缓慢加入二乙基锌(1M，在己烷中，8.26mL，8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL，9.08mmol)，并且将反应混合物在-10℃再搅拌2小时。再加入二乙基锌(1M，在己烷中，8.26mL，8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL，9.08mmol)，并且将反应混合物在-10℃再搅拌2小时，以完成反应。在-20℃缓慢加入饱和的NH4Cl水溶液(放热)，随后加入CH2Cl2。分离各层，并且水层用CH2Cl2(×2)萃取。向合并的有机层中加入少量Na2S晶体和水(CH2Cl2/H2O比例20:1)，并且将二相混合物搅拌30分钟。加入水，分离各层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，1:1)，得到非对映异构体(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))的混合物。非对映异构体的绝对立体化学是通过NMR测定。Rf，TLC(环己烷/EtOAc，1:1)＝0.25；MS(UPLC/MS)：186.1[M-Boc]+，230.2[M-tBu]+，286.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.75分钟。
D.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
将(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(360g)的混合物通过制备型手性HPLC(柱子：8SMB柱子Chiralpak AD，20um，250×30mm；洗脱液：庚烷/EtOH 80/20)分离成其非对映异构体，得到(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(Chiralpak AD-prep，20um，250×4.6mm，正庚烷/EtOH 80/20，流速1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：6.94分钟和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯：tR(Chiralpak AD-prep，20um，250×4.6mm，正庚烷/EtOH 80/20，流速1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：4.20分钟。
E.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
在0℃，向(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(100mg，0.31mmol)的THF(1.5mL)和H2O(0.15mL)中加入NaOH(1M，在水中，0.63mL，0.63mmol)。将溶液在RT搅拌1小时，并且倒入10％KHSO4(直至pH 1)，加入EtOAc，并且分离各层(×3)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物。MS：258.3[M+H]+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H)。
流程图B2：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰 基]-2-氮杂二环[3.1.0]-己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯
将(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.5g，3.6mmol)、Cs2CO3(2.26g，6.9mmol)和烯丙基溴(0.6mL，3.9mmol)的DMF(20mL)溶液在RT搅拌40小时。蒸发DMF。将残留物溶于EtOAc，并且用1N HCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至4:6)。MS(LC/MS):167.9[M-Boc]+，290.0[M+Na]+。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯盐酸盐
将(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯(1.69g，6.32mmol)的4N HCl(15.8mL，63.2mmol)(在二烷中)溶液在RT搅拌6小时，随后冷冻干燥，得到标题化合物。MS：168.0[M+H]+。
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯盐酸盐(1.03g，6.43mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A所描述的制备，1.3g，5.93mmol)和HBTU(2.70g，7.12mmol)的DMF(19.7mL)溶液中加入DIPEA(3.11mL，17.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时，并且蒸发DMF。将残留物倒入饱和的NH4Cl水溶液中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)。Rf，TLC(EtOAc)＝0.6；MS(LC/MS)：369.0[M+H]+，391.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：2.78分钟。
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
在氩气气氛下，将烯丙基氯化钯二聚体(0.084g，0.231mmol)和2-二叔丁基膦基-2’-甲基联苯(0.288g，0.923mmol)溶于DMF(7.69mL)中。将反应混合物在RT搅拌10分钟。将反应混合物冷却至10℃，加入甲酸(0.51mL，13.38mmol)，随后加入TEA(1.86mL，13.38mmol)和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯(1g，2.3mmol)的DMF(15.38mL)溶液。将反应混合物在10℃搅拌1小时。蒸发DMF。将残留物倒入饱和的NH4Cl水溶液中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残留物溶于MeOH中，并且经PL-Thiol柱过滤。浓缩滤液，并且产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD，5μm，30×100mm，流速：40mL/分钟，洗脱液：20分钟内5％至80％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)。合并纯的级分并且冷冻干燥，得到标题化合物。MS(LC/MS)：328.9[M+H]+，351.0[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：1.84分钟。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.66(dd,1H),8.58(m,1H),7.35-7.50(m,1H),8.54-8.61(m,1H),5.88(d,1H),5.55(d,1H),4.14-4.24(m,1H),3.75-3.83(m,1H),2.64(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.80-1.95(m,1H),0.95-1.07(m,1H),0.67-0.81(m,1H)。
流程图B3：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰 基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯
在0℃，向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(2g，8.8mmol)中加入Cs2CO3(2.87g，8.8mmol)的水(12.3mL)溶液。搅拌30分钟后，浓缩产生的混合物，并且将残留物悬浮于DMF(41mL)中。将混悬液冷却至0℃并且加入苄基溴(1.045mL，8.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。蒸发DMF，将残留物倒入水中并且用EtOAc萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至8:2)，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，8:2)＝0.45；MS(UPLC/MS)：318[M+H]+，tR(HPLC条件d)：3.89分钟。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯盐酸盐
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(2.69g，8.48mmol)的二烷溶液中加入在二烷中的4N HCl(10.6mL，42.4mmol)中。将反应混合物在RT搅拌过夜，随后冷冻干燥，得到标题化合物。MS(LC/MS)：218[M+H]+。
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯盐酸盐(2.98g，9.06mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A所描述的制备，3.2g，9.06mmol)、HBTU(5.15g，13.59mmol)和DIPEA(4.75mL，27.2mmol)的DMF(30.2mL)溶液在RT搅拌16小时。蒸发DMF，将残留物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液和5％NaHCO3水溶液依次洗涤。干燥有机层(分相器)并且浓缩。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)。TLC，Rf(EtOAc)＝0.33；MS(UPLC/MS)：419[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.97分钟。
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(2.26g，5.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入Pd/C 10％(60mg)。将反应放在氢气气氛下并且搅拌72小时。反应混合物经硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：329[M+H]+，tR(HPLC条件d)：2.29分钟。
流程图B4：制备(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰 基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的通用方法
A.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯
向(S)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(15g，133mmol)和NaOH(10.6g，265mmol)的THF(150mL)冷溶液中加入氯甲酸苄酯(32mL，166mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。蒸发挥发物。将残留物倒入H2O中，并且水层用Et2O(2×200mL)萃取。水层用6N HCl酸化并且用EtOAc(2×200mL)萃取。干燥最后合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物直接用于下一步。MS(UPLC/MS)：248[M+H]+，tR(HPLC条件c)：1.66分钟。
B.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯
向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯(29.6g，120mmol)的DMF(250mL)溶液中加入NaI(2.15g，14.37mmol)、Cs2CO3(42.9g，132mmol)和苄基溴(17.09mL，144mmol)。将反应混合物在RT搅拌72小时。加入H2O(500mL)将反应猝灭，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至8:2)。MS(UPLC/MS)：338[M+H]+，tR(HPLC条件c)：2.31分钟。
C.(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯
标题化合物是以J.Kenneth Robinson等人,Tetrahedron,1998,54,981-996描述的类似方法制备：向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸二苄酯(7.5g，22.23mmol)的DCE(80mL)溶液中加入mCPBA(7.67g，44.5mmol)和4,4’-硫代双(6-叔丁基间甲酚)(0.797g，2.22mmol)。然后将反应混合物加热至90℃过夜。然后浓缩。粗制残留物稀释在CH2Cl2(200mL)中，并且用Na2S2O55％水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至8:2)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+，tR(HPLC条件c)：2.24分钟。同时分离了(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯。MS(UPLC/MS)：354[M+H]+，tR(HPLC条件c)：2.15分钟。
D.(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯(30g，85mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入Amberlyst 15(30g)。将反应混合物在65℃加热过夜，然后冷却至RT并且过滤。Amberlyst 15残留物用MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至5:5)，得到2种区域异构体的混合物，为黄色油状物。MS(UPLC/MS)：386[M+H]+，430[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.072分钟。
E.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
将(2S,3S,4S)-4-羟基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(17.8g，46.2mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液在-78℃和氩气下冷却，然后滴加DAST(12.2mL，92mmol)。使反应混合物达到RT，再搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，并且用饱和的NaHCO3水溶液小心猝灭。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)，得到2种区域异构体的混合物，为黄色油状物。MS(UPLC/MS)：388.3[M+H]+，405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件c)：2.34分钟。
F.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(430mg，1.11mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入Pd/C 10％(100mg)。将反应放在氢气气氛下并且搅拌2小时，然后经玻璃纤维过滤，用MeOH(25mL)和水(25mL)冲洗。浓缩后，将残留物冷冻干燥过夜。将获得的粉末溶于THF/水1/1(20mL)中，然后加入1N NaOH(0.755mL)水溶液和Boc酸酐(412mg，2.22mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩后，粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至6:4)，得到标题化合物的混合物。MS(UPLC/MS)：264[M+H]+；tR(HPLC条件c)：0.65分钟。
