ES2818619T3 - Sistema de lagrima artificial polimérico - Google Patents
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Abstract
Una formulación oftálmica que comprende un galactomanano, borato, un demulcente y un cis-diol, en el que dicha formulación comprende menos de 5 partes por millón de cationes divalentes, en la que dicho galactomanano está presente en una concentración de 0,19% p/v y dicho borato está presente en una concentración de 0,7% p/v, y dicho cis-diol es sorbitol a una concentración de 1,4% p/v, en la que dicho demulcente es polipropilenglicol o polietilenglicol.
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema de lagrima artificial polimérico
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 de la Solicitud de Patente Provisional n° 61/048.175, presentada el 26 de abril de 2008.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones de lágrima artificial y a formulaciones para el suministro oftálmicos de fármacos, y más específicamente a sistemas poliméricos de galactomanano-borato que comprenden un cis-diol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchas formulaciones oftálmicas comprenden compuestos que proporcionan lubricidad y otras propiedades deseables. Cuando estas formulaciones se instilan en el ojo, las propiedades de tales compuestos pueden evitar problemas indeseables tales como la bioadhesión y la formación de daño tisular inducido por fricción, así como incentivan la curación natural y la restauración de tejidos previamente dañados.
Muchos productos de disolución de lágrima artificial comercializados contienen polímeros que presentan propiedades tixotrópicas y viscoelásticas. Algunos de estos polímeros incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, galactomananos tales como guar e hidroxipropilguar, carboximetilcelulosa, ácido hialurónico y alginato de sodio. Los perfiles de pseudoplasticidad y viscoelástico de polímeros desempeñan papeles importantes cuando se mezclan con la película de la lágrima.
Las propiedades del perfil de retención, de lubricación y mucomiméticas de los polímeros en productos de disolución de lágrimas artificiales puede desempeñar un papel importante para ayudar a estabilizar a la película de la lagrimal y proporcionar un bienestar mejorado a pacientes con enfermedad de ojo seco. Por ejemplo, Paugh, et al. (2008) han dado a conocer que el producto Systane® (Alcon, Inc.), que contiene hidroxipropilguar y los ingredientes activos polietilenglicol 400 y propilenglicol, es más eficaz eliminando el mal estar ocular que los polímeros similares mejoradores de la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa.
La reología general de polímeros utilizados en las disoluciones de lágrimas artificiales se caracteriza a menudo por ensayos de cizallamiento en estado estacionario (pseudoplasticidad) y de oscilación dinámica (viscoelasticidad). Aunque estos ensayos son valiosos, estos experimentos de reología general pueden no caracterizar completamente las propiedades interfaciales de tales polímeros. Una comprensión de las propiedades interfaciales de los polímeros es crítica, ya que estas propiedades pueden desempeñar papeles importantes en las interacciones con componentes de la película de la lágrima tanto en la interfaz de la córnea/película de la lágrima como en la interfaz de la película de la lágrima/aire. Otro ensayo reológico que puede ayudar a comprender las propiedades dinámicas e interfaciales de polímeros utilizados en lágrimas artificiales es el experimento de gota oscilación, descrito en aquí.
Se han descrito previamente formulaciones oftálmicas que utilizan sistemas gelificantes de galactomanano-borato. La patente U.S. n° 6.403.609, de Asgharian, titulada “Composiciones oftálmicas que contienen polímeros de galactomanano y borato”, describe tales sistemas. La reticulación de galactomanano y borato es responsable del comportamiento formador de gel de las formulaciones descritas.
El documento GB 1593 954 describe composiciones terapéuticas para aplicaciones oftálmicas que contienen gomas de origen natural tales como goma xantana o goma de algarrobilla.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a:
1. Una formulación oftálmica que comprende un galactomanano, borato, un demulcente y un cis-diol, en el que dicha formulación comprende menos de 5 partes por millón de cationes divalentes, en la que dicho galactomanano está presente en una concentración de 0,19% p/v y dicho borato está presente en una concentración de 0,7% p/v, y dicho cis-diol es sorbitol a una concentración de 1,4% p/v, en la que dicho demulcente es polipropilenglicol o polietilenglicol.
2. Una formulación según el apartado 1, en la que dicho galactomanano se selecciona del grupo que consiste en:
guar, hidroxipropilguar, y combinaciones de los mismos.
3. Una formulación según el apartado 1, en la que dicho borato es ácido bórico.
4. Una formulación del apartado 1, para uso en un método para lubricar el ojo, que comprende administrar la formulación al ojo.
