BR112012028308B1 - Formulações oftálmicas de galactomanano estabilizadas, e seu método de fabricação - Google Patents
Formulações oftálmicas de galactomanano estabilizadas, e seu método de fabricação Download PDFInfo
- Publication number
- BR112012028308B1 BR112012028308B1 BR112012028308-1A BR112012028308A BR112012028308B1 BR 112012028308 B1 BR112012028308 B1 BR 112012028308B1 BR 112012028308 A BR112012028308 A BR 112012028308A BR 112012028308 B1 BR112012028308 B1 BR 112012028308B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- present
- formulations
- formulation
- viscosity
- borate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 90
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims abstract description 36
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims abstract description 23
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims abstract 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 abstract description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N tetrahydrocortisol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 AODPIQQILQLWGS-GXBDJPPSSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/736—Glucomannans or galactomannans, e.g. locust bean gum, guar gum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
formulações oftálmicas estabilizadas pela viscosidade, usos de galactomanano, borato e álcool de diol e seu método para fabricação da dita formulação. a presente invenção refere-se às formulações oftálmicas estabilizadas por meio da viscosidade e as formulações oftálmicas adequadas para a entrega dos fármacos. as formulações compreendem galactomananos, tais como guar ou hidroxipropila guar e uma fonte de borato tal como ácido bórico. as formulações ainda compreendem um álcool diol, tal como sorbitol e, de uma maneira opcional, um sal de cátion bivalente farmaceuticamente aceitável, tal como cloreto de magnésio.
Description
[001] Este pedido de patente reivindica prioridade em 35 U.S.C. § 119 ao Pedido de Patente Provisória No. US 61/331, 511, depositado em 5 de maio de 2010, a totalidade do conteúdo é incorporada na presente invenção por referência.
[002] A presente invenção se refere a formulações oftálmicas compreendendo galactomananos, e mais especificamente a formulações compreendendo galactomanano e um composto de álcool de diol em quantidade suficiente para estabilizar a viscosidade da formulação.
[003] As formulações oftálmicas geralmente compreendem com postos que proporcionam as propriedades desejáveis para a formulação. Quando estas formulações são instiladas no olho, as propriedades de tais compostos podem ajudar a evitar problemas oftalmológicos, tais como a bioadesão e a formação de fricção induzida por danos nos tecidos, bem como favorecer a cura natural e a restauração dos tecidos previamente danificados.
[004] As formulações são normalmente desenvolvidas com uma viscosidade alvo para assegurar que elas são confortáveis para o utilizador e não causam efeitos colaterais indesejáveis, tais como a desfo- cagem. A viscosidade da formulação adequada pode ajudar a garantir que uma formulação oftálmica utilizada em distúrbios do olho seco vai aliviar os sintomas associados a olho seco e/ou vai tratar a doença subjacente. Em aplicações de entrega de fármacos, a viscosidade das formulações oftálmicas pode ser escolhida para garantir que um agen- te farmacêutico transportado na formulação permaneça no olho durante um período de tempo desejado. Dada a sua criticalidade, a viscosidade das formulações oftálmicas deve permanecer tão estável quanto possível ao longo do tempo.
[005] A viscosidade das formulações pode ser afetada por meio das condições de armazenamento (por exemplo, temperatura ambiente, o tempo de armazenamento, a luz ambiente, etc.) Além disso, as formulações oftálmicas devem ser esterilizadas antes da utilização, e o processo de esterilização, particularmente a esterilização pelo calor, pode afetar drasticamente a viscosidade de tais formulações.
[006] As formulações oftálmicas têm sido descritas anteriormen te, as quais utilizam os sistemas de borato-galactomanano. A Patente U.S. No. 6.403.609 para Asgharian, intitulada "Composições oftálmicas contendo polímeros de galactomanano e borato", descreve tais sistemas e é incorporada na presente invenção por referência na sua totalidade. A reticulação de galactomanano e borato é responsável por meio do comportamento de formação de gel das formulações descritas. O magnésio tem sido utilizado em formulações de guar para ajudar na hidratação de guar. Vide, Vega-Cantu et al. "Efeito de magnésio e de ferro na hidratação e hidrólise de Goma Guar "Biomacromolecules, vol. 7 : 441 a 445, 2006.
