JP7057290B2 - 医学的障害を治療するためのキナゾリン及びインドール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年6月27日付けで出願された米国仮特許出願第62/355,273号及び2017年3月15日付けで出願された米国仮特許出願第62/471,799号の優先権の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
AはA1及びA2から選択され、
BはB1及びB2から選択され、
CはC1及びC2から選択され、
LはL1及びL2から選択され、
A、B、C又はLの少なくとも1つがそれぞれA2、B2、C2又はL2から選択され、
A1は、
R1及びR2は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1及び-OC(O)R1から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
A1の非限定的な例としては、
A2は、
R5は、
又はR5は、
R50は独立してハロゲン及びアルキルから選択され、
nは0、1、2、3又は4であり、
R6、R7及びR8は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1及び-SF5から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1及び-SF5から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、R11、R12及びR13の少なくとも1つが-SF5であるか、
又はR11、R12及びR13の少なくとも1つが、
R63及びR64は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R65は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、-O-アリールアルキル、-O-アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、O-ヘテロアリール、O-複素環、-N(R25)2から選択され、
A2の非限定的な例としては、
C1は、
R14は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル及びアリールから選択され、
mは0、1又は2であり、
C1の非限定的な例としては、
C2は、
又はC2は、
mは0、1又は2であり、
oは独立して1又は2であり、
kは1、2、3又は4であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R15は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも1つのR15がヘテロアリールであり、
R16、R17、R18、R19及びR20は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共に3員~6員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共にカルボニルを形成してもよく、
又はR17及びR19若しくはR18及びR20が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は1個若しくは2個の炭素原子を有することができ、
C2の非限定的な例としては、
L1は、
L2は、
B1は、
R21は(CH2)pNR25R26又はC(O)N(R27)2であり、
pは0又は1であり、
R22は0個、1個、2個又は3個のR28基で任意に置換されたC1~C6アルキル又はアリールであり、
R23はハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロC1~C4アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される0個、1個、2個又は3個の基で任意に置換されたC3~C6シクロアルキル又はアリールであり、
R24はR29及びR30から選択され、
R25は水素若しくはC1~C4アルキルであり、
R26は水素、任意に置換されたC1~C6アルキル及び任意に置換されたC1~C6ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はC1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される1個若しくは2個の環ヘテロ原子を有する4員~6員の複素環から選択されるか、
又はNR25R26が組み合わされて0個、1個若しくは2個のC1~C4アルキル基で任意に置換された4員~7員の飽和アザ環(azacycle)を形成することができ、
R27は、いずれの場合にも独立して水素及びC1~C4アルキルから選択されるか、
又はN(R27)2が組み合わされて4員~6員のアザ環を形成することができ、
R28は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4ハロアルキル、ハロアルコキシ及びC1~C4アルコキシから選択され、
R29はフェニル、ハロゲン及びC1~C6アルキルから独立して選択される0個、1個若しくは2個の置換基、又は組み合わされてハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する2個の置換基で任意に置換された、4個~6個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子とを有するCH2複素環であり、
R30は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、ハロアルコキシ及びC1~C4アルコキシから独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
B1の非限定的な例としては、
Xはハロゲンであり、
B2はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びC1~C6アルキルから独立して選択される0個、1個又は2個の基で任意に置換された、7個~12個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個の環ヘテロ原子とを有するCH2連結二環式複素環である)。
A’はA1、A2及びA3から選択され、
B’はB1、B2及びB3から選択され、
C’はC1、C2及びC3から選択され、
LはL1及びL2から選択され、
ここで、A’、B’又はC’の少なくとも1つがそれぞれA3、B3又はC3から選択され、
A1は、
R1及びR2は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R3及びR4は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1及び-OC(O)R1から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
A2は、
R5は、
又はR5は、
R50は独立してハロゲン及びアルキルから選択され、
nは0、1、2、3又は4であり、
R6、R7及びR8は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1及び-SF5から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
R9及びR10は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、アミノ、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、メルカプト、チオアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、-S(O)2R1、-S(O)2OH、-S(O)2NH2、-S(O)R1、-S(O)OH、-S(O)NH2、-P(O)(OR1)2、-P(O)(OH)2、B(OH)2、-Si(R1)3、-COOH、-COOアルキル、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、-COOR1、-C(O)R1、-C(S)R1、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NR1C(O)アルキル、-NR1C(O)R2、-NR1C(S)アルキル、-NR1C(S)R2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)OR1、-OC(O)R1及び-SF5から選択され、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-SF5及び水素を除くその各々が、例えばハロゲン、アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールで任意に置換されてもよく、
ここで、R11、R12及びR13の少なくとも1つが-SF5であるか、
又はR11、R12及びR13の少なくとも1つが、
R63及びR64は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R65は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、-O-アリールアルキル、-O-アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、O-ヘテロアリール、O-複素環、-N(R25)2から選択され、
A3は、
R101及びR102は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、R150及びヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、R101又はR102の少なくとも1つがR150であり、
R150は、以下のものから選択され:
i. 脂肪酸の残基。例は3個、4個若しくは5個の脂肪族炭素を有する短鎖脂肪酸、炭素数6、7、8、9、10、11若しくは12の脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸、炭素数13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22の脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸、又は22個、23個、24個、25個、26個、27個若しくは28個、若しくはそれ以上の脂肪族炭素を有する超長鎖脂肪酸である。脂肪族鎖は飽和、モノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、多価不飽和又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪酸はシス配置又はトランス配置で使用することができ、オレイン酸、リノール酸等のω6脂肪酸、α-リノレン酸等のω3脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、ネルボン酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸、リノレン酸、t-リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、β-エレオステアリン酸、ミード酸、エイコサトリエン酸、リノール酸、リノエライジン酸(linoelaidic acid)、α-リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロドラッグを提供するために使用することができる飽和脂肪酸の非限定的な例はカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸及びセロチン酸である;
ii. 自然発生又は合成であり、例えばα、β、γ又はδアミノ酸を含むアミノ酸の残基。自然発生アミノ酸としては、タンパク質中に見られるもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンが挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はL配置である。代替的には、アミノ酸はD配置、又はL配置及びD配置の混合物で使用することができる。代替的には、アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-トレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リシニル、β-アルギニニル又はβ-ヒスチジニルの誘導体とすることができる。付加的なアミノ酸としては、セレノシステイン、ピロリシン、N-ホルミルメチオニン、γ-アミノ酪酸(GABA)、δ-アミノレブリン酸、アミノ安息香酸(4-アミノ安息香酸を含む)、アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シスタチオニン、ランチオニン、ジエンコル酸、ジアミノピメリン酸、ノルバリン、アロイソロイシン、t-ロイシン、α-アミノ-ヘプタン酸、ピペコリン酸、α,β-ジアミノプロピオン酸、α,γ-ジアミノ酪酸、オルニチン、グルタミン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、β-アミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、イソバリン、サルコシン、N-エチルグリシン、N-プロピルグリシン、N-イソプロピルグリシン、N-メチルアラニン、N-エチルアラニン、N-メチル-β-アラニン、イソセリン、ノルロイシン、ホモセリン、O-メチル-ホモセリン、O-エチル-ホモセリン、ホモノルロイシン、カルボキシグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、ピログルタミン酸及びα-ヒドロキシ-γ-アミノ酪酸が挙げられる;
iii. 単独で又は別のプロドラッグ部分へのリンカーとして使用することができる、アミノ基とカルボン酸との間の長さが伸長された非自然発生アミノ酸の残基。例としては、アミノ及びカルボン酸が、例えば所望の特性をもたらすために必要に応じて3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個若しくは12個、又はそれ以上の直鎖、分岐又は環状原子又は部分(例えば、アルキレングリコール部分)を有する脂肪族又はヘテロ脂肪族部分(非限定的な例は8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸である)、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、エチレングリコール、プロピレングリコール、アルキレングリコール部分等によって隔てられたアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施の形態では、アミノ酸はヘテロ脂肪族鎖中に1つ以上の内部アミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート又はホスホネート部分を有する;
iv. 末端脂肪酸、又は水素若しくはアルキルのような末端キャップ(endcap)に連結した1つ又は一連のアミノ酸の残基。非限定的な一例では、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(配列中に1つ又は幾つか)がカルボン酸、スルホニル、ヒドロキシル又はアミノ基等の官能基を介して選択される本発明の補体D阻害剤に共有結合する。概して、Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380を参照されたい。8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸がC16、C18、C20脂肪族酸を含むが、これらに限定されない脂肪族酸、又はC8、C10、C12、C14、C16、C18若しくはC20二酸を含むが、これらに限定されないジカルボン酸に共有結合的に連結される。1つ以上のアミノ酸を、長さ又は官能性を付加するために選択配置で使用することもできる;
A3の非限定的な例としては、
C1は、
R14は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC1~C4アルキル及びアリールから選択され、
mは0、1又は2であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
C2は、
又はC2は、
oは独立して1又は2であり、
kは1、2、3又は4であり、
R15は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも1つのR15がヘテロアリールであり、
R16、R17、R18、R19及びR20は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共に3員~6員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はR17及びR18若しくはR19及びR20が共にカルボニルを形成してもよく、
又はR17及びR19若しくはR18及びR20が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は1個若しくは2個の炭素原子を有することができ、
C3は、
qは1、2、3又は4であり、
R114は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール、C(O)R1、NR1R2及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも1つのR114がC(O)R1又はNR1R2であり、
R115は、いずれの場合にも独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール、R152及びヘテロアリールから選択され、ここで、少なくとも1つのR115がR152であり、
R152は-C(O)R150、-NR1R150、-OR150又はR150であり、
R116、R117、R118、R119及びR120は、いずれの場合にも独立して水素、R152、C1~C6アルキル、C(O)R1、NR1R2、C1~C4アルコキシC0~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されるか、
又はR117及びR118若しくはR119及びR120が共に3員~6員の炭素環式スピロ環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式スピロ環を形成してもよく、
又はR117及びR118若しくはR119及びR120が共に3員~6員の炭素環式縮合環、若しくは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する3員~6員の複素環式縮合環を形成してもよく、
又はR117及びR118若しくはR119及びR120が共にカルボニルを形成してもよく、
又はR117及びR119若しくはR118及びR120が共に架橋環を形成することができ、ここで、架橋は1個若しくは2個の炭素原子を有することができ、
ここで、R116、R117、R118、R119及びR120の少なくとも1つがC(O)R1、NR1R2又はR152であり、
C3の非限定的な例としては、
L1は、
L2は、
B1は、
R21は(CH2)pNR25R26又はC(O)N(R27)2であり、
pは0又は1であり、
R22は0個、1個、2個又は3個のR28基で任意に置換されたC1~C6アルキル又はアリールであり、
R23はハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロC1~C4アルキル、シアノ及びヒドロキシルから独立して選択される0個、1個、2個又は3個の基で任意に置換されたC3~C6シクロアルキル又はアリールであり、
R24はR29及びR30から選択され、
R25は水素若しくはC1~C4アルキルであり、
R26は水素、任意に置換されたC1~C6アルキル若しくはC1~C6ハロアルキルから選択され、ここで、任意の置換基はC1~C4アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される1個若しくは2個の環ヘテロ原子を有する4員~6員の複素環から選択されるか、
又はNR25R26が組み合わされて0個、1個若しくは2個のC1~C4アルキル基で任意に置換された4員~7員の飽和アザ環を形成することができ、
R27は、いずれの場合にも独立して水素及びC1~C4アルキルから選択されるか、
又はN(R27)2が組み合わされて4員~6員のアザ環を形成することができ、
R28は、いずれの場合にも独立して水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4ハロアルキル、ハロアルコキシ及びC1~C4アルコキシから選択され、
R29はフェニル、ハロゲン及びC1~C6アルキルから独立して選択される0個、1個若しくは2個の置換基、又は組み合わされてハロゲン若しくはシアノで任意に置換されたベンゾ環を形成する2個の置換基で任意に置換された、4個~6個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子とを有するCH2複素環であり、
R30は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール基、部分的に不飽和の炭素環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個若しくは2個の環ヘテロ原子を有する部分的に不飽和の複素環であり、その各々がアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、ハロアルコキシ及びC1~C4アルコキシから独立して選択される0個、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
B2はアリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びC1~C6アルキルから独立して選択される0個、1個又は2個の基で任意に置換された、7個~12個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個の環ヘテロ原子とを有するCH2連結二環式複素環であり、
B3はR150、NR150R1、OR150、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン及びC1~C6アルキルから独立して選択される1個、2個、3個又は4個の基で任意に置換された、7個~12個の環原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個の環ヘテロ原子とを有するCH2連結二環式複素環であり、ここで、各B3は少なくとも1つのR150、NR150R1又はOR150で置換される)。
DはD1及びD2から選択され、
EはE1及びE2から選択され、
FはF1及びF2から選択され、
ここで、D、E又はFの少なくとも1つがそれぞれD2、E2又はF2から選択され、
D1は、
D2は、
ここで、D2の各水素はR55及びR62から選択される置換基によって任意に置き換えられ、
R51は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、-Sアルキル、-S(O)アルキル、-S(O)2アルキル、-CH2NHC(O)アルキル及び-OCH2C(O)R57から独立して選択され、
R52はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル又はハロゲンから選択され、
R53は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、-CH2C(O)R57、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
E1は、
E2は、
F1はフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、ここで、F1はR55によって任意に置換され、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノメチルから選択される0又は1個の置換基で更に置換され、
F2は、
ここで、各F2はR55及びR62から独立して選択される1個、2個、3個又は4個の置換基で任意に置換され、
R54は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R55は-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2アルキル、-SO2NR25C(O)アルキル、-SO2N(R25)2、-SO2アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールであり、
mは独立して0、1又は2であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R25は水素及びC1~C4アルキルから独立して選択され、
R56は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択されるか、
又はC(R56)2が組み合わされて3個、4個、5個若しくは6個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
R57はヒドロキシ、アルコキシ又は-N(R25)2であり、
R58はヒドロキシ、アルコキシ、-N(R25)2又は複素環であり、ここで、ヒドロキシ以外の各R58はハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルで任意に置換され、
R59は1つ以上のアルキル基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
R60はハロゲンであり、
R61は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択され、
R62は、
代替的な実施の形態では、R62は-C(O)NR25OR25であり、
R63及びR64は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R65は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、-O-アリールアルキル、-O-アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、O-ヘテロアリール、O-複素環、-N(R25)2から選択される)。
DはD1及びD2から選択され、
EはE1及びE2から選択され、
D1は、
D2は、
ここで、D2の各水素は、R55及びR62から選択される置換基によって任意に置き換えられ、
R51は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、-Sアルキル、-S(O)アルキル、-S(O)2アルキル、-CH2NHC(O)アルキル及び-OCH2C(O)R57から独立して選択され、
R52はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル又はハロゲンから選択され、
R53は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、-CH2C(O)R57、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
E1は、
E2は、
F3は、
ここで、各F2はR66、R62及びR55から独立して選択される1個、2個、3個又は4個の置換基で任意に置換され、
R54は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R55は-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2アルキル、-SO2NR25C(O)アルキル、-SO2N(R25)2、-SO2アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールであり、
R56は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル又はアルキルオキシから選択されるか、
又はC(R56)2が組み合わされて3個、4個、5個若しくは6個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
R66は-PO(OR69)2、-P(O)OR69R69、-SO2OR69、C(O)CR70SO2R69、-SO2NHSO2R69、1個、2個、3個、4個若しくは5個のフッ素原子で置換された-SO2NHSO2C1~C3アルキル、C(O)NHOR69、C(O)N(OR69)R69、C(O)NHCN、C(O)NHR71、-SR71、-S(O)R71、-SO2R71、-N(OR69)C(O)アルキル、-NHC(O)NHSO2R69、R68から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で置換された1個~3個の窒素原子と0個若しくは1個の酸素原子とを有する5員若しくは6員の複素環、又はR68から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換された4員若しくは5員のシクロアルキルであり、
mは独立して0、1又は2であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R25は独立して水素及びC1~C4アルキルから選択され、
R57はヒドロキシ、アルコキシ又は-N(R25)2であり、
R60はハロゲンであり、
R61は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
R62は、
R63及びR64は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R65は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、-O-アリールアルキル、-O-アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、O-ヘテロアリール、O-複素環及び-N(R25)2から選択され、
R68は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
R69は独立して水素、C1~C4アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
R70は水素、シアノ、アルキル及びC(O)OR25から選択され、
R71はシクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される)。
(i)脂肪肝疾患及び脂肪肝疾患に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬変、又は肝不全;皮膚筋炎;筋萎縮性側索硬化症;生物学的製剤(例えばCAR T細胞療法)に応答したサイトカイン反応又は炎症反応;発作性夜間血色素尿症(PNH)、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、他の眼科疾患(例えば、地図状萎縮)、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、治療方法に挙げられる障害の治療又は予防に使用される、式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ;
(ii)薬学的に許容可能な担体中の式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な組成物;
(iii)補体経路、例えばカスケードB因子によって媒介される障害の治療又は予防に使用される式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ;
(iv)脂肪肝疾患及び脂肪肝疾患に起因する病態の発症、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬変、肝不全;皮膚筋炎;筋萎縮性側索硬化症;生物学的製剤(例えばCAR T細胞療法)に応答したサイトカイン反応又は炎症反応;発作性夜間血色素尿症(PNH)、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、他の眼科疾患(例えば、地図状萎縮)、呼吸器疾患又は心血管疾患を含むが、これらに限定されない、治療方法に挙げられる障害の治療又は予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの使用;
(v)式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、治療方法に挙げられる障害を治療若しくは予防するため、又は概して補体カスケードB因子によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス;
(vi)実質的に純粋な形態(例えば、少なくとも90%又は95%)の本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVから選択される化合物、又はその塩;
(vii)炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード(機能不全カスケードを含む)によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは輸液等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される、本明細書に記載される式I、式II、式III若しくは式IVの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
a. エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
b. アミドを形成する親薬物上のカルボン酸及びアミンプロドラッグ;
c. アミドを形成する親薬物上のアミノ及びカルボン酸プロドラッグ部分、
d. スルホンアミドを形成する親薬物上のアミノ及びスルホン酸;
e. スルホンアミドを形成する親薬物上のスルホン酸及びプロドラッグ部分上のアミノ;
f. エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル基及びプロドラッグ部分上のカルボン酸;
g. エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
h. ホスホネートエステルを形成する親薬物上のホスホネート及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
i. リン酸エステルを形成する親薬物上のリン酸及びヒドロキシル化プロドラッグ部分;
j. ホスホネートエステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びプロドラッグ上のホスホネート;
k. リン酸エステルを形成する親薬物上のヒドロキシル及びリン酸プロドラッグ部分;
l. エステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-O-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-O-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
m. チオエステルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-S-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-S-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
n. エーテルを形成する親薬物上のヒドロキシル及び構造HO-(CH2)2-O-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-O-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;
o. チオエーテルを形成する親薬物上のカルボン酸及び構造HO-(CH2)2-S-(C2~24脂肪族基)、例えばHO-(CH2)2-S-(C2~24アルキル基)のプロドラッグ;並びに、
p. 親化合物上のカルボン酸、オキシム、ヒドラジド、ヒドラゾン、アミン又はヒドロキシル及びポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリグリコリド、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、ポリエステル、ポリアミド又はペプチドを含むが、これらに限定されない生分解性のポリマー又はオリゴマーであるプロドラッグ部分。オキシム連結の例示的な合成は、「オキシム連結:pH感受性ポリマー薬物担体の設計のためのロバストなツール(Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers)」と題するJin et. al.により発表された論文(BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468)に提示されている。
本発明によると、式I、式II、式III又は式IV:
本発明を更に示すために、式IA、IB、IC及びIDの様々な実施形態を提示する。これらは、本発明内の提示の化合物における変化の一部を示すために例として提示され、本明細書内の式のいずれにも適用することができる。
一実施形態では、R150は下記から選択される:
本明細書に記載の活性化合物は、純粋な(neat)化学物質としてそれを必要とする宿主に投与することができるが、より典型的には、かかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量の本明細書に記載の活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ若しくはその単離異性体を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、同位体アナログ若しくは単離異性体を少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は活性薬剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態では、化合物及び少なくとも1つの付加的な活性薬剤を含み得る。
一態様では、本明細書に記載(例えば、式I、式II、式III又は式IV)の活性化合物又はその塩若しくは組成物は、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード(機能不全カスケードを含む)によって媒介される障害、正常補体活性に関与若しくは応答する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は外科手術若しくは他の医療処置、若しくは医薬品若しくはバイオ医薬品の投与、輸血、若しくは他の同種組織若しくは流体の投与等の医療に対する望ましくない補体媒介応答の治療に使用される。
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、X線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎又は間質性肺炎;パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、経原線維変化型老年認知症(tangle only dementia)、脳アミロイド血管症、脳血管障害、或る特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症(CTE)、認知症を伴うPD(PDD)、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症(DLB)又は多発梗塞性認知症;クロイツフェルト-ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生又は石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物又はその塩若しくは組成物を、例えば本明細書に挙げられる障害の治療のために、有効量の少なくとも1つの付加的な治療剤と組み合わせて若しくは交互に、又はその先、同時若しくは後に提供することができる。かかる併用療法のための第2の活性薬剤の非限定的な例を下記に提示する。
プロテアーゼ阻害剤:血漿由来C1-INH濃縮物、例えばCetor(商標)(Sanquin)、Berinert-P(商標)(CSL Behring、Lev Pharma)及びCinryze(商標);組み換えヒトC1阻害剤、例えばRhucin(商標);リトナビル(Norvir(商標)、Abbvie, Inc.);
可溶性補体調節因子:可溶性補体受容体1(TP10)(Avant Immunotherapeutics)、sCR1-sLex/TP-20(Avant Immunotherapeutics)、MLN-2222/CAB-2(MilleniumPharmaceuticals)、Mirococept(Inflazyme Pharmaceuticals);
治療用抗体:エクリズマブ/Soliris(Alexion Pharmaceuticals);パキセリズマブ(Alexion Pharmaceuticals);オファツムマブ(Genmab A/S);TNX-234(Tanox);TNX-558(Tanox);TA106(Taligen Therapeutics);ニュートラツマブ(G2 Therapies);抗プロパージン(Novelmed Therapeutics);HuMax-CD38(Genmab A/S);
補体成分阻害剤:Compstatin/POT-4(Potentia Pharmaceuticals);ARC1905(Archemix);4(1MEW)APL-1、APL-2(Appelis);CP40/AMY-101、PEG-Cp40(Amyndas);
PDGF阻害剤:トシル酸ソラフェニブ;メシル酸イマチニブ(STI571);リンゴ酸スニチニブ;ポナチニブ(AP24534);アキシチニブ;イマチニブ(STI571);ニンテダニブ(BIBF 1120);パゾパニブHCl(GW786034 HCl);ドビチニブ(TKI-258、CHIR-258);リニファニブ(ABT-869);クレノラニブ(CP-868596);マシチニブ(AB1010);チボザニブ(AV-951);二リン酸モテサニブ(AMG-706);アムバチニブ(MP-470);TSU-68(SU6668、オランチニブ);CP-673451;Ki8751;テラチニブ(Telatinib);PP121;パゾパニブ;KRN 633;ドビチニブ(TKI-258)二乳酸;MK-2461;チルホスチン(AG 1296);乳酸ドビチニブ(TKI258);センノシドB;スニチニブ;AZD2932;及びトラピジル;
抗H因子剤又は抗B因子剤:抗FB siRNA(Alnylam);FCFD4514S(Genentech/Roche);CFB及びCFDに対するSOMAmers(SomaLogic);TA106(Alexion Pharmaceuticals);5C6及びAMY-301(Amyndas);
補体C3又はCAP C3転換酵素標的分子:TT30(CR2/CFH)(Alexion);TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals);ナファモスタット(FUT-175、フサン)(鳥居薬品株式会社);Bikaciomab、NM9308(Novelmed);CVF、HC-1496(InCode);ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals);rFH(Optherion);H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics);Mini-CFH(Amyndas);Mirococept(APT070);sCR1(CDX-1135)(Celldex);CRIg/CFH;
抗CR3、抗MASP2、抗C1s及び抗C1n分子:Cynryze(ViroPharma/Baxter);TNT003(True North);OMS721(Omeros);OMS906(Omeros);及びImprime PGG(Biothera);
受容体アゴニスト:PMX-53(Peptech Ltd.);JPE-137(Jerini);JSM-7717(Jerini);
その他:組み換えヒトMBL(rhMBL;Enzon Pharmaceuticals);
サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等のイミド及びグルタルイミド誘導体。
本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与前に有効量の予防的抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌ワクチンを投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。本発明の別の態様では、本明細書に記載の障害のいずれかに対する活性化合物、又はその塩若しくは組成物の投与後に有効量の抗菌薬、例えば調合薬を投与することを含む、治療を必要とする宿主を治療する方法が提供される。一実施形態では、障害はPNH、C3G又はaHUSである。一実施形態では、宿主は器官又は他の組織若しくは体液の移植を受けている。一実施形態では、宿主にエクリズマブも投与する。
本発明の一態様では、有効量の本明細書に記載の活性化合物は、例えば送達の利便性及び/又は持続放出送達のためにナノ粒子中に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は溶解性、拡散率、血液循環半減期、薬物放出特徴及び/又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力をもたらす。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー及び感染の治療のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的及び/又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性をもたらし、製品ライフサイクルを延ばし、最終的に医療費を低減することができる。治療送達系として、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能とすることができる。
本発明の化合物の調製プロセス
略語
ACN アセトニトリル
AC アセチル
Ac2O 無水酢酸
AcOEt 酢酸エチル
AcOH 酢酸
Boc2O ジ-tert-ブチルジカルボン酸
Bu ブチル
CBz カルボキシベンジル
CH3OH、MeOH メタノール
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMS ジメチルスルフィド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HBTU N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMTA ヘキサメチレンテトラミン
iBu、i-Bu、isoBu イソブチル
iPr、i-Pr、isoPr イソプロピル
iPr2NEt N,N-ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
LAH リチウムアルミニウムヒドリド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiOH 水酸化リチウム
Me メチル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd/C パラジウム炭素
PhtNK フタルイミドカリウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pr プロピル
Py、py ピリジン
RT 室温
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
TBAHS 硫酸水素テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
tBu、t-Bu、tert-Bu tertブチル
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
Ts トシル
TsCl 塩化トシル
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下において無水溶媒を使用して行った。反応の進行及び標的化合物の純度は、下に挙げる2つの液体クロマトグラフィー(LC)法の一方を用いて決定した。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、NMR分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
機器:WatersのAcquity Ultra Performance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 2.1mm×50mm、1.7μm
カラム温度:40℃
移動相:溶離液A:H2O+0.05%FA;溶離液B:CH3CN+0.05%FA
流量:0.8mL/分
勾配:15%のBで0.24分間、勾配(15%→85%のB)で3.26分間、次いで85%のBで0.5分間
検出:UV(PDA)、ELS及びMS(EIモードでのSQ)
機器:株式会社島津製作所のLC-2010A HT
カラム:Athena、C18-WP、50mm×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶離液A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶離液B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:30%のBで0.4分間、勾配(30%→100%のB)で3.4分間、次いで100%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
機器:質量検出器を備えるAgilentの1200シリーズLCシステム
カラム:Zorbax XDB C18、50×4.6mm、5μm
カラム温度:25℃
移動相:溶離液A:H2O+0.1%FA;溶離液B:CH3CN
流量:1.5mL/分
勾配:
スキーム1-1
スキーム2-1
スキーム2-3:本発明のA環は、例えば2-アミノ-4,5-ジメトキシベンズアミドから調製することができる。工程1では、適切に置換されたアニリンをシアン酸ナトリウムに曝すことで、尿素を得る。工程2では、適切に置換された尿素が強塩基の添加により環化することで、アンモニア及び複素環が得られる。工程3では、適切に置換された複素環をPOCl3中において高温で撹拌することで、ハロゲン化キナゾリンを得て、これを任意に工程4及び工程5において更に修飾することができる。工程4では、適切に置換されたキナゾリンを当該技術分野で既知のようにモノハロゲン化種へと選択的に還元する。工程5では、適切に置換された二ハロゲン化物を水酸化アンモニウムに曝すことで、誘導体化キナゾリンを得る。
スキーム2-4:本発明のA環は、例えば2-アミノベンズアルデヒドから調製することができる。工程1では、適切に置換されたアニリンを2,2,2-トリクロロアセチルクロリドでアシル化することで、アミドを得る。工程2では、適切に置換されたアミドをDMSO中の酢酸アンモニウムに曝すことで、複素環を得る。工程3では、適切に置換された複素環をPOCl3中において高温で撹拌することで、ハロゲン化キナゾリンを得る。
スキーム3-1
2. Malkov, A. V., et al.(2006). Chem.-Eur. J. 12(26): 6910-6929.
スキーム3-4:本発明において有用なキラルジアミンは、例えばキラルアミノ酸から調製することができる。工程1では、Kudelko及び共同研究者らによって報告されるように、適切に置換されたアミノ酸を塩化チオニルに曝し、続いてメタノールを用いた後処理(workup)を行うことで、エステルを得る。工程2では、R又はSエステルを酢酸アンモニウムに曝すことで、アミドを得る。工程3では、Malkov及び共同研究者らによって報告されるように、R又はSアミドを還元することでキラルジアミンを得て、これをスキーム3-5に使用することができる。
2. WO 2009150129
スキーム3-5:本発明の中心コアは、例えばキラルジアミンから調製することができる。工程1では、適切に置換されたジアミンをシュウ酸ジエチル及び熱に曝すことで、キラルピペラジンジオンを得る。工程2では、R又はSピペラジンジオンを水素化アルミニウムリチウムで還元することで、キラルピペラジンを得る。工程3では、R又はSピペラジンを立体障害が少ない(less hindered)アミンでBocによりモノ保護することで、Boc保護ピペラジンを得る。工程4では、Boc保護R又はSピペラジンをクロロギ酸ベンジルで保護することで、直交に保護された種を得る。工程5では、R又はSピペラジンを酸性条件により選択的に脱保護することで、Cbz保護ピペラジンを得る。
スキーム4-1
スキーム5-1
スキーム5-3:本発明の化合物は、例えば4-クロロピペリジンから調製することができる。工程1では、適切に置換されたピペリジンをクロロギ酸メチルに曝すことで、カルバメート保護ピペリジンを得る。工程2では、適切に置換されたハロゲン化物を当該技術分野で既知のようにグリニャール試薬へと変換する。工程3では、適切に置換されたグリニャール試薬をパラジウム,[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ-κP)フェロセン]ジクロロ-,(SP-4-2)-化合物とジクロロメタンとの存在(1:1)下でアリールキナゾリンに曝すことで、キナゾリン置換ピペリジンを得る。工程4では、適切に置換されたピペリジンを強酸性条件により脱保護することで、求核ピペリジンを得る。工程5では、適切に置換されたピペリジンを塩化アシルに曝すことで、式Iの保護化合物を得る。工程6では、パラジウム炭素を用いたパー水素化装置での水素化により式Iの化合物が得られる。
スキーム5-5:本発明の化合物は、例えばエステルから調製することができる。工程1では、適切に置換されたエステルをリチウムジイソプロピルアミドに曝すことで、エノレートを得て、これを続いて工程2においてキナゾリンハロゲン化物で捕捉する。工程3では、適切に置換されたBoc保護ピペリジンをシアン化ナトリウムの存在下で熱により脱炭酸することで、キナゾリン置換ピペリジンを得る。工程4では、適切に置換されたピペリジンを酸で全体的に脱保護することで、求核ピペリジンを得る。工程5では、適切に置換されたピペリジンを塩化アシルに曝すことで、式Iの保護種を得る。工程6では、式Iの保護種を酸で脱保護することで、式Iの化合物を得る。
スキーム1
MeOH(10容量)中の(R)-3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(1当量)の溶液にSOCl2(4当量)を0℃で添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物1-2を得る。
EtOAc(10容量)中の化合物1-2(1当量)、水性NaHCO3水溶液(5当量)の溶液に、0℃でEtOAc(5容量)中のトリフルオロメタンスルホン酸エチル(1.2当量)の溶液を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3溶液でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物1-3を得る。
THF(10容量)中の化合物1-3(1当量)の溶液に、0℃でLiOH(2当量)を添加する。反応混合物を65℃で2時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物1-4を得る。
DMF(10容量)中の化合物1-4(1当量)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.2当量)の溶液に、0℃でDIPEA(4当量)及びHATU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物1-5を得る。
THF(10容量)中の化合物1-5(1当量)の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下においてエーテル(1.5当量)中の(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)臭化マグネシウムを添加する。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物1-6を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物1-6(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物1-7を得る。
DMF(10容量)中の化合物1-7(1当量)及び化合物1-8(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物1-9を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物2-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物2-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物2-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物2-3(1当量)及び化合物2-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物2-5を得る。
DCM(10容量)中の2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(1当量)の溶液に、0℃でDCM(2当量)中の1M BBr3を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物3-2を得る。
DMSO(3容量)中の化合物3-2(1当量)及びNaOH(4当量)の溶液に、80℃でジクロロメタン(1.5容量)及びDMSO(2容量)の予熱した混合物を添加する。反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物3-3を得る。
トルエン(10容量)中の化合物3-3(1当量)の溶液に、0℃でPCl5(2当量)を添加する。反応混合物を90℃で4時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物3-4を得る。
化合物3-4(1当量)及びHF-ピリジン(5当量)の混合物を-10℃で5時間撹拌した後、氷でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物3-5を得る。
THF(10容量)中の化合物3-5(1当量)の溶液にNH4OH(5容量)の25%溶液を添加する。反応混合物を40℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣を水に取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物3-6を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の化合物3-6(1当量)及びTEA(1.5当量)の溶液にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物3-7を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物3-7(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物3-8を得る。
DMF(10容量)中の化合物3-8(1当量)及び化合物3-9(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物3-10を得る。
DMF(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.1当量)の混合物に、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)及び酢酸カリウム(2当量)を添加する。窒素で脱ガスした後、得られる混合物を100℃で12時間撹拌した後、室温に冷却する。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物4-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物4-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物4-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物4-3(1当量)及び化合物4-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物4-5を得る。
THF(50容量)中の(2S,3aS,7aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1当量)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下においてLiAlH4(2.5当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5-2を得る。
DCM(10容量)中の化合物5-2(1当量)、TEA(3当量)及びDMAP(0.1当量)の溶液に、0℃で4-トルエンスルホニルクロリド(1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5-3を得る。
DMSO(10容量)中の化合物5-3(1当量)の溶液にNaCN(3当量)を添加する。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5-4を得る。
MeOH(30容量)中の化合物5-4(1当量)の溶液に、0℃で30%NaOH水溶液(4容量)を添加する。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を1.5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5-5を得る。
DMF(10容量)中の化合物5-5(1当量)及び化合物5-6(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5-7を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物5-7(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物5-8を得る。
DMF(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.1当量)の混合物に、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)及び酢酸カリウム(2当量)を添加する。窒素で脱ガスした後、得られる混合物を100℃で12時間撹拌し、室温に冷却する。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物6-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物6-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物6-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物6-3(1当量)及び化合物6-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物6-5を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチル3-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物7-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物7-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物7-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物7-3(1当量)及び化合物7-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物7-5を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物8-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物8-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物8-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物8-3(1当量)及び化合物8-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物8-5を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物9-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物9-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物9-3を得る。
DMF(10容量)中の化合物9-3(1当量)及び化合物9-4(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物9-5を得る。
トルエン(10容量)中のメチル2-(クロロメチル)-4-オキソペンタノエート(1当量)及び1-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピロリジン(1.2当量)の溶液に、0℃でTEA(2.5当量)を添加する。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-2を得る。
化合物10-2(1当量)及び5N HCl(4容量)の溶液を室温で5時間撹拌した後、濃縮することで、化合物10-3を得る。
氷酢酸(10容量)中の化合物10-3(1当量)の溶液に10%Pd/Cを添加する。反応混合物を5kg/cm2の圧力下において60℃で12時間水素化する。得られる混合物を濾過し、濃縮する。残渣をアセトンに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物10-4を得る。
THF(10容量)中の化合物10-4(1当量)及び2M NaOH(2当量)の溶液に、0℃でBoc無水物(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、1M HClでクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物10-5を得る。
THF(50容量)中の化合物10-5(1当量)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下においてLiAlH4(2.5当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-6を得る。
DCM(10容量)中の化合物10-6(1当量)、TEA(3当量)及びDMAP(0.1当量)の溶液に、0℃で4-トルエンスルホニルクロリド(1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-7を得る。
DMSO(10容量)中の化合物10-7(1当量)の溶液にNaCN(3当量)を添加する。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-8を得る。
MeOH(30容量)中の化合物10-8(1当量)の溶液に、0℃で30%NaOH水溶液(4容量)を添加する。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、濃縮する。得られる混合物を1.5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-9を得る。
DMF(10容量)中の化合物10-9(1当量)及び化合物10-10(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10-11を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物10-11(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物10-12を得る。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物11-2を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物22-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物11-3を得る。
無水ジエチルエーテル(5容量)中の化合物11-4(1当量)及びエタノール(1当量)の溶液に、0℃でHClガスを飽和するまでバブリングする。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物11-5を得る。
エタノール(10容量)中の化合物11-5(1当量)及び2-アミノエタン-1-チオールヒドロクロリド(1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)を添加する。反応混合物を80℃で3時間撹拌した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物11-6を得る。
MeOH(10容量)中のMeOH(2当量)中の化合物11-6(1当量)及び4.5M HClの溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物11-7を得る。
DCM(10容量)中の化合物11-7(1当量)、DMAP(0.1当量)及びTEA(2当量)の溶液に、0℃でBoc無水物(2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物11-8を得る。
THF/水(8:2)中の化合物11-8(1当量)の溶液に、0℃でLiOH(3当量)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1Mクエン酸でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物11-9を得る。
DMF(10容量)中の化合物11-9(1当量)及び化合物11-3(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物11-10を得る。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物11-10(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮する。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌する。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物11-11を得る。
スキーム12:1-(4-(4-アミノ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(チアゾリジン-2-イル)エタン-1-オンヒドロクロリド(化合物1)の合成
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2当量)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物12-2を得た。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物12-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物12-3を得た。
無水ジエチルエーテル(5容量)中のエチル2-シアノアセテート(12-4、1当量)及びエタノール(1当量)の溶液に、0℃でHClガスを飽和するまでバブリングした。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物12-5を得た。
エタノール(10容量)中の化合物12-5(1当量)及び2-アミノエタン-1-チオールヒドロクロリド(1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物12-6を得た。
MeOH(10容量)中のMeOH(2当量)中の化合物12-6(1当量)及び4.5M HClの溶液に、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1当量)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物12-7を得た。
DCM(10容量)中の化合物12-7(1当量)、DMAP(0.1当量)及びTEA(2当量)の溶液に、0℃でBoc無水物(2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物12-8を得た。
THF/水(8:2)中の化合物12-8(1当量)の溶液に、0℃でLiOH(3当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、1Mクエン酸でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物12-9を得た。
DMF(10容量)中の化合物12-9(1当量)及び化合物12-3(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物12-10を得た。
1,4-ジオキサン(2容量)中の化合物12-10(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物1を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.56(s,1H)、5.12(d,J=8.8Hz,1H)、4.10(s,3H)、4.01~3.93(m,7H)、3.79~3.63(m,5H)、3.61~3.59(m,2H)、3.32~3.24(m,3H)。
DCM(10容量)中のベンジル(2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート(1)(1当量)及びDIPEA(1.3当量)の溶液に、0℃でBoc無水物(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-2を得た。
THF(50容量)中の化合物13-2(1当量)の溶液に、-78℃で窒素雰囲気下においてDIBAL-H(2当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-3を得た。