5. Una formulación del apartado 1, para uso en un método para suministrar un agente farmacéuticamente activo al ojo, que comprende:
administrar al ojo la formulación, que comprende además un agente farmacéuticamente activo.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención comprenden galactomanano, incluyendo galactomananos tales como guar o hidroxipropilguar. Las formulaciones de la presente invención también comprenden una fuente de borato, tal como ácido bórico. En las formulaciones está presente un cis-diol, que es sorbitol, e interfiere con la reticulación del galactomanano y borato. El cis-diol se selecciona en base a las características de difusión con respecto al galactomanano. El sorbitol se difunde más rápidamente que el galactomanano en la película de la lágrima ocular. Con la instilación en el ojo, la concentración del cis-diol disminuye a una velocidad diferente de la del galactomanano, lo que permite que el galactomanano y el borato se reticulen in situ en forma de una red polimérica estructurada. De este modo, el comportamiento gelificante y las características reológicas de las formulaciones tras la instilación en el ojo se controlan vía selección del cis-diol.
Las formulaciones de la presente invención están sustancialmente libres de cationes divalentes tales como magnesio, zinc y calcio, que pueden fortalecer la reticulación del galactomanano y borato. Una vez la formulación se instila en el ojo, los cationes divalentes presentes en la película de la lágrima potencian la formación de una red polimérica de galactomanano-borato estructurada.
Las formulaciones de la presente invención también son útiles como vehículos para el suministro de fármacos para sustancias terapéuticas oftálmicas. Con la instilación de una formulación en el ojo, se forma una red de polímero de galactomanano-borato; esta red es capaz de contener diversos agentes terapéuticos en el ojo, incluyendo demulcentes.
El sumario breve anterior describe ampliamente las características y ventajas técnicas de ciertas realizaciones de la presente invención. En la descripción detalla que sigue de la invención se describirán características y ventajas técnicas adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Se puede adquirirse una comprensión más completa de la presente invención y las ventajas de la misma al hacer referencia a la siguiente descripción, tomada junto con las figuras del dibujo que se acompaña, en el que números de referencia iguales indican características iguales, y en el que:
La FIGURA 1 es un diagrama del comportamiento de reticulación de borato y galactomanano;
La FIGURA 2 es una gráfica que muestra la viscosidad de flujo en estado estacionario (SSF) como una función de la velocidad de cizallamiento para formulaciones de galactomanano-borato a pH 7,9 y 7,6;
La FIGURA 3 es una gráfica que muestra el flujo en estado estacionario (SSF) frente a la viscosidad como una función de la velocidad de cizallamiento para formulaciones que comprenden 0,0% p/v, 0,5% p/v, 1,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol;
La FIGURA 4 es una gráfica que muestra los módulos elásticos de barrido de amplitud de gota oscilante (Re|E1*|) como una función de la amplitud de gota para formulaciones a pH 7,9 y 7,6;
La FIGURA 5 es una gráfica que muestra la tan(8) de barrido de esfuerzo como una función del par para formulaciones que tienen 0,0% p/v, 0,5% p/v, 1,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol;
La FIGURA 6 es una gráfica que muestra los módulos elásticos de barrido de amplitud de gota oscilante (Re|E1*|) como una función de la amplitud de gota para una formulación que tiene 0,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol;
La FIGURA 7 es una gráfica que muestra el coeficiente promedio de fricción, 1 y 2 minutos tras la aplicación a tejido en un modelo de cribado de fricción para control salino, OPTIVE®, blink Tears® y una formulación de galactomanano-borato sin sorbitol a pH 7,6 (para simular condiciones tras la aplicación de la formulación al ojo);
La FIGURA 8 es una gráfica del % promedio de disminución del coeficiente de fricción para formulaciones de ensayo, en comparación con la línea de referencia (Unisol®, control salino), a 1 y 2 minutos tras la aplicación de la formulación; y después de cada uno de 3 aplicaciones de secado/Unisol® (post-aclarados 1, 2 y 3) para control salino, OPTIVE®, blink Tears® y una formulación de galactomanano-borato a pH 7,6 y sin sorbitol;
La FIGURA 9 es una gráfica de barras que compara el tiempo medio de retención del control salino Unisol® con una formulación de lágrima artificial de galactomanano-borato de la presente invención; y
La FIGURA 10 es una gráfica de barras que resume el resultado de un estudio que compara Optive® (una lágrima artificial a base de carboximetilcelulosa (CMC) y glicerina) y una formulación de lágrima artificial de galactomananoborato de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las formulaciones de la presente invención utilizan un sistema de galactomanano-borato en disolución acuosa. Un anión borato se condensará sobre los grupos cis-diol de una molécula de galactomanano, y se puede reticular con una segunda molécula de galactomanano como se muestra en la FIGURA 1. La reticulación de borato y galactomanano está influida por factores tales como pH, entre otros, y tal reticulación influye a su vez en la viscosidad de la disolución. La presente invención se refiere al uso de sorbitol como cis-diol para interferir con la reticulación de borato y galactomanano en formulaciones oftálmicas, afectando de ese modo a la gelificación y otras propiedades reológicas de las formulaciones. En presencia de sorbitol, el borato y el galactomanano muestran un menor comportamiento de reticulación en disolución acuosa, dando como resultado una menor viscosidad de la disolución. Cuando se usa en una formulación oftálmica aplicable en gotas, la disolución de baja viscosidad tiene una menor probabilidad de provocar efectos indeseados en la visión, tal como visión borrosa.