[007] As modalidades da presente invenção, em geral, referem- se a formulações oftálmicas compreendendo galactomanano. Os presentes inventores descobriram inesperadamente que os alcoóis de diol podem ser incluídos em tais formulações oftálmicas com a finalidade de estabilizar a viscosidade de tais soluções. A estabilização das formulações oftálmicas por alcoóis de diol minimiza a perda de viscosidade a temperaturas elevadas, e assegura que as formulações podem ser armazenadas com segurança para períodos longos de tempo sem perda de viscosidade.
[008] Os galactomananos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, galactomananos, tais como os derivados de guar e goma de guar. Em outras modalidades, as formulações da presente invenção também compreendem uma fonte de borato tal como o ácido bórico. Além disso, as formulações da presente invenção compreendem opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável de um cátion bivalente, tais como zinco, magnésio e cálcio, que também foram descobertos para estabilizar as formulações de galactomanano. As formulações preferidas compreendem guar ou um derivado de guar, cloreto de magnésio, e sorbitol.
[009] As formulações da presente invenção podem ser utilizadas, entre outras aplicações, como veículos de entrega de terapêuticos oftálmicos, soluções artificiais de lágrima, e como terapêuticos do olho, como a seco.
[0010] Outra modalidade da presente invenção é um método para a estabilização de formulações oftálmicas compreendendo galactoma- nano e borato. O método compreende a adição de um álcool de diol e, opcionalmente, um sal catiônico farmaceuticamente aceitável bivalente tal como o cloreto de magnésio.
[0011] O sumário breve anterior amplamente descreve as caracte rísticas e vantagens técnicas de determinadas modalidades da presente invenção. Outras características e vantagens técnicas serão descritas na descrição detalhada da presente invenção que se segue.
[0012] As formulações da presente invenção compreendem um galactomanano e um borato em uma solução aquosa. O comportamento de reticulação do galactomanano e borato contribui para a viscosidade das formulações. A presente invenção é dirigida à utilização de alçoóis de diol, tais como o sorbitol e propilenoglicol com a finalida- de de estabilizar a viscosidade das formulações oftálmicas, presumivelmente por meio da modificação da reticulação do borato e galacto- manano. A utilização de tais alcoóis de diol também estabiliza o peso molecular dos polímeros de galactomanano durante a esterilização das formulações compreendendo tais polímeros.
[0013] O álcool de diol sorbitol é usado em formulações preferidas da presente invenção. No entanto, os compostos de álcool de diol que podem ser usados com as modalidades da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidratos de carbono hidrofílicos, tais como sorbitol ou manitol, que compreendem os grupos cis-diol (grupos hi- droxila ligados a átomos de carbono adjacentes). Outros compostos de álcool de diol da presente invenção incluem polietileno-glicóis, polipro- pileno glicóis, e glicerol. Particularmente preferidos são os compostos de diol de sorbitol e manitol. Os compostos de diol estão presentes em concentrações de cerca de 0,5 a 5,0% p/v, nas formulações da presente invenção, e são, de preferência presentes em uma concentração de cerca de 0,5 a 2,0 % p/v.
[0014] As formulações da presente invenção compreendem opcio nalmente um sal catiônico farmaceuticamente aceitável bivalente tal como o cloreto de magnésio. Os cátions bivalentes incluem, mas não estão limitados a, magnésio, cloreto, e os cátions de zinco. Geralmente, as concentrações de cátions bivalentes devem ser maiores do que 0,05 % p/v, com uma concentração preferida de 0,05 % p/v até 0,25 p/v %.
