JP6273274B2 - 補体経路モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z1は、C(R1)またはNであり、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する、場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
X1は、CR9R22または硫黄であり、
X2は、CR7R8、酸素、硫黄、N(H)、もしくはN(C1〜C6アルキル)であり、X1およびX2の少なくとも1つは炭素であるか、または
X1およびX2は、組み合わされて、式−C(R7)=C(H)−もしくは−C(R7)=C(C1〜C4アルキル)−であるオレフィンを形成し、C(R7)はX3に結合しており、
X3は、(CR6R21)qもしくはN(H)であり、qは0、1もしくは2であり、X1もしくはX2の一方が硫黄であるかX2が酸素であるかのいずれかの場合にX3はCR6R21もしくは(CR6R21)2であり、または
X2およびX3は、一緒になって、−N=C(H)−もしくは−N=C(C1〜C4アルキル)−であり、この際、C(H)もしくはC(C1〜C4アルキル)は、X1に結合しており、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり、
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、COOH、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはNRARB、N(H)C(O)HもしくはN(H)C(O)(C1〜C4アルキル)により置換されているC1〜C6アルキルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、N(H)C(O)OC1〜C6アルキル、およびOC(O)NRCRDからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNRARBからなる群から出現する毎に独立して選択される0、1つまたは2つの基により置換されていてもよく、
R20は、水素またはC1〜C6アルキルであるか、または
R21は、水素、フェニルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびNHC(O)C1〜C6アルキルにより置換されており、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
CR7R8は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、0、1つもしくは2つの置換基により置換されている3〜6員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
R7およびR8は、一緒になって、環外のメチリデン(=CH2)を形成し、
R7およびR22、またはR8およびR9は一緒になって、エポキシド環または3〜6員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R6およびR7、またはR8およびR21は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、または
R20およびR22は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、
R9およびR21は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
R7およびR20は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
R10は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
RAおよびRBは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれ ぞれ独立して選択され、
RcおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRcRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]
によって表される。
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z1は、C(R1)またはNであり、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または2個または3個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
R6は、水素であり、
R7は、水素もしくはフルオロであり、
R8は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
R9は、水素、もしくはメトキシであるか、または
R6およびR7は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
R8およびR9は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R10は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
RAおよびRBは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
RcおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRcRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]
によって表される。
R1が、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z2が、CR2であり、
Z3が、CR3であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z1が、CHであり、
Z3が、CR3であり、
R3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z1が、CHであり、
Z2が、CR2であり、
R2が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
Z2が、CR2であり、
Z3が、CR3であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、
実施形態1から5のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R8が、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R9が、水素である、
実施形態1から10のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R8およびR9が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
実施形態1から10のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
R7が、フルオロであり、
R9が、水素またはメトキシである、
実施形態1から10のいずれか1つによる化合物またはその塩が提供される。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(2S,3S,4S)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−5,6−ジメトキシ−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−エチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−6,7−ジヒドロ−1H−5,8−ジオキサ−1,2−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジフルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−フルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5S)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−2−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;および
3−アセチル−1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸
からなる群から選択される、実施形態2による化合物またはその塩が提供される。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−フェニル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4−フェニル−シクロヘキシル)−アミド;および
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
(a) アルキル、
(b) ヒドロキシ(または、保護ヒドロキシ)、
(c) ハロ、
(d) オキソ、すなわち=O、
(e) アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f) アルコキシ、
(g) シクロアルキル、
(h) カルボキシル、
(i) 酸素架橋により結合している複素環式基を指す、ヘテロシクロオキシ、
(j) アルキル−O−C(O)−、
(k) メルカプト、
(l) ニトロ、
(m) シアノ、
(n) スルファモイルまたはスルホンアミド、
(o) アリール、
(p) アルキル−C(O)−O−、
(q) アリール−C(O)−O−、
(r) アリール−S−、
(s) アリールオキシ、
(t) アルキル−S−、
(u) ホルミル、すなわちHC(O)−、
(v) カルバモイル、
(w) アリール−アルキル−、および、
(x) アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンにより置換されているアリール。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Iの化合物は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば、因子D調節特性、補体経路調節特性、および補体代替経路特性の調節を示し、したがって、治療に適用される。
10nM濃度の組換えヒト因子D(大腸菌(E.coli)で発現させて、標準法を使用して精製したもの)を様々な濃度の試験化合物と共に、1mM MgCl2、1M NaCl、および0.05%CHAPSを含有する、0.1M Hepes緩衝液(pH7.5)中、室温で1時間インキュベートする。合成基質であるZ−Lys−チオベンジルおよび2,4−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインを添加して、それぞれ200μMおよび25μMの最終濃度にする。蛍光の増加は、マイクロプレート分光蛍光光度計で、485nmの励起および535nmの発光で記録する。試験化合物の濃度の関数として、補体因子Dの活性の阻害率からIC50値を算出する。
10nM濃度の組換えヒト因子D(大腸菌(E. Coli)において発現し、標準法を使用して精製したもの)を、7.5mM MgCl2および0.075%(w/v)CHAPSを含有している0.1M PBS(pH7.4)中、様々な濃度の試験化合物と共に、室温で1時間、インキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子B基質複合体を加えて、最終濃度を200μMにした。室温で1時間インキュベート後、0.15M NaClおよび40mM EDTAを含有しているpH9.0の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を添加することにより、酵素反応を停止した。反応の生成物であるBaを、酵素結合免疫吸着検査法により定量した。試験化合物濃度の関数として、因子D活性の阻害率から、IC50値を算出する。
abs. 絶対
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水性
cc 濃
c−hexane シクロヘキサン
CSA カンファースルホン酸
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DEA ジエチルアミン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
Dia ジアステレオ異性体
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMME ジメトキシメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Flow 流速
h 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HMPA ヘキサメチルホスホロアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアミン
i−PrOH イソプロパノール
L リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミン
mCPBA 3−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MesCl 塩化メシル
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分析法
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMM 4−メチルモルホリン
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd/C 炭素担持パラジウム
Prep 分取の
Ph フェニル
RP 逆相
RT 室温
sat. 飽和した
scCO2 超臨界二酸化炭素(carbone dioxyde)
SEM−Cl 塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
TBDMS−Cl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
T3P プロピルホスホン酸無水物
tR 保持時間
商標
Celite =Celite(登録商標)(The Celite Corporation)=珪藻土に基づく濾過助剤
NH2 Isolute (=Isolute(登録商標)NH2、Isolute(登録商標)はArgonaut Technologies,Inc.に登録されている)=シリカゲルに基づくアミノ基を有するイオン交換体
Nucleosil =Nucleosil(登録商標)、Machery&Nagel(Duren、FRG)の商標、HPLC材料
PTFE膜 =Chromafil O−45/15MS ポリテトラフルオロエチレンMachereynagel)
PL Thiol Cartridge =Stratosphere(登録商標)SPE、PL−Thiol MP SPE+、管6mLあたり500mg、1.5mmol(名目上)
HPLCは、Agilent1100または1200シリーズの機器を使用して行った。質量スペクトルおよびLC/MSは、Agilent1100シリーズの機器を使用して決定した。
a:Agilent Eclipse XDB−C18;1,8um:4.6×50mm 20〜100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1mL/分。
b.Agilent Eclipse XDB−C18、1.8um、4.6×50mm、5〜100%CH3CN/H2O/6分、100%CH3CN/1.5分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1mL/分。
c:Waters Sunfire C18、2.5μm、3×30mm、2.5分間で10〜98%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:1.4mL/分。
d:Agilent Eclipse XDB−C18;1.8μm;2.1×30mm、5〜100%CH3CN/H2O/3分、100%CH3CN/0.75分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:0.6mL/分。
e:Agilent Eclipse XDB−C18、1.8μm、2.1×30mm、20〜100%CH3CN/H2O/3分、100%CH3CN/0.75分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速:0.6mL/分。
UPLC/MS:Waters Acquity;UPLCカラム:Waters Acquility HSS T3;1,8um;2.1×50mm 10〜95%CH3CN/H2O/1.5分、H2Oは0.05%HCOOH+3.75mM NH4OAcを含有し、CH3CNは0.04%HCOOHを含有、流速:1.2mL/分。
1−(1H−インダゾール−3−イル)エタノン[4498−72−0](2g、12.46mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、炭酸カリウム(3.97g、28.7mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.58mL、17.48mmol)を添加した。この反応混合物を90℃で終夜撹拌した。次に濾過して固体をCH3CNにより洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。MS:275[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.78分。
2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチル(4g、12.4mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、TFA(15mL、195.0mmol)を添加し、室温で終夜撹拌を続けた。次に、この反応混合物をCH2Cl2およびMeOHにより希釈し、揮発物を減圧下で蒸発させると表題化合物が得られた:MS:219[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.78分。
1−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−イル)−エタノン(Sphinx Scientific laboratory LLC、カタログ番号:PPY−1−CS01)(2.45g、14.44mmol)のCH3CN(50mL)溶液に、炭酸カリウム(3.99g、28.9mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.34mL、15.88mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物を水に注ぎ入れ、EtOAc(×3)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:0から0:1)により精製すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(EtOAc)=0.7;MS:276[M+H]+;tR(HPLC条件e):2.06分。