El sorbitol está presente en una concentración que inhibe la reticulación del galactomanano y borato. Una vez instilado en el ojo, el sorbitol se diluye por la película de lágrima artificial, permitiendo un aumento gradual en la reticulación del galactomanano y borato y un aumento gradual correspondiente en la viscosidad y elasticidad. Este aumento gradual en la viscosidad, reticulación y elasticidad permite una difusión eficaz y una menor visión borrosa al contacto, pero proporciona una lubricación duradera y una protección de la superficie de la córnea.
Los cationes divalentes, tal como calcio, generalmente interactúan con galactomanano y borato para potenciar el comportamiento de reticulación. Cuando están presentes en formulaciones que contienen galactomanano y borato, los cationes divalentes pueden incrementar la viscosidad global de tales formulaciones. Las formulaciones de la presente invención están sustancialmente libres de cationes divalentes que de otro modo contribuirían a variaciones indeseadas en la reticulación de galactomanano-borato y, por consiguiente, en la viscosidad de la formulación. Los cationes divalentes incluyen, pero no se limitan a, cationes de magnesio, cloruro, y zinc. Como se usa aquí, la expresión “sustancialmente libre de cationes divalentes” significa que la formulación contiene concentraciones de cationes divalentes que no interfieren con la reticulación del sistema polimérico de galactomanano-borato de las formulaciones. Las concentraciones de cationes divalentes son menores que 5 partes por millón para evitar la interferencia con los sistemas poliméricos de galactomanano-borato.
Los tipos de galactomananos que se pueden usar en la presente invención derivan típicamente de goma guar, goma de algarrobilla y goma tara. Como se usa aquí, el término “galactomanano” se refiere a polisacáridos derivados de las gomas naturales anteriores o gomas naturales o sintéticas similares que contienen restos de manosa o de galactosa, o ambos grupos, como los componentes estructurales principales. Los galactomananos preferidos de la presente invención están formados por cadenas lineales de unidades (1-4)-p-D-manopiranosilo, con unidades de a-D-galactopiranosilo unidas mediante enlaces (1-6). Con los galactomananos preferidos, la relación de D-galactosa a D-manosa varía, pero generalmente será de alrededor de 1:2 a 1:4. Los galactomananos que tienen una relación D-galactosa:D-manosa de alrededor de 1:2 son los más preferidos. Adicionalmente, en la definición de “galactomanano” también se incluyen otras variaciones modificadas químicamente de los polisacáridos. Por ejemplo, se pueden realizar sustituciones de hidroxietilo, hidroxipropilo y carboximetilhidroxipropilo a los galactomananos de la presente invención. Las variaciones no iónicas de los galactomananos, tales como aquellas que contienen grupos alcoxi y alquilo (C1-C6), son particularmente preferidas cuando se desea un gel blando (es decir, sustituciones hidroxilpropílicas). Las sustituciones en las posiciones hidroxílicas no de cis son las más preferidas. Un ejemplo de sustitución no iónica de un galactomanano de la presente invención es hidroxipropilguar, con una sustitución molar de alrededor de 0,4. También se pueden hacer sustituciones aniónicas a los galactomananos. La sustitución aniónica es particularmente preferida cuando se desean geles fuertemente sensibles. Un galactomanano está presente en una formulación de la presente invención en una concentración de 0,19% p/v. Los galactomananos preferidos de la presente invención son guar e hidroxipropilguar.
El compuesto cis-diol que se usa en la presente invención es sorbitol, que está presente en una concentración de 1,4% p/v en las formulaciones de la presente invención. El peso molecular del compuesto de cis-diol asegura que el cis-diol se difunde y se elimina de la película de la lágrima a una velocidad más rápida que el galactomanano, lo que permite una mayor reticulación de galactomanano-borato.