[0015] Os tipos de galactomananos que podem ser utilizados na presente invenção são tipicamente derivados de goma de guar, goma de alfarroba e goma de tara. Tal como utilizado na presente invenção, o termo "galactomanano" se refere a polissacarídeos derivados das gomas naturais acima ou de gomas naturais ou análogos sintéticos contendo porções de manose ou galactose, ou ambos os grupos, co- mo principais componentes estruturais. Os galactomananos preferidos da presente invenção são constituídos por cadeias lineares de unidades de (1-4)-β-D-manopiranosila com unidades de α-D- galactopiranosila ligadas por meio das ligações (1-6). Com os galac- tomananos preferidos, a razão de D-galactose e D-manose varia, mas geralmente será desde cerca de 1:2 a 1:4. Os galactomananos com uma D-galactose : razão de D-manose de cerca de 1:2 são os mais preferidos. Adicionalmente, outras variações quimicamente modificadas dos polissacarídeos estão também incluídas na definição "galac- tomanano". Por exemplo, substituições de hidroxietila, hidroxipropila e carboximetil-hidroxipropila podem ser feitas para os galactomananos da presente invenção. As alterações não iônicas dos galactomananos, tais como os que contêm radicais alcóxi e alquila (C1-C6) são particularmente preferidas quando um gel mole é desejado (por exemplo, substituições hidroxilpropila). As substituições nas posições hidroxila não-cis são as mais preferidas. Um exemplo de substituição não iônico de um galactomanano da presente invenção é hidroxipropil-guar, com uma substituição molar de cerca de 0,4. As substituições aniônicas podem também ser feitas aos galactomananos. A substituição aniônica é particularmente preferida quando os géis fortemente responsivos são desejados. Galactomanano está tipicamente presente em uma formulação da presente invenção em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 10 % p/v, de preferência a cerca de 0,05 % p/v de cerca de 2,0 % p/v, e mais preferivelmente a cerca de 0,05 a cerca 0,5 % p/v. Galactomananos preferidos da presente invenção são guar, guar ga- lactomanano e hidroxipropil guar hidroxipropila. Guar nativo tais como o guar produzido por um processo estabelecido na Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2010/0196415, intitulado "Processo para a purificação de guar" depositado em 5 de fevereiro de 2010 (todo o conteúdo do qual está incorporado na presente invenção por referência), é também um galactomanano preferido.
[0016] Borato está tipicamente presente em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 2,0 % p/v, e de preferência cerca de 0,1 a 1,5 % p/v. Como utilizado na presente invenção, o termo "borato" se refere a todas as formas farmaceuticamente adequadas de boratos, incluindo, mas não se limitam a ácido bórico, boratos e metal alcalino, tais como borato de sódio e borato de potássio. O ácido bórico é o borato preferido utilizado com modalidades da presente invenção.
[0017] Borato de compostos que podem ser utilizados nas compo sições da presente invenção são o ácido bórico e outros sais farma- ceuticamente aceitáveis, tais como borato de sódio (bórax) e borato de potássio. Tal como utilizado na presente invenção, o termo "borato" se refere a todas as formas farmaceuticamente adequadas de boratos. Os boratos são excipientes comuns nas formulações oftálmicas devido à fraca capacidade de tamponamento de pH fisiológico e segurança e compatibilidade bem conhecida com uma vasta gama de fármacos e conservantes. Boratos também têm propriedades bacteriostáticas e fungistáticas inerentes, portanto, ajudam na conservação das composições.
[0018] As formulações da presente invenção podem compreender opcionalmente um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais in-gredientes ativos adicionais. Os excipientes vulgarmente utilizados nas formulações farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, emolientes, agentes de tonicidade, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes e tensoativos. Outros excipientes incluem agentes solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes que melhoram o conforto,polímeros, emolientes, agentes de ajustamento do pH e/ou lubrificantes. Qualquer um de uma variedade de excipientes,podem ser utilizados em formulações da presente invenção, incluindo água, misturas de água e solventes miscíveis em água, tais como óleos vegetais ou óleos minerais compreendendo polímeros a partir de 0,5 a 5 % não tóxicos solúveis em água, os produtos naturais, tais como alginatos, pectinas, goma adragante, goma karaya, goma xantana, carragenina, ágar e acácia, derivados de amido, tais como acetato de amido e amido de hidroxipropila, e também outros produtos sintéticos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, éter polivinil metílico, óxido de polietileno , e de preferência de reticulação do ácido poliacrílico e as misturas destes produtos.