表題化合物は、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸の調製についてスキームA1の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルから調製した。MS:220[M+H]+;tR(HPLC条件e):0.69分。
表題化合物は、3−ブロモ−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル[192945−56−5]から、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製に関するスキームA1の工程Aにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:392[M+Na]+、313[M−tBu]+;tR(HPLC条件d):4.08分。
3−ブロモ−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(1.00g、2.71mmol)、n−ブチルビニルエーテル(1.75mL、13.5mmol)、酢酸パラジウム(61mg、0.27mmol)、トリフェニルホスフィン(142mg、0.54mmol)、およびTEA(0.45mL、3.25mmol)の乾燥CH3CN(10mL)溶液を、マイクロ波照射下、100℃で7時間加熱した。次に、この混合物をマイクロ波照射下、120℃で5時間、さらに加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を撹拌しながら、ジオキサン中の4N HClにより、室温で16時間、処理した。揮発物を蒸発させて、残留物を分取HPLC(Waters Sunfire、C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:5〜100%CH3CN/H2O/20分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製すると、純粋なフラクションを凍結乾燥した後に、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):333[M+H]+、355[M+Na];tR(HPLC条件d):3.83分。
表題化合物は、3−アセチル−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルから、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸の調製に関するスキームA1の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:277[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.95分。
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。THF(20mL)中の5,6−ジメトキシインダゾール[7746−30−7](356mg、2.00mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.51mL、2.40mmol)、続いてSEM−Cl(0.43mL、2.40mmol)を添加した。この混合物を室温で24時間撹拌し、EtOAcにより希釈して水性1N NaOHによりクエンチした。層を分離して、有機層を水およびブラインにより洗浄し、次に乾燥(相分離器)して蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを4:1から1:1)により精製し、望ましくない位置異性体5,6−ジメトキシ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾールを除去すると、表題化合物が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.37;MS(LC/MS):309[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.70分。
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。THF(5mL)中の5,6−ジメトキシ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(200mg、0.65mmol)の溶液に、−78℃でヘキサン中の2.5M n−BuLi(0.29mL、0.71mmol)溶液を滴下添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。次に、塩化アセチル(0.07mL、0.97mmol)を滴下添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をこの反応混合物に添加し、続いて30分間撹拌した。水相をEtOAcにより2回抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して乾燥(相分離器)し、蒸発させると粗製表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
表題化合物は、G. LuoらのJ. Org. Chem. 2006年、71巻、5392〜5395頁により記載されているものと同様の方法で調製した。THF(6mL)中の1−(5,6−ジメトキシ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−3−イル)エタノン(200mg、0.57mmol)の溶液に、THF中の1M TBAF(2.85mL、2.85mmol)溶液を添加した。反応混合物を16時間還流し、EtOAcにより希釈し、水およびブラインにより連続して洗浄し、次に乾燥(相分離器)して蒸発させた。粗生成物を分取HPLC(Waters Sunfire、C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:5〜100%CH3CN/H2O/20分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製すると、精製したフラクションを凍結乾燥した後に表題化合物が得られた。MS(LC/MS):221[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.61分。
表題化合物は、1−(5,6−ジメトキシ−1H−インダゾール−3−イル)エタノンから、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製に関するスキームA1の工程Aにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:335[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.58分。
表題化合物は、2−(3−アセチル−5,6−ジメトキシ−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、2−(3−アセチル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸の調製に関するスキームA1の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:279[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.73分。
CH3CN(60mL)中の1H−インダゾール−3−カルボキサミド[90004−04−9](2.00g、12.4mmol)および炭酸カリウム(4.12g、29.8mmol)の懸濁液に、室温で2−ブロモ酢酸tert−ブチル(2.20mL、14.9mmol)を滴下添加し、得られた混合物を16時間還流した。次に、この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の反応工程に直接使用した。MS(LC/MS):276.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.22分。
2−(3−カルバモイル−1H−インダゾール−1−イル)酢酸tert−ブチル(3.42g、12.4mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(10mL、130mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をMeOH中で懸濁し、再度濃縮すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):220[M+H]+;tR(HPLC条件d):1.79分。
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[271−47−6](4.00g、33.6mmol)のDMF(50mL)溶液に、ヨウ素(12.8g、50.4mmol)および水酸化カリウム(4.70g、84.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を10%チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、次にEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥(相分離器)し、濃縮した。MS(LC/MS):246.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.48分。
CH3CN(50mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(6.24g、22.9mmol)および炭酸カリウム(7.29g、52.7mmol)の懸濁液に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(4.06mL、27.5mmol)を室温で滴下添加した。得られた混合物を2時間還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc4:1、次に2:1、次に1:1)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):360.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.93分。
水(4mL)およびDMF(30mL)中の2−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(3.76g、10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g、11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg、1.05mmol)およびPd2(dba)3(959mg、1.05mmol)の混合物をアルゴン下、100℃で16時間撹拌した。室温で冷却後、この反応混合物をEtOAcにより希釈し、水、飽和水性NaHCO3(2×)、およびブラインにより洗浄し、乾燥(相分離器)、濃縮、およびシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:1から0:1)により精製した。MS(LC/MS):259.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.10分。CH2Cl2/MeOH8:2でカラムから溶出させて、続いて分取HPLC(Macherey−Nagel Nucleosil 100−10 C18、5μm、40×250mm、流速40mL/分、溶離液:5〜100%CH3CN/H2O/20分、100%CH3CN/2分、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製すると、2−(3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチルが副生成物として得られた。MS(LC/MS):277.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.39分。
2−(3−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(663mg、2.40mmol)のTFA(6mL)溶液に、140℃で90分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をMeOH中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去した。MS:221.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.23分。
2−(3−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(663mg、2.40mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(10mL、130mmol)を添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をMeOH中に懸濁し、揮発物を真空で再度、除去すると表題化合物が得られた。
トリエチルアルミニウム(21.7mL、40.4mmol、トルエン中25wt%溶液)をアルゴン下で激しく撹拌した5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[929617−35−6](4.00g、20.2mmol)およびPd(PPh3)4(1.17g、1.01mmol)のTHF(100mL)溶液に添加した。反応混合物を65℃で60時間撹拌し、室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、廃棄した。濾液および合わせた洗浄物をEtOAc(×3)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(相分離器)し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを5:5から0:10)精製すると、所望の物質が得られた。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc1:3)=0.22;MS(LC/MS):148[M+H]+、tR(HPLC条件d):0.71分。
5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン[76006−06−9](1.00g、7.51mmol)のDMF(15mL)溶液に、ヨウ素(2.86g、11.3mmol)および水酸化カリウム(1.05g、18.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で60時間撹拌した。この混合物を10%チオ硫酸ナトリウムおよび水により希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この固体を水により洗浄し、次に真空下で乾燥した。MS(LC/MS):260.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.28分。
CH3CN(40mL)中の3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(1.00g、3.86mmol)および炭酸カリウム(1.28g、9.26mmol)の懸濁液に、室温で2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.685mL、4.63mmol)を滴下添加し、得られた混合物を16時間還流した。この混合物を室温まで冷却して濾過し、固体をCH3CNで洗浄して、濾液を濃縮した。残留油状物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。MS(LC/MS):374.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.96分。
水(2.7mL)およびDMF(20mL)中の2−(3−ヨード−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(1.00g、2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg、2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg、0.25mmol)およびPd2(dba)3(233mg、0.25mmol)の混合物に、アルゴン下、120℃で30分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を水およびEtOAcにより希釈した。相を分離し、水層をEtOAcにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥(相分離器)、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc2:1から1:1)により精製した。MS(LC/MS):273.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.04分。
2−(3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(250mg、0.92mmol)のTFA(4mL)溶液に、140℃で90分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留固体をメタノール中に懸濁し、再度、真空で濃縮した。MS:235.0[M+H]+;tR(HPLC条件d):0.24分。
表題化合物は、5,6−ジメトキシ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル[29281−09−2]から、2−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製に関するスキームA6の工程Bにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:340[M+Na]+;tR(HPLC条件d):3.63分。
表題化合物は、(3−シアノ−5,6−ジメトキシ−インダゾール−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルから、(3−カルバモイル−5−メチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸の調製に関するスキームA7の工程Dおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:280[M+H]+、tR(HPLC条件d):0.90分。
表題化合物は、3−ブロモ−5−フルオロ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[885271−57−8]から、2−(3−シアノ−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製に関するスキームA7の工程Cにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:162[M+H]+。