G.(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(150mg，0.570mmol)、((R)-2,2-二氯-环丙基)-甲胺(如部分C所描述的制备，88mg，0.627mmol)和HBTU(160mg，0.684mmol)的DMF(15mL)溶液中加入DIPEA(0.299mL，1.709mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至5:5)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.27(m,1H),5.18-4.90(m,1H),4.47(m,1H),4.19(m,1H),4.09-3.57(m,3H),3.47(s,3H),3.44(s,3H),3.23-3.01(m,1H),2.01-1.59(m,2H),1.54-1.41(m,9H),1.32-1.24(m,1H)。
(2S,3S,4S)-2-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-4-氟-3-甲 氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物是用流程图B4中制备(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所描述的相同方法制备，在步骤G中用(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙胺替代((R)-2,2-二氯-环丙基)-甲胺，并且用在CH2Cl2中的T3P替代在DMF中的HBTU。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.32-7.82(m,1H),5.43-4.99(m,1H),4.44-3.99(m,2H),3.96-3.21(m,6H),2.13-1.88(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.46-1.34(m,9H),1.34-1.22(m,1H),1.21-1.10(m,3H)。
流程图B5：(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的制备
A.(S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
在0℃向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸(4g，17.60mmol)的DMF(100mL)溶液中加入苄基溴(2.51mL，21.12mmol)和碳酸铯(6.31g，19.36mmol)。将溶液在RT搅拌16小时，然后浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，1:1)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：218[M-tBu]+，tR(HPLC条件c)：2.44分钟。
B.(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4R)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
将AD-混合物-α(30g，21.43mmol)的tBuOH(120mL)和水(120mL)溶液搅拌直至两相澄清，然后冷却至0℃。加入(S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(6.48g，20.42mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌16小时，在0℃通过加入亚硫酸钠(14.5g)猝灭，然后使其达到RT，并且搅拌1小时。用CH2Cl2(3×100mL)萃取后，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，1:1)，得到所需的化合物，为不可分离的混合物。MS(UPLC/MS)：352.3[M+H]+，tR(HPLC条件c)：1.84分钟。
C.(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
向(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4R)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(5.46g，15.54mmol)的DMF(80mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.45g，16.32mmol)、TEA(2.16mL，15.54mmol)和DMAP(0.19g，1.55mmol)。将溶液在RT搅拌16小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，9:1)，得到(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯：MS(UPLC/MS)：466.5[M+H]+，510[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.83分钟和(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯：MS(UPLC/MS)：466.5[M+H]+，510[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.95分钟。
D.(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
在-78℃和氮气气氛下，向(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(5.20g，11.17mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入DAST(2.21mL，16.75mmol)。将溶液在RT搅拌16小时，然后用饱和的NaHCO3(2×100mL)水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，9:1)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：468.5[M+H]+，512.6[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：3.00分钟。
E.(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
在RT向(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(4.10g，8.77mmol)的THF(80mL)溶液中加入TBAF(1M，在THF中，17.53mL，17.53mmol)。将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后倒入水中并且用EtOAc萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，3:2)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：354.3[M+H]+，398.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件c)：2.07分钟。
F.(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰基氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
向(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(300mg，0.85mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入4-氟苯基硫代羰基氯甲酸酯(0.18mL，1.27mmol)和DMAP(311mg，2.55mmol)。将反应混合物在RT搅拌2天，然后用CH2Cl2(40mL)稀释，用0.5N HCl(50mL)、水(50mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且粗制残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，3:1)。MS(UPLC/MS)：508.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.73分钟。
G.(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
向(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰基氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(290mg，0.57mmol)的二烷(5mL)溶液中加入VAZO(69mg，0.28mmol)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(0.24mL，0.77mmol)。将反应混合物回流30分钟，然后在RT搅拌16小时并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，4:1)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：338.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.38分钟。
H.(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
将包含(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(700mg，2.075mmol)和Pd/C 10％(221mg，2.075mmol)的THF(6mL)溶液放在氢气气氛下并且搅拌5小时。通过硅藻土填料除去催化剂，并且用MeOH洗涤。真空除去溶剂，得到标题物，为无色油状物，其无需进一步纯化而用于下一步。MS(UPLC/MS)：246.3[M-H]-，292.3[M+HCOO]-，493.4[2M-H]-。
流程图B6：制备(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸 [(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺的通用方法
A.(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1136mg，5.00mmol)、HBTU(3447mg，9.09mmol)和(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙胺(如部分C所描述的制备，700mg，4.54mmol)的DMF(12mL)溶液中加入DIPEA(2.381mL，13.63mmol)。将反应混合物在RT搅拌3小时，倒入饱和的NaHCO3水溶液中，并且用EtOAc萃取两次。干燥合并的有机层(分相器)，浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至5:5)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，1/1)＝0.5，MS(UPLC/MS)：363.2-365.2[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.85分钟。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺
向(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(1.05g，2.89mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(2.23mL，28.9mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜并且浓缩。将残留物溶于饱和的NaHCO3水溶液中并且用EtOAc(3×)萃取。向水层中加入饱和的Na2CO3水溶液，将其用CH2Cl2(2×)萃取。合并所有的有机层，干燥(分相器)并且浓缩。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.96(d,1H),3.52(m,1H),3.16-3.28(m,1H),2.91(br.s.,1H),2.76(m,1H),2.00-2.20(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.28-1.42(m,2H),1.13(d,3H),0.41(m,1H),0.33(m,1H)。
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺
标题化合物是用流程图B6中制备(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺的相同方法制备，在步骤A中用T3P和CH2Cl2替代HBTU和DMF。
流程图B7：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸的制备
A.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯
在0℃向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(2.5g，11.0mmol)和Cs2CO3(3.94g，12.1mmol)的DMF(50mL)溶液中滴加苄基溴(2.26g，13.2mmol)。将反应混合物在RT和氮气气氛下搅拌过夜。浓缩DMF。残留物溶于EtOAc中并且用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，分离各层，并且水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)，得到标题化合物，为无色油状物。MS(LC/MS)：318.2[M+H]+；tR(HPLC条件b)：2.23分钟。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯三氟乙酸盐
向在CH2Cl2(50mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(3.27g，9.79mmol)中加入TFA(7.54mL，98mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，随后减压浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(UPLC/MS)：218.1[M+H]+；tR(HPLC条件b)：1.24分钟。
C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯三氟乙酸盐(3.9g，9.77mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所描述的制备，2.26g，9.77mmol)和HBTU(5.56g，14.66mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入DIPEA(5.12mL，29.3mmol)。将反应混合物在RT和氮气气氛下搅拌48小时。将反应混合物倒入水中并且用CH2Cl2(3×)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10:0至0:10)，得到标题化合物。TLC，Rf(EtOAc)＝0.85；MS(UPLC/MS)：436.3[M+NH4]+，463.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件b)：1.82分钟。
D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(3.9g，8.85mmol)溶于THF/EtOAc(1:1；240mL)中，并且加入Pd/C 10％(390mg)。将反应混合物在氢气气氛和RT搅拌4小时。反应混合物经硅藻土过滤。减压除去挥发物，并且产物无需进一步纯化而用于下一步。MS(LC/MS)：346.2[M+NH4]+，327.1[M-H]-；tR(HPLC条件b)：1.12分钟。
部分C：环烃基-甲胺中间体的合成：
流程图C1：(S)-(2,2-二氯-环丙基)-甲胺和(R)-(2,2-二氯-环丙基)-甲胺的 制备