El borato está presente típicamente en una concentración de 0,7% p/v. Como se usa aquí, el término “borato” se refiere a todas las formas farmacéuticamente adecuadas de los boratos, incluyendo, pero sin limitarse a, ácido bórico y boratos de metales alcalinos, tales como borato de sodio y borato de potasio. El ácido bórico es el borato preferido usado con las realizaciones de la presente invención.
Los compuestos de borato que se pueden usar en las composiciones de la presente invención son ácido bórico y otras sales farmacéuticamente aceptables tales como borato de sodio (bórax) y borato de potasio. Como se usa aquí, el término “borato” se refiere a todas las formas farmacéuticamente adecuadas de boratos. Los boratos son excipientes habituales en formulaciones oftálmicas debido a la buena capacidad amortiguadora a pH fisiológico y a su seguridad y compatibilidad bien conocidas con un amplio intervalo de fármacos y conservantes. Los boratos también tienen propiedades bacteriostáticas y fungistáticas inherentes, y por lo tanto ayudan a la conservación de las composiciones.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes adicionales y/o uno o más ingredientes activos adicionales. Los excipientes usados habitualmente en formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, demulcentes, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes amortiguadores, y tensioactivos. Otros excipientes comprenden agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes potenciadores del confort, polímeros, emolientes, agentes que ajustan el pH y/o lubricantes. En las formulaciones de la presente invención, se puede usar cualquiera de una variedad de excipientes, incluyendo agua, mezclas de agua y solventes miscibles con agua, tales como alcanoles de C1-C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden de 0,5 a 5% de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales, tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma xantana, carrageenano, agar y goma arábiga, derivados de almidón, tales como acetato de almidón e hidroxipropilalmidón, y también otros productos sintéticos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, polióxido de etileno, preferiblemente ácido poliacrílico reticulado, y mezclas de estos productos.
Los demulcentes usados en la presente invención son propilenglicol y polietilenglicol.
Los agentes adecuados para ajustar la tonicidad incluyen, pero no se limitan a, manitol, cloruro de sodio, glicerina, y similares. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfatos, acetatos, y similares, y aminoalcoholes tales como 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP). Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos iónicos y no iónicos, aunque se prefieren los tensioactivos no iónicos, RLM 100, POE 20 cetilesteariléteres, tal como Procol® CS20, y poloxámeros tales como Pluronic® F68.
Las formulaciones expuestas aquí pueden comprender uno o más conservantes. Los ejemplos de tales conservantes incluyen éster de ácido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorito sódico, alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y feniletanol, derivados de guanidina tales como polihexametilen biguanida, perborato sódico, polyquaternium-1 o ácido sórbico. En ciertas realizaciones, la formulación se puede autoconservar, de manera que no se requiere ningún agente conservante.
Las formulaciones de la presente invención son oftálmicamente adecuadas para aplicación a los ojos del sujeto. El término “acuosa” denota típicamente una formulación acuosa en la que el excipiente es >50%, más preferiblemente >75%, y en particular >90% en peso agua. Estas gotas pueden administrarse desde una ampolla de una sola dosis, que puede ser preferiblemente estéril y de este modo hacer innecesarios los componentes bacteriostáticos de la formulación. Como alternativa, las gotas pueden administrarse a partir de una botella de múltiples dosis que pueden comprender preferiblemente un dispositivo que extrae cualquier conservante de la formulación a medida que se suministra, siendo tales dispositivos conocidos en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención son preferiblemente isotónicas, o ligeramente hipotónicas, a fin de combatir cualquier hipertonicidad de las lágrimas causada por evaporación y/o enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad para llevar la osmolalidad de la formulación hasta un nivel de o cercano a 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las formulaciones de la presente invención tienen generalmente una osmolalidad en el intervalo de 220 320 mOsm/kg, y preferiblemente una osmolalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftálmicas generalmente se formularán como disoluciones acuosas estériles.
Las composiciones de la presente invención también pueden usarse para administrar compuestos farmacéuticamente activos. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, sustancias terapéuticas contra el glaucoma, analgésicos, medicamentos antiinflamatorios y antialérgicos, y antimicrobianos. Los ejemplos más específicos de compuestos farmacéuticamente activos incluyen betaxolol, timolol, pilocarpina, inhibidores de anhidrasa carbónica, y prostaglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes antihipertensivos posquirúrgicos, tales como para-amino clonidina (apraclonidina); antiinfecciosos tales como ciprofloxacina, moxifloxacina y tobramicina; antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, tales como naproxeno, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, ketorolaco, tetrahidrocortisol y dexametasona; sustancias terapéuticas contra el ojo seco, tales como inhibidores de PDE4; y medicamentos antialérgicos tales como inhibidores de H1/H4, inhibidores de H4 y olopatadina.