表題化合物は、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニトリルから、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルの調製に関するスキームA2の工程Aにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:298[M+Na]+。
表題化合物は、(3−シアノ−5−フルオロ−インダゾール−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステルから、(3−カルバモイル−5−メチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸の調製に関するスキームA7の工程Dおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS:238[M+H]+、tR(HPLC条件d):2.35分。
スキームB1:(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステルの調製
N2雰囲気下、0℃、25分間でDMF(6.39mL、83mmol)にPOCl3(7.59mL、83mmol)を添加し、この混合物を室温で20分間撹拌した。0℃で、乾燥CH2Cl2(150mL)、続いて(S)−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(10g、41.4mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、完了するようにした。この混合物を10N NaOH(150mL)の氷冷水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(×2)、水により洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から9:1)により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc4:1)=0.2;MS(UPLC/MS):270[M+H]+、170[M−Boc]+;tR(HPLC条件c):1.93分。
窒素雰囲気下、(S)−4−ホルミル−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(3.32g、12.3mmol)のCH2Cl2(51.4mL)溶液を−78℃に冷却し、−78℃の温度に維持しながら、固体のNaBH4(1g、24.7mmol)を小分けにして添加した。MeOH(25.7mL)を滴下添加し、反応混合物を0℃に到達させ、0℃で1.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から0:10)により精製すると、所望の物質が黄色油状物として得られた。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.30;MS(UPLC−MS):272.2[M+H]+、316[M+HCOO]−;tR(HPLC条件c):1.74分。
アルゴン下、(S)−4−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(1.12g、4.13mmol)のCH2Cl2(115mL)溶液に、−20℃でジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、8.26mL、8.26mmol)およびジヨードメタン(0.73mL、9.08mmol)をゆっくり添加し、この反応混合物を−10℃で2時間さらに撹拌した。ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、8.26mL、8.26mmol)およびジヨードメタン(0.73mL、9.08mmol)を再度添加し、この反応混合物を−10℃で2時間さらに撹拌し、反応を完結させた。飽和水性NH4Clを−20℃でゆっくりと添加し(発熱)、続いてCH2Cl2を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2(×2)により抽出した。合わせた有機層にNa2Sの結晶を数粒、および水(比はCH2Cl2/H2O20:1)を添加し、二相混合物を30分間撹拌した。水を添加して層を分離し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc1:1)により精製すると、ジアステレオ異性体(4:6(1R、3S、5S)/(1S、3S、5R))の混合物が得られた。ジアステレオ異性体の絶対立体化学は、NMRによって決定した。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc1:1)=0.25;MS(UPLC−MS):186.1[M−Boc]+、230.2[M−tBu]+、286.3[M+H]+;tR(HPLC条件c):1.75分。
(1R,3S,5S)および(1S,3S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(360g)の混合物を、キラル分取HPLCにより、そのジアステレオ異性体に分離し(カラム:8 SMB columns Chiralpak AD、20um、250×30mm;溶離液:ヘプタン−EtOH80:20)、(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル:tR(Chiralpak AD−prep、20uM、250×4.6mm、n−ヘプタン/EtOH80/20、流速1mL/分、検出:UV210nm):6.94分、および(1S,3S,5R)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル:tR(Chiralpak AD−prep、20uM、250×4.6mm、n−ヘプタン/EtOH80/20、流速1mL/分、検出:UV210nm):4.20分が得られた。
THF(1.5mL)およびH2O(0.15mL)中の(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(100mg、0.31mmol)に、0℃でNaOH(水中1M、0.63mL、0.63mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、10%KHSO4(pH1まで)に注ぎ入れ、EtOAcを添加し、層を分離した(×3)。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS:258.3[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41 および1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H).
DMF(20mL)中の(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(1.5g、3.6mmol)、Cs2CO3(2.26g、6.9mmol)および臭化アリル(0.6mL、3.9mmol)の溶液を室温で40時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、1N HClにより洗浄し、脱水(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から4:6)により精製した。MS(LCMS):167.9[M−Boc]+、290.0[M+Na]+。
(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−アリルエステル2−tert−ブチルエステル(1.69g、6.32mmol)に、ジオキサン中の4N HCl(15.8mL、63.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、続いて凍結乾燥すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS:168.0[M+H]+。
(1R,3S,5R)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−アリルエステル塩酸塩(1.03g、6.43mmol)、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した。1.3g、5.93mmol)とHBTU(2.70g、7.12mmol)のDMF(19.7mL)溶液に、DIPEA(3.11mL、17.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物を飽和水溶液NH4Clに注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。有機相を合わせて、脱水(Na2SO4)、濾過して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)により精製した。Rf、TLC(EtOAc)=0.6;MS(LCMS):369.0[M+H]+、391.0[M+Na]+;tR(HPLC条件d):2.78分。
アルゴン雰囲気下、アリル塩化パラジウムダイマー(0.084g、0.231mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル(0.288g、0.923mmol)をDMF(7.69mL)に溶解した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却した後、ギ酸(0.513mL、13.38mmol)、次いでTEA(1.865mL、13.38mmol)、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)アセチル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸アリルエステル(1g、2.3mmol)のDMF(15.38mL)溶液を添加した。この反応混合物を10℃で1時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物を飽和水溶液NH4Clに注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層を、脱水(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、PL−Tiol cartridge上で濾過した。濾液を濃縮し、生成物を分取HPLC(Waters、Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを5%から80%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。白色固体。MS(LC/MS):328.9[M+H]+、351.0[MH+Na];tR(HPLC条件e):1.84分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 8.66 (dd, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.95-1.07 (m, 1H), 0.67-0.81 (m, 1H).
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(2g、8.8mmol)の0℃で冷えた溶液に、Cs2CO3(2.87g、8.8mmol)の水溶液(12.3mL)を添加した。30分の撹拌後、得られた混合物を濃縮し、残留物をDMF(41mL)中に懸濁した。懸濁液を0℃に冷却し、次に、臭化ベンジル(1.045mL、8.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させて、残留物を水中に注ぎ入れ、EtOAc(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc8:2)=0.45;MS(UPLC−MS):318[M+H]+;tR(HPLC条件d):3.89分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸3−ベンジルエステル2−tert−ブチルエステル(2.69g、8.48mmol)のジオキサン溶液に、ジオキサン中4N HCl(10.6mL、42.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて凍結乾燥した。MS(LC/MS):218[M+H]+。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(2.98g、9.06mmol)、(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した。3.2g、9.06mmol)、およびHBTU(5.15g、13.59mmol)のDMF(30.2mL)溶液に、DIPEA(4.75mL、27.2mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAc中で希釈し、水中1N HClにより、次にNaHCO35%水溶液により洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:から0:10)により精製した。TLC、Rf(EtOAc)=0.33;MS(UPLC−MS):419[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.97分。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルエステル(2.26g、5.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、10%Pd/C(60mg)を添加した。反応を水素雰囲気下に置き、72時間撹拌した。触媒をセライトパッドにより濾過することによって除去し、MeOHにより洗浄した。溶媒を濃縮すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC−MS):329[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.29分。
THF(150mL)中の(S)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(15g、133mmol)およびNaOH(10.6g、265mmol)の冷えた溶液に、クロロギ酸ベンジル(32.mL、166mmol)を添加した。この反応混合物を終夜室温で撹拌した。揮発物を蒸発させた。この残留物をH2Oに注ぎ入れ、層をEt2O(2×200mL)により抽出した。この水層を6N HClにより酸性にし、EtOAc(2×200mL)により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗製生成物を、次の工程に直接使用した。MS(UPLC/MS):248[M+H]+;tR(HPLC条件b):1.66分。
(S)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(29.6g、120mmol)のDMF(250mL)溶液に、NaI(2.15g、14.37mmol)、Cs2CO3(42.9g、132mmol)、および臭化ベンジル(17.09mL、144mmol)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。次に、これを、H2O(500mL)を添加することによりクエンチし、EtOAc(3×200mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製した。MS(UPLC/MS):338[M+H]+;tR(HPLC条件c):2.31分。
表題化合物は、J. Kenneth Robinsonら、Tetrahedron、1998年、54巻、981〜996頁により記載されているものと同様の方法で調製した。(S)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(7.5g、22.23mmol)のDCE(80mL)溶液に、mCPBA(7.67g、44.5mmol)および4,4’−チオビス(6−tert−ブチル−m−クレゾール)(0.797g、2.22mmol)を添加した。次に、この反応混合物を90℃で終夜、加熱した。反応物を濃縮した。粗製残留物をCH2Cl2(200mL)中で希釈し、5%Na2S2O5の水溶液、および飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機層を脱水(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から8:2)により精製すると表題化合物を得た。MS(UPLC/MS):354[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.24分。また(1S,2S,5R)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸ジベンジルエステルを分離した:MS(UPLC/MS):354[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.15分。
(1R,2S,5S)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸ジベンジルエステル(30g、85mmol)のMeOH(150mL)溶液に、Amberlyst15(30g)を添加した。この反応混合物を65℃で終夜加熱し、次に室温まで冷却して濾過した。Amberlyst15の残留物をMeOHにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から5:5)により精製すると、2種の位置異性体の混合物が黄色油状物として得られた。MS(UPLC/MS):386[M+H]+、430[M+HCOO]−;tR(HPLC条件c):2.07分。
アルゴン下、(2S,3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル、および(2S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(17.8g、46.2mmol)のCH2Cl2(250mL)溶液を−78℃に冷却し、DAST(12.2mL、92mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温に到達させて、さらに16時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2により希釈し、飽和NaHCO3水溶液により注意深くクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2により2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水して濾過し、濃縮して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から0:10)により精製すると、2種の位置異性体の混合物が黄色固体として与えた。MS(UPLC/MS):388.3[M+H]+、405.3[M+NH4]+;tR(HPLC条件c):2.34分。