[0019] Os emolientes usados com modalidades da presente in venção incluem, mas não estão limitados a, glicerina, ácido polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, polietileno glicol, propileno glicol e po- liacrílico. Particularmente preferidos são os emolientes propileno glicol e polietileno glicol 400.
[0020] Os agentes de ajustamento da tonicidade adequados inclu em, mas não estão limitados a, manitol, cloreto de sódio, glicerina, e outros semelhantes. Os agentes tamponantes adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfatos, acetatos e outros semelhantes, e alcoóis de amino, tais como 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP). Os tensoativos adequados incluem, mas não estão limitados a, agentes tensoativos iôni- cos e não iônicos (embora não iônicos são os preferidos), RLM 100, éterescetilestearílico POE 20 tais como Procol ® CS20, poloxâmeros tais como o Pluronic ® F68, e copolímeros em bloco, tais como poli (oxietile- no )-poli (oxibutileno) de compostos estabelecidos na Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2008/0138310, intitulado "Utilização de copolí- meros de bloco PEO-PBO em composições oftálmicas"depositado em 10 de dezembro de 2007 (todo o conteúdo do qual está incorporado na presente invenção por referência).
[0021] As formulações definidas na presente invenção podem compreender um ou mais conservantes. Exemplos de tais conservantes incluem éster de ácido p-hidroxibenzoico, o perborato de sódio, o clorito de sódio, alcoóis, tais como clorobutanol, álcool benzílico ou fenil etanol, derivados de guanidina, tais como poli-hexametileno bi- guanida, perborato de sódio, poliquatérnio-1, ou o ácido sórbico. Em certas modalidades, a formulação pode ser autopreservada de modo que nenhum agente de conservação seja necessário.
[0022] As formulações da presente invenção são adequadas para aplicação oftalmicamente para os olhos de um indivíduo. O termo "aquoso" denota tipicamente uma formulação aquosa em que o excipi- ente é > 50 %, mais preferivelmente > 75 % e em particular > 90 % em peso de água. Estas gotas podem ser entregues a partir de uma ampola de dose única, que podem, preferencialmente, ser estéreis e, portanto, tornam os componentes da formulação bacteriostáticos desnecessários. Alternativamente, as gotas podem ser entregues a partir de um frasco multidose, o que pode, de preferência compreender um dispositivo que extrai qualquer conservante da formulação tal como é fornecido, sendo esses dispositivos conhecidos na técnica.
[0023] As formulações da presente invenção são, de preferência isotônicos, hipotônicos ou ligeiramente a fim de combater a hipertoni- cidade de lágrimas causadas por evaporação e/ou a doença. Isto pode requerer um agente de tonicidade para levar a osmolalidade da formulação a um nível igual ou próximo de 210 a 320 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg). As formulações da presente invenção têm, geralmente, uma osmolaridade na gama de 220 a 320 mOsm/kg, e de preferência tem uma osmolaridade na gama de 235 a 300 mOsm/kg. As formulações oftálmicas geralmente serão formuladas como soluções aquosas estéreis.
[0024] As composições da presente invenção também podem ser utilizadas para administrar os compostos farmaceuticamente ativos. Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, glaucoma terapêutico, analgésicos, medicações anti-inflamatórias e antialérgicas e antimicrobianos. Exemplos mais específicos de compostos farmaceuti- camente ativos incluem betaxolol, timolol, pilacarpina, inibidores da anidrase carbônica e prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes anti-hipertensivos pós-cirúrgicos, tais como para-amino cloni- dina (apraclonidina); anti-infecciosos tais como a ciprofloxacina, moxi- floxacina, e tobramicina ; anti-inflamatórios não esteroides e esteroi- des, tais como naproxeno, diclofenac, nepafenac, suprofen, cetorolac, tetrahidrocortisol e dexametasona; terapêuticos do olho seco, tais como inibidores de PDE4 e antialérgicos, tais como medicamentos H1/H4, inibidores H4, e olopatadina.
[0025] Está também contemplado que as concentrações dos in gredientes que compreendem as formulações da presente invenção podem variar. Aquele que é versado na técnica compreenderá que as concentrações podem variar dependendo da adição, substituição e/ou a subtração dos ingredientes em uma dada formulação.