A.(2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向(2,2-二氯环丙基)-甲胺(1.5g，10.71mmol)在二烷(30mL)和饱和的NaHCO3(5mL)水溶液中的溶液中滴加Fmoc-Cl(3.05g，11.78mmol)。将反应混合物在RT搅拌3小时并且浓缩。将残留物倒入HCl 1N水溶液中，并且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(分相器)并且浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS)：384.0[M+Na]+；tR(HPLC条件d)：4.16分钟。
B.((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯和((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将(2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯混合物通过制备型手性SFC(柱子：Chiralpak AD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH70:30，流速：140mL/分钟，压力：150巴)分离成其对映异构体，得到((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯：tR(SFC Chiralpak AD-H，250×4.6mm，scCO2:MeOH 70:30，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150巴)：6.16分钟，和((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯：tR(SFC Chiralpak AD-H，250×4.6mm，scCO2:MeOH 70:30，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150巴)：7.28分钟。
C.(S)-(2,2-二氯-环丙基)-甲胺
将装有((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(350mg，0.96mmol)和哌嗪聚合物键合型(1.5mmol/g)(3.2g，4.83mmol)的DMF(20mL)混悬液的圆底烧瓶在RT置于烧瓶振荡器上72小时。然后过滤混悬液，并且树脂用DMF洗涤。浓缩滤液直至体积减至8mL，无需分离脱保护的物质而用于下一步。
(R)-(2,2-二氯-环丙基)-甲胺
标题化合物是用制备((S)-2,2-二氯-环丙基)-甲胺所描述的相同方法由((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯制备。
流程图C2：制备(2,2-二氟-环丙基)-甲胺的通用方法
A.2-(2,2-二氟-环丙基甲基)-异吲哚-1,3-二酮
向(2,2-二氟-环丙基)-甲醇(350mg，3.24mmol)、三苯膦(127mg，4.86mmol)和酞酰亚胺(572mg，3.89mmol)的THF(30mL)溶液中历经10分钟滴加DEAD(0.615mL，3.89mmol)。将反应混合物在RT搅拌2天，倒入CH2Cl2中，并且用1N HCl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液依次洗涤。干燥有机层(分相器)，浓缩，并且残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至6/4)，得到标题化合物。MS(LC/MS)：238.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：3.41分钟。
B.(2,2-二氟-环丙基)-甲胺
将2-(2,2-二氟-环丙基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(612mg，2.58mmol))和水合肼(126μL，25.8mmol)的EtOH(8.6mL)溶液在RT搅拌3小时，随后回流加热1小时。使反应混合物达到RT，并且过滤沉淀物。沉淀物用EtOH洗涤。向滤液中加入1N HCl水溶液，并且蒸发除去EtOH。残留的水层用CH2Cl2(2×)和EtOAc(1×)洗涤，随后用6N NaOH水溶液将pH调至碱性。碱性水层用CH2Cl2萃取数次。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，并且标题化合物的CH2Cl2溶液无需分离标题化合物而用于下一步。
(2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐
标题化合物是用流程图C2中制备(2,2-二氟-环丙基)-甲胺所描述的相同方法由(2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基)-甲醇制备。在该情况下，向合并的萃取物中加入在二烷中的4N HCl后，分离产物为HCl盐。
(2,2-二氯-1-甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐
标题化合物是用流程图C2中制备(2,2-二氟-环丙基)-甲胺所描述的相同方法由(2,2-二氯-1-甲基环丙基)-甲醇制备。在该情况下，向合并的萃取物中加入在二烷中的4N HCl后，分离产物为HCl盐。
(2,2-二氯-1-甲基-环丙基)-甲醇
在氩气气氛和0℃向LiAlH4(1M，在Et2O中，2.73mL，2.73mmol)的Et2O(1.82mL)溶液中加入2,2-二氯-1-甲基环丙烷甲酸甲酯(500mg，2.73mmol)的Et2O(0.91mL)溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜，再冷却至0℃，并且依次加入H2O(0.5mL)、6N NaOH(0.5mL)和水(1mL)。反应混合物经硅藻土过滤，并且浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一步。
流程图C3：制备((±)-顺式-2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐的通用 方法
A.(±)-顺式-(2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲醇
标题化合物是如Tet.Lett.,1986,27,893-896所描述的制备。在0℃向顺式-2-丁烯-1-醇(1g，13.87mmol)和溴化四甲铵(69mg，0.45mmol)的氯仿(30mL)溶液中滴加NaOH(50％，在H2O中，13.5mL，13.87mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后加入Et2O和H2O。分离各层，水层用Et2O(2×)萃取。干燥合并的有机层(分相器)并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，5/5)＝0.89。
B.(±)-顺式-2-(2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-异吲哚-1,3-二酮
向(±)-顺式-(2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲醇(1.8g，11.61mmol)、酞酰亚胺(1.70g，11.61mmol)和三苯膦(3.35g，12.77mmol)的THF(77mL)溶液中历经20分钟滴加DEAD(1.84mL，11.61mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，并且蒸发挥发物。残留物溶于CH2Cl2中，并且用1N HCl水溶液和5％NaHCO3水溶液依次洗涤。干燥有机层(分相器)，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至6/4)，随后通过制备型HPLC(Waters SunFire C18OBD，5μm，30×100，洗脱液：17分钟内40至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速40mL/分钟)纯化。将纯级分冷冻干燥，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，8/2)＝0.43；MS(LC/MS)：283.9[M+H]+，tR(HPLC条件d)：3.93分钟。
C.((±)-顺式-2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐
将(±)-顺式-2-(2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-异吲哚-1,3-二酮(100mg，0.352mmol)和水合肼(173μL，3.52mmol)的EtOH(3.5mL)溶液在RT搅拌过夜。过滤反应混合物，并且向滤液中加入在二烷中的4N HCl，然后浓缩滤液。产物无需进一步纯化而用于下一步。MS(LC/MS)：153.9[M+H]+。
(±)-反式(2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐
标题化合物是以流程图C3中制备((±)-顺式-2,2-二氯-3-甲基-环丙基)-甲胺盐酸盐所描述的相同方法由反式-2-丁烯-1-醇制备。MS(LC/MS)：153.9[M+H]+。
流程图C4：(R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙胺盐酸盐和(R)-1-((S)-2,2-二 氯环丙基)乙胺盐酸盐的制备
A.(2,2-二氯-环丙基)-甲醇
将LiAlH4(1.592g，41.9mmol)悬浮于Et2O(80mL)中，并且冷却至0℃。滴加在10mL Et2O中的(2,2-二氯-环丙基)-甲酸(5g，32.3mmol)。将反应混合物温至RT并且搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并且用水猝灭。分离各层，并且水层用乙醚萃取数次。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗产物无需进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：4.87(m,1H),3.63(m,1H),3.46(m,1H),1.88(m,1H),1.68(dd,1H),1.30(t,1H)。
B.2,2-二氯-环丙烷甲醛
向(2,2-二氯-环丙基)-甲醇(3.84g，27.2mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入氯铬酸吡啶(8.81g，40.9mmol)，并且将产生的混合物在RT搅拌5小时。浓缩混合物，在Et2O中研磨，经硅藻土填料过滤并且浓缩滤液。残留物在Et2O中进一步研磨并且经硅藻土填料过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.30(d,1H),2.84(m,1H),2.39(t,1H),2.23(dd,1H)。
C.(S)-N-((2,2-二氯环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2,2-二氯-环丙烷甲醛(3.50g，20.15mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.69g，22.16mmol)溶于THF(40mL)中。然后加入四异丙醇钛(11.45g，40.3mmol)，并且将反应混合物在60℃搅拌过夜。混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残留物上样至硅藻土并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至4/1)，得到标题化合物，为1:1非对映体异构体混合物。MS(UPLC/MS)：242[M+H]+；tR(HPLC条件h)：1.05和1.06分钟。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(m,0.5H),7.62(m,0.5H),3.01(m,1H),2.42-2.23(m,2H),1.18-1.12(m,9H)。
D.(S)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(S)-N-((R)-1-((S)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-50℃向(S)-N-((2,2-二氯环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.14g，17.10mmol)的CH2Cl2(114mL)溶液中滴加甲基溴化镁(3M，在CH2Cl2中，11.40mL，34.2mmol)并且将产生的溶液缓慢温至RT过夜。然后混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物上样至硅藻土并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，100/0至85/15)，得到分离的2种非对映异构体。(S)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.31(m,1H),3.23(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.44(dd,3H),1.27(m,9H),1.22(m,1H)。(S)-N-((R)-1-((S)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.23-3.12(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.53(dd,3H),1.45(m,1H),1.22(m,9H)。
E.(R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙胺盐酸盐
向(S)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.311g，5.08mmol)的MeOH(17mL)溶液中加入在二烷中的HCl 4N(2.54mL，10.15mmol)，并且将混合物在RT搅拌过夜。浓缩反应混合物，并且用乙醚结晶产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(m,3H),2.95(m,1H),1.96(m,1H),1.82(m,1H),1.54(m,1H),1.32(d,3H)。
F.(R)-1-((S)-2,2-二氯环丙基)乙胺盐酸盐
向(S)-N-((R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.31g，5.08mmol)的MEOH(17mL)溶液中加入在二烷中的HCl 4N(2.54mL，10.15mmol)中，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩混合物，并且用乙醚结晶产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.19(m,3H),2.89(m,1H),1.88(m,2H),1.68(m,1H),1.43(d,3H)。
(S)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙胺盐酸盐和(S)-1-((S)-2,2-二氯环丙基)乙 胺盐酸盐
标题化合物是根据流程图C4由(2,2-二氯-环丙基)-甲酸制备，在步骤C中使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
(R)-1-((R)-2,2-二氯环丙基)乙胺-2,2,2-D3盐酸盐
标题化合物是根据流程图C4由(2,2-二氯-环丙基)-甲酸制备，在步骤D中使用甲基-d3-碘化镁(1M，在Et2O中)。MS(UPLC/MS)：157.0[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(m,3H),2.96(m,1H),1.96(m,1H),1.85(m,1H),1.56(t,1H)。
流程图C5：制备2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇的通用方法
A.(R)-N-((2,2-二氯环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2,2-二氯-环丙烷甲醛(2g，7.20mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.959g，7.91mmol)的THF(24mL)溶液中加入四异丙醇钛(4.22mL，14.39mmol)，并且将反应混合物在60℃和氩气下搅拌过夜。混合物用饱和的NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残留物上样至硅藻土上并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至4/1)，得到标题化合物，为1:1的非对映异构体混合物。MS(UPLC/MS)：242[M+H]+；tR(HPLC条件h)：1.05和1.06分钟。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.73(m,0.5H),7.62(m,0.5H),3.01(m,1H),2.42-2.23(m,2H),1.18-1.12(m,9H)。