(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジベンジルエステル(430mg、1.11mmol)のMeOH(25mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌し、次に、ガラスファイバー上で濾過して、MeOH(25mL)および水(25mL)によりすすいだ。濃縮後、この残留物を終夜、凍結乾燥した。得られた粉末をTHF/水1/1(20mL)に溶解し、次に水性1N NaOH(0.755mL)およびBoc無水物(412mg、2.22mmol)を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後、この粗製残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から6:4)により精製した。MS(UPLC/MS):264[M+H]+;tR(HPLC条件c):0.65分。
(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルおよび(2R,3R,4R)−3−フルオロ−4−メトキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(200mg、0.760mmol)、(1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルアミン(項目Cにおいて記載した通り調製した、101mg、0.760mmol)、およびHATU(433mg、1.140mmol)のNMP(5mL)溶液に、DIPEA(0.398mL、2.279mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcに希釈して水性1N HClにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮して分取HPLC(Waters SunFire C18OBD、5μm、30×100、グラジエント:20分間でH2O中のCH3CNを20から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速40mL/分)により精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した。MS(LC/MS):323.0[M−tBu]+、423.1[M+HCOO]−。
スキームC1:(1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルアミン、および(1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルアミンの調製
(±)−trans−2−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩(9.6g、57mmol)をH2Oに溶解し、水性4N NaOHにより希釈した。この溶液を4回、CH2Cl2により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると(±)−trans−2−フェニルシクロプロピルアミンが8.2g得られた。
(±)−trans2−メトキシ−N−(2−フェニル−シクロプロピル)−アセトアミドの混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralcel OJ、20um、500×100mm;溶離液:ヘプタン:EtOH60:40、流速60mL/分)によりその鏡像体に分離し、(1R,2S)−2−メトキシ−N−(2−フェニル−シクロプロピル)−アセトアミド:tR(Chiralcel OJ AD、5uM、250×4mm、ヘプタン:EtOH60:40、流速1mL/分、検出:UV220nm):7.18分、および(1S,2R)−2−メトキシ−N−(2−フェニル−シクロプロピル)−アセトアミド:tR(Chiralcel OJ AD、5uM、250×4mm、ヘプタン:EtOH60:40、流速1mL/分、検出:UV220nm):10.9分が得られた。
(1R,2S)−2−メトキシ−N−(2−フェニル−シクロプロピル)−アセトアミド(5.61g、27mmol)に、2N HCl溶液(50mL)を添加し、この反応混合物を終夜還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCH2Cl2により抽出した。水性4N NaOHにより水層をアルカリ性のpHに調節し、CH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、蒸発させて乾燥すると表題化合物が得られた。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.34。
表題化合物は、(1S,2R)−2−メトキシ−N−(2−フェニル−シクロプロピル)−アセトアミドから、(1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルアミンの合成に関するスキームC1の工程Cにおいて記載されている通り調製した。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.34。
(±)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルアミン塩酸塩(5.5g、27.2mmol)を水性K2CO3に溶解し、水層をCH2Cl2(4×)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると(±)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルアミンが得られた。
(±)−trans−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−メトキシ−アセトアミドの混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH90:10、流速70mL/分)によりその鏡像体に分離し、N−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−メトキシ−アセトアミド:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):7.74分、およびN−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−メトキシ−アセトアミド:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH90:10、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):12.31分が得られた。
N−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−メトキシ−アセトアミド(3.02g、12.6mmol)に、水性2N HCl(50mL)を添加し、この反応混合物を3時間還流した。この反応混合物を室温にし、CH2Cl2により洗浄した。続いて、水性4N NaOHにより水層をアルカリ性のpHに調節し、CH2Cl2により数回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、蒸発させて乾燥すると表題化合物が得られた。TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.38。
表題化合物は、N−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−メトキシ−アセトアミドから、(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルアミンの合成に関するスキームC2の工程Cにおいて記載されている通り調製した。Rf、TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.38。
(±)−trans−(2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(ChemPacific、309242−31−7)の混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC、20um、375×76.5mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH90:10、流速80mL/分)によりその鏡像体に分離し、((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak IC、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH(90:10)、流速1mL/分、検出:UV220nm):6.22分、および((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak IC、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH(90:10)、流速1mL/分、検出:UV220nm):8.04分が得られた。
((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.79mmol)のジオキサン(2.6mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.995mL)を添加し、この反応混合物を室温で48時間撹拌した。凍結乾燥により、表題化合物が白色粉末として得られた。MS(LC/MS):151.9[M+H]+、tR(HPLC条件d):1.67分。
表題化合物は、((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、(1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルアミン塩酸塩の調製に関するスキームC3の工程Bにおいて記載されている通り調製した。MS(LC/MS):151.9[M+H]+、tR(HPLC条件d):1.43分。
アルゴン下、2−ホスホノプロピオン酸トリエチル(3.57mL、16.65mmol)を乾燥DME(20mL)に溶解し、ヘキサン中の1.6M n−Bu−Li(10.40mL、16.65mmol)の溶液を滴下添加した。この混合物を室温で5分間撹拌し、次に、(S)−2−フェニル−オキシラン(1g、8.32mmol)を一度に添加した。この反応混合物を110℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和水性NH4Clに注ぎ入れ、Et2O(2×50mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。生成物を分取HPLC(Waters Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを40%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):205[M+H]+;tR(HPLC条件b):5.41分。
(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(815mg、3.99mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiOH・H2O(251mg、5.98mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に85℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水性1N HClに注ぎ入れ、CH2Cl2(3×30mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):177[M+H]+、tR(HPLC条件d):3.23分。
N2雰囲気下、(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(730mg、4.14mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、TEA(0.635mL、4.56mmol)、続いてDPPA(0.982mL、4.56mmol)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から9:1)により精製すると、表題化合物が得られた。tR(HPLC条件d):3.95分。
(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロパンカルボニルアジド(714mg、3.55mmol)のt−BuOH(11.8mL)溶液を70℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から7:3)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(LC/MS):270[M+Na]+;tR(HPLC条件d):3.95分。
((1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(635mg、0.77mmol)にジオキサン中の4N HCl(0.960mL、3.85mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、H2Oを添加し、この溶液をEtOAcにより洗浄した。続いて、水性6N NaOHにより水層をアルカリ性のpHに調節し、CH2Cl2(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。MS(LC/MS):148.0[M+H]+。
N2雰囲気下、Cu(acac)2(ビス(2,4−ペンタンジオナト)銅(II))(50mg、0.214mmol)のCH2Cl2(12.5mL)溶液に、フェニルヒドラジンを数滴、および2,4−ジフルオロ−1−ビニルベンゼン[653−34−9](1g、7.14mmol)を添加した。反応混合物を還流して撹拌し、ジアゾ酢酸エチル(1.32mL、10.7mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液をシリンジポンプにより5時間かけて添加した。この反応混合物を還流下で5時間、維持した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和水性NaHCO3に注ぎ入れ、CH2Cl2(3×50mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から8:2)によって精製すると、表題化合物が得られた。tR(HPLC条件c):2.18〜2.28分。
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.2g、5.3mmol)のMeOH(10mL)溶液に、水性10%NaOH(6.37mL、15.91mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応(creaction)混合物をEt2Oにより抽出し、続いて、水性6N HClにより水層を酸性にしてEtOAc(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。MS(UPLC/MS):197[M−H]−、tR(HPLC条件c):1.69〜1.79分。
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(720mg、3.63mmol)のc−ヘキサン(30mL)溶液に、DPPA(1100mg、4mmol)、t−BuOH(3.47mL、36.3mmol)、およびTEA(0.608mL、4.36mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で終夜加熱した。次に、Boc無水物(1189mg、5.45mmol)を添加し、この反応物を80℃でさらに3時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3により洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から8:2)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):270[M+H]+、tR(HPLC条件c):2.28分。
[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(380mg、1.41mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、TFA(1.087mL、14.1mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を蒸発させると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):170[M+H]+、tR(HPLC条件c):1.06分。
(±)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(1g、5.09mmol)の乾燥t−BuOH(17mL)溶液に、DPPA(1.315mL、6.1mmol)、およびTEA(1.063mL、7.63mmol)を添加した。この反応混合物を85°Cで終夜加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させて、残留物を水性0.5N HClに注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から0:10)、続いて分取HPLC(Waters Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを20%から80%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。MS(LC/MS):290[M+Na]+、167[M−Boc]+;tR(HPLC条件e):3.69分。
表題化合物は、(±)−trans−[2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC5の工程Dにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。MS(LC/MS):168[M+H]+、tR(HPLC条件d):2.41分。
(E)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(1g、4.99mmol)のMeOH(20mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2M)(4.98mL、10mmol)の溶液を0℃で30分間、滴下添加した。次に、反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から5:5)により精製した。MS(LC/MS):215[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 3.75 (s, 3 H), 6.75 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 7.86 (t, 1 H).