[0026] As formulações preferidas são preparadas utilizando um sistema tampão que mantém a formulação a um pH de cerca de 6,5 até um pH de cerca de 8,0. As formulações tópicas (formulações tópicasoftálmicas particularmente, conforme observado acima) são preferidas, que possuem um pH fisiológico correspondente a tecido para o qual a formulação será aplicada ou distribuída.
[0027] Em modalidades particulares, uma formulação da presente invenção é administrada uma vez por dia. No entanto, as formulações podem também ser formuladas para administração em qualquer frequência de administração, incluindo, uma vez por semana, uma vez a cada 5 dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada dois dias, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, cinco vezes por dia, seis vezes por dia, oito vezes por dia, a cada hora, ou maior frequência. Tal frequência de administração também é mantida por um período de tempo variável de acordo com o esquema terapêutico. A duração de um regime terapêutico particular pode variar de um tempo de dosagem de um regime que se estende por meses ou anos. Aquele que é versado na técnica irá se familiarizar com a determinação de um regime terapêutico para a indicação específica.
[0028] Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar as modalidades selecionadas da presente invenção.
[0029] Exemplo 1 é uma formulação de acordo com uma modali dade da presente invenção. Exemplo 2 resume os estudos realizados em formulações da presente invenção. Exemplo 1
[0030] A viscosidade das várias soluções da presente invenção e das soluções de controle foi avaliada utilizando um reômetro de tensão controlada (AR 2000EX, TA Instruments, Inc.). O sistema de medição era um cone e prato acrílico 2 ° de 40 milímetros, com um volume de amostra de 0,58 mL. A temperatura de 25 ° C +/- 0,1 ° C foi mantida e a tampa foi colocada sobre o sistema de medição para evitar a evaporação das soluções.
[0031] Três variáveis foram investigadas nestas experiências e os resultados resumidos na Tabela 1 abaixo. A solução 89A é o controle para esta experiência. O nível de O2 dissolvido em condições ambientaisé constante a 7 ppm. A viscosidade inicial da solução 89A, a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1é a 10,97cP. Após 5 semanas à temperatura ambiente, há uma pequena queda na viscosidade de 3,65 %. Após 5 semanas a temperaturas elevadas de 40 ° C há uma queda muito maior da viscosidade de 14,77 %.
[0032] A solução 89B tem uma maior viscosidade inicial das formu lações testadas. 89B é a formulação apenas com a remoção de O2 dissolvido. A viscosidade inicial da solução de 89B a uma velocidade de ci- salhamento de 10 s-1 é 17,62cP. Após 5 semanas à temperatura ambiente, há uma pequena queda na viscosidade de 3,22 %. Após 5 semanas a 40 ° C, há uma queda muito maior da viscosidade de 15,95 %. 89B tem uma avaria semelhante através da estabilidade. No entanto, a viscosidade inicial é mantida a um nível de 0,1 ppm de O2 dissolvido.
[0033] A solução 89C tem 0,19 % p/v de MgCl2 adicionado à for mulação. A viscosidade inicial da solução de 89C, a uma taxa de cisa- lhamento de 10 s-1 é 14,55cP. Após 5 semanas à temperatura ambiente, há uma pequena queda na viscosidade de 1,51 %. Após 5 semanas a 40 ° C, há uma queda na viscosidade de 7,97 %. A solução 89C com magnésio demonstra uma maior viscosidade inicial e estabilidade melhorada em comparação com a solução de controle (solução de 89A), tanto a ambiente quanto a temperatura elevada.