B.(R)-N-1-氰基(2,2-二氯环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃将三甲基甲硅烷基氰化物(1.772mL，13.21mmol)和三氟甲磺酸钪(0.488g，0.991mmol)加入至(R)-N-((2,2-二氯环丙基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.60g，6.61mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液中。将溶液在0℃搅拌7小时，然后缓慢温至RT，并且搅拌72小时。蒸发粗制混合物并且通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18OBD，20分钟内5至100CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)，得到所需的化合物，为1:1的非对映异构体混合物。NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：6.67(m,1H),4.14(t,0.5H),4.02(t,0.5H),2.51(m,0.5H),2.29(m,0.5H),1.95(m,1H),1.80(t,0.5H),1.67(t,0.5H),1.19(s,4.5H),1.14(s,4.5H)。
C.2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,2-二氯环丙基)乙酸2-甲酯
将(R)-N-1-氰基(2,2-二氯环丙基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.64g，6.09mmol)的HCl 6M(30.5mL，183mmol)溶液回流加热2.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并且小心加入饱和的NaHCO3水溶液，将pH调至12。加入二烷，然后加入Boc2O(1.48mL，6.40mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并且用HCl 6M小心酸化至pH＝2，然后用EtOAc萃取数次。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物溶于甲醇(12mL)并且冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在甲醇中，4.72mL，9.44mmol)，并且将反应混合物温至RT，并且搅拌16小时。蒸发混合物，并且加入饱和的NaHCO3水溶液。混合物用CH2Cl2萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18OBD，20分钟内5至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.87(d,0.5H),7.60(d,0.5H),3.82-3.64(m,1H),3.72(s,1.5H),3.65(s,1.5H),2.14-1.99(m,1H),1.88(dd,0.5H),1.79(dd,0.5H),1.59(t,0.5H),1.40(4.5H),1.39(s,4.5H),1.34(m,0.5H)。
D.[1-(2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃和氩气气氛下，将LiBH4(2M，在THF中，0.511mL，1.023mmol)滴加到2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,2-二氯环丙基)乙酸2-甲酯(305mg，1.02mmol)的THF(6mL)溶液中。使反应混合物缓慢达到RT，并且搅拌3小时。向反应混合物中缓慢加入MeOH，随后加入饱和的NH4Cl水溶液。混合物用EtOAc(×2)萃取，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且浓缩。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷，至环己烷/EtOAc，1:1)，得到[1-(2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯-非对映异构体-1：白色固体；TLC，Rf(环己烷/EtOAc)：0.50；NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.87(d,1H),4.88(m,1H),3.52(t,2H),3.34(m,1H,与水信号重叠),1.79-1.69(m,2H),1.38(s,10H)和[1-(2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯非对映异构体-2：白色固体；TLC，Rf(EtOAc)：0.40；NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.08(d,1H),4.74(m,1H),3.42(t,2H),3.18(m,1H),1.86(m,1H),1.73(dd,1H),1.46(t,1H),1.40(s,9H)。
E.2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇非对映异构体-2
向[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.70mmol)中加入在二烷中的HCl 4N(3.52mL，14.07mmol)，将并且反应混合物在RT搅拌16小时，浓缩，并且无需进一步纯化而用于下一步。
F.2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇非对映异构体-1
标题化合物是根据流程图C5步骤E由[1-(2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯-非对映异构体-1制备。
2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇非对映异构体-3和非对映异构体-4
标题化合物是根据流程图C5中分别制备非对映异构体-1和非对映异构体-2所描述的由2,2-二氯-环丙烷甲醛制备，在步骤A中使用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
流程图C6：(3-甲基-环丁基)-甲胺的制备
将(3-亚甲基环丁基)甲胺(250mg，1.87mmol)和Pd/C(10％，100mg，0.09mmol)的EtOH(10mL)混悬液在氢气气氛和RT搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，并且浓缩滤液。产物是以非对映异构体混合物获得，并且无需进一步纯化而用于下一步。
流程图C7：螺[2.3]己-5-基-甲胺盐酸盐的制备
将(3-亚甲基-环丁基)-甲胺(1g，7.48mmol)、Boc2O(2.61mL，11.23mmol)和DIPEA(3.92mL，22.45mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液在RT搅拌过夜。浓缩反应混合物，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至9/1)，得到标题化合物。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，7/3)＝0.73，MS(LC/MS)：142.0[M-tBu]+；220.0[M+Na]+。
B.螺[2.3]己-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃将氯碘甲烷(0.709mL，9.77mmol)加入至(3-亚甲基-环丁基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(602mg，3.05mmol)的干燥二氯乙烷(10.2mL)溶液中。随后加入在己烷中的二乙基锌1M(4.88mL，4.88mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌3小时。加入H2O，用1N HCl酸化反应混合物，并且用CH2Cl2萃取数次。干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至8/2)。MS(LC/MS)：155.9[M-tBu]+；234.1[M+Na]+。
C.螺[2.3]己-5-基-甲胺盐酸盐
将螺[2.3]己-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(422mg，1.997mmol)溶于在二烷中的4N HCl，并且在RT搅拌1小时。浓缩反应混合物，并且产物无需进一步纯化而使用。
流程图C8：制备(3,3-二甲基-环己基)-甲胺盐酸盐的通用方法
A.(3,3-二甲基-亚环己基)-乙酸甲酯
在0℃向NaH(0.666g，16.64mmol)的DME(13.21mL)混悬液中历经15分钟滴加膦酰基乙酸三乙酯(3.91g，17.43mmol)。将反应混合物在RT搅拌15分钟，随后冷却至0℃，并且加入3,3-二甲基环己酮(1.10mL，7.92mmol)的DME(5mL)溶液。将反应混合物在90℃搅拌过夜，置于RT，倒入EtOAc并且用H2O洗涤。干燥有机层，过滤，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至9:1)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，9:1)＝0.75，MS(LC/MS)：197.1[M+H]+；tR(HPLC条件d)：4.32分钟。
B.(3,3-二甲基-环己基)-乙酸甲酯
将(3,3-二甲基-亚环己基)-乙酸甲酯(1.52g，7.74mmol)和Pd/C(10％，82mg，0.77mmol)的EtOH(25.8mL)混悬液在氢气气氛下搅拌2天。TLC监测反应至原料消失。将反应混合物经硅藻土过滤，并且浓缩滤液。产物无需进一步纯化而用于下一步。
C.(3,3-二甲基-环己基)-乙酸
将(3,3-二甲基-环己基)-乙酸甲酯(1.41g，7.11mmol)和LiOH.H2O(0.597g，14.22mmol)在THF/EtOH(1/1，11.85mL)和H2O(11.85mL)中的溶液在60℃搅拌16小时。1H-NMR监测反应至甲酯信号消失。将反应混合物倒入1N HCl水溶液中，并且用EtOAc萃取数次。干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。产物无需进一步纯化而用于下一步。
D.(3,3-二甲基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯
向(3,3-二甲基-环己基)-乙酸(400mg，2.35mmol)的THF(3.9mL)溶液中加入TEA(360μL，2.58mmol)和DPPA(558μL，2.58mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜并且蒸发至干。将残留物溶于甲苯(8mL)中并且加入苯甲醇(732μL，7.04mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时，随后浓度。产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至6/4)。TLC，Rf(环己烷/EtOAc，7/3)＝0.68，MS(LC/MS)：276.0[M+H]+；tR(HPLC条件d)：4.26分钟。
E.(3,3-二甲基-环己基)-甲胺盐酸盐
向(3,3-二甲基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯(410mg，1.49mmol)的EtOH(4.9mL)溶液中加入在二烷中的4N HCl(1.11mL)和Pd/C(10％，15.84mg，0.149mmol)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌16小时并且经硅藻土过滤。浓缩滤液，并且产物无需进一步纯化而用于下一步。MS(LC/MS)：142.0[M+H]+。
(2,2-二甲基-环己基)-甲胺盐酸盐
标题化合物使用流程图C8中制备(3,3-二甲基-环己基)-甲胺所描述的相同方法由2,2-二甲基环己酮制备。MS(LC/MS)：142.0[M+H]+。
(2,2-二甲基-环戊基)-甲胺盐酸盐
标题化合物使用流程图C8中制备(3,3-二甲基-环己基)-甲胺所描述的相同方法由2,2-二甲基环戊酮制备。MS(LC/MS)：128.1[M+H]+。
流程图C9：(2-氟-环己基)-甲胺盐酸盐的制备
A.2-氨基甲基-环己醇盐酸盐
向2-氧代环己烷腈(250mg，2.03mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入CHCl3(1mL)和PtO2(55.3mg，0.244mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛(3atm)下搅拌67小时。随后将反应混合物经硅藻土过滤，并且向滤液中加入在二烷中的4N HCl，然后浓缩，得到标题化合物。产物无需进一步纯化而用于下一步。
B.(2-羟基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基甲基-环己醇盐酸盐(245mg，1.48mmol)、Boc2O(0.515mL，2.22mmol)和DIPEA(0.775mL，4.44mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在RT搅拌4小时。浓缩反应混合物，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至6/4)。MS(LC/MS)：251.9[M+Na]+。
C.(2-氟-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-羟基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.48mmol)和DAST(0.095mL，0.72mmol)的干燥CH2Cl2(2mL)溶液在RT和氩气气氛下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至7/3)。MS(LC/MS)：254.1[M+Na]+。
D.(2-氟-环己基)-甲胺盐酸盐
将(2-氟-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(72.4mg，0.31mmol)的4N HCl二烷溶液在RT搅拌1小时，并且浓缩至干。化合物无需进一步纯化而用于下一步。
部分D：实施例1至123的合成
所选化合物的1H NMR数据可以在部分D的末尾找到。
流程图D1：制备实施例1所描述的通用方法：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙 酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环丙 基甲基-酰胺
将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(如部分B所描述的制备，25mg，0.076mmol)、环丙烷甲胺(7.83μL，0.091mmol)、HBTU(43.3mg，0.114mmol)和DIPEA(39.9μL，0.23mmol)的DMF溶液在RT搅拌过夜。产物通过制备型HPLC纯化(XBridge C18OBD，5μm，30×100，12分钟内20％至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有7.3mM NH3，流速45mL/分钟)。将纯的级分冷冻干燥，得到标题化合物。MS(LC/MS)：382.0[M+H]+，404.0[M+Na]+；tR(HPLC条件e)：2.31分钟。
如果没有另外说明(参见表1末尾的说明)，则根据流程图D1中为制备实施例1所述的通用方法由可商购获得的结构单元制备以下实施例:
表1：
(1)取代的酸衍生物是如部分B[流程图]所描述的制备；(2)取代的胺衍生物是如部分C[流程图]所描述的制备；(3)分离条件参见分离部分[方法]；(4)使用流程图C5中所描述的2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇的相应非对映异构体制备。
流程图D2：制备实施例25的通用方法：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0] 己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基甲基-酰胺