(E)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(590mg、2.75mmol)、およびPd(OAc)2(6.2mg、0.027mmol)の乾燥CH2Cl2/Et2O(1:2;100mL)の溶液に、0℃でジアゾメタンのEt2O溶液(27.5mL、5.5mmol)を添加した。この反応混合物を30分かけて室温にし、次に室温で2時間撹拌した。10mLのAcOHを添加することによりこの反応物をクエンチした。得られた混合物を水およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。MS(LC/MS):229[M+H]+。
THF(10mL)および水(10mL)中の(±)−trans−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(660mg、2.8mmol)の溶液に、LiOH・H2O(207mg、4.93mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水性1N HClに注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮し、分取HPLC(Waters Sunfire C18−OBD、5μm、30×100mm、流速:40mL/分、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを20%から100%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥した。MS(LC/MS):215[M+H]+;tR(HPLC条件e):2.85分。
表題化合物は、(±)−trans−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸から、(1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピルアジドの調製に関するスキームC4の工程Cにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。tR(HPLC条件e):3.47分。
(±)−trans−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルアジド(280mg、1.168mmol)のt−BuOH(3.8mL)溶液を、80℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から8:2)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc8:2)=0.67;MS(LC/MS):308[M+Na]+;tR(HPLC条件e):3.71分。
表題化合物は、(±)−trans−[2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC5の工程Dにおいて記載されているものと同じ手順を使用して調製した。MS(LC/MS):186[M+H]+、tR(HPLC条件d):2.55分。
1−フルオロスチレン(5g、40.9mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、0℃でNBS(8.74g、49.1mmol)、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(20mL、123mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次にこの反応温度を室温まで上昇させ、室温での撹拌をさらに16時間継続した。反応混合物を氷/水上に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液で中和してEtOAcにより抽出し、有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc95:5)により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.41 - 7.62 (m, 2 H), 7.12 - 7.41 (m, 2 H), 5.80 - 6.13 (m, 1 H), 3.89 - 4.04 (m, 2 H).
1−(2−ブロモ−1−フルオロ−エチル)−2−フルオロ−ベンゼン(6g、29.5mmol)のペンタン(200mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(6.63g、59.1mmol)を添加し、この反応混合物を1時間還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を氷/水上に注ぎ入れた。有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.60 (m, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 2 H), 5.23 - 5.35 (m, 1 H), 5.20 (d, 1 H).
表題化合物は、1−フルオロ−2−(1−フルオロ−ビニル)−ベンゼンから、2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC5の工程Aにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。ジアステレオ異性体の1:1混合物1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.72-7.47 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 2.66 (m, 0.5H), 2.34 (m, 0.5H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 3H).
2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.7g、5.64mmol)の冷MeOH(45mL)溶液に、水酸化(hydroxyde)カリウム(3.16g、56.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水とEtOAcの間に分配した(partitionned)。層を分離し、水層を6N HClにより酸性にし、続いてCH2Cl2(3×50mL)により抽出した。最後に合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12.32 (bs, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 0.5H), 2.23 (m, 0.5H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
表題化合物は、2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸から、2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC5の工程Cにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS(UPLC/MS):287[M+NH4]+、214[M−tBu]+。
表題化合物は、[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩の調製に関するスキームC5の工程Dにおいて記載されているものと同様の方法で調製した。MS(UPLC/MS):170[M+H]+。
(S)−3−フェニル−シクロペンタノン(1.1g、6.87mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.811g、11.67mmol)、およびNaOAc(0.957g、11.67mmol)の水溶液(10mL)を添加した。この反応混合物を100℃で2.5時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を水とCH2Cl2の間に分配した(partioned)。層を分離し、有機層を乾燥(Na2SO4)して濾過し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):176.1[M+H]+、tR(HPLC条件b):4.03分。
(S)−3−フェニル−シクロペンタノンオキシム(1.2g、6.85mmol)のAcOH(35mL)溶液に、亜鉛末(1.344g、20.54mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、セライト上で濾過して水により洗浄し、濾液を濃縮した。粗製残留物は、CH2Cl2と水性1N HClの間に分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×100mL)により洗浄した。水性飽和NaHCO3により水層をpH9に調節し、CH2Cl2(2×100mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して濃縮すると、表題化合物が得られた。MS(UPLC/MS):162.2[M+H]+、tR(HPLC条件b):3.09分。
選択化合物の1H NMRデータは、項目Dの終わりに見いだすことができる。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(400mg、1.76mmol)、(1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルアミン(項目Cにおいて記載されている通り調製した。258mg、1.93mmol)、およびHBTU(1.00g、2.64mmol)のDMF(5.8mL)溶液に、DIPEA(0.92mL、5.28mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、1N HClおよび水性5%NaHCO3により洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAcを10:0から3:7)により精製した。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc8:2)=0.23;MS(LC/MS):243[M−Boc]+、365[M+Na]+;tR(HPLC条件e):3.08分。
(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(602mg、1.75mmol)のCH2Cl2(24mL)溶液に、TFA(6mL、78mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られた。MS(LC/MS):243[M+H]+;tR(HPLC条件e):0.67分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(63mg、0.15mmol)、(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した、30mg、0.137mmol)、およびHBTU(78mg、0.2mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、DIPEA(72μL、0.41mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、分取HPLC(Waters SunFire C18OBD、5μm、30×100、溶離液:20分間でH2O中のCH3CNを20%から80%、CH3CNおよびH2Oは0.1%TFAを含有、流速40mL/分)により直接精製した。純粋なフラクションは、VariPure IPEカートリッジ上で濾過し、TFAを除去して凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):443[M+H]+;tR(HPLC条件e):3.09分。
表題化合物であるN,Oビスアシル化物は、工程AにおいてDMFの代わりにCH2Cl2、工程BにおいてTFAの代わりにジオキサン中の4N HCl、および工程Cにおいて2当量の(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載したもの)を使用し、(1R,3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(項目Bにおいて記載されている通り調製した)から、スキームD1の工程A、BおよびCに従って調製した。工程Cにおける粗生成物を飽和水性NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。MS(LC/MS):675[M+H]+、697[M+Na]+。
[実施例29]
[実施例30]
[実施例31]
((1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(666mg、2.93mmol)、(±)−trans−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピルアミン(500mg、2.66mmol)、およびHBTU(1.51g、4mmol)のDMF(8.8mL)溶液に、DIPEA(1.4mL、8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、水性1N HCl、次に水性5%NaHCO3により洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から5:5)により精製した。Rf、TLC(c−ヘキサン/EtOAc5:5)=0.48;MS(LC/MS):261[M−Boc]+、383[M+Na]+;tR(HPLC条件e):3.18分。
((1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(950mg、2.64mmol)のCH2Cl2(8.8mL)溶液に、TFA(2.03mL、26.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られた。MS(LC/MS):261[M+H]+;tR(HPLC条件e):2.57〜2.62分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩、および(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(95mg、0.23mmol)、(3−カルバモイル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した、50mg、0.23mmol)、およびHBTU(130mg、0.34mmol)のDMF(0.76mL)溶液に、DIPEA(120μL、0.68mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗生成物を分取HPLC(X−Bridge C18 OBD 30×100mm、5μm、流速:45mL/分、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを20%から99%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)により精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した;MS(LC/MS):462[M+H]+、484[M+Na]+;tR(HPLC条件e):2.72分。
表題化合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:EtOH:MeOH50:50、流速11mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離し、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド38:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH:MeOH50:50、流速1mL/分、検出:UV220nm):5.06分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド39:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH:MeOH50:50、流速1mL/分、検出:UV220nm):8.06分が得られた。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(項目Bにおいて記載した通り調製した、65mg、0.20mmol)、(±)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩(項目Cにおいて記載した通り調製した、79mg、0.23mmol)、およびHBTU(113mg、0.29mmol)のDMF(0.66mL)溶液に、DIPEA(0.104mL、0.59mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水性NaHCO3(5%)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。生成物を分取HPLC(X−Bridge C18 OBD30×100mm、5μm、流速:45mL/分、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを20%から99%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有)により精製し、純粋なフラクションを合わせて凍結乾燥すると表題化合物が得られた。MS(LC/MS):478[M+H]+、502[M+Na]+;tR(HPLC条件e):3.17分。
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミドの混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:EtOH:MeOH50:50、流速20mL/分)によりそのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH:MeOH50:50、流速1mL/分、検出:UV220nm):8.60分、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH:MeOH50:50、流速1mL/分、検出:UV220nm):13.96分が得られた。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル(585mg、2.57mmol)、(±)−trans−2−(2−クロロフェニル)シクロプロパンアミン塩酸塩(エナミンEN300−61510)(500mg、2.45mmol)、HBTU(1.40g、3.68mmol)、およびDIPEA(1.29mL、7.4mmol)のDMF(8.2mL)溶液を、室温で16時間撹拌した。DMFを蒸発させて、残留物をEtOAcに溶解し、水性1N HClおよび水性NaHCO3(5%)により洗浄した。有機層を乾燥(相分離器)して、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(c−ヘキサン/EtOAc10:0から3:7)により精製した。TLC、Rf(c−ヘキサン/EtOAc5:5)=0.35;MS(LC/MS):377[M+H]+、399[MH+Na]+、tR(HPLC条件e):3.35分。
(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、および(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH90:5:5、流速18mL/分)によりそのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH85:10:5、流速1mL/分、検出:UV220nm):6.3分、および(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH85:10:5、流速1mL/分、検出:UV220nm):9.29分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.06mmol)のCH2Cl2(3.5mL)溶液に、TFA(0.82mL、10.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮すると所望の物質が得られた。MS(LC/MS):277[M+H]+;tR(HPLC条件d):2.67分。