También se contempla que las concentraciones de los ingredientes que comprenden las formulaciones de la presente invención puedan variar. Una persona experta normal en la técnica entenderá que las concentraciones pueden variar dependiendo de la adición, sustitución y/o eliminación de ingredientes en una formulación dada.
Las formulaciones preferidas se preparan usando un sistema amortiguador que mantiene la formulación a un pH de alrededor de 6,5 hasta un pH de alrededor de 8,0. Se prefieren formulaciones tópicas (particularmente formulaciones oftálmicas tópicas, como se señala anteriormente) que tienen un pH fisiológico coincidente con el tejido al que se aplicará o dispensará la formulación.
En realizaciones particulares, una formulación de la presente invención se administra una vez al día. Sin embargo, las formulaciones también se pueden formular para administración a cualquier frecuencia de administración, incluyendo una vez a la semana, una vez cada 5 días, una vez cada 3 días, una vez cada 2 días, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, cinco veces al día, seis veces al día, ocho veces al día, cada hora, o con mayor frecuencia. Tal frecuencia de dosificación también se mantiene durante un curso variable de tiempo, dependiendo del régimen terapéutico. La duración de un régimen terapéutico particular puede variar desde una dosificación de una vez hasta
un régimen que se prolonga durante meses o años. El experto normal en la técnica estará familiarizado a la hora de determinar un régimen terapéutico para una indicación específica.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente realizaciones seleccionadas de la presente invención.
EJEMPLOS
El Ejemplo 1 es una formulación según una realización de la presente invención. Los Ejemplos 2 y 3 resumen estudios realizados sobre formulaciones según realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1
Ejemplo 2
Diversas disoluciones que contienen hidroxipropilguar, borato y sorbitol se caracterizaron in vitro para explorar cómo el uso de un cis-diol, tal como sorbitol, puede modificar la reología general, la reología interfacial y las propiedades de lubricación de formulaciones de hidroxipropilguar-borato. Los experimentos realizados muestran el efecto de sorbitol en formulaciones de pH 7,9 que comprenden un sistema de reticulación de galactomanano-borato, y simulan la introducción de tales formulaciones en el ojo a un menor pH (7,6). Se usó hidroxipropilguar (Mn=3x106 g/mol, relación de polidispersidad (PD) = 2-3) en la preparación de la disolución de lágrimas artificiales (ATDS) usada en estos experimentos. La ATDS usada para estos experimentos es la formulación del Ejemplo 1 anterior, pH ajustado a 7,9 o 7,6, y con concentraciones variables de sorbitol.
Los experimentos de reología general se realizaron en un reómetro de esfuerzo controlado (AR 2000ex, TA Instruments, Inc.). El sistema de medida fue un cono y plato de 2° acrílico de 40 mm con volumen de muestra de 0,58 ml. Se mantuvo una temperatura de 25°C /- 0,1°C, y se colocó una tapa sobre el sistema de medida para evitar la evaporación de las disoluciones. Para los experimentos de flujo en estado estacionario (SSF), el instrumento aplica un esfuerzo controlado que a su vez da el resultado como viscosidad frente a la velocidad de cizallamiento. Se realizaron dos ensayos dinámicos: un barrido de esfuerzo de oscilación y un barrido de frecuencia de oscilación. El barrido de esfuerzo de oscilación mantiene constante la frecuencia de la disolución mientras mide un intervalo de esfuerzos. El barrido de esfuerzo de oscilación mide G’ (módulo elástico/de almacenamiento) y G” (módulo viscoso de pérdida). A partir de esta información, se puede determinar la Región Viscoelástica Lineal (LVR). La LVR es una región en el barrido de esfuerzo, obtenida a partir de G’, en la que la disolución mantiene su elasticidad, G’, a lo largo de un intervalo de esfuerzos. A partir de estos experimentos se obtiene una medida de la elasticidad relativa, tan(8)=G”/G’. El barrido de frecuencia de oscilación mantiene constante el esfuerzo en la LVR mientras mide un intervalo de frecuencias. Esta medida puede determinar igualmente G’, G” y tan(8). El barrido de frecuencia de oscilación muestra lo bien que una disolución mantiene su estructura.