A.(1R,3S,5R)-3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(250mg，1.1mmol)、环己基甲基胺(0.150mL，1.15mmol)、HBTU(621mg，1.65mmol)和DIPEA(0.57mL，3.3mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液在RT搅拌16小时。浓缩反应混合物，并且残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18OBD，5μm，30×100，20分钟内20至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O/0.1％TFA，流速40mL/分钟)。将纯的级分冷冻干燥，得到标题化合物。MS(LC/MS)：323.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：2.16分钟。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环己基甲基-酰胺三氟乙酸盐
向(1R,3S,5R)-3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(352mg，1.09mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(5mL，65mmol)，将反应混合物在RT搅拌3小时并且浓缩。产物无需进一步纯化而使用。MS(LC/MS)：223.3[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.31分钟。
C.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基甲基-酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环己基甲基-酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.30mmol)和TEA(104uL，0.74mmol)的THF(5mL)溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸(如部分A所描述的制备，60mg，0.30mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时，浓缩，并且残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18OBD，5μm，30×100，20分钟内20％至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速40mL/分钟)。将纯的级分冷冻干燥，得到标题化合物。MS(LC/MS)：424.4[M+H]+；tR(HPLC条件c)：1.91分钟。
如果没有另外说明(参见表2末尾的说明)，则根据流程图D2中为制备实施例25所述的通用方法由可商购获得的结构单元制备以下实施例:
表2：
(1)在步骤A中应用DMF替代CH2Cl2；(2)在步骤B中应用在二烷中的HCl(4M/二烷)替代在CH2Cl2中的TFA；(3)分离条件参见分离部分[方法]；(4)步骤A中所用的取代的胺衍生物如部分C[流程图]所描述的制备。
流程图D3：制备实施例31的通用方法：1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2- 二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙 基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
A.(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(511mg，2.25mmol)、((R)-2,2-二氯-环丙基)-甲胺(如部分C所描述的制备，300mg，2.14mmol)和HBTU(975mg，2.57mmol)的DMF(10mL)混合物中加入DIPEA(1.12mL，6.43mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜并且浓缩。残留物溶于CH2Cl2中，并且用水和盐水依次洗涤。干燥有机层(分相器)，浓缩，并且产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，10/0至4/6)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：349.2-351.2[M+H]+；tR(HPLC条件h)：0.96分钟。
B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺盐酸盐
向(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(552mg，1.58mmol)的二烷溶液中加入在二烷中的4N HCl(480μL，15.81mmol)中，将反应混合物在RT搅拌2小时。冷冻干燥反应混合物，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：249.1-251.1[M+H]+；tR(HPLC条件h)：0.48分钟。
C.1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺盐酸盐(293mg，0.82mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所描述的制备，180mg，0.82mmol)和HBTU(374mg，0.98mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.43mL，2.46mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，并且产物通过制备型HPLC纯化(XBridge C18OBD，5μm，30×100，12分钟内5％至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O/7.3mM NH3，流速45mL/分钟)。将纯的级分冷冻干燥，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：467.1-469.2[M+H]+；tR(HPLC条件h)：0.78分钟。
如果没有另外说明(参见表3末尾的说明)，则根据流程图D3中为制备实施例31所述的通用方法由可商购获得的结构单元制备以下实施例:
表3：
(1)步骤A所用的取代的酸衍生物是如部分B[流程图]所描述的制备；(2)步骤A所用的取代的胺衍生物是如部分C[流程图]所描述的制备；(3)在步骤A中用T3P替代HBTU，并且反应是在CH2Cl2中进行；(4)在步骤B中用在CH2Cl2中的TFA替代在二中的HCl(4M/二烷)；(5)步骤C所用的取代的酸衍生物是如部分A[流程图]所描述的制备；(6)在步骤C中用T3P替代HBTU，并且反应是在CH2Cl2中进行；(7)在步骤A中用CH2Cl2替代DMF；(8)在步骤A中用CH3CN替代DMF；(9)分离条件参见分离部分[方法]；(10)使用流程图C5中所描述的2-氨基-2-(2,2-二氯-环丙基)-乙醇相应的非对映异构体制备。
实施例122：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺
在0℃向((1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酰基)-N-(((R)-2,2-二氯环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(80mg，0.144mmol)的TFA(1mL)溶液中加入苯甲硫醚(0.170mL，1.44mmol)，然后将反应混合物置于RT，并且搅拌18小时。减压蒸发挥发物，并且残留物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18OBD，5μm，30×100mm，流速：40mL/分钟，洗脱液：5-100％CH3CN/H2O/20分钟，100％CH3CN/2分钟，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA)。合并纯的级分并且冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS)：465.0[M+H]+，487.0[M+Na]+，465.0[M-H]-；tR(条件b)：3.98分钟。
(1R,3S,5R)-2-(2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酰 基)-N-(((R)-2,2-二氯环丙基)甲基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
标题化合物如流程图D3所描述的制备，在步骤C中用2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(如部分A所描述的制备)替代(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸。MS(LC/MS)：555.0[M+H]+，578.0[M+Na]+，599.0[M+HCOO]-；tR(条件b)：5.18分钟。
实施例123：1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
A.(1R,3S,5R)-3-{[(S)-羧基-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
将(S)-2-氨基-2-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)乙酸(300mg，1.43mmol)、DIPEA(1mL，5.74mmol)和三甲基甲硅烷基氯(0.4mL，3.16mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在RT搅拌1小时。将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.50mmol)形成的活性酯(由在CH2Cl2(5.00mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(342mg，1.50mmol)、HBTU(598mg，1.58mmol)和DIPEA(0.276mL，1.58mmol)在RT搅拌30分钟制备)溶液加入至双-甲硅烷化的(S)-2-氨基-2-(3-(三氟甲基)二环[1.1.1]戊-1-基)乙酸溶液中，并且将反应混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl水溶液中并且用CH2Cl2(3×)萃取。干燥合并的有机层(分相器)，浓缩，并且产物通过制备型HPLC纯化(Waters Sunfire，C18-OBD，5μm，30×100mm，洗脱液：18分钟内5％至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有0.1％TFA，流速：40mL/分钟)。冷冻干燥纯的级分，得到标题化合物。MS(UPLC/MS)：419.2[M+H]+；tR(HPLC，条件h)：0.92分钟。
B.(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在氩气气氛和0℃向搅拌的(1R,3S,5R)-3-{[(S)-羧基-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(310mg，0.74mmol)的干燥THF(3.7mL)溶液中加入TEA(0.20mL，1.48mmol)和氯甲酸乙酯(0.085mL，0.89mmol)。随后将反应混合物在RT搅拌1小时。过滤沉淀物并且用THF洗涤。将滤液冷却至0℃，并且加入NaBH4(30.8mg，0.81mmol)的THF(3.70mL)混悬液，并且将反应混合物在RT搅拌1.5小时。再加入NaBH4(30.8mg，0.81mmol)的THF(3.70mL)混悬液，并且将反应混合物在RT搅拌1小时。用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应，并且用EtOAc(2×)萃取。干燥合并的有机层(分相器)并且浓缩。产物无需进一步纯化而应用。MS(UPLC/MS)：405.2[M+H]+；tR(HPLC,条件h)：0.95分钟。
C.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基]-酰胺盐酸盐
将(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)的4MHCl(在二烷中)溶液在RT搅拌1小时。浓缩反应混合物，并且产物无需进一步纯化而使用。MS(UPLC/MS)：303.3[M-H]-；tR(HPLC，条件h)：0.56分钟。
D.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基]-酰胺
向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基]-酰胺盐酸盐(40mg，0.13mmol)的THF(438μL)溶液中加入TBDMS-Cl(21.79mg，0.14mmol)和咪唑(9.84mg，0.14mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。加入TBDMS-Cl(21.79mg，0.14mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌4小时。将反应混合物倒入H2O中并且用EtOAc萃取。干燥有机层(分相器)并且浓缩。MS(UPLC/MS)：419.3[M+H]+；tR(HPLC，条件h)：1.06分钟。
E.1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基]-酰胺(63.7mg，0.09mmol)、(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如部分A所描述的制备，30.0mg，0.14mmol)、HBTU(41.6mg，0.11mmol)和DIPEA(0.048mL，0.27mmol)的DMF(1.5mL)溶液在RT搅拌过夜。产物通过制备型HPLC纯化(XBridge C18OBD，5μm，30×100，12分钟内5％至100％CH3CN，在H2O中，CH3CN和H2O，含有7.3mM NH3，流速：45mL/分钟)。浓缩纯的级分。残留物溶于1N HCl(0.275mL)水溶液，在RT搅拌2小时，随后冷冻干燥。残留物溶于EtOAc，并且用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(分相器)并且浓缩。产物溶于CH3CN/H2O中并且冷冻干燥。MS(UPLC/MS)：506.2[M+H]+；tR(HPLC条件f)：3.22分钟。
分离部分
方法1：
将实施例17和实施例18的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，390×76.5mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 75:15:15，流速：80mL/分钟)，得到实施例17-非对映异构体1：tR(Chiralpak AD-H，5μM，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH75:15:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：13.49分钟和实施例18-非对映异构体2：tR(Chiralpak AD-H，5μM，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH 75:15:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：20.54分钟。
方法2：
将实施例19和实施例20的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak IC，250×20mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH:EtOAc75:15:15，流速：12mL/分钟)，得到实施例19-非对映异构体1：tR(ChiralpakIC，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH:EtOAc 75:15:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在310nm处)：12.21分钟和实施例20-非对映异构体2：tR(ChiralpakIC，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH:EtOAc 75:15:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在310nm处)：15.06分钟。