(1R,3S,5R)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミドトリフルオロ酢酸塩(35mg、0.081mmol)、(3−カルバモイル−インダゾール−1−イル)−酢酸(項目Aにおいて記載した通り調製した、18mg、0.082mmol)、およびHBTU(46mg、0.12mmol)のDMF(0.3mL)溶液に、DIPEA(43μL、0.24mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、分取HPLC(XBridge C18OBD、5μm、30×100、溶離液:12分間でH2O中のCH3CNを20%から99%、CH3CNおよびH2Oは7.3mM NH3を含有、流速45mL/分)により直接精製した。純粋なフラクションを合わせて、凍結乾燥した。MS(LC/MS):478[M+H]+;tR(HPLC条件e):2.81分。
表題化合物は、工程CにおいてTFAの代わりにジオキサン中の4N HCl、および工程Dにおいて3−アセチル−1−カルボキシメチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチルエステル(項目Aにおいて記載した)を使用し、スキームD5に従って調製した。MS(LC/MS):519[M+H]+、541[M+Na]+;tR(HPLC条件e):3.23分。
方法1:
実施例40および実施例41の混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、250×4.6mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH50:25:25、流速50mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH50:25:25、流速1mL/分、検出:UV220nm):13.26分、および1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH50:25:25、流速1mL/分、検出:UV220nm):25.60分が得られた。
実施例42および実施例43の混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:EtOH100、流速8mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH100、流速0.75mL/分、検出:UV220nm):19.93分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、EtOH100、流速0.75mL/分、検出:UV220nm):41.00分が得られた。
実施例44および実施例45の混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak IC、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH:IPA70:30:0.3、流速80mL/分、圧力150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド:tR(SFC、Chiralpak IC、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH:IPA70:30:0.3、流速3mL/分、検出:UV304nm、圧力150bar):8.75分、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド:tR(SFC、Chiralpak IC、250×4.6mm、scCO2:i−PrOH:IPA70:30:0.3、流速3mL/分、検出:UV304nm、圧力150bar):7.47分が得られた。
実施例46および実施例47の混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak AS−H、250×30mm;溶離液:scCO2:MeOH85:15、流速80mL/分、圧力150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド:tR(SFC、Chiralpak AS−H、250×4.6mm、scCO2:MeOH75:25、流速3mL/分、検出:UV308nm、圧力150bar):2.72分、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド:tR(SFC、Chiralpak AS−H、250×4.6mm、scCO2:MeOH75:25、流速3mL/分、検出:UV308nm、圧力150bar):2.39分が得られた。
実施例48および実施例49の混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralcel OD−prep;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH:TFA70:20:10:0.1)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralcel OD−prep、ヘプタン:EtOH:MeOH:TFA60:20:20:0.1、検出:UV230nm):5.49分、および1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド:tR(Chiralcel OD−prep、ヘプタン:EtOH:MeOH:TFA60:20:20:0.1、検出:UV230nm):3.49分が得られた。
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミドの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、200×20mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH80:10:10、流速8mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:11:9、流速1mL/分、検出:UV220nm):7.14分、1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:11:9、流速1mL/分、検出:UV220nm):10.28分、1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia3:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:11:9、流速1mL/分、検出:UV220nm):22.73分、および1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド−Dia4:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH80:11:9、流速1mL/分、検出:UV220nm):29.29分が得られた。
実施例56および実施例57の混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH60:40、流速11mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH50:50、流速1.1mL/分、検出:UV220nm):8.3分、および(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド:tR(Chiralpak AD−H、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH50:50、流速1.1mL/分、検出:UV220nm):15.11分が得られた。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−((±)−trans−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、320×76.5mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH91:6:3、流速70mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH91:6:3、流速1mL/分、検出:UV210nm):10.14分、および(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH91:6:3、流速1mL/分、検出:UV210nm):14.64分が得られた。
(1R,2S,5S)−2−((±)−trans−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、320×76.5mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH80:10:10、流速70mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,2S,5S)−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:18:12、流速1mL/分、検出:UV210nm):3.45分、および(1R,2S,5S)−2−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD、20uM、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:18:12、流速1mL/分、検出:UV210nm):5.00分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−[(±)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取SFC(カラム:Chiralpak IC、5um、250×30mm;溶離液:scCO2:i−PrOH80:20、流速120mL/分、圧力150bar)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak IB、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH90:10、流速1mL/分、検出:UV210nm):7.5分、および(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak IB、5uM、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH90:10、流速1mL/分、検出:UV210nm):8.89分が得られた。
(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(±)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralcel OD−H、5um、250×30mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH90:10、流速42mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralcel OD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH90:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):6.38分、および(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralcel OD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH90:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):8.39分が得られた。
(2S,4R)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH:MeOH70:20:10、流速60mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(2S,4R)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:20:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):5.31分、(2S,4R)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:20:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):5.74分、(2S,4R)−2−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:20:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):9.30分、および(2S,4R)−2−[(1S,2R)−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH:MeOH70:20:10、流速1mL/分、検出:UV220nm):12.10分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−H、5um、250×20mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH:EtOH:MeOH77.5:12.5:5:5、流速40mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7、流速1mL/分、検出:UV210nm):4.92分、(1R,3S,5R)−3−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7、流速1mL/分、検出:UV210nm):6.67分、(1R,3S,5R)−3−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia3:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7、流速1mL/分、検出:UV210nm):8.01分、および(1R,3S,5R)−3−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia4:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:EtOH:MeOH68.5:17.5:7:7、流速1mL/分、検出:UV210nm):10.94分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−(3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC、20um、375×76.5mm;溶離液:ヘプタン:i−PrOH:MeOH67:30:3、流速80mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−(3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:MeOH67:30:3、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):9.73分、(1R,3S,5R)−3−(3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:MeOH67:30:3、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):12.09分、(1R,3S,5R)−3−(3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia3:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:MeOH67:30:3、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):14.72分、および(1R,3S,5R)−3−(3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia4:tR(Chiralpak IC、5um、250×4.6mm、ヘプタン:i−PrOH:MeOH67:30:3、流速1.5mL/分、検出:UV220nm):19.44分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD−prep、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH65:35、流速80mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−((S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速1mL/分、検出:UV220nm):4.27分、および(1R,3S,5R)−3−((S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速1mL/分、検出:UV220nm):6.00分が得られた。
(1R,3S,5R)−3−((R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物は、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak AD、20um、500×50mm;溶離液:ヘプタン:EtOH65:35、流速80mL/分)により、そのジアステレオ異性体に分離すると、(1R,3S,5R)−3−((R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia1:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速1mL/分、検出:UV220nm):4.3分、および(1R,3S,5R)−3−((R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−Dia2:tR(Chiralpak AD−H、5um、250×4.6mm、ヘプタン:EtOH70:30、流速1mL/分、検出:UV220nm):5.60分が得られた。
実施例18:1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)回転異性体の4:1混合物 δ (ppm) : 8.73 (d, 0.2H), 8.30 (d, 0.8H), 8.18 (d, 1H), 7.68 (bs., 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (bs., 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.34 - 5.70 (m, 3H), 4.78 (t, 0.2H), 4.30 (t, 0.8H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.80 - 4.03 (m, 1H), 2.92 (m, 0.2H), 2.71 - 2.80 (m, 0.8H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 1.97 - 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.16 - 1.28 (m, 0.4H), 1.00 - 1.12 (m, 1.6H).