Los experimentos de reología interfacial se realizaron usando un dispositivo generador de gota oscilante óptico (OCA20, Dataphysics Instruments) equipado con un dispositivo piezoeléctrico y un amplificador que controla las oscilaciones de la gota. La gota, suspendida en una celda de temperatura y humedad controladas en la punta de una aguja de acero inoxidable de 1,65 mm de diámetro externo, se observó con una cámara CCD (768 x 576 píxeles) a
500 imágenes por segundo. La técnica de generador de gota oscilante (ODG) caracteriza la resistencia mecánica de las películas formadas analizando la forma de la gota a una frecuencia dada a lo largo de un intervalo de amplitudes. (véanse Li etal. (1999); Padday etal. (1969); Miano etal. (2006); y Miano et al. (2005)). La amplitud cambia el volumen y la forma de la gota, y por lo tanto el área superficial.
La tensión interfacial dinámica se determinó analizando el perfil de forma de la gota. El modelo de Young-Laplace de una gota colgante de densidad p bajo gravedad de g da la tensión superficial g mediante la siguiente:
Una vez que la gota se equilibra, el volumen de la gota se varía sinusoidalmente a una frecuencia dada mientras cambia la amplitud de la oscilación. Esta técnica supone que la tensión superficial de la gota sigue siendo uniforme sobre la superficie de la gota durante el transcurso de la variación dinámica de su superficie. A partir de esto, es posible determinar el módulo de dilatación interfacial E* según la ecuación de Gibbs:
en la que Re|E1*| es el módulo elástico de la interfaz. El módulo elástico de la interfaz muestra la significancia de la estructura de la interfaz, y es indicativo de propiedades elásticas interfaciales. IM|E1*| es el módulo de pérdida de la interfaz.
Los experimentos de cribado de fricción se realizaron usando un tribómetro de aguja en disco con sustratos de tejido sobre tejido (pericardio sobre pericardio) que usa el método de Meyer et al. (2006). Se usaron nuevas parejas de tejido-tejido para todas las nuevas disoluciones utilizadas en este estudio. Las disoluciones usadas incluyeron control salino Unisol® (Alcon, Inc.), OPTIVE® (Allergan, Inc.), blink® Tears (Abbott Medical Optics, Inc.), y la ATDS para simular condiciones en el ojo (sin sorbitol y a pH de 7,6). De las cuatro disoluciones ensayadas, sólo la ATDS muestra comportamiento gelificante cuando se aplica al ojo. Las condiciones del aparato se ajustaron a 30 ciclos completos por minuto por velocidad de pestañeo, 2,5 cm/segundos para la velocidad de pestañeo, y 8 kPa para la presión de pestañeo. El protocolo de cribado de fricción comprendía las siguientes etapas. En primer lugar, se realizó una medida del valor inicial usando 50 pl de control salino Unisol®. A continuación, se realizó una simulación de extensión de la disolución, humectación y retención inicial en el ojo antes de aclarar y pestañear, aplicando 50 pl de la formulación de ensayo al tejido. La pareja del tejido se puso entonces nuevamente en contacto. Las medidas se tomaron a 1 y 2 minutos después de la aplicación, y tras cada uno de tres aclarados del tejido con 50 pl de Unisol®.
RESULTADOS
La FIGURA 2 es una gráfica que muestra la viscosidad de flujo en estado estacionario (SSF) en función de la velocidad de cizallamiento para la ATDS a pH 7,9 y 7,6. El dato de s Sf demuestra que la viscosidad disminuyó a medida que el pH disminuyó de 7,9 a 7,6, y que la ATDS a pH 7,6 y 7,9 mostró ciertas propiedades de pseudoplasticidad. En consecuencia, la ATDS a pH 7,9 será pseudoplástico cuando se mezcle con la película de la lágrima, y mediante el ajuste a un pH menor de 7,6 se difundirá eficazmente y causará menos visión borrosa al contacto.
La FIGURA 3 es una gráfica que muestra la viscosidad de flujo en estado estacionario (SSF) en función de la velocidad de cizallamiento para la ATDS con 0,0% p/v, 0,5% p/v, 1,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol. El dato de SSF muestra el efecto de modulación de sorbitol sobre las propiedades de flujo de SSF de la ATDS, y que una reducción en la concentración de sorbitol conduce a un incremento en la viscosidad. La FIGURA 3 muestra que a medida que aumenta la concentración de sorbitol de una disolución de galactomanano y borato, disminuye la viscosidad medida de esa disolución.