方法3：
将实施例21和实施例22的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，500×48mm；洗脱液：EtOH100％，流速：100mL/分钟)，得到实施例21-非对映异构体1：tR(ChiralpakAD-H，5um，250×4.6mm，EtOH 100，流速：0.5mL/分钟，检测：UV在210nm处)：19.75分钟和实施例22-非对映异构体2：tR(ChiralpakAD-H，5um，250×4.6mm，EtOH 100，流速：0.5mL/分钟，检测：UV在210nm处)：25.21分钟。
方法4:
将实施例68和实施例69的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，500×50mm；洗脱液：庚烷:EtOH30:70，流速：50mL/分钟)，得到实施例68：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，EtOH 100，流速：0.8mL/分钟，检测：UV在210nm处)：11.36分钟和实施例69：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，EtOH100％，流速：0.8mL/分钟，检测：UV在210nm处)：16.3分钟。
方法5：
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺和1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性SFC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH:IPA 60:40:1，流速：100mL/分钟，压力：120bar)，得到实施例70：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH:IPA 65:35:1，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：3.73分钟和实施例31：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH:IPA 65:35:1，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：6.30分钟。
方法6：
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺和1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×20mm；洗脱液：EtOH:MeOH 70:30，流速：9mL/分钟)，得到实施例71：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，EtOH:MeOH 50:50，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：5.67分钟和实施例72：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，EtOH:MeOH 50:50，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：9.52分钟。
方法7：
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)和(1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性SFC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH 65:35，流速：120mL/分钟，压力：150bar)，得到实施例73：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH 70:30，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：5.51分钟和实施例74：tR(SFC，ChiralpakAD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH 70:30，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：6.07分钟。
方法8:
将(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)或(1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺的混合物通过制备型手性SFC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH 50:50，流速：80mL/分钟，压力：120bar)，得到实施例75：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH 50:50，流速：3mL/分钟，检测：UV在325nm处，压力：150bar)：4.16分钟和实施例76：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:MeOH 50:50，流速：3mL/分钟，检测：UV在325nm处，压力：150bar)：9.97分钟。
方法9:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)或(1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×20mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 75:15:10，流速：11mL/分钟)，得到实施例77：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH 75:15:10，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：16.54分钟和实施例78：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH 75:15:10，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：20.15分钟。
方法10:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)和(1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性SFC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:i-PrOH:IPA 70:30:0.3，流速：90mL/分钟，压力：120bar)，得到实施例79：tR(SFC，ChiralpakAD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:i-PrOH:IPA 65:35:0.35，流速：3mL/分钟，检测：UV在308nm处，压力：150bar)：4.95分钟和实施例80：tR(SFC，Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，scCO2:i-PrOH:IPA65:35:0.35，流速：3mL/分钟，检测：UV在308nm处，压力：150bar)：6.89分钟。
方法11:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)和(1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak IA，20μm，200×50mm；洗脱液：庚烷:DMME:MeOH:DEA 50:40:10:0.05，流速：70mL/分钟)，得到实施例81：tR(Chiralpak IA，5μm，250×4.6mm，庚烷:DMME:MeOH:DEA50:40:10:0.05)，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：7.35分钟和实施例82：tR(Chiralpak IA，5μm，250×4.6mm，庚烷:DMME:MeOH:DEA50:40:10:0.05，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：8.47分钟。
方法12:
将实施例83和实施例84的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20μm，500×48mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 60:20:20，流速：90mL/分钟)，得到实施例83：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH 60:40，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：9.29分钟和实施例84：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH 60:40，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：12.75分钟。
方法13:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，500×50mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH:CH3CN 31:30:30:9，流速：80mL/分钟，然后使用Chiralpak AD-H，5um，250×20mm；洗脱液：庚烷:EtOH:CH3CN 50:45:5，流速：6-9mL/分钟)，得到实施例85-非对映异构体1：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，庚烷:EtOH:CH3CN50:45:5，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：14.59分钟，实施例86-非对映异构体2：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH:CH3CN 50:45:5，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：16.45分钟，实施例87-非对映异构体3：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH:CH3CN 50:45:5，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：21.98分钟和实施例84-非对映异构体4：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，庚烷:EtOH:CH3CN 50:45:5，流速：1mL/分钟，检测：UV在220nm处)：25.95分钟。
方法14:
将1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，500×48mm；洗脱液:庚烷:EtOH:MeOH 50:30:20，流速：90mL/分钟)，得到实施例91-非对映异构体4：tR(Chiralpak AD-H，5um，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH 70:20:10，流速：1mL/分钟，检测：UV在300nm处)：26.14分钟。将3种其它非对映异构体的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20μm，500×48mm；洗脱液：庚烷:EtOH:MeOH 70:20:10，流速：90mL/分钟)，得到实施例89-非对映异构体1：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH70:20:10，流速：1mL/分钟，检测：UV在300nm处)：17.18分钟和实施例90-非对映异构体2和非对映异构体3：tR(Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:EtOH:MeOH 70:20:10，流速：1mL/分钟，检测：UV在300nm处)：18.91分钟。
方法15:
将(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AS，20um，500×50mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH 40:60，流速：60mL/分钟)，得到(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(Chiralpak AS-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH40:60，流速：0.8mL/分钟，检测：UV在210nm处)：9.78分钟和(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(Chiralpak AS-H，5μm，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH40:60，流速：0.8mL/分钟，检测：UV在210nm处)：24.22分钟。
方法16：
将(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯和(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak AD，20um，393×76.5mm；洗脱液：庚烷:i-PrOH 85:15，流速：60mL/分钟)，得到(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(Chiralpak AD，5μm，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH 85:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：6.22分钟和(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(Chiralpak AD，5μm，250×4.6mm，庚烷:i-PrOH 85:15，流速：1mL/分钟，检测：UV在210nm处)：7.14分钟。
方法17:
将(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)和(1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备型手性SFC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralcel OD-H，250×30mm；洗脱液：scCO2:MeOH 95:5，流速：80mL/分钟，压力：150bar)，得到(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)或(1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(SFC，Chiralcel OD-H，250×4.6mm，scCO2:MeOH 95:5，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：3.47分钟和(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)或(1S,3R)2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯：tR(SFC，Chiralcel OD-H，250×4.6mm，scCO2:MeOH 95:5，流速：3mL/分钟，检测：UV在215nm处，压力：150bar)：4.49分钟。
方法18:
将(1R,3S,5R)-3-[(3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的混合物通过制备型手性HPLC分离成其非对映异构体(柱子：Chiralpak IA，5um，250×20+250×10mm；洗脱液：TBME:CH3CN 92:8，流速：6mL/分钟)，得到1R,3S,5R)-3-[(3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-非对映异构体1：tR(Chiralpak IA，5um，250×4.6mm，TBME:CH3CN 92:8，流速：1mL/分钟，检测：UV在215nm处)：43.80分钟，(1R,3S,5R)-3-[(3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-非对映异构体2：tR(Chiralpak IA，5um，250×4.6mm，TBME:CH3CN 92:8，流速：1mL/分钟，检测：UV在215nm处)：51.68分钟，(1R，3S，5R)-3-[(3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-非对映异构体3：tR(Chiralpak IA，5μm，250×4.6mm，TBME：CH3CN 92：8，流速：1mL/分钟，检测：UV在215nm处)：49.42分钟和(1R，3S，5R)-3-[(3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯-非对映异构体4：tR(Chiralpak IA，5μm，250×4.6mm，TBME：CH3CN 92：8，流速：1mL/分钟，检测：UV在215nm处)：60.84分钟。
所选化合物的 1 H NMR数据：
实施例6：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.20(s，1H)，8.45(d，1H)，8.08(d，1H)，7.45(m，1H)，6.03(d，1H)，5.69(d，1H)，4.24(m，1H)，3.73(t，1H)，3.44-3.61(m，1H)，2.67(s，3H)，2.10-2.27(m，2H)，1.85(m，1H)，1.64(m，3H)，1.56(m，1H)，1.23(m，1H)，0.99-1.18(m，5H)，0.95(d，3H)，0.75-0.93(m，3H)
实施例22：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.44(d，1H)，8.05-8.12(m，1H)，7.65(d，1H)，6.01(d，1H)，5.67(d，1H)，4.20(dd，1H)，3.70(t，1H)，3.04-3.16(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.66(s，3H)，2.03-2.28(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，0.97-1.58(m，10H)，0.93(s，3H)，0.80-0.86(m，1H)，0.76(s，3H)
实施例31：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.18(d，1H)，8.11(bs.，1H)，7.63(m，2H)，7.43(t，1H)，7.36(bs.，1H)，7.26(t，1H)，5.74(d，1H)，5.46(d，1H)，4.23(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.14-3.26(m，2H)，2.08-2.28(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32(t，1H)，0.97-1.04(m，1H)，0.68-0.75(m，1H)
实施例44：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.28(d，1H)，8.19(d，1H)，7.94-8.09(m，2H)，7.67(bs.，1H)，6.07(d，1H)，5.78(d，1H)，4.25(dd，1H)，3.73-3.85(m，1H)，3.47-3.53(m，1H，在H2O残留峰下)，2.94(s，3H)，2.24-2.38(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，1.84-1.95(m，2H)，1.70(dd，1H)，1.41(t，1H)，1.04-1.19(m，4H)，0.64-0.75(m，1H)
实施例45：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.13(bs.，1H)，7.98-8.10(m，2H)，7.70(bs.，1H)，6.08(d，1H)，5.77(d，1H)，4.24(dd，1H)，3.73-3.83(m，1H)，2.97(s，3H)，2.67(s，3H)，2.31(dd，1H)，2.07-2.19(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，1.70(dd，1H)，1.41(t，1H)，1.03-1.18(m，4H)，0.65-0.76(m，1H)
实施例52：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.17(d，1H)，8.11(bs.，1H)，7.62(d，2H)，7.42(t，1H)，7.37(bs.，1H)，7.26(t，1H)，5.70(d，1H)，5.43(d，1H)，4.79(d，1H)，4.26(dd，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.23(t，2H)，2.20-2.31(m，1H)，2.10(dd，1H)，1.80-1.93(m，1H)，1.64(dd，1H)，1.32(t，1H)，1.15(t，1H)，0.91(d，1H)
实施例53：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.85(d，2H)，7.92-7.99(m，1H)，7.45-7.57(m，3H)，5.77(d，1H)，5.38-5.50(m，3H)，4.21(dd，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24-2.32(m，1H)，2.15(dd，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.86(m，1H)，1.74(dd，1H)，1.44(t，1H)，1.26(d，1H)，1.13(d，3H)，0.99-1.07(m，1H)，0.82(m，1H)
实施例56：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.67(d，1H)，8.11-8.19(m，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，5.81(d，1H)，5.51(d，1H)，5.29(s，2H)，4.25(dd，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.22-3.27(m，2H)，2.59(s，3H)，2.51(s，3H)，2.10-2.29(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，1.67(dd，1H)，1.34(t，1H)，0.97-1.07(m，1H)，0.69-0.75(m，1H)
实施例58：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.88(d，0.4H)8.12-8.24(m，1.6H)7.35-7.70(m，4H)7.24-7.32(m，1H)5.29-5.70(m，2.6H)5.04(d，0.4H)4.88(t，0.4H)4.38(t，0.6H)3.44-4.28(m，3H)2.04-2.85(m，2H)1.84-2.00(m，1H)1.64-1.82(m，1H)1.54(t，0.4H)1.42(t，0.6H)1.25(d，1.2H)1.12(d，1.8H)
实施例59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.81(d，0.5H)8.16-8.26(m，1.5H)7.35-7.74(m，4H)7.23-7.33(m，1H)5.19-5.65(m，2.5H)4.98-5.11(m，1H)4.61(d，0.5H)4.36-4.46(m，0.5H)3.95-4.26(m，2H)3.47-3.78(m，1.5H)3.47(s，1.5H)3.44(s，1.5H)1.84-2.02(m，1H)1.65-1.80(m，1H)1.53(t，0.5H)1.38(t，0.5H)1.25(d，1.5H)1.12(d，1.5H)
实施例61：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.48(s，1H)，7.95(d，1H)，7.73(d，1H)，7.64(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.53(d，1H)，5.14(s，2H)，4.22(dd，1H)，3.87(s，3H)，3.69-3.74(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，2.62(s，3H)，2.27(dd，1H)，2.09-2.20(m，1H)，1.95(td，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.73(dd，1H)，1.44(t，1H)，1.12(d，3H)，1.00-1.06(m，1H)，0.79-0.84(m，1H)
实施例62：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.85(d，2H)，7.99(t，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.79(d，1H)，5.50(d，1H)，5.36(s，2H)，4.19(dd，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.17-3.29(m，1H)，3.04-3.17(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47-2.53(m，2H，在DMSO残留峰下)，2.17-2.33(m，4H)，2.05-2.17(m，1H)，1.77-1.91(m，1H)，0.95-1.07(m，1H)，0.73-0.83(m，1H)
实施例63：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.16(s，1H)，5.83(d，1H)，5.53(d，1H)，5.19(s，2H)，4.22(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，2.63(s，3H)，2.27(dd，1H)，2.13-2.18(m，4H)，1.83-1.99(m，2H)，1.73(dd，1H)，1.44(t，1H)，1.13(d，3H)，0.99-1.06(m，1H)，0.79-0.84(m，1H)
实施例70：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.18(d，1H)，8.11(bs.，1H)，7.64(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.37(bs.，1H)，7.27(t，1H)，5.74(d，1H)，5.45(d，1H)，4.22(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.15-3.35(m，2H，在H2O残留峰下)，2.24(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，1.78-1.90(m，2H)，1.64(dd，1H)，1.34(t，1H)，0.97-1.04(m，1H)，0.71(m，1H)
实施例93：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6(ppm)：8.85(d，2H)，8.12(bs，1H)，7.64(d，1H)，7.57(s，1H)，7.47(t，1H)，7.24(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.50(d，1H)，4.24(dd，1H)，3.67-3.74(m，1H)，3.28-3.39(m，2H，在H2O残留峰下)，3.28(d，1H)，3.17(dt，1H)，2.54-2.61(m，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.66(dd，1H)，1.35(t，1H)，0.97-1.06(m，1H)，0.75-0.82(m，1H)
实施例94：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.85(d，2H)，8.13(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.57(s，1H)，7.47(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.51(d，1H)，5.36(s，2H)，4.25(dd，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.21-3.29(m，2H)，2.54-2.60(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.67(dd，1H)，1.34(t，1H)，1.02(dt，1H)，0.76-0.82(m，1H)
实施例99：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.47(dt，1H)，8.13(bs，1H)，7.81(t，1H)，7.73(d，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.53(dt，1H)，7.17-7.24(m，1H)，5.82(d，1H)，5.51(d，1H)，5.31(s，2H)，4.25(dd，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.17-3.30(m，2H)，2.58-2.64(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，1.66(dd，1H)，1.30-1.36(m，1H)，0.98-1.06(m，1H)，0.76-0.82(m，1H)
实施例100：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.81(d，2H)，8.11(bs，1H)，7.57(dd，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.16(dd，1H)，5.77(dd，1H)，5.55(q，1H)，5.47(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.15-3.29(m，2H)，2.54(s，3H)，2.23(dd，1H)，2.10-2.19(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，1.58-1.77(m，4H)，1.33(td，1H)，0.96-1.06(m，1H)，0.76-0.82(m，1H)
实施例110：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.85(d，2H)，8.13(bs.，1H)，7.44-7.61(m，4H)，7.29(bs.，1H)，7.18(dd，1H)，5.71(d，1H)，5.43(d，1H)，5.33(s，2H)，4.24(dd，1H)，3.63-3.75(m，1H)，3.16-3.31(m，2H)，2.05-2.31(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，1.67(dd，1H)，1.33(t，1H)，0.98-1.06(m，1H)，0.69-0.75(m，1H)
实施例111：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.16(bs.，1H)，8.04(bs.，1H)，7.82-7.98(m，1H)，7.64(bs.，1H)，6.05(d，1H)，5.73(d，1H)，4.25(dd，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.92(s，3H)，2.63(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)，1.79-1.94(m，2H)，1.68(dd，1H)，1.34(t，1H)，1.02-1.12(m，1H)，0.69(m，1H)
实施例112：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.28(d，1H)，8.17(d，2H)，7.96(m，1H)，7.66(bs.，1H)，6.07(d，1H)，5.76(d，1H)，4.25(dd，1H)，3.73-3.87(m，1H)，3.22-3.34(m，2H)，3.09-3.22(m，1H)，2.93(s，3H)，2.20-2.40(m，1H)，2.04-2.20(m，1H)，1.76-1.96(m，2H)，1.67(dd，1H)，1.34(t，1H)，0.98-1.11(m，1H)，0.62-0.80(m，1H).
因子D抑制数据，使用方法1测定IC 50 值
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 4.793 32 0.006 63 0.006
2 1.846 33 0.300 64 0.003
3 1.346 34 0.513 65 0.020
4 0.955 35 0.324 66 0.004
5 5.250 36 0.025 67 0.428
6 0.071 37 0.011 68 0.177
7 0.259 38 0.040 69 0.053
8 0.498 39 0.027 70 0.090
9 0.469 40 0.007 71 0.136
10 1.420 41 0.051 72 0.036
11 0.163 42 0.112 73 0.100
12 1.406 43 0.071 74 0.012
13 0.958 44 0.041 75 0.007
14 0.334 45 0.043 76 0.003
15 0.358 46 0.012 77 0.035
16 0.174 47 0.035 78 0.062
17 0.661 48 0.027 79 0.229
18 0.389 49 0.004 80 0.098
19 1.608 50 7.300 81 0.021
20 0.233 51 0.246 82 0.085
21 0.118 52 0.056 83 0.329
22 1.192 53 0.004 84 0.149
23 1.614 54 0.064 85 1.411
24 0.755 55 0.158 86 0.610
25 0.257 56 0.008 87 0.459
26 0.305 57 0.017 88 0.781
27 0.019 58 0.039 89 0.074
28 0.078 59 0.014 90 0.053
29 0.046 60 0.124 91 0.046
30 0.015 61 0.003 92 0.024
31 0.032 62 0.162 93 0.019
94 0.016 104 0.016 114 0.040
95 0.482 105 0.014 115 0.877
96 0.307 106 0.005 116 0.445
97 0.218 107 0.052 117 0.307
98 0.248 108 0.027 118 0.159
99 0.032 109 0.049 119 0.188
100 0.158 110 0.041 120 0.070
101 0.297 111 0.198 121 0.014
102 0.118 112 0.188 122 0.058
103 0.070 113 0.074 123 1.240

Claims (29)

1.式(I)化合物或其盐
其中
A是选自下列的基团：
其中
m是0至2p+4之间的整数；
p是0、1、2或3；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的任选取代的杂芳基，并且其中任选的苯基和任选的杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基、甲基氨基；
X1是CR9R22或硫；
X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2至少一个是碳；或者
X1和X2组合形成式-C(R7)＝C(H)-或-C(R7)＝C(C1-C4烷基)-的烯烃，其中C(R7)连接至X3；
X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或者X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或者
X2和X3组合形成-N＝C(H)-或-N＝C(C1-C4烷基)-，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接至X1；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R8是氢、卤素、羟基、叠氮基、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或者被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
R9选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRARB；
R20是氢或C1-C6烷基；
R21选自氢、苯基和C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1-C6烷基取代；
R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
CR7R8组合形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和甲基；或者
R7和R8组合形成环外亚甲基(＝CH2)；
R7和R22或者R8和R9组合形成环氧环或3至6元碳环环系，其中碳环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；
R6和R7或者R8和R21组合形成稠合的3元碳环环系，所述的碳环环系被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1-C4烷基；或者
R20和R22组合形成稠合的3碳环环系；
R9和R21组合形成1至3个碳亚烷基连接体；
R7和R20组合形成1至3个碳亚烷基连接体；
R10是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R11是氢或C1-C4烷基；或者
CR10R11组合形成孪位的环丙基环；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤素、卤代C1-C4烷基，或者两个孪位的R13一起形成螺C3-C6环烃基，或者两个邻位的R13形成双键；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；并且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRCRD组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
2.式(II)或式(III)的化合物或其盐：
其中
m是0至2p+4之间的整数；
p是0、1、2或3；
Z1是C(R1)或N；
Z2是C(R2)或N；
Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3至少一个不是N；
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；
R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1-C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1-C6烷氧基羰基、-C(NRA)NRCRD、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，并且其中任选的苯基和杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
R4选自氢、卤素和C1-C6烷基；
R5是氨基、C1-C4烷基、羟基甲基、CH2OMe或者一-、二-和三-氟甲基、NHMe；
R6和R7独立地选自氢和卤素；
R8是氢、氟、C1-C4烷基或羟基甲基；
R9是氢、卤素、羟基或甲氧基；或者
R6和R7组合形成环丙烷环；或者
R8和R9组合形成环丙烷环；
R10是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R11是氢或C1-C4烷基；或者
CR10R11组合形成孪位的环丙基环；
R12在每次出现时独立地选自氢、卤素和C1-C4烷基；
R13在每次出现时独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、卤代C1-C4烷基，或者两个孪位的R13一起形成螺C3-C6环烃基，或者两个邻位的R13形成双键；
RA和RB各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；并且
RC和RD独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRCRD组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基。
3.式(IIa)或(IIIa)的权利要求2的化合物或其盐：
4.权利要求1至3任意一项的化合物或其盐，其中Z1、Z2和Z3至少两个不是N。
5.权利要求1至4任意一项的化合物或其盐，其中Z3是CR3；
R1是氢、卤素或C1-C4烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中烷基和烷氧基是未取代的或者被任选取代的杂芳基取代，所述的杂芳基具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，并且其中任选杂芳基取代基选自卤素、C1-C4烷基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
6.权利要求1至4任意一项的化合物或其盐，其中Z1是N；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
7.权利要求1至4任意一项的化合物或其盐，其中Z2是N；
Z1是CR1；
R1选自氢和C1-C4烷基；
Z3是CR3；
R3选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
8.权利要求1至4任意一项的化合物或其盐，其中Z3是N；
Z1是CH；
Z2是CR2；
R2选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
9.权利要求1至4任意一项的化合物或其盐，其中Z1是CH；
Z2是CR2；
Z3是CR3；
R2和R3独立地选自氢、卤素、CO2H、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者被任选取代的杂芳基取代，所述的杂芳基具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，并且其中杂芳基任选被1或2个卤素或C1-C4烷基取代；
R4是氢；并且
R5是氨基或C1-C4烷基。
10.权利要求1至9任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7组合形成环丙烷环；
R8是氢、甲基或羟基甲基；并且
R9是氢。
11.权利要求1至9任意一项的化合物或其盐，其中
R6和R7是氢；并且
R8和R9组合形成环丙烷环。
12.权利要求1至9任意一项的化合物或其盐，其中
R6是氢；
R8是氢或甲基；
R7是氟；并且
R9是氢或甲氧基。
13.权利要求1至12任意一项的化合物或其盐，其中R11和R12是氢。
14.权利要求1至13任意一项的化合物或其盐，其中m是1、2或3或4；并且R13在每次出现时独立地选自氟、氯和C1-C4烷基。
15.权利要求1至14任意一项的化合物或其盐，其中p是0；m是2或3或4；R10是氢或甲基；并且
两个R13是氟或氯，并且一个或两个任选的R13基团独立地选自C1-C4烷基。
16.权利要求1至14任意一项的化合物或其盐，其中p是1、2或3；m是0或1；R10是氢或甲基；并且R13是甲基。
17.式IIb的权利要求1至15任意一项的化合物或其盐：
其中m是0或1或2；并且R13是甲基。
18.式IIIb的权利要求1至15任意一项的化合物或其盐：
其中m是0或1或2；R10是H或甲基，并且R13是甲基。
19.权利要求2的化合物或其盐，其选自：
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸环丙基甲基-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2,3,3-四甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(螺[3.5]壬-7-基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4,4-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-1-环己基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-1-环己基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(螺[2.3]己-5-基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二乙基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2,2-二氯-1-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1-环己基-环丙基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-3,3-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二甲基-环戊基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二甲基-环戊基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二甲基-环己基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-2-羟基-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-环己基甲基-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(环己3-烯基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]-3-[((R)-1-环己基-乙基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-甲基-环己基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基-2,2,2-D3]-酰胺}；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-((S)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-(噻唑-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-环己基-乙基氨基甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(4-甲基-嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5S)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,3S,4S)-2-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基氨基甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(2S,4R)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3,3-二氟-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环丁基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基]-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(2,2-二氟-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,2S,5S)-2-[((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,2S,5S)-2-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,2S)-2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,2R)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,2S)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,2R)2-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,6-二氟-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
5-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(3-氟-吡啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(1-嘧啶-2-基-乙氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((S)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(噻唑-4-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(噻唑-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-3,3-二甲基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1R,3S)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((1S,3R)-2,2-二氯-3-甲基-环丙基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-6-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
6-氯-1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3R)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3S)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1R,3R)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[((1S,3S)-3-甲基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-甲基-环己基甲基)-酰胺；
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-((R)-2,2-二氯-环丙基)-乙基-2,2,2-D3-氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸((R)-2,2-二氯-环丙基甲基)-酰胺；和
1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-2-羟基-1-(3-三氟甲基-二环[1.1.1]戊-1-基)-乙基氨基甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酰胺。
20.药物组合物，该药物组合物包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的权利要求1-19任意一项的化合物。
21.组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-19任意一项的化合物和第二种治疗活性剂。
22.调节个体补体旁路途经活性的方法，其中所述的方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1-19任意一项的化合物。
23.治疗个体的通过补体活化介导的、特别是通过补体旁路途经活化介导的障碍或疾病的方法，其中所述的方法包括给个体施用治疗有效量的权利要求1-19任意一项的化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关的黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、眼色素层炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特眼色素层炎、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间眼色素层炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体活化的障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫疾病的炎症、克隆病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物障碍和自身免疫疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫疾病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关的炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
25.治疗年龄相关的黄斑变性的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的包含权利要求1-19任意一项的化合物的组合物。
26.权利要求1-19任意一项的化合物，其用作药物。
27.权利要求1-19任意一项的化合物在制备用于治疗个体的通过补体活化或补体旁路途经活化介导的障碍或疾病的药物中的用途。
28.权利要求1-19任意一项的化合物在治疗年龄相关的黄斑变性中的用途。
29.权利要求1-19任意一项的化合物，其用于治疗个体的补体活化或补体旁路途经活化介导的障碍或疾病。
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