実施例22:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (bs., 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 4H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 1H), 0.96 - 1.12 (m, 4H), 0.76 - 0.89 (m, 4H).
実施例31:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.20 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 - 8.21 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.33 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 4.74 - 4.91 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.44 - 3.64 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 2H), 1.01 - 1.30 (m, 4H).
実施例36:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 回転異性体の4:1混合物, δ (ppm) : 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.27 (m, 0.2H), 8.03 (m, 0.8H), 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 5.57 - 5.88 (m, 2H), 4.11 - 4.26 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.18 - 2.43 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.97 - 1.09 (m, 1H), 0.64 - 0.76 (m, 1H).
実施例39:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.28 (bs., 1H), 8.18 (d, 1H), 7.56 - 7.76 (m, 2H), 7.17 - 7.52 (m, 8H), 5.33 - 5.90 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.62 - 3.81 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.03 - 2.30 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 1.39 - 1.57 (m, 1H), 0.94 - 1.10 (m, 1H), 0.66 - 0.78 (m, 1H).
実施例53:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (bs., 1H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 5.47 および 5.78 (ABq, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.23 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.21 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.47 - 1.65 (m, 2H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 0.73 - 0.79 (m, 1H).
実施例79:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8.17 (d, 1H), 7.50 - 7.74 (m, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.31 (m, 6H), 5.73 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 3.54 - 3.71 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 2.04 - 2.24 (m, 2H), 1.64 - 1.89 (m, 5H), 1.23 - 1.49 (m, 3H), 1.07 - 1.23 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.61 - 0.72 (m, 1H).
実施例86:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.21 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.13 - 7.34 (m, 5H), 5.95 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.04 - 4.24 (m, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 2.90 - 3.07 (m, 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.79 - 2.04 (m, 3H), 1.51 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 1H), 0.98 - 1.07 (m, 1H), 0.72 - 0.80 (m, 1H).
[1] 式
[式中、
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z 1 は、C(R 1 )またはNであり、
Z 2 は、C(R 2 )またはNであり、
Z 3 は、C(R 3 )またはNであり、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 の少なくとも1つはNではなく、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC〜C 6 アルキル、ハロC〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびC(O)NR A R B からなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NR C R D 、シアノ、CO 2 H、CONR A R B 、SO 2 C 1 〜C 6 アルキル、およびSO 2 NH 2 、SO 2 NR A R B 、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、−C(NR A )NR C R D 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 ハロアルコキシ、CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C(O)NR A R B 、NR C R D 、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または2個または3個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびCO 2 Hから選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
X 1 は、CR 9 R 22 または硫黄であり、
X 2 は、CR 7 R 8 、酸素、硫黄、N(H)、もしくはN(C 1 〜C 6 アルキル)であり、X 1 およびX 2 の少なくとも1つは炭素であるか、または
X 1 およびX 2 は、組み合わされて、式−C(R 7 )=C(H)−もしくは−C(R 7 )=C(C 1 〜C 4 アルキル)−であるオレフィンを形成し、C(R 7 )はX 3 に結合しており、
X 3 は、(CR 6 R 21 ) q もしくはN(H)であり、qは0、1もしくは2であり、X 1 もしくはX 2 の一方が硫黄であるかX 2 が酸素であるかのいずれかの場合にX 3 はCR 6 R 21 もしくは(CR 6 R 21 ) 2 であり、または
X 2 およびX 3 は、一緒になって、−N=C(H)−もしくは−N=C(C 1 〜C 4 アルキル)−であり、この際、C(H)もしくはC(C 1 〜C 4 アルキル)は、X 1 に結合しており、
R 6 は、水素およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、またはC 1 〜C 6 ハロアルコキシであり、
R 8 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、COOH、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、NR A R B 、N(H)C(O)C 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはNR A R B 、N(H)C(O)HもしくはN(H)C(O)(C 1 〜C 4 アルキル)により置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 9 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、NR A R B 、N(H)C(O)C 1 〜C 6 アルキル、N(H)C(O)OC 1 〜C 6 アルキル、およびOC(O)NR C R D からなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、およびNR A R B からなる群から出現する毎に独立して選択される0、1つまたは2つの基により置換されていてもよく、
R 20 は、水素またはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 21 は、水素、フェニルおよびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびNHC(O)C 1 〜C 6 アルキルにより置換されており、
R 22 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
CR 7 R 8 は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、0、1つもしくは2つの置換基により置換されている3〜6員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
R 7 およびR 8 は、一緒になって、環外のメチリデン(=CH 2 )を形成し、
R 7 およびR 22 、またはR 8 およびR 9 は一緒になって、エポキシド環または3〜6員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびNR A R B により置換されているC 1 〜C 4 アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R 6 およびR 7 、またはR 8 およびR 21 は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびNR A R B により置換されているC 1 〜C 4 アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、または
R 20 およびR 22 は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、
R 9 およびR 21 は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
R 7 およびR 20 は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
R 10 は、水素またはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 11 は、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 12 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびハロC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
R A およびR B は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R c およびR D は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNR c R D は一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]。
[2]
式(II)による化合物、またはその塩
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z 1 は、C(R 1 )またはNであり、
Z 2 は、C(R 2 )またはNであり、
Z 3 は、C(R 3 )またはNであり、Z 1 、Z 2 、またはZ 3 の少なくとも1つはNではなく、
R 1 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC〜C 6 アルキル、ハロC〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、CO 2 H、およびC(O)NR A R B からなる群から選択され、
R 2 およびR 3 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NR C R D 、シアノ、CO 2 H、CONR A R B 、SO 2 C 1 〜C 6 アルキル、およびSO 2 NH 2 、SO 2 NR A R B 、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、−C(NR A )NR C R D 、C 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルコキシ、C 2 〜C 6 アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 4 ハロアルコキシ、CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、C(O)NR A R B 、NR C R D 、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または2個または3個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびCO 2 Hから選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、およびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシC 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
R 6 は、水素であり、
R 7 は、水素もしくはフルオロであり、
R 8 は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
R 9 は、水素、もしくはメトキシであるか、または
R 6 およびR 7 は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
R 8 およびR 9 は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R 10 は、水素、またはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 11 は、水素、ハロゲン、またはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 12 は、水素、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびハロC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
R A およびR B は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、またはヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R c およびR D は、水素、およびC 1 〜C 6 アルキル、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシC 1 〜C 6 アルキル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNR c R D は一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C 1 〜C 4 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]。
[3]
式(III)
[4]
Z 1 、Z 2 およびZ 3 の少なくとも2つがNではない、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[5]
pが1であり、mが0、1または2である、[1]から[4]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[6]
Z 3 がCR 3 であり、
R 1 が、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルであり、
R 2 およびR 3 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択され、
R 4 が、水素であり、
R 5 が、アミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[7]
Z 1 がNであり、
Z 2 がCR 2 であり、
Z 3 がCR 3 であり、
R 2 およびR 3 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択され、
R 4 が水素であり、
R 5 がアミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[8]
Z 2 がNであり、
Z 1 がCHであり、
Z 3 がCR 3 であり、
R 3 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から選択され、
R 4 が水素であり、
R 5 がアミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[9]
Z 3 がNであり、
Z 1 がCHであり、
Z 2 がCR 2 であり、
R 2 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から選択され、
R 4 が水素であり、
R 5 がアミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[10]
Z 1 がCHであり、
Z 2 がCR 2 であり、
Z 3 がCR 3 であり、
R 2 およびR 3 が、水素、ハロゲン、CO 2 H、C 1 〜C 4 アルキル、およびC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から独立して選択され、
R 4 が水素であり、
R 5 がアミノまたはC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]から[5]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[11]
R 6 およびR 7 が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R 8 が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R 9 が水素である、
[1]から[10]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[12]
R 6 およびR 7 が、水素であり、
R 8 およびR 9 が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
[1]から[10]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[13]
R 6 およびR 8 が水素であり、
R 7 がフルオロであり、
R 9 が水素またはメトキシである、
[1]から[10]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[14]
R 10 が水素である、[1]から[13]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[15]
pが0である、[2]から[14]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[16]
式(IV)
[17]
R 11 が、水素、メチルまたはフルオロである、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[18]
nが0、1、2または3であり、R 12 が、フルオロ、クロロ、C 1 〜C 4 アルキル、ハロC 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、およびハロC 1 〜C 4 アルコキシからなる群から出現毎に独立して選択される、[1]から[16]のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
[19]
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(2S,3S,4S)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−5,6−ジメトキシ−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−エチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−6,7−ジヒドロ−1H−5,8−ジオキサ−1,2−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジフルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−フルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;1−(2−{(1R,3S,5S)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−フェニル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4−フェニル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ [3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−2−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;および3−アセチル−1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸からなる群から選択される、[2]に記載の化合物またはその塩。