La FIGURA 4 es una gráfica que muestra los módulos elásticos de barrido de esfuerzo de amplitud de gota (Re|E1 *|) en función de la amplitud de gota para la ATDS a pH 7,9 y 7,6. En estos experimentos, un módulo elástico elevado se correlaciona con una mayor estructura en la interfaz agua/aire. El dato de barrido de esfuerzo muestra la significancia de la contribución elástica de la ATDS en la interfaz de agua/aire. Tanto a pH 7,9 como a pH 7,6, la ATDS era predominante elástica en la interfaz. Este dato indica que la ATDS retuvo la estructura elástica a pesar de sus características de pseudoplasticidad y difusión demostradas por el dato presentado en la FIGURA 2.
La FIGURA 5 es una gráfica que muestra la tan(S) del barrido de esfuerzo en función del par para la ATDS con 0,0% p/v, 0,5% p/v, 1,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol. Una tan(S) baja se correlaciona con una mayor elasticidad. Una disminución en el sorbitol aumenta la elasticidad de la ATDS. La formulación sin sorbitol tuvo la mayor elasticidad y la tan(S) más baja. Este experimento muestra que la estructura polimérica de una disolución de galactomanano-borato aumenta con la dilución del sorbitol, lo que refleja la disponibilidad de más borato para la reticulación de galactomanano-borato.
La FIGURA 6 es una gráfica que muestra los módulos elásticos de barrido de amplitud de gota oscilante (Re|E1*|) en función de la amplitud de la gota para la ATDS con 0,0% p/v y 1,4% p/v de sorbitol. Al igual que con el dato de la FIGURA 3, un módulo elástico elevado se correlaciona con una mayor estructura en la interfaz. El experimento muestra que la dilución de sorbitol aumenta la elasticidad de la superficie de la ATDS. Además, el dato de ODG muestra que ambas ATDS son predominantemente elásticas, y tienen propiedades similares a gel en la interfaz acuosa/aire.
La FIGURA 7 es una gráfica que muestra el coeficiente de fricción (Cof) promedio, 1 y 2 minutos tras la aplicación de las disoluciones de ensayo al tejido en un modelo de cribado de fricción. Las disoluciones ensayadas usadas fueron control salino, Optive®, blink Tears® y la disolución de ATDS en simulación ocular (sin sorbitol, pH 7,6). El dato de Cof mostró diferencias significativas entre las disoluciones de ensayo tras la medida en los tiempos t=1 min y t=2 min. El control salino tuvo el Cof más alto tanto para t=1 min como t=2 min tras blink Tears® y Optive®. La ATDS que contiene los ingredientes activos polietilenglicol 400 y propilenglicol con goma guar mostró el Cof más bajo de las disoluciones de ensayo.
La FIGURA 8 es una gráfica que muestra el porcentaje promedio de disminución en el coeficiente de fricción, en comparación con el valor de referencia (Unisol®, control salino) a 1 y 2 minutos tras la aplicación de la formulación; y después de cada una de 3 aplicaciones de secado/Unisol® (post-aclarados 1,2 y 3) para control salino, Optive®, blink Tears®, y la ATDS sin sorbitol. El coeficiente de fricción (Cof) es una medida de la lubricidad de la formulación en una superficie. El dato de Cof muestra diferencias significativas entre las disoluciones de ensayo tras los ciclos de post aclarado, y demuestra la capacidad de la ATDS para mantener un bajo coeficiente de fricción a lo largo de los ciclos de aclarado. Por ejemplo, el dato de % de Cof para la ATDS a t=1 min, t=2 min, post-aclarado 1 y post-aclarado 3 fueron 82%, 83%, 85% y 75%, respectivamente. El % promedio de Cof en el punto de tiempo del post-aclarado 3 para el control salino, blink Tears®, Optive® y la ATDS fue 3%, 6%, 11% y 75%, respectivamente. La ATDS mantuvo el Cof más bajo de las disoluciones de ensayo para los sustratos de tejido de pericardio. Se cree que el bajo dato de Cof tras la aplicación de la ATDS a los sustratos tisulares, y la persistencia del bajo dato de Cof después de los ciclos de aclarado, reflejan las propiedades reológicas generales e interfaciales de la ATDS, como se muestra en las Figuras 2-6.
Ejemplo 3
La formulación de ATDS del Ejemplo 1 se comparó con dos estudios in vivo frente a la disolución de control salino (Unisol®) y la formulación de carboximetilcelulosa/glicerina Optive®.