[0034] A solução 89D compreendendo 1,0 % p/v de sorbitol apre senta uma melhor estabilidade das formulações testadas. A viscosidade inicial da solução de 89D a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 é 13,30cP. Após 5 semanas à temperatura ambiente, há uma pequena queda na viscosidade de 0,68 %. Após 5 semanas a 40 ° C há uma queda na viscosidade de 2,85 %. Tabela 1 Resumo dos Estudos de Viscosidade
[0035] Vários alcoóis de diol foram adicionados a uma formulação de guar e borato (Formulação de teste apresentada na Tabela 2 abaixo), para avaliar a estabilidade da formulação (tal como indicado pela viscosidade). As amostras foram aquecidas a 78 ° C durante 15 horas, e as viscosidades foram medidas usando a técnica descrita acima. Os resultados estão resumidos na Tabela 3 e indicam que os alcoóis de diol são estabilizadores eficazes de soluções de guar e de borato, reduzindo a perda de viscosidade em cerca de 50 % em comparação com a formulação de controle. Tabela 2 Formulação de teste
Tabela 3 Resultados do estudo da viscosidade de álcool de diol 
[0036] Guar nativo com um peso molecular de 3,0M Daltons fabri cado de acordo com o processo descrito na Publicação do Pedido de Patente U.S. No. 2010/0196415 (anteriormente incorporado por referência) foi formulado em formulações de teste AC apresentadas na Tabela 4 abaixo. Após a esterilização por autoclavagem, o peso molecular nativo de guar em cada formulação foi medido. Em comparação com as formulações B e C, o guar nativo na formulação A não tinha um composto de diol (sorbitol ou glicerol), um número significativamente menor de peso molecular medido. O uso de compostos de dióis em formulações de guar tem um efeito de conservação no peso molecular do guar durante o processo de esterilização. Tabela 4 Resumo do Estudo do Peso Molecular
[0037] A presente invenção e as suas modalidades foram descri tas em detalhe. Contudo, o âmbito da presente invenção não se destina a ser limitado às modalidades particulares de qualquer processo, a fabricação, a composição da matéria, os compostos, meios, métodos e/ou as etapas descritas no relatório descritivo. Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas com o material descrito sem se afastar do espírito das características e/ou essencial da presente invenção. Por conseguinte, aquele que é versado na técnica compreenderá facilmente a partir da descrição que modificações posteriores,substituições e/ou variações irão realizar substancialmente a mesma função ou conseguir substancialmente o mesmo resultado que modalidades descritas na presente invenção podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relacionadas da presente invenção. Dessa maneira, as reivindicações que se seguem destinam-se a abranger as modificações dentro de seu âmbito, substituições, e variações nos processos, fabricação, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou as etapas descritas na presente invenção.
Claims (9)
1. Formulação oftálmica estabilizada pela viscosidade, ca-racterizada pelo fato de que compreende: um galactomanano, borato, um álcool de diol, cloreto de magnésio em uma concentração de 0,05 % p/v a 0,25 % p/v, e um ou mais conservantes, sendo que o dito borato está presente em uma concentração de 0,1 % p/v a 1,5 % p/v, e sendo que o dito álcool de diol é sorbitol ou manitol.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito galactomanano está presente em uma concentração de 0,05 % p/v a 0,5 % p/v.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito galactomanano é selecionado a partir do grupo consistindo em guar, hidroxilpropil guar, e combinações dos mesmos.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito álcool de diol está presente em uma concentração de 0,5 % p/v a 5,0 % p/v.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito álcool de diol está presente em uma concentração de 0,5 % p/v a 2,0 % p/v.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito cloreto de magnésio está presente em uma concentração de 0,05 % p/v a 0,25 % p/v.