[20]
1種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の[1]から[19]のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
[21]
治療有効量の[1]から[19]のいずれかに記載の化合物および第2の治療活性剤を含む組合せ物、特に医薬組合せ物。
[22]
対象における補体代替経路の活性を調節する方法であって、治療有効量の[1]から[19]のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
[23]
対象において補体活性化により媒介される、特に補体代替経路の活性化により媒介される、障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の[1]から[19]のいずれかに記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
[24]
疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−2治療期間中のIL−2誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、[22]に記載の方法。
[25]
加齢黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする対象に、[1]から[18]のいずれかに記載の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
[26]
医薬として使用するための、[1]から[19]のいずれかに記載の化合物。
[27]
対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、[1]から[19]のいずれかに記載の化合物の使用。
[28]
加齢黄斑変性の処置のための、[1]から[19]のいずれかに記載の化合物の使用。
[29]
対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、[1]から[19]のいずれかに記載の化合物。
Claims (29)
- 式
[式中、
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z1は、C(R1)またはNであり、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または2個または3個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
X1は、CR9R22または硫黄であり、
X2は、CR7R8、酸素、硫黄、N(H)、もしくはN(C1〜C6アルキル)であり、X1およびX2の少なくとも1つは炭素であるか、または
X1およびX2は、組み合わされて、式−C(R7)=C(H)−もしくは−C(R7)=C(C1〜C4アルキル)−であるオレフィンを形成し、C(R7)はX3に結合しており、
X3は、(CR6R21)qもしくはN(H)であり、qは0、1もしくは2であり、X1もしくはX2の一方が硫黄であるかX2が酸素であるかのいずれかの場合にX3はCR6R21もしくは(CR6R21)2であり、または
X2およびX3は、一緒になって、−N=C(H)−もしくは−N=C(C1〜C4アルキル)−であり、この際、C(H)もしくはC(C1〜C4アルキル)は、X1に結合しており、
R6は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、またはC1〜C6ハロアルコキシであり、
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、COOH、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはNRARB、N(H)C(O)HもしくはN(H)C(O)(C1〜C4アルキル)により置換されているC1〜C6アルキルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、NRARB、N(H)C(O)C1〜C6アルキル、N(H)C(O)OC1〜C6アルキル、およびOC(O)NRCRDからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルの置換基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびNRARBからなる群から出現する毎に独立して選択される0、1つまたは2つの基により置換されていてもよく、
R20は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R21は、水素、フェニルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、アルキル基は無置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、アジド、およびNHC(O)C1〜C6アルキルにより置換されており、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
CR7R8は、一緒になって、ハロゲンおよびメチルからなる群から独立して選択される、0、1つもしくは2つの置換基により置換されている3〜6員のスピロ環式炭素環を形成するか、または
R7およびR8は、一緒になって、環外のメチリデン(=CH2)を形成し、
R7およびR22、またはR8およびR9は一緒になって、エポキシド環または3〜6員の炭素環式環系を形成し、この炭素環式環は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、
R6およびR7、またはR8およびR21は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、この炭素環式環系は、ハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシカルボニル、CO2H、およびNRARBにより置換されているC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されており、または
R20およびR22は一緒になって、3員の縮合炭素環式環系を形成し、
R9およびR21は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーの形態を形成し、
R7およびR20は一緒になって、1〜3個の炭素アルキレンリンカーを形成し、
R10は、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
RAおよびRBは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
RcおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRcRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]。 - 式(II)による、因子Dの阻害活性を有する化合物、またはその塩
(mは、0、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、m+pは、1、2、3、または4であり、
Z1は、C(R1)またはNであり、
Z2は、C(R2)またはNであり、
Z3は、C(R3)またはNであり、Z1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNではなく、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロC〜C6アルキル、ハロC〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、CO2H、およびC(O)NRARBからなる群から選択され、
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NRCRD、シアノ、CO2H、CONRARB、SO2C1〜C6アルキル、およびSO2NH2、SO2NRARB、C1〜C6アルコキシカルボニル、−C(NRA)NRCRD、C1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ハロC1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニルオキシからなる群から独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルケニルオキシのそれぞれは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、C(O)NRARB、NRCRD、場合により置換されているフェニル、4〜7個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を有する複素環、5個または6個の環原子およびN、OまたはSから選択される1個または2個または3個の環ヘテロ原子を有する場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される最大4つの置換基により置換されており、任意選択のフェニルおよびヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびCO2Hから選択され、
R4は、水素、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、アミノ、メチルアミノである)
から選択される基であり、
R6は、水素であり、
R7は、水素もしくはフルオロであり、
R8は、水素、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、
R9は、水素、もしくはメトキシであるか、または
R6およびR7は一緒になって、シクロプロパン環を形成するか、または
R8およびR9は一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R10は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、
R11は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルであり、
R12は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群から出現する毎に独立して選択され、
nは、0〜5であり、
RAおよびRBは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、またはヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
RcおよびRDは、水素、およびC1〜C6アルキル、ハロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはNRcRDは一緒になって、4〜7個の環原子および0個または1個の追加の環原子N、OまたはSを有する複素環を形成し、この複素環は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択される0、1つまたは2つの置換基により置換されている]。 - 式(III)
- Z1、Z2およびZ3の少なくとも2つがNではない、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- pが1であり、mが0、1または2である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- Z3がCR3であり、
R1が、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が、水素であり、
R5が、アミノまたはC1〜C4アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - Z1がNであり、
Z2がCR2であり、
Z3がCR3であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が水素であり、
R5がアミノまたはC1〜C4アルキルである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - Z2がNであり、
Z1がCHであり、
Z3がCR3であり、
R3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R4が水素であり、
R5がアミノまたはC1〜C4アルキルである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - Z3がNであり、
Z1がCHであり、
Z2がCR2であり、
R2が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
R4が水素であり、
R5がアミノまたはC1〜C4アルキルである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - Z1がCHであり、
Z2がCR2であり、
Z3がCR3であり、
R2およびR3が、水素、ハロゲン、CO2H、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択され、
R4が水素であり、
R5がアミノまたはC1〜C4アルキルである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - R6およびR7が一緒になって、シクロプロパン環を形成し、
R8が水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり、
R9が水素である、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - R6およびR7が、水素であり、
R8およびR9が一緒になって、シクロプロパン環を形成する、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - R6およびR8が水素であり、
R7がフルオロであり、
R9が水素またはメトキシである、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。 - R10が水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- pが0である、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- 式(IV)
- R11が、水素、メチルまたはフルオロである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- nが0、1、2または3であり、R12が、フルオロ、クロロ、C1〜C4アルキル、ハロC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群から出現毎に独立して選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
- (1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジメトキシ−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(2S,3S,4S)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−3−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−5,6−ジメトキシ−インダゾール−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
5−メチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−エチル−1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2R)−1−メチル−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5,6−ジフルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−フルオロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
5−クロロ−1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;1−(2−{(1R,3S,5S)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5S)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−5−ヒドロキシメチル−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメチル−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(3−フェニル−シクロブチル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−フェニル)−シクロブチル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(4−フェニル−シクロヘキシル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ [3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−2−オキソ−エチル}−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4R)−1−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1S,2R)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,2S,5S)−3−[2−(3−アセチル−インダゾール−1−イル)−アセチル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボン酸((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(1R,3S,5R)−2−[2−(3−アセチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−アセチル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−4−フルオロ−2−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(2S,4R)−2−[(1R,2S)−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−クロロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2R)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1S,2R)−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−インダゾール−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−(−3−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,3S)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;
1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1S,3R)−3−フェニル−シクロペンチルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボン酸アミド;および3−アセチル−1−(2−{(1R,3S,5R)−3−[(1R,2S)−2−(2−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸からなる群から選択される化合物またはその塩。 - 1−{2−オキソ−2−[(1R,3S,5R)−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]−エチル}−6,7−ジヒドロ−1H−5,8−ジオキサ−1,2−ジアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−3−カルボン酸アミドである化合物またはその塩。
- 1種または複数の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物および第2の治療活性剤を含む医薬組合せ物。
- 対象における補体代替経路の活性を調節するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 補体活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 疾患または障害が、加齢黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、網膜色素変性、黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、バードショット網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、手術後炎症、網膜静脈閉塞症、神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳障害、パーキンソン病、不適切または望ましくない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶、異種移植片拒絶、インターロイキン−2治療期間中のIL−2誘導毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成、心肺バイパスまたは腎臓バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、SLE腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ARDS、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎および肥満からなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 加齢黄斑変性を処置するための医薬組成物であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の組成物を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 対象における、補体活性化または補体代替経路活性化により媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 対象において、補体の活性化または補体代替経路の活性化により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
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