Estudios de tiempo de retención
Una medida importante de una gota ocular lubricante es la evaluación del tiempo de retención en la superficie ocular o tiempo de hinchamiento. El tiempo de retención medio de una disolución de galactomanano-borato de la presente invención, (la formulación de ATDS del Ejemplo 1) se comparó con una disolución de control salino (Unisol®) usando una técnica fluorofotométrica. Brevemente, se añadió a cada formulación de ensayo, a una concentración de 0,1% p/v, un trazador de dextrano marcado con fluoresceína de aproximadamente 70 kD (Molecular Probes, Eugene, Oregon). Para monitorizar el decaimiento de la señal correspondiente a la eliminación de las formulaciones, se usó un fluorofotómetro de barrido (Ocumetrics, Mountain View, California). Se estudiaron 25 pacientes con ojo seco, y las medidas se tomaron aproximadamente cada dos minutos tras la aplicación de la formulación de ensayo.
Los resultados del estudio, como se dan a conocer por Lane et al. (2009), muestran que la formulación de ATDS se retuvo de forma significativamente mayor que la disolución de control salino (tiempo medio de retención de 31 minutos frente a 22 minutos para el control). Este dato estadísticamente significativo (p = 0,0003) es consistente con los estudios in vitro anteriores. Por ejemplo, la FIGURA 8 muestra que la ATDS mantiene in vitro un bajo coeficiente de fricción (Cof) en comparación con otras disoluciones (incluyendo Unisol® y Optive®), a pesar de varios lavados que simulan los efectos del pestañeo. De este modo, las propiedades reológicas de la disolución de ATDS parecen dar como resultado un comportamiento superior del tiempo de retención cuando se aplica al ojo.
Decaimiento de la agudeza visual en el intervalo entre pestañeos
Los efectos del ojo seco sobre la función visual se pueden evaluar midiendo el decaimiento de la agudeza visual en el intervalo entre pestañeos (IVAD) usando una medida en tiempo real de la degradación de la agudeza visual entre pestañeos. La FIGURA 10 es una gráfica de barras que resume el resultado de un estudio que compara Optive® (una lágrima artificial a base de carboximetilcelulosa (CMC) y glicerina) y la formulación de ATDS del Ejemplo 1.
En el estudio, 48 pacientes con ojos secos recibieron ambos productos de una manera aleatorizada, con un período de reposo de 7 días entre períodos. Se llevaron a cabo medidas del valor de referencia de IVAD, registradas como tiempo (s) que el paciente pudo mantener la mejor agudeza visual corregida (BCA) en un período entre pestañeos. Después de una única gota de disolución de ensayo, las medidas de IVAD se repitieron a 15, 45 y 90 minutos.
Como se da a conocer por Torkildsen et al. (2009), los pacientes tratados con la formulación de ATDS tuvieron un tiempo medio significativamente prolongado hasta una pérdida de una línea de BCVA a 90 minutos tras la instilación en comparación con la formulación de Optive®. La formulación de ATDS permitió un aumento de 58% en el tiempo a BCVA dentro del período entre pestañeos en comparación con el valor de referencia, y fue significativamente más prolongado (33%) que la formulación de CMC/glicerina Optive®.
La presente invención y sus realizaciones se han descrito con detalle. Sin embargo, el alcance de la presente invención no pretende estar limitado a las realizaciones particulares de ningún procedimiento, fabricación, composición de materia, compuestos, medios, métodos, y/o etapas descritos en la memoria descriptiva. Alguien de pericia normal en la técnica apreciará fácilmente a partir de la descripción que se pueden utilizar, según tales realizaciones relacionadas de la presente invención, modificaciones posteriores, sustituciones, y/o variaciones que realizan sustancialmente la misma función o que logran sustancialmente el mismo resultado que las realizaciones descritas aquí. De este modo, las siguientes reivindicaciones pretenden englobar dentro de su alcance modificaciones, sustituciones y variaciones a procedimientos, fabricaciones, composiciones de materia, compuestos, medios, métodos, y/o etapas descritos aquí. REFERENCIAS
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Claims (5)
1. Una formulación oftálmica que comprende un galactomanano, borato, un demulcente y un cis-diol, en el que dicha formulación comprende menos de 5 partes por millón de cationes divalentes, en la que dicho galactomanano está presente en una concentración de 0,19% p/v y dicho borato está presente en una concentración de 0,7% p/v, y dicho cis-diol es sorbitol a una concentración de 1,4% p/v, en la que dicho demulcente es polipropilenglicol o polietilenglicol.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que dicho galactomanano se selecciona del grupo que consiste en: guar, hidroxilpropilguar, y combinaciones de los mismos.
3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que dicho borato es ácido bórico.
4. Una formulación de la reivindicación 1, para uso en un método para lubricar el ojo, que comprende administrar al ojo la formulación.
5. Una formulación de la reivindicación 1, para uso en un método para suministrar un agente farmacéuticamente activo al ojo, que comprende:
administrar al ojo la formulación que comprende además un agente farmacéuticamente activo.
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