DCM(10容量)中の化合物13-3(1当量)、TEA(3当量)及びDMAP(0.1当量)の溶液に、0℃で4-トルエンスルホニルクロリド(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-4を得た。
DMSO(10容量)中の化合物13-4(1当量)の溶液にNaCN(3当量)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-5を得た。
MeOH(30容量)中の化合物13-5(1当量)の溶液に、0℃で30%NaOH水溶液(4容量)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、濃縮した。得られる混合物を1.5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-6を得た。
DMF(10容量)中の化合物13-6(1当量)及び化合物12-3(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13-7を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物13-7(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物2を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.11(s,1H)、4.08~4.00(m,4H)、3.85~3.81(m,6H)、3.66~3.61(m,5H)、3.05~3.00(m,1H)、2.84~2.77(m,2H)、2.41~2.34(m,1H)、1.74~1.57(m,7H)、1.38~1.35(m,1H)。
THF(50容量)中の(2S,3aS,7aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1当量)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下においてLiAlH4(2.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物14-2を得た。
DCM(10容量)中の化合物14-2(1当量)、TEA(3当量)及びDMAP(0.1当量)の溶液に、0℃で4-トルエンスルホニルクロリド(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物14-3を得た。
DMSO(10容量)中の化合物14-3(1当量)の溶液にNaCN(3当量)を添加した。反応混合物を90℃で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物14-4を得た。
MeOH(30容量)中の化合物14-4(1当量)の溶液に、0℃で30%NaOH水溶液(4容量)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、濃縮した。得られる混合物を1.5N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物14-5を得た。
DMF(10容量)中の化合物14-5(1当量)及び化合物12-3(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物14-7を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物7(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物3を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.15(s,1H)、3.94(s,3H)、3.92~3.82(m,6H)、3.75~3.64(m,5H)、3.46~3.42(m,1H)、3.10~3.05(m,1H)、2.94~2.88(m,1H)、2.33~2.32(m,1H)、2.16~2.11(m,1H)、1.80~1.78(m,2H)、1.75~1.62(m,4H)、1.52~1.42(m,3H)、1.01~0.99(m,2H)。
ジオキサン(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)の溶液に、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.1当量)及び2M Na2CO3(2当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)を反応混合物に添加した。得られる混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物15-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物15-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物15-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物15-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物4を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(s,2H)、7.53(s,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,2H)、7.15(d,J=8.6Hz,2H)、7.05~7.01(m,1H)、4.19~4.13(m,3H)、3.94(s,3H)、3.91(s,3H)、3.65~3.53(m,2H)、2.81~2.67(m,2H)、2.59~2.51(m,2H)、2.45~2.33(m,3H)、0.98~0.96(m,3H)。
THF/MeOH(1:1、10容量)中のtert-ブチル4-(4-アミノ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1当量)の溶液に、Pd/C(10%)及びPd(OH)2(10%)を添加した。反応混合物を1kg/cm2の圧力下において室温で12時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物16-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物16-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物16-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物16-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物5を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45(d,J=8.5Hz,2H)、7.38(s,1H)、7.13(d,J=8.6Hz,2H)、4.57(d,J=10Hz,1H)、4.27(q,J=6.7Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、2.98~2.86(m,3H)、2.75(q,J=11.1Hz,1H)、2.64~2.48(m,2H)、1.95~1.81(m,3H)、1.38~1.29(m,1H)、1.17~1.13(m,3H)、0.92~0.87(m,2H)。
THF(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)の溶液に、1-(tert-ブチル)3-エチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート(1.1当量)及び2M Na2CO3(2当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、Pd(PPh3)4(0.1当量)を反応混合物に添加した。得られる混合物を100℃で封管内において12時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、1Mクエン酸で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物17-2を得た。
MeOH(10容量)中の化合物17-2(1当量)の溶液に、0℃でTEA(2当量)及びEDCI(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物17-3を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物17-3(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物17-4を得た。
DMF(10容量)中の化合物17-4(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物6を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69~7.67(m,2H)、7.29~7.28(m,1H)、7.16~7.10(m,3H)、6.81(d,J=4.4Hz,1H)、5.75~5.68(m,2H)、4.38~4.23(m,2H)、4.16(s,3H)、3.99(s,3H)、3.74~3.69(m,6H)、2.89~2.73(m,2H)、1.35~1.20(m,5H)。
THF/水(1:1)中の化合物6(1当量)の溶液にLiOH(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物8を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72~7.48(m,3H)、7.26(q,J=8.1Hz,2H)、4.80(s,1H)、4.50~4.42(m,2H)、4.13(s,3H)、4.03(s,3H)、3.80~3.74(m,2H)、3.04~2.96(m,2H)、2.76~2.70(m,2H)、1.56~1.40(m,1H)、1.33~1.30(m,4H)。
THF(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)の溶液に、1-(tert-ブチル)3-エチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート(1.1当量)及び2M Na2CO3(2当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、Pd(PPh3)4(0.1当量)を反応混合物に添加した。得られる混合物を100℃で封管内において12時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、1Mクエン酸で酸性化した。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、化合物18-2を得た。
MeOH(10容量)中の化合物18-2(1当量)の溶液に、0℃でTEA(2当量)及びEDCI(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物18-3を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物18-3(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物18-4を得た。
DMF(10容量)中の化合物18-4(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物6を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69~7.67(m,2H)、7.29~7.28(m,1H)、7.16~7.10(m,3H)、6.81(d,J=4.4Hz,1H)、5.75~5.68(m,2H)、4.38~4.23(m,2H)、4.16(s,3H)、3.99(s,3H)、3.74~3.69(m,6H)、2.89~2.73(m,2H)、1.35~1.20(m,5H)。
THF/水(1:1)中の化合物6(1当量)の溶液にLiOH(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物8を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72~7.48(m,3H)、7.26(q,J=8.1Hz,2H)、4.80(s,1H)、4.50~4.42(m,2H)、4.13(s,3H)、4.03(s,3H)、3.80~3.74(m,2H)、3.04~2.96(m,2H)、2.76~2.70(m,2H)、1.56~1.40(m,1H)、1.33~1.30(m,4H)。
THF/MeOH(1:1、10容量)中の1-(tert-ブチル)3-メチル4-(4-アミノ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1,3(2H)-ジカルボキシレート(1当量)の溶液に、Pd/C(10%)及びPd(OH)2(10%)を添加した。反応混合物を1kg/cm2の圧力下において室温で12時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物19-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物19-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物19-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物19-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物7を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71~7.54(m,3H)、7.12~7.08(m,3H)、6.78~6.75(m,1H)、5.55~5.39(m,2H)、4.32~4.29(m,1H)、4.15(s,3H)、3.99(s,3H)、3.67~3.63(m,3H)、3.55~3.51(m,2H)、3.21~3.05(m,2H)、2.85~2.61(m,2H)、2.35~2.28(m,2H)、1.36~1.24(m,5H)。
THF/水(1:1)中の化合物7(1当量)の溶液にLiOH(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取精製によって精製することで、化合物9を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62~7.59(m,3H)、7.34~7.23(m,2H)、5.05(d,J=13.2Hz,1H)、4.82~4.74(m,2H)、4.16(s,3H)、4.03(s,3H)、3.68~3.65(m,1H)、3.51~3.37(m,2H)、3.27~3.25(m,2H)、3.03~2.96(m,2H)、2.11~2.06(m,1H)、1.67~1.59(m,1H)、1.35~1.33(m,4H)。
ジオキサン(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)の溶液に、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.1当量)及び2M Na2CO3(2当量)を添加した。窒素で脱ガスした後、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)を反応混合物に添加した。得られる混合物を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物20-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物20-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物20-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物20-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物10を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63(s,2H)、7.53(s,1H)、7.43~7.40(m,2H)、7.17~7.12(m,3H)、4.51~4.48(m,1H)、4.12~4.08(m,1H)、3.94(s,3H)、3.91(s,3H)、3.51~3.49(m,2H)、3.18~2.90(m,2H)、2.36~2.30(m,2H)、1.26(s,6H)、1.01~0.95(m,5H)。
THF/MeOH(1:1、10容量)中のtert-ブチル4-(4-アミノ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル)-2,6-ジメチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1当量)の溶液に、Pd/C(10%)及びPd(OH)2(10%)を添加した。反応混合物を1kg/cm2の圧力下において室温で12時間水素化した。得られる混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物21-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物21-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物21-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物21-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物11を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(s,2H)、7.11~7.07(m,2H)、6.81(d,J=3.6Hz,1H)、5.67~5.33(m,2H)、4.35~4.28(m,1H)、4.16(s,3H)、4.01(s,3H)、3.73~3.64(m,2H)、2.71~2.64(m,2H)、2.34~2.31(m,2H)、2.12~2.06(m,2H)、1.69~1.62(m,2H)、0.99~0.82(m,9H)。
DCM(1容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)の溶液に、0℃でBBr3(10容量)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物22-2を得た。
THF(10容量)中のNaH(2当量)の溶液に、化合物22-2(1当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃に冷却した。チオホスゲン(1.5当量)を反応混合物に添加し、得られる混合物を室温で5時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物22-3を得た。
DCM(10容量)中の化合物22-3(1当量)の溶液に、NIS(3当量)及びHF-ピリジン(10当量)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、10%NaHCO3でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物22-4を得た。
イソペンチルアルコール(10容量)中の化合物22-4(1当量)及びTEA(1.5当量)の溶液にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2当量)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物22-5を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物22-5(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物22-6を得た。
DMF(10容量)中の化合物22-6(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でDIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物12を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(s,1H)、7.59~7.56(m,2H)、7.23(t,J=8.8Hz,2H)、4.75(t,J=6.4Hz,1H)、3.90~3.85(m,4H)、3.72(t,J=4.8Hz,2H)、3.62(t,J=5.2Hz,2H)、3.22~3.24(m,2H)、2.94~2.99(m,2H)、1.28~1.32(m,3H)。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物に、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(2当量)を添加する。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物23-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物23-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物23-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物23-3(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物13を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.42~7.38(m,5H)、7.16~7.11(m,2H)、4.70~4.67(m,2H)、4.14~4.11(m,2H)、3.89(s,3H)、3.84(s,3H)、3.68~3.62(m,1H)、3.20~3.15(m,2H)、2.80~2.67(m,1H)、2.38~2.33(m,2H)、1.79~1.70(m,2H)、1.61~1.58(m,1H)、1.36~1.24(m,2H)、1.01~0.81(m,4H)。
DCM(10容量)中のtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(1当量)及びリチウム(R)-3-(エチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノエート(1当量)の溶液に、DIPEA(5当量)及びT3P(1.2当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物24-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物24-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物24-3を得た。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物に、化合物3(2当量)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物14を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85~7.79(m,3H)、7.60~7.51(m,2H)、7.29~7.18(m,4H)、4.95~4.91(m,2H)、4.76~4.73(m,1H)、4.51~4.49(m,1H)、3.97(s,3H)、3.88(s,3H)、3.20~2.94(m,2H)、1.93~1.91(m,2H)、1.76~1.68(m,2H)。
イソペンチルアルコール(10容量)中の2-クロロ-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(1当量)及びTEA(1.5当量)の混合物に、tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(2当量)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEから再結晶化することで、化合物25-2を得た。
ジオキサン(2容量)中の化合物25-2(1当量)の溶液に、0℃でジオキサン(10容量)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMTBEに取り、30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、化合物25-3を得た。
DMF(10容量)中の化合物25-3(1当量)及び化合物25-4(1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)及びHATU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物15を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.44~7.36(m,5H)、7.15~7.03(m,2H)、4.95~4.88(m,1H)、4.61~4.59(m,1H)、4.18~4.12(m,1H)、3.87(s,3H)、3.82(s,3H)、3.68~3.62(m,2H)、3.48~3.40(m,2H)、2.71~2.66(m,2H)、2.37~2.32(m,3H)、1.85~1.75(m,3H)、1.05~0.96(m,3H)、0.85~0.83(m,1H)。
DMF(10容量)中の2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン(26-1、1当量)及びリチウム(R)-3-(4-シアノフェニル)-3-(エチルアミノ)プロパノエート(26-2、1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製することで、化合物16を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79~7.75(m,2H)、7.60~7.55(m,2H)、7.45~7.38(m,3H)、4.70~4.67(m,2H)、4.13~4.04(m,2H)、3.89(s,3H)、3.83(s,3H)、3.64~3.60(m,1H)、3.17~3.16(m,1H)、2.80~2.67(m,2H)、2.30~2.26(m,2H)、1.91~1.73(m,3H)、1.54~1.53(m,1H)、1.32~1.31(m,1H)、0.97(t,J=6.5Hz,3H)。
DMF(10容量)中の8-フルオロ-6,7-ジメトキシ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(27-1、1当量)及びリチウム(R)-3-(4-シアノフェニル)-3-(エチルアミノ)プロパノエート(27-2、1当量)の溶液に、0℃でTEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製することで、化合物17を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77~7.74(m,2H)、7.59~7.52(m,5H)、7.04~6.98(m,1H)、4.21~4.11(m,3H)、3.93(s,3H)、3.90(s,3H)、3.60~3.50(m,2H)、2.70~2.66(m,4H)、2.34~2.24(m,2H)、0.95(t,J=6.7Hz,3H)。
DMF(10容量)中の2-((2S,3aS,7aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル)酢酸(28-1、1当量)及び8-フルオロ-6,7-ジメトキシ-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(28-2、1当量)の溶液に、DIPEA(5当量)及びHBTU(1.2当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣を、DCM/MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物28-3を得た。
DCM(10容量)中の化合物28-3(1当量)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下においてTFA(5容量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮することで、化合物18を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.72(s,1H)、6.81~6.80(m,1H)、4.25~4.22(m,2H)、4.07(s,3H)、3.95~3.94(m,1H)、3.86(s,3H)、3.74~3.59(m,3H)、3.13~2.94(m,2H)、2.64~2.57(m,2H)、2.33~2.32(m,1H)、2.15~2.12(m,1H)、1.81~1.79(m,2H)、1.57~1.55(m,4H)、1.35~1.25(m,3H)。
THF(25mL)中の化合物29-1(7g、38.46mmol)の溶液に、i-PrMgCl・LiCl錯体(30mL、38.5mmol、1.3M)をN2雰囲気下において室温で添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を-5℃に冷却し、4-メトキシピリジン(3.8g、34.6mmol)を添加し、続いてCbzCl(5.9g、34.6mmol)の滴加を行った。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を2N HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=1/1で溶出)によって精製することで、化合物29-2(2.8g、収率22%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:333(M+H)+。
AcOH(5mL)中の化合物29-2(540mg、1.62mmol)の溶液に、Znダスト(dust)(840mg、13mmol)を添加し、反応混合物を還流で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(石油エーテル/EtOAc=1/1で溶出)によって精製することで、化合物29-3(510mg、収率90%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:335(M+H)+。
DCM(5mL)中の化合物29-3(510mg、0.51mmol)の溶液に、DAST(730mg、4.6mmol)を-20℃でN2雰囲気下において添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで2回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=50/1で溶出)によって精製することで、化合物29-4(183mg、収率33.5%)を淡黄色の固体として得る。LC/MS(ESI) m/z:357(M+H)+。
EtOH(5mL)中の化合物29-4(180mg、0.22mmol)の溶液に、濃H2SO4(3mL、98%)を0℃で滴加する。反応混合物を90℃で16時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、5%NaHCO3水溶液を添加することによってpHを10に調整する。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=30/1で溶出)によって精製することで、化合物29-5(126mg、収率72.6%)を淡黄色の固体として得る。LC/MS(ESI) m/z:270(M+H)+。
THF(5mL)中の化合物29-5(120mg、0.45mmol)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(156mg、0.54mmol)及びPPh3(235mg、0.9mmol)の混合物に、DIAD(180mg、0.9mmol)を0℃でN2雰囲気下において滴加する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=30/1で溶出)によって精製することで、化合物29-6(70mg、収率28.6%)を淡黄色の固体として得る。LC/MS(ESI) m/z:543(M+H)+。
THF/水(1mL/1mL)中の化合物29-6(50mg、0.09mmol)の溶液にLiOH(5mg、0.2mmol)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を半量に濃縮し、1N HClをpH約3まで添加することによって酸性化する。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、化合物29-7(35mg、収率73.8%)を淡黄色の固体として得る。LC/MS(ESI) m/z:515(M+H)+。
DCM(3mL)中の化合物29-7(35mg、0.068mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、化合物19(5.1mg、収率14.6%)を白色の固体として得る。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.28(s,1H)、9.41(s,1H)、8.21(d,J=13.1Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.85(d,J=47.4Hz,2H)、7.41(d,J=72.6Hz,1H)、6.79(d,J=49.2Hz,1H)、6.43(s,1H)、5.00(s,1H)、4.40(s,1H)、4.10(s,1H)、3.81~3.64(m,3H)、3.55(s,1H)、2.73(s,1H)、2.39(d,J=1.8Hz,3H)、2.16(s,1H)、1.98~1.77(m,1H)。LC/MS(ESI)m/z:415(M+H)+。
DCM(20mL)中の化合物30-1(18.6g、135.6mmol)の溶液に、BCl3-THF溶液(188.5ml、188.5mmol、1M)を-10℃でN2雰囲気下において滴加した。クロロアセトニトリル(51.2g、684.1mmol)を上記の混合物に0℃で滴加し、続いて塩化ジエチルアルミニウムTHF溶液(75mL、150mmol、2M)の滴加を0℃で行った。添加後に反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を5M HCl水溶液により0℃でクエンチし、得られる混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1→3:1で溶出)で精製することで、化合物30-2(12.6g、収率43.5%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:214(M+H)+。
ジオキサン(27mL)及び水(3mL)中の化合物30-2(3.2g、14.977mmol)の混合物に、NaBH4(0.567g、14.977mmol)を0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後に100℃で5時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1→3:1で溶出)で精製することで、化合物30-3(1.6g、収率66.3%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:162(M+H)+。
DCM(20mL)中の化合物30-3(1.24g、7.69mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.52g、11.5mmol)及び触媒DMAP(0.1g、0.769mmol)を常温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1→10:1で溶出)によって精製することで、化合物30-4(1.91g、収率95.1%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:262(M+H)+。
DCM(5mL)中のN-メチルホルムアニリド(1.29g、9.57mmol)の混合物に塩化オキサリル(1.21g、9.57mmol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。DCM(10mL)中の化合物30-4(1.91g、7.31mmol)の溶液を、混合物に-14℃で2時間、N2雰囲気下において添加した。添加後に混合物を更に1時間同じ温度で撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1→30:1で溶出)で精製することで、化合物30-5(0.92g、収率33.2%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:290(M+H)+。
MeOH(4mL)中のtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg、1.0mmol)の溶液にNaBH4(78.5mg、2.1mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物30-6(310mg、収率100%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:274(M-OH)+
DCM(3mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(100mg、0.34mmol)の溶液に、TEA(73.4mg、0.68mmol)及びMsCl(60mg、0.52mmol)を0℃でN2雰囲気下において添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させることで化合物30-7(110mg、収率87.6%)を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:274(M+H)+。
THF(20mL)中のエチル-4-シクロヘキサノンカルボキシレート(1.0g、5.88mmol)の溶液に、THF(7.06mL、7.06mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を-65℃で添加し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。THF(8mL)中のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.5g、7.06mmol)の溶液を混合物に滴加し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を1M硫酸水素ナトリウム水溶液(5.88mL、5.88mmol)でクエンチした。溶媒を回転蒸発(40℃未満の水浴)によって除去した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)と0.5M水酸化ナトリウム水溶液(16mL)との間で分配した。有機層を0.5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=25:1→20:1)によって精製することで、化合物30-9(1.6g、収率90.3%)を淡色の(light)油として得た。
撹拌子を備える三つ口丸底フラスコにイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、2.75mL、5.5mmol、1.1当量)を充填した。この混合物に2-ブロモピリジン(0.476mL、5.0mmol、1.0当量)を、30℃を超えない温度で滴加した。4時間後に塩化亜鉛(1M、7mL、7.0mmol、1.4当量)を、30℃を超えない温度で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。
EtOAc(10mL)中のエチル4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(650mg、2.81mmol)の溶液にPtO2(64mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をH2バルーン下において室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1→15:1)によって精製することで、化合物30-11(450mg、収率68.7%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:234(M+H)+。
EtOH(15mL)にNa(444mg、11.6mmol)を添加し、混合物を溶液が透明になるまで室温で撹拌した。エチル4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキシレート(450mg、1.9mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物を90℃で72時間撹拌した。0℃に冷却した後、濃H2SO4(1.7g、17.1mmol)を添加し、得られる混合物を90℃で更に2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcとNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=20:1→5:1)によって精製することで、化合物30-12(410mg、収率92.3%、ee値90%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:234(M+H)+
EtOH(5mL)中の(1R,4R)-エチル4-(ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキシレート(200mg、0.86mmol)の溶液に、濃HCl(0.5mL)及びPtO2(19.5mg、0.09mmol)を添加し、混合物を55Psiで2時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAcで洗浄することで、化合物30-13(180mg、収率87.3%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:240(M+H)+。
MeCN(2mL)中のtert-ブチル5-メトキシ-7-メチル-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(100mg、0.27mmol)、(1S,4R)-エチル4-((S)-ピペリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド(64.7mg、0.27mmol)及びDIPEA(0.14mL、0.81mmol)の混合物を、100℃でマイクロ波反応器内において1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)によって精製することで、化合物30-14(50mg、収率36.2%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:513(M+H)+。
THF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のtert-ブチル4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(50mg、0.1mmol)の溶液にLiOH水溶液(0.5mL、0.5mmol、1M)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1N HClを添加し、DCMで2回抽出することによって混合物を酸性化した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、30-15(45mg、収率95.2%)を淡黄色の固体として得た。
DCM(2mL)中の(1R,4S)-4-((S)-1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル)ピペリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボン酸(45mg、0.093mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、化合物20(3.8mg、収率10.6%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37(dd,J=3.1,1.7Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.57(dd,J=20.5,3.2Hz,1H)、5.07(d,J=12.9Hz,1H)、4.61(s,1H)、4.19(d,J=12.9Hz,1H)、3.94(d,J=6.6Hz,3H)、3.49~3.40(m,1H)、3.16~2.96(m,2H)、2.55(s,3H)、2.45~2.27(m,2H)、2.21~1.95(m,5H)、1.86~1.75(m,2H)、1.73~1.46(m,5H)、1.36~1.19(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:385(M+H)+。
THF(40mL)及びHOAc(8mL)の混合物中の化合物31-1(6.08g、22.52mmol)の溶液にZnダスト(14.64g、0.23mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を水、5%NaHCO3水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで、化合物31-2(4.7g、収率87.0%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:241(M+H)+。
CHCl3(50mL)中の化合物31-2(4.5g、18.75mmol)及び酢酸カリウム(2.21g、22.5mmol)の溶液に、無水酢酸(5.74g、56.25mmol)を0℃でN2雰囲気下において滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃に加熱し、亜硝酸tert-ブチル(3.86g、37.5mmol)を添加した。得られる混合物を60℃で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をMeOH及び6N HCl(v/v=1:1)に溶解し、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を10N NaOH水溶液で塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1→3:1で溶出)によって精製することで、化合物31-3(1.8g、収率38.1%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:252(M+H)+。
1,4-ジオキサン/H2O(6mL、v/v=1:1)中の化合物31-3(900mg、3.59mmol)の溶液にCs2CO3(2.34g、7.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(262mg、0.36mmol)及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(452mg、3.59mmol)をマイクロ波反応器内において添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスした後、混合物を120℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物31-4(400mg、収率59.7%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:188(M+H)+。
HCOOH(7mL)及びH2O(3mL)中の化合物31-4(150mg、0.80mmol)の溶液にラネーニッケル(100mg)を添加し、反応混合物を100℃でN2雰囲気下において一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を5%NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=200:1→30:1で溶出)によって精製することで、化合物31-5(40mg、収率26.3%)を褐色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:191(M+H)+。
1,2-ジクロロエタン(3mL)中の化合物31-5(30mg、0.16mmol)及びエチル4-((2S,4R)-4-メチルピペリジン-2-イル)ベンゾエート(39mg、0.16mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(100mg、0.47mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取TLCによって精製することで、化合物31-6(15mg、収率22.7%)を乳白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:422(M+H)+。
EtOH/H2O/THF(v/v/v=1:1:1、3mL)中の化合物31-6(15mg、0.036mmol)の溶液にLiOH(5mg、0.11mmol、一水和物)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1N HClで酸性化し、混合物を分取HPLCによって精製することで、化合物24(2mg、収率12.5%)を白色の固体として得た。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12~8.01(m,3H)、7.56(d,J=6.8Hz,2H)、7.04(s,1H)、3.78(s,3H)、3.53~3.44(m,1H)、3.17~3.11(m,1H)、2.55(s,3H)、2.26~2.01(m,1H)、1.99~1.85(m,1H)、1.85~1.64(m,2H)、1.64~1.42(m,2H)、1.37~1.32(m,2H)、0.97(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:394(M+H)+。
MeCN(10mL)中の化合物32-1(0.5g、1.6mmol)の混合物に(ジアセトキシヨード)ベンゼン(565mg、1.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で3分間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1→1:1で溶出)で精製することで、化合物32-2(0.5g、収率92.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:338(M+H)+。
ジオキサン(5mL)中の化合物32-2(0.5g、1.48mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン溶液(5mL、4M)を添加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物32-3(220mg、収率62.8%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:238(M+H)+。
1,2-DCE(5mL)中の化合物32-3(220mg、0.93mmol)及びtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(296mg、1.02mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(589mg、2.78mmol)を0℃で少量ずつ添加した。添加後に反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物32-4(133mg、収率27.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:511(M+H)+。
DCM(2mL)中の32-4(30mg、0.058mmol)及びBocNH2(14mg、0.12mmol)の混合物に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(21mg、0.065mmol)及びRh2(OAc)4(1mg、触媒)及びMgSO4(50mg)を0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1→1:3で溶出)によって精製することで、化合物32-5(22mg、収率60.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:626(M+H)+。
DCM(1mL)中の化合物32-5(22mg、0.035mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物22(3.3mg、収率22%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.99(s,2H)、10.81(s,1H)、7.93(m,2H)、7.75(m,2H)、7.25(s,1H)、6.65(s,1H)、6.49(m,1H)、4.16(m,1H)、3.70(d,J=1.4Hz,3H)、3.55(m,1H)、3.23(m,1H)、3.18(m,1H)、3.07(s,3H)、2.76(m,1H)、2.41(s,3H)、1.99(m,1H)、1.67(m,1H)、1.51(m,1H)、1.24~1.17(m,1H)、1.04(m,1H)、0.86(d,J=6.0Hz,3H)。/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
MeOH(6mL)中の化合物33-1(0.8g、2.77mmol)の溶液に、NaBH4(230mg、6.09mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液によってクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物33-2(0.8g、収率99.3%)を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:292(M+H)+。
DCM(8mL)中の化合物33-2(400mg、1.38mmol)の溶液にイミダゾール(282mg、4.1mmol)を添加し、続いてtert-ブチルクロロジメチルシラン(249mg、1.65mmol)を0℃でN2雰囲気下において少しずつ添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1→50:1で溶出)によって精製することで、化合物33-3(480mg、収率86.2%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:406(M+H)+。
無水THF(6mL)中の化合物33-3(240mg、0.59mmol)の溶液に、n-BuLi(0.28mL、0.71mmol)を-70℃で滴加した。混合物を-70℃で1時間撹拌し、MeI(92mg、0.65mmol)を添加した。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し続けた。混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル/EtOAc=80:1)によって精製することで、化合物33-4(190mg、収率76.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:420(M+H)+。
THF(3mL)中の化合物33-4(180mg、0.43mmol)の溶液にTBAF/THF溶液(0.43mL、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液及びブラインで続けて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物33-5(100mg、収率76.3%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:306(M+H)+。
丸底フラスコに化合物33-5(100mg、0.39mmol)、MnO2(342mg、3.93mmol)及びDCM(8mL)を充填し、得られる混合物を室温でN2雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30:1→10:1で溶出)によって精製することで、化合物33-6(65mg、収率65.6%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:304(M+H)+。
1,2-ジクロロエタン(5mL)中の化合物33-6(65mg、0.21mmol)及びエチル4-((2S,4R)-4-メチルピペリジン-2-イル)ベンゾエート(44mg、0.18mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(114mg、0.54mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物33-7(25mg、収率21.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:535(M+H)+。
EtOH/H2O(v/v=1:1、2mL)中の化合物33-7(25mg、0.047mmol)の溶液にLiOH・H2O(12mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をpHおよそ3まで1M HClで酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させることで、化合物33-7(20mg、収率84.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:507(M+H)+。
DCM(2mL)中の化合物33-7(20mg、0.039mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加し、得られる混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物24(5mg、収率25.0%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.92(s,1H)、8.87(s,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,2H)、7.80(s,2H)、6.66(s,1H)、5.98(s,1H)、4.61(t,J=9.2Hz,1H)、4.16~3.99(m,2H)、3.69(s,3H)、3.30(s,2H)、2.44(S,3H)、2.38(S,3H)、1.98~1.82(m,2H)、1.81~1.66(m,2H)、1.60~1.49(m,1H)、0.92(d,J=6.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:407(M+H)+。
EtOAc(750mL)及び水(250mL)中の化合物34-1(20g、100.42mmol)及びRuO2(0.401g、3.02mmol)の混合物にNaIO4(75g、351.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1→50:1)によって精製することで、化合物34-2(12.9g、収率60.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:214(M+H)+。
THF(150mL)中の化合物34-2(12.9g、60.5mmol)の溶液に、(4-(メチルチオ)フェニル)マグネシウムブロミド(90.8mL、90.8mmol)を0℃で30分間滴加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1→10:1で溶出)で精製することで、化合物34-3(3.9g、収率20%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:324(M+H)+。
ジオキサン(10mL)中の化合物34-3(3.9g、12.07mmol)の溶液にHCl-ジオキサン溶液(10mL、4M)を添加し、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固させることで、化合物34-4(1.6g、収率60.4%)を得た。粗物質を精製することなく次の反応に直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:220(M+H)+。
MeOH(20mL)中の化合物34-4(1.6g、7.29mmol)の混合物にNaBH4(0.414g、10.94mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1→3:1で溶出)で精製することで、化合物34-5(1g、収率62%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:222(M+H)+。
化合物34-5(1g、4.52mmol)を20mLのDCMに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.5g、6.78mmol)及び触媒DMAP(0.1g、0.769mmol)により常温で順次処理した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→3:1で溶出)によって精製することで、化合物34-6(1.3g、収率92.0%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:322(M+H)+。
MeCN(10mL)中の化合物34-6(1.3g、4.16mmol)の混合物に(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.47g、4.58mmol)を添加した。反応混合物を室温で3分間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1→1:1で溶出)で精製することで、化合物34-7(1.3g、収率92.5%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:338(M+H)+。
ジオキサン(10mL)中の化合物34-7(1.3g、3.85mmol)の溶液に、HCl-ジオキサン溶液(10mL、4M)を添加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることで、化合物34-8(0.8g、収率87.5%)を淡黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:238(M+H)+。
1,2-DCE(10mL)中の化合物34-8(0.8g、3.37mmol)及びtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.07g、3.71mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(2.14g、10.11mmol)を0℃で少量ずつ添加した。添加後に反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物34-9(0.5g、収率29.1%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:511(M+H)+。
DCM(5mL)中の34-9(0.5g、0.98mmol)及びBocNH2(235mg、2mmol)の混合物に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(0.35g、1.08mmol)及びRh2(OAc)4(13mg、0.03mmol)及びMgSO4(300mg)を0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1→1:3で溶出)によって精製することで、化合物34-10(0.25g、収率40.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:626(M+H)+。
DCM(3mL)中の化合物34-10(0.25g、0.4mmol)の溶液にTFA(3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物25(19mg、収率11.7%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.99(s,2H)、10.81(s,1H)、7.93(m,2H)、7.75(m,2H)、7.25(s,1H)、6.65(s,1H)、6.49(m,1H)、4.16(m,1H)、3.70(d,J=1.4Hz,3H)、3.55(m,1H)、3.23(m,1H)、3.18(m,1H)、3.07(s,3H)、2.76(m,1H)、2.41(s,3H)、1.99(m,1H)、1.67(m,1H)、1.51(m,1H)、1.24~1.17(m,1H)、1.04(m,1H)、0.86(d,J=6.0Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
1,4-ジオキサン(42mL)及びH2O(7mL)中の化合物35-1(2g、10mmol)及び2-ブロモ-4-メチルピリジン(1.72g、10mmol)の混合物にNa2CO3(2.33g、22mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(925mg、0.8mmol)の添加を行った。反応物を90℃で2時間、N2雰囲気下において撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(石油エーテル:EtOAc=100:0→4:1で溶出)によって精製することで、化合物35-2(1.2g、収率48.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:248(M+H)+。
乾燥THF(12mL)中の化合物35-2(940mg、3.8mmol)の溶液に、マイクロ波反応器内においてホスホン酸ジエチル(2.1g、15.2mmol)及びCs2CO3(2.6g、7.98mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(440mg、0.38mmol)の添加を行った。混合物をN2下で3回脱ガスした。反応混合物を110℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=100:0→40:1で溶出)によって精製することで、化合物35-3(820mg、収率70.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:306(M+H)+。
EtOH(12mL)中の化合物35-3(427mg、1.4mmol)の溶液にPtO2(80mg)及び濃HCl(2.4mL)を添加し、混合物を45psiのH2下で48時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで2回洗浄した。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム(DCM:MeOH=100:0→10:1で溶出)によって精製することで、化合物35-4(82mg、収率18.8%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:312(M+H)+。
DCE(10mL)中の化合物35-4(82mg、0.26mmol)の混合物にtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(136mg、0.47mmol)、NaBH(OAc)3(166mg、0.78mmol)及び1滴のAcOHを添加した。混合物を50℃で36時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM:MeOH=20:1で溶出)によって精製することで、化合物35-5(18mg、収率11.8%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:585(M+H)+。
乾燥DCM(2mL)中の化合物35-5(18mg、0.031mmol)の溶液に、TMSBr(0.5mL)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCM/MeOH(20:1)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物26(5mg、収率37.6%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93~8.07(m,2H)、7.59(d,J=6.0Hz,2H)、7.31(d,J=3.1Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.31(d,J=3.1Hz,1H)、4.44(d,J=9.8Hz,1H)、4.37(d,J=12.6Hz,1H)、4.10(d,J=12.7Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.42~3.57(m,2H)、2.50(s,3H)、2.02~2.09(m,1H)、1.92~1.99(m,1H)、1.81~1.89(m,1H)、1.70~1.78(m,1H)、1.46~1.54(m,1H)、1.01(d,J=6.4Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
ジオキサン/H2O(20mL/5mL)中の36-1(2g、10.31mmol)及び2-ブロモ-4-メチルピリジン(1.95g、11.34mmol)の混合物にK2CO3(3.56g、25.78mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.95g、1.03mmol)を上記の混合物にN2雰囲気下において添加し、得られる混合物を90℃で16時間、N2雰囲気下において撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:etOAc=50:1→5:1で溶出)で精製することで、化合物36-2(880mg、収率35.4%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:242(M+H)+。
EtOH(5mL)中の化合物36-2(500mg、2.07mmol)の溶液に、PtO2(50mg)及び濃HCl(0.5mL)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、反応物をH2バルーン下で5時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をDCMで希釈し、5%NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1→5:1で溶出)で精製することで、化合物36-3(140mg、収率27.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:248(M+H)+。
1,2-DCE(10mL)中の化合物36-3(140mg、0.57mmol)及びtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(196mg、0.68mmol)の混合物にNaBH(OAc)3(359mg、1.70mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=3:1→1:1で溶出)によって精製することで、化合物36-4(71mg、収率23.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:521(M+H)+。
メタノール(1mL)及び水(1mL)中の36-4(71mg、0.14mmol)の溶液にLiOH(29mg、1.21mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を水に溶解した。混合物をエーテルで2回洗浄し、pH3までIN HC1で酸性化した。水溶液をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、36-5(67mg、収率99.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:493(M+H)+。
DMF(1mL)中の化合物36-5(50mg、0.12mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(9mg、0.12mmol)及びDIPEA(49mg、0.36mmol)の混合物にHATU(96g、0.24mmol)を添加した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を分取HPLC(CH3CN/水で溶出)によって精製することで、化合物36-6(25mg、収率41.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:508(M+H)+。
DCM(1mL)中の化合物36-6(25mg、0.049mmol)の混合物にTFA(1mL)を添加した。得られる混合物を室温で25分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物27(4mg、収率20.1%)を白色の固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.17(s,1H)、10.81(s,1H)、8.99(m,1H)、8.15(s,1H)、7.77(d,J=8.3Hz,2H)、7.59(d,J=7.6Hz,2H)、7.26~7.23(m,1H)、6.65(s,1H)、6.47(s,1H)、3.70(s,3H)、3.56(m,,1H)、3.19~3.15(m,1H)、2.76(m,1H)、2.41(s,3H)、1.99(s,1H)、1.66(m,1H)、1.50(m,2H)、1.22(m,2H)、1.10~0.92(m,2H)、0.85(d,J=6.2Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:408(M+H)+。
EtOH(30mL)中の化合物37-1(3.0g、0.02mol)の溶液にAc2O(4.08g、0.04mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣をエーテルから再結晶化することで、化合物37-2(3.7g、収率97.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:190(M+H)+。
AcOH(40mL)中の化合物37-2(3.7g、19.6mmol)の溶液に、AcOH(4mL)中のBr2(3.4g、21.6mmol)の溶液を10℃未満の温度で滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層を5%Na2S2O4水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、化合物37-3(4.2g、収率80.3%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:268(M+H)+。
DMF(40mL)中の化合物37-3(4.1g、15.4mmol)の溶液にCuCN(1.7g、18.5mmol)を添加し、反応混合物を150℃で16時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層を5%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1→6:1で溶出)によって精製することで、化合物37-4(3.05g、収率92.4%)を黄色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:215(M+H)+。
80%H2SO4水溶液(4mL)中の化合物37-4(700mg)の溶液を150℃で5時間撹拌した。混合物にEtOH(40mL)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、反応物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1→10:1)によって精製することで、化合物37-5(368mg、収率54.9%)を褐色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:220(M+H)+。
MeCN(2mL)及び2N HCl水溶液(2mL)中の化合物37-5(368mg、1.80mmol)の溶液に、水(0.5mL)中のNaNO2(149mg、2.15mmol)の溶液を-5℃未満の温度で滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(1.5mL)中のKI(535mg、3.20mmol)の溶液を混合物に滴加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0→500:1)によって精製することで、化合物37-6(370mg、収率62.2%)を褐色の油として得た。
DMF(8mL)中の化合物37-6(280mg、0.89mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(338mg、1.32mmol)の混合物にAcOK(288mg、2.94mmol)、続いてPd(dppf)Cl2(32.6mg、0.04mmol)をN2雰囲気下において添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、反応混合物を90℃で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を5%LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=500:1→450:1)によって精製することで、化合物37-7(200mg、収率68.1%)を黄色の油として得た。
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の化合物37-7(200mg、0.61mmol)及び2-ブロモ-4-メチルピリジン(109mg、0.64mmol)の混合物に、N2雰囲気下においてNa2CO3(77.6mg、0.73mmol)、続いてPd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、反応混合物を90℃で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→10:1)によって精製することで、化合物37-8(110mg、収率61.2%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:296(M+H)+。
EtOH(3mL)中の化合物37-8(130mg、0.44mmol)の溶液に、濃HCl(0.3mL)及びPtO2(5.0mg、0.09mmol)を添加した。混合物を50PsiのH2下で4時間、室温で水素化した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)によって精製することで、化合物37-9(68mg、収率51.3%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:302(M+H)+。
DCE(3mL)中の化合物37-9(68mg、0.23mmol)及びtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(78.6mg、0.27mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(143.7mg、0.68mmol)、続いてDCE中のAcOH(1滴)を0℃でN2雰囲気下において添加した。混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物をDCMと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→5:1)によって精製することで、化合物37-10(35mg、収率26.5%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:575(M+H)+。
EtOH(2mL)中の化合物37-10(30mg、0.05mmol)の溶液に1N NaOH水溶液(0.42、0.42mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1.5日間撹拌した。混合物を水で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEt2Oで2回洗浄し、1N HCl水溶液を添加することによって水層をpHおよそ3に調整した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc/THF(10:1)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物28(3.2mg、収率13.7%)を淡黄色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.36(m,2H)、7.23(d,J=3.2Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.28(d,J=3.1Hz,1H)、4.29(d,J=12.4Hz,1H)、4.02(d,J=12.6Hz,1H)、3.71(s,3H)、3.41~3.30(m,2H)、3.00~2.85(m,3H)、2.74(m,1H)、2.42(s,3H)、1.92~1.66(m,7H)、1.61~1.38(m,3H)、0.91(d,J=6.3Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:575(M+H)+。
THF(50mL)中のマグネシウム(2.73g、112.3mmol)の溶液にI2(0.11g、0.432mmol)、続いてTHF(5mL)中の1-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ベンゼン(2.4g、11.2mmol)の溶液をN2雰囲気下において添加した。混合物を色が消えるまで加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、THF(78mL)中の1-ブロモ-4-(メトキシメトキシ)ベンゼン(22g、101.1mmol)の溶液を混合物に滴加した。得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をTHF(100mL)中の4-メチル-2-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(18.4g、86.4mmol)の溶液にN2雰囲気下において-78℃で滴加し、この温度で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1→2:1で溶出)によって精製することで、tert-ブチルN-{5-[4-(メトキシメトキシ)フェニル]-3-メチル-5-オキソペンチル}カルバメート(38-2、9.9g、収率32.6%)を淡黄色の固体として得た。
HCl-ジオキサン(30mL、4M)中のtert-ブチル化合物38-2(8.06g、22.93mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させることで化合物38-3(4.30g、収率99.1%)を淡黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:190(M+H)+。
メタノール(50mL)中の化合物38-3(4.30g、22.75mmol)の氷水冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.73g、45.50mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でゆっくりとクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物シス-38-4(3.45g、収率79.4%、シス鏡像異性体の混合物)を白色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:192(M+H)+。
ジクロロメタン(60mL)中のシス-38-4(3.45g、18.06mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.47g、54.19mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(4.33g、19.87mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/DCM/EtOAc=50:0:1→50:10:1)によって精製することで、シス-38-5(2.66g、収率50.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:292(M+H)+。
無水ジクロロメタン(35mL)中の化合物シス-38-5(2.66g、9.14mmol)及びピリジン(2.17g、27.42mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.15g、18.28mmol)を0℃で滴加し、得られる混合物を室温で2時間、N2雰囲気下において撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1で溶出)によって精製することで、化合物シス-38-6(2.86g、収率73.97%)を淡黄色の液体として得た。LC/MS(ESI) m/z:424(M+H)+。
ジメチルホルムアミド(8mL)中の化合物シス-38-6(0.50g、1.18mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン(0.76g、5.91mmol)の混合物に、メチル亜ホスホン酸ジエチル(0.80g、5.91mmol)及びPddppf(0.043g、0.059mmol)をN2雰囲気下において添加し、混合物を130℃で20分間、マイクロ波反応器内において撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:1→3:1)によって精製することで、化合物シス-38-7(0.32g、収率71.1%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:382(M+H)+。
ジクロロメタン(6mL)中の化合物シス-38-7(0.28g、0.73mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を0℃で添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、残渣をNaHCO3水溶液によって塩基性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物シス-38-8(0.20g、収率96.8%)を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:282(M+H)+。
ジクロロメタン(8mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.15g、0.50mmol)の溶液に、トリフェニルジブロモホスホラン(0.27g、0.65mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で1.5時間、N2雰囲気下において撹拌した。N-エチルジイソプロピルアミン(0.19g、1.49mmol)、続いて化合物シス-38-8(0.14g、0.50mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間N2雰囲気下において撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=60:1→4:1で溶出)によって精製することで、化合物シス-38-9(0.18g、収率65.4%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:555(M+H)+。
ジクロロメタン(9mL)中の化合物シス-38-9(0.15g、0.27mmol)の溶液に、ブロモ(トリメチル)シラン(2mL)を0℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC(pre-HPLC)によって精製することで、化合物29(0.015g、収率13.0%、シス鏡像異性体の混合物)を薄紫色の固体として得た。1H-MR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(dd,J=10.4,8.0Hz,2H)、7.63(d,J=6.8Hz,2H)、7.32(d,J=3.2Hz,1H)、6.75(s,,1H)、6.29(d,J=3.2Hz,1H)、4.46(dd,J=12.4,2.8Hz,1H)、4.35(d,J=12.4Hz,1H)、4.10(d,J=12.4Hz,1H)、3.75(s,3H)、3.57-3.47(m,1H)、3.35-3.26(m,1H)、2.50(s,3H)、2.09-2.02(m,1H)、1.98-1.92(m,1H)、1.90-1.82(m,1H)、1.82-1.70(m,1H)、1.58-1.46(m,1H)、1.43(d,J=13.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/z:427(M+H)+。
HCl-ジオキサン溶液(10mL、4M)中の化合物39-1(500mg、1.56mmol)の溶液を室温で0.5時間撹拌し、混合物を濃縮乾固させることで、化合物39-2(400mg、収率99.6%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:222(M+H)+。
1,2-DCE(10mL)中の化合物39-2(0.4g、1.56mmol)及びtert-ブチル4-ホルミル-5-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-1-カルボキシレート(0.68g、2.34mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(0.99g、4.66mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→5:1で溶出)によって精製することで、化合物39-4(0.57g、収率73.9%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:495(M+H)+。
MeCN/水(10mL、5/1)中の化合物39-4(570mg、1.15mmol)の溶液に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(389mg、1.21mmol)及びNaHSO4(277mg、2.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→1:1で溶出)で精製することで、化合物39-5(520mg、収率88.5%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:511(M+H)+。
トルエン(10mL)中の化合物39-5(220mg、0.43mmol)、MgO(163mg、4.07mmol)、Rh2(OAc)4(5mg、0.01mmol)及びカルバミン酸アンモニウム(159mg、2.04mmol)の混合物に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(677mg、2.03mmol)を添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物を5%NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル:アセトン=30:1→5:1で溶出)で精製し、分取キラルSFC(preparatory Chiral SFC)によって更に精製することで、化合物39-6A(25mg、収率11.0%)及び39-6B(29mg、収率12.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:526(M+H)+。スルホキシミンジアステレオマー39-6A及び39-6Bの絶対配置を任意に割り当てた。
トルエン(12mL)中の39-6A(21mg、0.04mmol)の溶液にSiO2(42mg、100メッシュ~200メッシュ)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取TLC(MeOH/DCM=15:1)によって精製することで、化合物30(5.2mg、収率30.5%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=8.3Hz,2H)、7.79(d,J=7.6Hz,2H)、7.21(d,J=3.1Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.43(d,J=3.1Hz,1H)、3.90~3.78(m,1H)、3.76(s,3H)、3.52~3.37(m,1H)、3.17(s,3H)、3.10~3.01(m,1H)、2.46(s,3H)、2.36~2.21(m,1H)、2.22~1.96(m,1H)、1.79~1.69(m,1H)、1.60(d,J=12.6Hz,2H)、1.37~1.30(m,2H)、0.92(d,J=6.2Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
トルエン(12mL)中の39-6B(21mg、0.04mmol)の溶液にSiO2(42mg、100メッシュ~200メッシュ)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取TLC(MeOH/DCM=15:1)によって精製することで、化合物31(5mg、収率25.7%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(d,J=8.0Hz,2H)、7.80(d,J=7.7Hz,2H)、7.23(d,J=3.0Hz,1H)、6.69(s,1H)、6.41(d,J=3.0Hz,1H)、3.97~3.83(m,1H)、3.75(s,3H)、3.56~3.39(m,1H)、3.18(s,3H)、3.15~3.03(m,1H)、2.47(s,3H)、2.22~2.00(m,1H)、1.89~1.77(m,1H)、1.77~1.49(m,3H)、1.36~1.30(m,2H)、0.94(d,J=6.2Hz,3H);LC/MS(ESI)m/z:426(M+H)+。
テトラヒドロフラン(15mL)中の化合物シス-40-1(1g、2.36mmol)及び炭酸セシウム(1.62g、4.96mmol)の混合物に、亜リン酸ジエチル(1.31g、9.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.27g、0.24mmol)をN2雰囲気下において添加し、混合物を110℃で3時間、マイクロ波反応器内において撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1→4:1で溶出)によって精製することで、化合物シスー40-2(0.6g、収率61.7%)を無色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:412(M+H)+。
ジクロロメタン(9mL)中の化合物シス-40-2(0.6g、1.46mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を0℃で添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。残渣を10%NaOH水溶液によって塩基性化し、DCM/MeOH(20:1)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することで化合物シス-40-3(0.45g、収率99.1%)を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LC/MS(ESI) m/z:312(M+H)+。
ジクロロメタン(6mL)中の化合物40-4(0.34g、1.16mmol)の溶液に、トリフェニルジブロモホスホラン(0.63g、1.50mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で1.5時間、N2雰囲気下において撹拌した。化合物シス-40-3(0.36g、1.16mmol)、続いてN-エチルジイソプロピルアミン(0.45g、3.47mmol)を添加し、得られる混合物を0℃で1時間N2雰囲気下において撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/アセトン=100:1→70:1)によって精製し、分取キラルSFCによって更に精製することで、化合物40-5A(0.11g、収率16.2%)及び40-5B(0.12g、収率17.7%)を淡黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:585(M+H)+。
ジクロロメタン(4mL)中の化合物40-5A(0.05g、0.086mmol)の溶液に、ブロモ(トリメチル)シラン(1mL)を0℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。反応混合物をMeOHにより0℃でクエンチし、混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、化合物32(22mg、収率59.7%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H)、8.00(dd,J=11.9,7.9Hz,2H)、7.59(d,J=5.7Hz,2H)、7.31(d,J=3.1Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.31(d,J=3.1Hz,1H)、4.44(dd,J=12.3,2.6Hz,1H)、4.36(d,J=12.7Hz,1H)、4.09(d,J=12.7Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.50(d,J=12.7Hz,1H)、3.35~3.31(m,1H)、2.50(s,3H)、2.08~2.01(m,1H)、1.99~1.92(m,1H)、1.90~1.83(m,1H)、1.81~1.72(m,1H)、1.57~1.46(m,1H)、1.01(d,J=6.4Hz,3H)。LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
ジクロロメタン(4mL)中の化合物40-5B(0.05g、0.086mmol)の溶液に、ブロモ(トリメチル)シラン(1mL)を0℃で添加し、得られる混合物を室温で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。反応混合物をMeOHにより0℃でクエンチし、混合物を濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製することで、化合物33(0.02g、収率54.58%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(dd,J=11.6,8.0Hz,2H)、7.59(d,J=6.0Hz,2H)、7.31(d,J=3.2Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.31(d,J=3.2Hz,1H)、4.44(dd,J=12.4,2.4Hz,1H)、4.35(d,J=12.8Hz,1H)、4.09(d,J=12.8Hz,1H)、3.76(s,3H)、3.50(d,J=12.0Hz,1H)、3.29~3.14(m,1H)、2.50(s,3H)、2.09~2.01(m,1H)、1.99~1.90(m,1H)、1.85(d,J=14.4Hz,1H)、1.76(dd,J=26.0,12.4Hz,1H)、1.57~1.46(m,1H)、1.01(d,J=6.4Hz,3H);LC/MS(ESI)m/z:429(M+H)+。
MeCN(50mL)中の化合物41-1(5.0g、33.8mmol)の溶液に、NBS(7.2g、40.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1→20:1)によって精製することで、化合物41-2(6.8g、収率89.0%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:227(M+H)+。
MeOH(50mL)中の化合物41-2(6.5g、28.8mmol)の溶液に、Et3N(12.8mL、86.4mmol)、続いてPd(dppf)Cl2(2.1g、2.88mmol)を圧力容器内において添加した。反応容器にCO(65psi)を充填した後、100℃に16時間加熱した。反応物を常温に冷却し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=25:1→20:1)によって精製することで、化合物41-3(4.4g、収率73.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:207(M+H)+。
乾燥DCM(50mL)中の化合物41-3(4.4g、21.3mmol)及びピリジン(5.1mL、63.9mmol)の混合物に、Tf2O(7.2mL、42.6mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0→500:1)によって精製することで、化合物41-4(5.4g、収率74.8%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:339(M+H)+。
1,4-ジオキサン(60mL)中の化合物41-4(5.4g、16.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(8.1g、32.0mmol)の混合物に、AcOK(4.7g、48.0mmol)、続いてPd(dppf)Cl2(584mg、0.8mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、反応混合物を90℃でN2雰囲気下において一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0→500:1)によって精製することで、化合物41-5(4.8g、収率94.1%)を淡色の油として得た。
1,4-ジオキサン(9mL)及び水(1mL)中の化合物41-5(3.2g、10.1mmol)及び2-ブロモ-4-メチルピリジン(2.1g、12.1mmol)の混合物に、K2CO3(3.5g、25.3mmol)、続いてPd(PPh3)4(933.7mg、0.8mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下において3回脱ガスし、反応混合物を90℃で一晩、N2雰囲気下において撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc及び水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1→10:1)によって精製することで、化合物41-6(1.5g、収率53.0%)を黄色の油として得た。LC/MS(ESI) m/z:282(M+H)+。
AcOH(20mL)中の化合物41-6(1.8g、6.4mmol)の溶液に、PtO2(200mg)を圧力容器内において添加した。反応容器にH2(65psi)を充填し、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=25:1→20:1)によって精製することで、化合物41-7(820mg、収率44.7%)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:288(M+H)+。
乾燥DCM(10mL)中の化合物41-8(320mg、1.1mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィンジブロミド(603.5mg、1.4mmol)を0℃未満で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物にDIPEA(0.54mL、3.3mmol)、続いて化合物41-7(347.3mg、1.2mmol)を添加し、反応混合物を0℃で更に1時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1→20:1)によって精製し、分取キラルSFCによって更に精製することで、化合物41-9A(200mg、収率32.5%、2つのシス鏡像異性体の混合物)及び化合物41-9B(210mg、収率34.1%、2つのトランス鏡像異性体の混合物)を白色の固体として得た。LC/MS(ESI) m/z:561(M+H)+。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の化合物41-9A(130mg、0.23mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.92mL、0.92mmol)を添加し、混合物を55℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Et2Oで2回洗浄した。水層を0.5N HCl水溶液でpHおよそ5に調整し、EtOAC/THF(2/1)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物34(15mg、収率14.6%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47-7.39(m,2H)、7.31(d,J=3.2Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.37(d,J=3.2Hz,1H)、4.71(d,J=10.0Hz,1H)、4.37(d,J=12.4Hz,1H)、4.09(d,J=12.4Hz,1H)、3.50~3.43(m,1H)、3.41~3.33(m,1H)、3.08~2.92(m,3H)、2.85~2.76(m,1H)、2.00~1.86(m,4H)、1.86~1.75(m,3H)、1.68~1.58(m,1H)、1.56~1.46(m,1H)、1.00(d,J=6.0Hz,3H);LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)+。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の化合物41-9B(130mg、0.23mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.92mL、0.92mmol)を添加し、混合物を55℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Et2Oで2回洗浄した。水層を0.5N HCl水溶液でpHおよそ5に調整し、EtOAC/THF(2/1)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、化合物35(9mg、収率8.8%)を白色の固体として得た。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(s,1H)、7.46(d,J=6.8Hz,1H)、7.33(d,J=2.9Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.37(d,J=2.8Hz,1H)、4.75(d,J=11.1Hz,1H)、4.37(d,J=12.5Hz,1H)、4.13(d,J=12.5Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.53~3.46(m,1H)、3.43~3.36(m,1H)、3.11~2.97(m,3H)、2.87~2.80(m,1H)、2.51(s,3H)、2.01~1.79(m,7H)、1.69~1.61(m,1H)、1.58~1.50(m,1H)、1.01(d,J=6.2Hz,3H);LC/MS(ESI)m/z:447(M+H)+。
溶血アッセイは、以前にG. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052によって記載されている。アッセイの前に、ウサギ赤血球(RE)の100%溶解を達成するのに必要とされる正常ヒト血清(NHS)の最適濃度を滴定によって決定する。アッセイにおいては、NHS(Complement Technology)をGVB0バッファー(0.1%ゼラチン、5mM Veronal、145mM NaCl、0.025%NaN3、pH7.3、Complement Technology)+10mM Mg-EGTA中で希釈し、様々な濃度の試験化合物と共に15分間37℃でインキュベートする。GVB0+10mM Mg-EGTA中に新たに懸濁したRE(Complement Technology)を1×108細胞/mLの最終濃度まで添加し、反応物を30分間37℃でインキュベートする。陽性対照反応物(100%の溶解)は、NHS及びREを含むが、試験化合物を含まないGVB0+10mM Mg-EGTAからなる。陰性対照反応物(0%の溶解)は、REのみを含むGVB0+10mM Mg-EGTAからなる。サンプルを2000gで3分間遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を用いて405nmでの吸光度(A405)を記録する。IC50値を、試験化合物濃度に応じた溶血のパーセンテージからの非線形回帰により算出する。
上記の表で参照されるLC法を下記に提示する。
機器:WatersのAcquity Ultra Performance LC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 2.1mm×50mm、1.7μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O+0.05%FA;溶媒B:CH3CN+0.05%FA
流量:0.8mL/分
勾配:15%のBで0.24分間、勾配(15%→85%のB)で3.26分間、次いで85%のBで0.5分間
検出:UV(PDA)、ELS及びMS(EIモードでのSQ)
機器:株式会社島津製作所のLC-2010A HT
カラム:Athena、C18-WP、50mm×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶媒B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:30%のBで0.4分間、勾配(30%→100%のB)で3.4分間、次いで100%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
機器:DAD検出器を備えるAgilentの1100/1200シリーズLCシステム
カラム:Atlantis dC18(250×4.6)mm、5μm
カラム温度:周囲
移動相A:水中の0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配:
機器:PDA検出器を備える株式会社島津製作所のLC 20ADシステム
カラム:Phenomenex Gemini NX C18(150×4.6)mm、5μm
カラム温度:周囲
移動相A:水中の10mM NH4OAC、移動相B:アセトニトリル
流量:1.0mL/分
勾配:
機器:株式会社島津製作所のLC-2010A HT
カラム:YMC Pack、ODS-A、50mm×4.6mm、5μm
カラム温度:40℃
移動相:溶媒A:H2O/CH3OH/FA=90/10/0.1;溶媒B:H2O/CH3OH/FA=10/90/0.1
流量:3mL/分
勾配:0%のBで0.7分間、勾配(0%→50%のB)で3.4分間、次いで50%のBで0.8分間
検出:UV(220/254nm)
CVF-Bb複合体は精製コブラ毒因子(1μM)から調製され、ヒト補体B因子及びヒト補体D因子は商業的供給源(Complement Technology,Tyler,TX)から入手可能である。3nM濃度のCVF-Bb複合体を、様々な濃度の試験化合物と共に10mM MgCI2及び0.05%(w/v)CHAPSを含有するPBS(pH7.4)中、室温で10分間インキュベートする。ヒト補体C3基質(Complement Technology,Tyler,TX)を1μMの最終濃度まで添加する。室温で1時間のインキュベーションの後、濃縮汎(Pan)プロテアーゼ阻害剤のカクテルの添加によって酵素反応を停止させる。反応の生成物であるC3aを、酵素結合免疫吸着法(Quidel,San Diego,CA)及び/又は変性ゲル電気泳動(SDS-PAGE)を用いて定量化する。IC50値を、試験化合物濃度に応じたCVF-Bb活性の阻害のパーセンテージから算出する。
副補体経路(CAP)に対する2つの化合物の組み合わせ有効性を、ウサギ赤血球(RE)の溶血又は終末補体複合体(TCC)の産生に対する、様々な濃度で正常ヒト血清(NHS)と混合した2つの化合物の効果を決定することによって評価した。どちらのアッセイにおいても、2つの試験化合物を7点希釈系列で個別に調製し(各々の8番目のサンプルは溶媒単独を含有する)、考え得る64の組合せの各々を二連又は三連のウェルで試験する。
Claims (17)
- 任意に薬学的に許容可能な担体中にある、式:
EはE1及びE2から選択され、
FはF2であり、
R51は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルコキシ、-Sアルキル、-S(O)アルキル、-S(O)2アルキル、-CH2NHC(O)アルキル又は-OCH2C(O)R57であり、
R52はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択され、
R53は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、-CH2C(O)R57、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基はアルキル基で任意に置換され、アルキル及びハロアルキル基はヒドロキシで任意に置換され、
E1は、
E2は、
F2は、
ここで、各F2はR55及びR62から独立して選択される1個、2個、3個又は4個の置換基で任意に置換され、
R54は水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、
R55は-C(O)R58、-CH2C(O)R58、R59、-C(O)NHSO2アルキル、-SO2NR25C(O)アルキル、-SO2N(R25)2、-SO2アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル及びヘテロアリールから選択され、
mは独立して0、1又は2であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
R25は水素及びC1~C4アルキルから独立して選択され、
R56は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択されるか、
又はC(R56)2が組み合わさって3個、4個、5個若しくは6個の環原子を有するスピロ環式炭素環を形成し、
R57はヒドロキシ、アルコキシ又は-N(R25)2であり、
R58はヒドロキシ、アルコキシ、-N(R25)2又は複素環であり、ここで、ヒドロキシ以外の各R58はハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルで任意に置換され、
R59は1つ以上のアルキル基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
R60はハロゲンであり、
R61は、いずれの場合にも独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(R25)2、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル及びアルキルオキシから選択され、
R62は、
R63及びR64は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、(フェニル)C0~C4アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)OC1~C6アルキル、-C1~C4アルキルOC(O)C1~C6アルキル、-C1~C4アルキルC(O)OC1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
R65は、いずれの場合にも独立してヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキルアルキル-、アリール、アリールアルキル、-O-アリールアルキル、-O-アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、O-ヘテロアリール、O-複素環及び-N(R25)2から選択される)。 - R51が水素である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ。
- mが1である、請求項4~6のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ。
- R56がいずれの場合にも水素及びアルキルから独立して選択される、請求項4~7のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ。
- R54が水素である、請求項4~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ。
- EがE2である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ。
- 請求項1~14のいずれに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは同位体アナログ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 補体B因子によって媒介される障害を治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)、網膜変性、眼科疾患、多発性硬化症、関節炎、COPD、、発作性夜間血色素尿症(PNH)、呼吸器疾患、心血管疾患、非典型又は典型的溶血性尿毒症症候群、関節リウマチ、又はC3糸球体腎炎である、請求項16に記載の医薬組成物。
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