7. Método para fabricação de uma formulação oftálmica estéril, caracterizado pelo fato de que compreende: preparar uma formulação oftálmica, que compreende um galactomanano, borato, um álcool de diol, cloreto de magnésio em uma concentração de 0,05 % p/v a 0,25 % p/v, e um ou mais conservantes, sendo que o dito borato está presente em uma concentração de 0,1 % p/v a 1,5 % p/v; adicionar um álcool de diol em uma quantidade suficiente para estabilizar a viscosidade da formulação para formar uma formulação oftálmica estabilizada; e esterilizar a formulação oftálmica estabilizada.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito galactomanano está presente em uma concentração de 0,05 % p/v a 0,5 % p/v, e o dito borato está presente em uma concentração de 0,7 % p/v.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito galactomanano é selecionado a partir do grupo consistindo em guar, hidroxilpropil guar, e combinações dos mesmos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33151110P | 2010-05-05 | 2010-05-05 | |
| US61/331,511 | 2010-05-05 | ||
| PCT/US2011/035165 WO2011140203A2 (en) | 2010-05-05 | 2011-05-04 | Stabilized ophthalmic galactomannan formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112012028308A2 BR112012028308A2 (pt) | 2016-11-01 |
| BR112012028308B1 true BR112012028308B1 (pt) | 2021-09-28 |
Family
ID=44626461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112012028308-1A BR112012028308B1 (pt) | 2010-05-05 | 2011-05-04 | Formulações oftálmicas de galactomanano estabilizadas, e seu método de fabricação |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110275593A1 (pt) |
| EP (1) | EP2566447B1 (pt) |
| JP (1) | JP5794744B2 (pt) |
| KR (2) | KR20130060228A (pt) |
| CN (2) | CN106389325A (pt) |
| AR (1) | AR081015A1 (pt) |
| AU (1) | AU2011248129B2 (pt) |
| BR (1) | BR112012028308B1 (pt) |
| CA (1) | CA2798069C (pt) |
| ES (1) | ES2809304T3 (pt) |
| MX (1) | MX2012012826A (pt) |
| NZ (1) | NZ603345A (pt) |
| SG (2) | SG185422A1 (pt) |
| TW (1) | TWI606841B (pt) |
| WO (1) | WO2011140203A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA201208199B (pt) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ589323A (en) * | 2008-04-26 | 2012-04-27 | Alcon Res Ltd | Polymeric artificial tear system |
| TWI492769B (zh) * | 2009-09-23 | 2015-07-21 | Alcon Res Ltd | 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法 |
| TW201336527A (zh) * | 2012-02-10 | 2013-09-16 | Alcon Res Ltd | 具增強的穩定性之水性藥學組成物 |
| UA113434C2 (uk) * | 2012-05-04 | 2017-01-25 | Алкон Рісерч, Лтд. | Офтальмологічна композиція з поліпшеним захистом від зневоднювання й утриманням |
| WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| AU2017290593A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| US20180098937A1 (en) * | 2016-10-12 | 2018-04-12 | Ps Therapies Ltd | Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof |
| US11583496B2 (en) | 2016-10-12 | 2023-02-21 | PS Therapy Inc. | Drug vehicle compositions and methods of use thereof |
| US11260035B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-03-01 | Ps Therapies Ltd | Topical compositions and methods of use thereof |
| CN110603252A (zh) | 2017-03-01 | 2019-12-20 | 艾其林医药公司 | 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物 |
| EP3841086A4 (en) | 2018-08-20 | 2022-07-27 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D |
| JP7504088B2 (ja) | 2018-10-16 | 2024-06-21 | ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド | 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ |
| TWI757773B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-03-11 | 瑞士商愛爾康公司 | 眼用組成物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8028A (en) * | 1851-04-08 | Hokse-poweb | ||
| US4136173A (en) * | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
| DE3827561C1 (pt) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5505953A (en) * | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| CA2296080C (en) * | 1997-07-29 | 2005-02-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate |
| GB9808461D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-17 | Innovative Tech Ltd | Solid borate-diol interaction products |
| US7084130B2 (en) * | 2001-12-11 | 2006-08-01 | Alcon, Inc. | Intraocular irrigating solution having improved flow characteristics |
| TWI336257B (en) * | 2003-06-13 | 2011-01-21 | Alcon Inc | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
| WO2008036855A2 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Alcon Research, Ltd. | Self-preserved aqueous pharmaceutical compositions |
| TWI434926B (zh) | 2006-12-11 | 2014-04-21 | Alcon Res Ltd | 眼用組成物中聚氧化乙烯-聚氧化丁烯（ｐｅｏ-ｐｂｏ）嵌段共聚物之使用 |
| AR066901A1 (es) * | 2007-05-18 | 2009-09-23 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones fodfolipidicas para elcuidado de lentes de contacto y conservacion de composiciones farmaceuticas |
| NZ589323A (en) * | 2008-04-26 | 2012-04-27 | Alcon Res Ltd | Polymeric artificial tear system |
| NZ594419A (en) | 2009-02-05 | 2013-07-26 | Alcon Res Ltd | Process for purifying guar |
-
2011
- 2011-05-04 ES ES11720357T patent/ES2809304T3/es active Active
- 2011-05-04 KR KR1020127031590A patent/KR20130060228A/ko active Application Filing
- 2011-05-04 US US13/100,439 patent/US20110275593A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-04 CA CA2798069A patent/CA2798069C/en active Active
- 2011-05-04 JP JP2013509217A patent/JP5794744B2/ja active Active
- 2011-05-04 CN CN201610986410.7A patent/CN106389325A/zh active Pending
- 2011-05-04 TW TW100115587A patent/TWI606841B/zh active
- 2011-05-04 CN CN2011800292803A patent/CN102939074A/zh active Pending
- 2011-05-04 BR BR112012028308-1A patent/BR112012028308B1/pt active IP Right Grant
- 2011-05-04 WO PCT/US2011/035165 patent/WO2011140203A2/en active Application Filing
- 2011-05-04 NZ NZ603345A patent/NZ603345A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-04 AU AU2011248129A patent/AU2011248129B2/en active Active
- 2011-05-04 SG SG2012081386A patent/SG185422A1/en unknown
- 2011-05-04 KR KR1020177037138A patent/KR20180001587A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-04 MX MX2012012826A patent/MX2012012826A/es active IP Right Grant
- 2011-05-04 SG SG10201804305SA patent/SG10201804305SA/en unknown
- 2011-05-04 EP EP11720357.0A patent/EP2566447B1/en active Active
- 2011-05-05 AR ARP110101556A patent/AR081015A1/es unknown
-
2012
- 2012-10-31 ZA ZA2012/08199A patent/ZA201208199B/en unknown
-
2013
- 2013-05-13 US US13/892,429 patent/US8846641B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2798069C (en) | 2016-07-05 |
| CN102939074A (zh) | 2013-02-20 |
| TW201141524A (en) | 2011-12-01 |
| SG10201804305SA (en) | 2018-06-28 |
| AU2011248129A1 (en) | 2012-11-29 |
| WO2011140203A2 (en) | 2011-11-10 |
| US20130244971A1 (en) | 2013-09-19 |
| EP2566447B1 (en) | 2020-07-15 |
| US8846641B2 (en) | 2014-09-30 |
| CN106389325A (zh) | 2017-02-15 |
| KR20180001587A (ko) | 2018-01-04 |
| AR081015A1 (es) | 2012-05-30 |
| TWI606841B (zh) | 2017-12-01 |
| SG185422A1 (en) | 2012-12-28 |
| BR112012028308A2 (pt) | 2016-11-01 |
| US20110275593A1 (en) | 2011-11-10 |
| MX2012012826A (es) | 2013-01-28 |
| AU2011248129B2 (en) | 2014-10-09 |
| KR20130060228A (ko) | 2013-06-07 |
| WO2011140203A3 (en) | 2012-04-19 |
| JP2013525493A (ja) | 2013-06-20 |
| ZA201208199B (en) | 2014-01-29 |
| CA2798069A1 (en) | 2011-11-10 |
| NZ603345A (en) | 2014-12-24 |
| EP2566447A2 (en) | 2013-03-13 |
| ES2809304T3 (es) | 2021-03-03 |
| JP5794744B2 (ja) | 2015-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112012028308B1 (pt) | Formulações oftálmicas de galactomanano estabilizadas, e seu método de fabricação | |
| US11672820B2 (en) | Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention | |
| ES2818619T3 (es) | Sistema de lagrima artificial polimérico | |
| PT1633324E (pt) | Composições oftalmológicas contendo uma combinação sinérgica de três polímeros | |
| EP2010143A2 (en) | Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components | |
| JP2014521606A (ja) | 眼表面アレルギーの処置のための組成物および方法 | |
| JP2013256475A (ja) | グリチルリチン酸含有水性眼科組成物 | |
| WO2023187672A1 (en) | Ophthalmic compositions | |
| BR112018067570B1 (pt) | Composições antimicrobianas contendo poliquatérnio | |
| KR20140120932A (ko) | 증대된 안정성을 갖는 수성 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: ALCON RESEARCH, LLC (US) |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B09X | Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: ALCON INC. (CH) |
|
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/05/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |