KR101592872B1

KR101592872B1 - 중합체 인공 눈물 시스템

Info

Publication number: KR101592872B1
Application number: KR1020107026488A
Authority: KR
Inventors: 하워드 알렌 케텔슨; 제임스 더블유. 데이비스; 데이빗 엘. 메도우스
Original assignee: 알콘 리서치, 리미티드
Priority date: 2008-04-26
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2016-02-12
Also published as: MX2010011736A; US20140161760A1; AU2009240488A1; US9259472B2; WO2009132294A1; CA2722508A1; US8685945B2; BRPI0910717A2; US20120070402A1; EP2278954A1; AR112286A2; TW200948367A; TWI526213B; CN102046150A; CN102046150B; KR20110007228A; AU2009240488B2; ES2818619T3; AR071834A1; NZ589323A

Abstract

본 발명은 인공 눈물 제제와 약물 전달에 적합한 안과 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 구아 또는 히드록시프로필 구아 등의 갈락토만난과 붕산 등의 보레이트 공급원을 포함한다. 상기 제제는 또한 갈락토만난과 보레이트의 가교결합에 관여하는 소르비톨과 같은 시스-디올을 포함한다. 임의로 상기 제형은 2가의 양이온을 실질적으로 포함하지 않는다.

Description

중합체 인공 눈물 시스템{POLYMERIC ARTIFICIAL TEAR SYSTEM}

참조용 관련 출원

본 출원은 2008년 4월 26일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/048,175호에 대하여 35 U.S.C. §119 하에 우선권 주장되었으며, 그 전체 내용은 참조를 위해 여기에 포함되어 있다.

기술분야

본 발명은 인공 눈물 제제 및 안과 약물 전달용 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 시스-디올을 포함하는 갈락토만난-보레이트 중합체 시스템에 관한 것이다.

많은 안과 제제가 윤활성과 다른 목적하는 특성을 제공하는 화합물을 포함한다. 이러한 제제를 눈에 적가하면, 상기한 성분들의 특성이 이전에 손상된 조직의 자연치유와 복원을 고무할 뿐만 아니라 생체접착 및 마찰로 유발된 조직 손상의 형성과 같은 원하지 않는 문제를 방지할 수 있다.

시판되는 수많은 인공 눈물 용액 제품은 요변성(thixotropic) 및 점탄성을 나타내는 중합체를 함유한다. 이러한 중합체의 일부는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 구아와 히드록시프로필 구아와 같은 갈락토만난, 카르복시메틸셀룰로스, 히알루론산, 및 소듐 알지네이트 등이 있다. 중합체의 전단 박화 및 점탄성 프로필은 눈물막(tear film)과의 혼합에서 중요한 역할을 한다.

인공 눈물 용액 제품에서 중합체의 정체 프로필, 윤활성 및 점액의태(mucomimetic) 특성은 눈물막 안정화를 돕고 안 건조 질환 환자에게 개선된 편안함을 제공하므로써 중요한 역할을 할 수 있다. 예를 들면, Paugh 등(2008)은 히드록시프로필 구아와 활성 성분 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 Systane® (Alcon, Inc.) 제품은 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 점도를 증강하는 유사한 중합체 보다 눈의 불편함을 제거하는데 있어서 더 효과적이라고 보고하였다.

인공 눈물 용액에서 사용된 중합체의 벌크 유변학(bulk rheology)은 대개 정상 상태 전단(전단 박화) 및 동적 진동시험(점탄성)에 의해 특성화된다. 이러한 시험들이 의미있는 것이기는 하지만 벌크 유변학 실험은 상기한 중합체들의 계면 특성을 충분히 특성화하지 못할 수도 있다. 중합체의 계면 특성에 대한 이해는 중요한데, 이러한 특성이 각막/눈물막 계면 및 눈물막/공기 계면 모두에서 눈물막 성분과의 상호작용에서 중요한 역할을 할 수 있기 때문이다. 인공 눈물에 사용된 중합체의 동적 및 계면 특성의 이해를 도울 수 있는 또다른 유변학은 여기에 기술된 진동 드롭 실험이다.

갈락토만난-보레이트 겔링 시스템을 이용하는 안과 제제는 이전에 기술되었다. "갈락토만난 중합체와 보레이트를 함유하는 안과 조성물" 을 발명의 명칭으로 하는 Asgharian의 미국 특허 제6,403,609호는 상기한 시스템을 기술하고 있으며, 그 내용은 여기에 참조를 위해 통합되어 있다. 갈락토만난과 보레이트의 가교결합은 기술된 제제의 겔 형성 방식을 담당한다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 일반적으로 갈락토만난을 포함하는 안과 제제에 관한 것으로, 갈락토만난으로는 구아 또는 히드록시프로필 구아 등이 있다. 본 발명의 제제는 또한 붕산과 같은 보레이트 공급원을 포함한다. 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜과 같은 시스-디올이 상기 제제에 존재하며 갈락토만난과 보레이트의 가교결합을 방해한다. 상기 시스-디올은 갈락토만난과 관련한 그의 확산 특성에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 본 발명의 안과 제제는 눈의 눈물막에서 갈락토만난 보다 신속하게 확산되는 소르비톨과 같은 상대적으로 저분자량인 시스-디올을 포함한다. 점안되었을 때, 시스-디올의 농도는 갈락토만난 보다 상이한 비율로 감소하여 갈락토만난과 보레이트가 원 위치에서 구조적 중합체 네트워크 형태로 가교결합되게 한다. 따라서, 점안 후에 상기 제제의 겔화 방식과 유변학 특성은 시스-디올의 선택에 의해 조절된다.

본 발명의 제제에는 갈락토만난과 보레이트의 가교결합을 강화할 수 있는 마그네슘, 아연 및 칼슘과 같은 2가의 양이온이 실질적으로 존재하지 않는다. 제제를 점안하였을 때, 눈물막 중에 존재하는 2가 양이온은 구조화된 갈락토만난-보레이트 중합체 네트워크의 형성을 강화한다.

본 발명의 제제는 또한 안과 치료제를 위한 약물 전달 비히클로서 유용하다. 제제를 점안하면 갈락토만난-보레이트 중합체 네트워크가 형성되고; 이 네트워크는 보호제(demulcent)와 같은 눈에 대한 다양한 치료제를 유지시킬 수 있다.

상기한 간단한 요약은 본 발명의 임의의 구현예의 특징과 기술적 이점을 광범위하게 기술한 것이다. 추가의 특징과 기술적 이점은 하기의 본 발명의 상세한 설명에 기술하였다.

본 발명의 제제는 수용액 중의 갈락토만난-보레이트 시스템을 이용한다. 보레이트 음이온은 갈락토만난 분자의 시스-디올(cis-diol) 작용기에 축합되고 도 1에 나타낸 바와 같이 제2 갈락토만난 분자와 가교결합할 수 있다. 보레이트와 갈락토만난의 가교결합은 특히 pH와 같은 인자에 의해 영향을 받으며, 이러한 가교결합은 용액의 점도에 영향을 미친다. 본 발명은 안과 제제에서 보레이트와 갈락토만난의 가교결합을 방해하여 제제의 겔화 특성 및 다른 유변학적 특성에 영향을 미치는 소르비톨과 프로필렌 글리콜과 같은 시스-디올의 용도에 관한 것이다. 시스-디올의 존재 하에서, 보레이트와 갈락토만난은 수용액 중에서 가교결합의 감소를 나타내어 용액 점도가 저하된다. 점적가능한 안과 제제에 사용될 경우, 점도가 낮은 용액은 시야에 대하여 원하지 않는 효과, 예를 들면 흔들림 등을 일으킬 가능성이 줄어든다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 시스-디올 소르비톨은 갈락토만난과 보레이트를 포함하는 제제에 사용된다. 소르비톨은 갈락토만난과 보레이트의 가교결합을 억제하는 최초 농도로 존재한다. 점안되면, 상기 소르비톨은 자연적인 눈물막으로 희석되어 갈락토만난과 보레이트의 가교결합 내에서 점진적으로 증가하고 점도와 탄성에서 상응하는 점진적 증가를 일으킨다. 점도, 가교결합 및 탄성에 있어서 이러한 점진적 증가는 효과적으로 확산되게 하고 접촉시 흔들림을 감소시키지만, 지속적인 윤활성과 각막 표면 보호를 제공한다.

칼슘과 같은 2가의 양이온은 일반적으로 갈락토만난 및 보레이트와 상호작용하여 가교결합 작용을 강화한다. 2가 양이온이 갈락토만난과 보레이트를 함유하는 제제에 존재할 경우, 2가 양이온은 상기 제제의 전체 점도를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 제제는 갈락토만난과 보레이트 가교결합에서, 그리고 그에 따라 제제 점도에서 원하지 않는 변이를 일으킬 수 있는 2가의 양이온이 실질적으로 존재하지 않는다. 2가의 양이온으로는, 제한적인 것은 아니나, 마그네슘, 염소 및 아연 양이온이 있다. 여기에서 사용된 "2가의 양이온이 실질적으로 존재하지 않는(없는)"이란 용어는 상기 제제가 상기 제제의 갈락토만난-보레이트 중합체 시스템의 가교결합에 관여하지 않는 2가의 양이온 농도를 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, 2가 양이온의 농도는 5 ppm 미만이어야 하며, 이 농도에서 갈락토만난-보레이트 중합체 시스템에 관여하는 것을 피할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 갈락토만난의 종류는 일반적으로 구아검, 로커스트콩검 및 타라검에서 유도된다. 여기에서 사용된 "갈락토만난"이란 구조적인 주성분으로서 만노스, 갈락토스 잔기 또는 이들 모두를 함유하는 상기한 천연 검 또는 유사한 천연 검 또는 합성 검으로부터 유도된 폴리사카라이드를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 결합에 의해 부착된 α-D-갈락토피라노실 단위체와 (1-4)-β-D-만노피라노실 단위체의 직쇄 사슬로 구성된다. 바람직한 갈락토만난에 있어서, D-갈락토스 대 D-만노스의 비율은 가변적이지만, 일반적으로 약 1 : 2 내지 약 1 : 4이다. D-갈락토스 대 D-만노스 비율이 약 1 : 2인 갈락토만난이 가장 바람직하다. 또한, 폴리사카라이드의 다른 화학적으로 변성된 변이체가 상기 "갈락토만난"의 정의에 포함될 수 있다. 예를 들면, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 카르복시메틸히드록시프로필 치환체가 본 발명의 갈락토만난으로 구성될 수 있다. 연성 겔이 필요할 경우(예를 들면, 히드록시프로필 치환), 알콕시 그룹과 알킬(C1-C6) 그룹을 함유하는, 갈락토만난에 대한 비이온성 변이가 특히 바람직하다. 시스 히드록실 위치가 아닌 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비이온성 치환의 실시예는 약 0.4 몰 치환을 가지는 히드록시 프로필 구아이다. 음이온성 치환은 또한 갈락토만난으로 될 수 있다. 음이온성 치환은 강력한 반응성 겔이 필요할 때 특히 바람직하다. 갈락토만난은 일반적으로 본 발명의 제제 중에 약 0.01 내지 약 10 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 2.0 w/v%, 가장 바람직하게는 약 0.16 내지 약 0.19 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 구아와 히드록시프로필 구아이다.

본 발명의 구현예로 사용될 수 있는 시스-디올 화합물로는, 제한적인 것은 아니나, 시스-디올 작용기(이웃 탄소에 부착된 히드록실 그룹)를 포함하는 소르비톨 또는 만니톨 등의 친수성 탄수화물이 있다. 본 발명의 바람직한 시스-디올 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리부틸렌 옥사이드 블럭 공중합체이다. 특히 바람직한 시스-디올 화합물은 소르비톨과 만니톨이다. 상기 시스-디올 화합물은 본 발명의 제제 중에 약 0.5 내지 5.0 w/v%의 농도로 존재하며, 바람직하게는 약 1.4 %의 농도로 존재한다. 시스-디올 화합물의 분자량은 시스-디올이 확산되어 갈락토만난 보다 더 빠른 속도로 눈물막에서 제거되어 갈락토만난-보레이트 가교결합을 증가시키도록 선택된다. 일반적으로 상기한 시스-디올 화합물의 분자량은 400 g/mol 내지 5,000,000 g/mol의 범위이다.

보레이트는 일반적으로 약 0.2 내지 약 2.0 w/v%, 바람직하게는 약 0.7 w/v%의 농도로 존재한다. 여기에서 사용된 "보레이트"란 용어는 보레이트의 모든 약학적으로 적합한 형태를 지칭하는 것으로, 제한적인 것은 아니나, 붕산, 붕산나트륨과 붕산칼륨 등의 알칼리 금속 보레이트를 포함한다. 본 발명의 구현예로 사용되는 바람직한 보레이트는 붕산이다.

본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 보레이트 화합물은 붕산과, 붕산나트륨(보락스) 및 붕산칼륨과 같은 다른 약학적으로 허용가능한 염이다. 여기에서 사용되는 "보레이트"라는 용어는 보레이트의 모든 약학적으로 적합한 형태를 지칭한다. 보레이트는 생리학적 pH에서의 양호한 완충능력과 다양한 약물 및 방부제와의 잘 알려진 안전성 및 적합성으로 인하여 안과 제제의 통상적인 첨가제이다. 또한, 보레이트는 고유한 정균 및 정진균 특성을 가지고 있어서 조성물의 보존을 도울 수 있다.

본 발명의 제제는 임의로 하나 이상의 추가 첨가제 및/또는 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학 제제에서 통상적으로 사용되는 첨가제로는, 제한적인 것은 아니나, 보호제, 등장제, 방부제, 착화제, 완충제 및 계면활성제 등이 있다. 다른 첨가제로는 용해제, 안정제, 쾌감강화제, 중합체, 에몰리언트제, pH 조절제 및/또는 윤활제 등이 있다. 본 발명의 제제에는 다른 여러가지 첨가제가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 비독성 수용성 중합체, 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야검, 잔탄검, 카라기닌, 아가 및 아카시아와 같은 천연물, 스타치 아세테이트와 히드록시프로필 스타치와 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 다른 합성물을 0.5 내지 5 % 포함하는 물, 물 및 Cl-C7 알카놀과 같은 물과 혼합될 수 있는 용매의 혼합물, 식물성 오일 또는 미네랄 오일 등이 있으며, 바람직하기로는 가교결합된 폴리아크릴산과 상기한 물질들의 혼합물을 사용한다.

본 발명의 구현예로 사용되는 보호제로는, 제한적인 것은 아니나, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리아크릴산이 있다. 특히 바람직한 보호제는 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜 400이다.

적합한 등장화제로는, 제한적인 것은 아니나, 만니톨, 염화나트륨, 글리세린 등이 있다. 적합한 완충제로는, 제한적인 것은 아니나, 포스페이트, 아세테이트 등과, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(AMP)과 같은 아미노 알코올이 있다. 적합한 계면활성제로는, 제한적인 것은 아니나, 이온성 및 비이온성 계면활성제가 있으며, 바람직하기로는 비이온성 계면활성제이며, RLM 100, Procol^® CS20과 같은 POE 20 세틸스테아릴 에테르 및 Pluronic^® F68과 같은 폴록사머가 있다.

여기에 열거된 제제는 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 상기한 방부제의 예로는 p-히드록시벤조산 에스테르, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올 등의 알코올, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 소듐 퍼보레이트, 폴리쿼터늄-1 또는 소르브산 등이 있다. 임의의 구현예에서, 상기 제제는 방부제가 필요없어서 자가 보존될 수 있다.

본 발명의 제제는 대상의 눈에 적용하기에 안과적으로 적합하다. "수성"이란 용어는 일반적으로 수성 제형을 의미하며, 여기에서 첨가제는 중량비로 >50%, 더욱 바람직하게는 >75%, 특히 바람직하게는 >90 %의 물이다. 이러한 드롭제는 바람직하게는 멸균할 수 있어서 상기 제제의 정균 성분이 필요하지 않은 단일 투약 앰플로부터 전달될 수 있다. 선택적으로, 상기 드롭제는 바람직하게는 전달된 제제로부터 방부제를 제거하는 장치를 포함하는 복수 투약 병제품으로부터 전달될 수 있으며, 상기 장치는 이 분야에 공지되어 있다.

본 발명의 제제는 증발 및/또는 질병으로 인해 유발되는 눈물의 고장성과 대응하기 위해 등장성 또는 약간의 저장성(hypotonic)이 바람직하다. 이를 위하여 제제의 삼투질 농도를 kg 당 210 내지 320 milliosmoles(mOsm/kg)이 되도록 또는 근접하도록 하는 등장화제가 필요하다. 본 발명의 제제는 일반적으로 220 내지 320 mOsm/kg 범위, 바람직하게는 235 내지 300 mOsm/kg 범위의 삼투질 농도를 가진다. 상기 안과 제제는 일반적으로 멸균 수용액으로 제제화된다.

본 발명의 조성물은 또한 약학적으로 활성인 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물로는, 제한적인 것은 아니지만, 녹내장 치료제, 진통제, 소염제 및 항알러지 약제 및 항균제 등이 있다. 약학적으로 활성인 화합물의 보다 구체적인 예로는 베탁솔올, 티몰올, 필로카핀, 탄산탈수효소 억제제 및 프로스타글란딘; 도파민으로 활성화되는 안타고니스트; 파라-아미노 클로니딘(아프라클로니딘)과 같은 수술후 항고혈압제; 시프로플록사신, 목시플로사신, 및 토브라마이신 등의 항감염제; 나프록센, 디클로페낙, 네파페낙, 수프로펜, 케토롤락, 테트라히드로코르티솔 및 덱사메타손 등의 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제; PDE4 억제제와 같은 안구 건조증 치료제; 및 H1/H4 억제제, H4 억제제, 및 올로파타딘 등의 항알러지 약제 등이 있다.

또한 본 발명의 제제를 포함하는 성분의 농도는 변화될 수 있다. 당업자라면 농도는 주어진 제제에서 성분의 첨가, 치환 및/또는 삭제에 따라 변화시킬 수 있음을 이해할 것이다.

바람직한 제제는 제제의 pH를 약 6.5 내지 약 8.0으로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 국소 제제(상기에서 지적한 바와 같이 특히 국소 안과 제제)는 상기 제제가 도포되거나 분산되는 조직과 매칭하는 생리적 pH를 가지는 것이 바람직하다.

특정 구현예에서, 본 발명의 제제는 1일 1회 투여된다. 그러나, 상기 제제는, 예를 들면 주 1회, 5일 마다 1회, 3일 마다 1회, 2일 마다 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 8회, 매 시간 마다 또는 더 자주 등 어떠한 빈도의 투여에 대해서도 제형화될 수 있다. 상기한 투약 빈도는 또한 치료 요법에 따라 다양한 지속 시간 동안 유지된다. 특정한 치료 요법의 지속은 1회 투약에서부터 월 또는 연 단위의 요법까지 변화될 수 있다. 당업자라면 구체적 증상에 대한 치료요법을 결정하는데 익숙할 것이다.

본 발명과 그의 이점은 첨부한 그림의 도면과 함께 이하의 상세한 설명을 참조하여 보다 더 완전하게 이해될 수 있으며, 도면에서는 동일한 참조번호는 동일한 특징을 나타낸다:
도 1은 보레이트와 갈락토만난의 가교결합 방식의 다이아그램이고;
도 2는 pH 7.9와 7.6에서 갈락토만난-보레이트 제제에 대한 전단율의 함수로서 정상류(SSF) 대 점도를 나타낸 그래프이며;
도 3은 0.0 w/v%, 0.5 w/v%, 1.0 w/v% 및 1.4 w/v%의 소르비톨을 포함하는 제제에 대한 전단율의 함수로서 정상류(SSF) 대 점도를 나타낸 그래프이며;
도 4는 pH 7.9와 7.6에서의 제제에 대한 드롭의 진폭의 함수로서 진동 드롭 진폭 스윕 탄성 계수(Re|El*|)를 나타낸 그래프이며;
도 5는 0.0 w/v%, 0.5 w/v%, 1.0 w/v% 및 1.4 w/v%의 소르비톨을 포함하는 제제에 대하여 토크 함수로서 응력 스윕 tan(δ)를 나타내는 그래프이고;
도 6은 0.0 w/v% 및 1.4 w/v%의 소르비톨을 포함하는 제제에 대하여 드롭 진폭의 함수로서 진동 드롭 진폭 스윕 탄성 계수(Re|El^*|)를 나타낸 그래프이며;
도 7은 대조용 식염수, OPTIVE^®, blink Tears^® 및 소르비톨을 포함하지 않는 pH 7.6의 갈락토만난-보레이트 제제(상기 제제를 눈에 도포한 후의 상태를 재현하기 위해서)에 대한 마찰 스크리닝 모델에서 조직에 도포한 1분 및 2분 후의 평균 마찰 계수를 나타낸 그래프이며;
도 8은 대조용 식염수, OPTIVE^®, blink Tears^® 및 소르비톨을 포함하지 않는 pH 7.6의 갈락토만난-보레이트 제제를 도포한 1분과 2분 후; 그리고 각각 제제에 대하여 3 블롯/Unisol^® 도포(1, 2, 3회 세정) 후에 기준선(Unisol^®, 대조용 식염수)과 비교된, 시험 제제들에 대한 마찰 계수의 평균 감소율(%)을 나타낸 그래프이며;
도 9는 본 발명의 갈락토만난-보레이트 인공 눈물 제제에 대한 Unisol^®대조용 식염수의 평균 정체시간을 비교한 막대 그래프이고;
도 10은 OPTIVE^®(카르복시메틸셀룰로스(CMC)와 글리세린에 기초한 인공 눈물)와 본 발명의 갈락토만난-보레이트 인공 눈물 제제를 비교한 시험 결과를 나타낸 막대 그래프이다.

하기의 실시예는 본 발명의 선택된 구현예를 설명하기 위해 제공되었다.

실시예

실시예 1은 본 발명의 구현예에 따른 제제이다. 실시예 2와 3은 본 발명의 구현예에 따른 제형에 대한 시험들을 요약한 것이다.

실시예 1

성분	% w/v
히드록시프로필 구아	0.16 내지 0.19
붕산	0.7
소르비톨	1.4
폴리에틸렌 글리콜	0.4
프로필렌 글리콜	0.3
염화칼륨	0.12
염화나트륨	0.1
폴리쿼터늄-1	0.001 + 10% 과량
2-아미노-2-메틸프로판올	0.57
수산화나트륨/염산	적량 pH 7.9
정제수	적량 100%

실시예 2

소르비톨과 같은 시스-디올의 사용이 히드록시프로필 구아-보레이트 제제의 벌크 유변학, 계면 유변학 및 윤활 특성을 어떻게 변성시킬 수 있는지 알기 위해 히드록시프로필 구아, 보레이트 및 소르비톨을 함유하는 다양한 용액을 시험관 내에서 특성화하였다. 실시된 실험은 갈락토만난-보레이트 가교결합 시스템을 포함하는 pH 7.9 제제에서 소르비톨의 효과를 나타내었으며 더 낮은 pH (7.6)에서 눈에 상기 제제의 삽입을 재연하였다. 히드록시프로필 구아(M_n = 3 x l0⁶ g/mol, 다분산율 (PD) = 2-3)가 본 실험에서 사용된 인공 눈물액(ATDS)의 제조에 사용되었다. 본 실험에 사용된 ATDS는 상기 실시예 1의 제제이며, pH는 7.9 또는 7.6으로 조절되었고 다양한 농도의 소르비톨을 포함하였다.

벌크 유변학 실험은 조절된 스트레스 유량계(AR 2000ex, TA Instruments, Inc.)를 사용하여 실시되었다. 측정 시스템은 0.58 mL의 샘플 부피를 가지는 40 mm 아크릴 2° 콘(cone) 및 플레이트이다. 온도는 25 ℃±0.1℃를 유지하였고 용액의 증발을 막기 위해 측정 시스템에 커버를 씌웠다. 정상류(Steady State Flow, SSF) 실험에 있어서, 상기 장비는 차례로 결과를 점도 대 전단 속도로 제공하는 제어된 스트레스를 적용한다. 2종의 동적 시험으로 진동 응력 스윕(oscillation stress sweep)과 진동수 스윕이 실시되었다. 진동 응력 스윕은 상기 용액 상수를 유지하면서 응력의 범위를 측정한다. 진동 응력 스윕은 G'(탄성/저장 계수)과 G"(점성, 손실 계수)을 측정한다. 이러한 정보로부터 선형 점탄성 영역(Linear Visoelastic Region, LVR)을 결정할 수 있다. LVR은 G'으로부터 얻어지는 응력 스윕의 영역이고, 여기에서 상기 용액은 스트레스 범위에서 그의 탄성, G'을 유지한다. 상대적 탄성의 척도, tan(δ)=G"/G'는 이들 실험에서 얻어졌다. 진동수 스윕은 응력 상수를 LVR 내에 유지하면서 횟수의 범위를 측정하였다. 이 측정은 또한 G', G" 및 tan(δ)를 결정할 수 있다. 진동수 스윕은 용액이 어떻게 그의 구조를 유지하는지를 보여준다.

계면 유변학 실험은 압전 장치와 드롭의 진동을 제어하는 증폭기를 구비하는 광학 진동 드롭 생성 장치(OCA20, Dataphysics Instruments)를 사용하여 실시하였다. 드롭은 외경 1.65 mm의 스테인레스 스틸 침 끝에서 온도와 습도가 제어된 셀 내에 현탁되고 초당 500 이미지의 CCD 카메라(768x576 픽셀)로 관찰되었다. 진동 드롭 생성기(ODG) 기술은 진폭의 범위에 대한 고정 주파수에서의 드롭의 형태를 분석하여 형성된 필름의 기계적 강도를 특성화 한다(See Li et al. (1999); Padday, et al. (1969); Miano et al. (2006); and Miano et al. (2005)). 진폭은 드롭의 부피와 형태를 변화시키고 따라서 표면적도 변화시킨다.

동적 계면 장력은 드롭 형태의 프로필을 분석하여 결정된다. 중력 g 하에서 밀도 ρ의 펜던트 드롭의 Young-Leplace 모델은 다음 식에 의해 표면 장력 γ를 제공한다:

드롭이 평형되면, 드롭 부피는 고정 주파수에서 사인곡선적으로 변형되는 반면 진동의 진폭이 변화한다. 이 기술은 드롭의 표면 장력이 그 표면의 동적 변이 중에 드롭 표면에 대해 균일하게 남아 있는 것으로 가정한다. 그리하여 Gibbs 방정식에 따라 계면 팽창 계수 E^*를 결정할 수 있다:

상기 식에서, Re|El^*| 은 계면의 탄성 계수이다. 계면의 탄성 계수는 계면 구조의 중요성을 나타내고 계면의 탄성 특성을 나타낸다. Im|El^*|는 계면의 손실 계수이다.

마찰 스크리닝 실험을 Meyer 등(2006)의 방법에 의해 조직 상의 조직(심낭 상의 심낭) 기재로 핀온디스크(pin-on-disc) 마찰계를 사용하여 실시하였다. 새로운 조직-조직 결합이 이 연구에서 사용된 모든 새로운 용액에 사용되었다. 사용된 용액은 Unisol^® 대조용 식염수(Alcon, Inc.), OPTIVE^® (Allergan, Inc.), blink^® Tears (Abbott Medical Optics, Inc.) 및 눈과 같은 상태(소르비톨이 없는, pH 7.6)를 재연하는 ATDS이다. 시험된 4개의 용액 중 ATDS 만이 눈에 적용하였을 때 겔화(gelling) 작용을 나타내었다. 장치 조건은 분 당 30 전주기(full cycles)의 블링크율(blink rate), 2.5 cm/초의 블링크 속도, 및 8 kPA의 블링크 압력으로 정하였다. 마찰 스크리닝 전략은 다음과 같은 단계로 구성되었다: 먼저, 50 μl Unisol^® 대조용 식염수로 기준선을 측정하였다. 다음으로 세정 및 블링킹 전에 눈에 대한 용액 확산, 습윤 및 초기 정체의 시뮬레이션을 시험 제제 50 ul를 조직에 도포하여 수행하였다. 그런 다음, 접촉하여 조직 결합을 만들었다. 3개 조직 각각을 50 μl Unisol^®로 세정하고, 적용 1분 후와 2분 후에 측정하였다.

결과

도 2는 pH 7.9와 7.6에서 ATDS에 대한 전단율의 함수로서 정상류(SSF) 점도를 나타내는 그래프이다. 이 SSF 데이터는 pH가 7.9에서 7.6으로 감소할때 점도가 감소되고 pH 7.9와 7.6에서의 ATDS가 전단 박화 특성을 나타내는 것을 보이고 있다. 따라서 pH 7.9에서의 ATDS는 눈물막과 혼합될 때 전단 박화되고 더 낮은 pH 7.6으로 조절하여 효과적인 확산과 콘택트에 대한 흔들림을 줄이게 된다.

도 3은 0.0 w/v%, 0.5 w/v%, 1.0 w/v%, 및 1.4 w/v% 소르비톨을 포함하는 ATDS에 대한 전단율의 함수로서 정상류(SSF) 점도를 나타내는 그래프이다. SSF 데이터는 ATDS의 SSF 흐름 특성에 대한 소르비톨의 조절 효과를 나타내고 소르비톨 농도의 감소가 점도를 증가시키는 것을 나타낸다. 도 3은 갈락토만난과 보레이트 용액 중 소르비톨의 농도가 증가하면 그 용액의 측정된 점도가 감소하는 것을 나타내고 있다.

도 4는 pH 7.9와 7.6에서의 ATDS에 대한 드롭의 진폭 함수로서 진동 드롭 진폭 응력 스윕 탄성 계수(Re|El^*|)를 나타낸 그래프이다. 이 실험에서 고탄성계수는 물/공기 계면에서 더 많은 구조와 연관되어 있다. 응력 스윕 데이터는 물/공기 계면에서 ATDS의 탄성 기여의 중요성을 나타내고 있다. pH 7.9 및 7.6에서 ATDS는 계면에서 탄성 지배적이었다. 이 데이터는 ATDS가 도 2에 나타낸 데이터에 의해 입증되는 그의 박화 특성과 분산 특성에도 불구하고 탄성 구조를 유지하는 것을 나타낸다.

도 5는 0.0 w/v%, 0.5 w/v%, 1.0 w/v% 및 1.4 w/v%의 소르비톨을 포함하는 ATDS에 대한 토크의 함수로서 응력 스윕 tan(δ)를 나타내는 그래프이다. 낮은 tan(δ)는 더 큰 탄성과 연관되어 있다. 소르비톨의 감소는 ATDS의 탄성을 증가시킨다. 소르비톨을 포함하지 않는 제제는 최대 탄성과 최저 tan(δ)를 가진다. 이 실험은 갈락토만난 보레이트 용액의 중합체 구조가 소르비톨의 희석을 통해 증가하며, 이는 갈락토만난-보레이트 가교결합에서 더 많은 보레이트의 이용성을 반영하고 있음을 나타내고 있다.

도 6은 0.0 w/v% 및 1.4 w/v%의 소르비톨을 포함하는 ATDS에 대한 드롭의 진폭 함수로서 진동 드롭 진폭 스윕 탄성 계수(Re|El^*|)를 나타내는 그래프이다. 도 3의 데이터와 같이, 높은 탄성 계수는 계면에서의 더 많은 구조와 연관되어 있다. 이 실험은 소르비톨의 희석이 ATDS의 표면 탄성을 증가시키는 것을 보여준다. 또한 ODG 데이터는 2개의 ATDS가 모두 탄성 지배적이며 수성/공기 계면에서 겔과 같은 특성을 가지는 것을 보여준다.

도 7은 마찰 스크리닝 모델에서 시험 용액을 조직에 적용한 1분과 2분 후의 평균 마찰계수(Cof)를 나타내는 그래프이다. 사용된 시험 용액은 대조용 식염수, OPTIVE^®, blink Tears^® 및 눈 시뮬레이션 용액 중의 ATDS(소르비톨 불포함, pH 7.6)이다. 상기 Cof 데이터는 t= 1분과 t= 2분에서 측정한 다음에 시험 용액들 사이에 상당한 차이를 나타내었다. 대조용 식염수는 t= 1분과 t= 2분 모두에서 가장 높은 Cof를 가졌으며, blink Tears^®와 OPTIVE^®가 그 뒤를 이었다. 활성성분 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜과 히드록시프로필 구아를 함유하는 ATDS는 시험 용액 중 가장 낮은 Cof를 나타냈다.

도 8은 대조용 식염수, OPTIVE^®, blink Tears^® 및 소르비톨을 포함하지 않는 ATDS를 적용한 1분과 2분 후; 그리고 각각 제제에 대하여 3 블롯/Unisol^® 적용(1, 2, 3회 세정) 후에 기준선(Unisol^®, 대조용 식염수)과 비교된, 마찰 계수의 평균 감소율(%)을 나타낸 그래프이다.

마찰 계수(Cof)는 표면에 대한 제제 윤활성의 척도이다. Cof 데이터는 세정(post-rinse) 사이클을 실시한 후의 시험 용액들 간에 상당한 차이를 나타내었으며 세정 사이클을 거쳐서 낮은 마찰 계수를 유지하는 ATDS의 능력을 입증한다. 예를 들면, t= 1분, t= 2분, 세정 1 및 세정 3에서 ATDS에 대한 %Cof는 각각 82%, 83%, 85% 및 75%였다. 대조용 식염수, blink Tears^®, OPTIVE^® 및 ATDS에 대한 세정 3 시점에서의 평균 %Cof는 각각 3%, 6%, 11% 및 75%였다. ATDS는 심장막 조직 기재에 대해 시험 용액 중 가장 낮은 Cof를 유지하였다. 조직 기재에 ATDS를 적용했을 때 낮은 Cof 데이터와 세정 사이클 다음의 낮은 Cof 데이터의 지속은 도 2 내지 6에서 보여지는 바와 같이 ATDS의 벌크 및 계면 유변학 특성을 반영하는 것으로 생각된다.

실시예 3

실시예 1의 ATDS 제제를 식염수 대조 용액(Unisol^®)과 카르복시메틸셀룰로스/글리세린 제제 OPTIVE^®에 대해 2개의 생체 내 시험에서 비교하였다.

정체시간 시험

윤활성 점안액의 중요한 척도는 눈 표면 정체 또는 팽창시간의 평가이다. 본 발명의 갈락토만난-보레이트 용액(실시예 1의 ATDS 제제)의 평균 정체 시간을 형광측정기술을 사용하여 식염수 대조 용액(Unisol^®)과 비교하였다. 약 70 kD의 형광 표지된 덱스트란 추적물질(Molecular Probes, Eugene, Oregon)을 0.1 w/v%의 농도로 각각의 시험 제제에 첨가하였다. 스캐닝 형광광도계(Ocumetrics, Mountain View, California)를 사용하여 제제의 제거에 상응하는 시그널 감퇴를 관찰하였다. 25명의 안구 건조증 환자를 시험하였으며, 측정은 시험 제제를 적용한 후 대략 매 2분 마다 실시하였다.

시험 결과는, Lane 등(2009)이 보고한 바와 같이, ATDS 제제가 식염수 대조 용액 보다 상당히 오랫동안 유지된 것을 나타내었다(대조용 22분에 대하여 평균 정체 시간 31분). 통계적으로 유의성 있는(p=0.0003) 이 데이터는 상기한 시험관 내 시험과 일치한다. 예를 들면 도 8은 ATDS가 블링킹(blinking)의 효과를 재연하는 수회의 세척에도 불구하고 시험관 내에서 다른 용액(Unisol^® 및 Optive^® 포함)과 비교하여 낮은 마찰계수(Cof)를 유지하는 것을 나타내고 있다. 그러므로, ATDS 용액의 유변학 특성은 눈에 적용하였을 때 최고의 정체시간을 수행하는 것으로 보인다.

인터블링크 ( Interblink ) 간격 시력 감퇴

시 기능에 대한 건조 안구 효과는 블링크 사이의 시력 저하의 실시간 측정을 사용하는 인터블링크 간격 시력 감퇴(IVAD)를 시험하여 평가할 수 있다. 도 10은 OPTIVE^®(카르복시메틸셀룰로스(CMC)와 글리세린을 포함하는 인공 눈물)와 실시예 1의 ATDS 제제를 비교한 시험 결과를 나타낸 막대 그래프이다.

이 시험에서, 48명의 안구 건조 환자는 기간 사이에 7일의 워시아웃으로 무작위 방식으로 2개의 제품을 받았다. 환자가 인터블링크 기간 내에 최상의 교정 시력(BCA)을 유지할 수 있는 시간(초)으로 기록된 IVAD의 기초선 측정을 수행하였다. 시험 용액을 1 방울 적가하고, IVAD 측정을 15, 45, 및 90분에 반복하였다.

Torkildsen 등(2009)이 보고한 바와 같이, ATDS 제제로 처치된 환자는 Optive^® 제제와 비교하여 점안 90분 후에 BCVA의 1개 선 손실에 대해 상당히 지속되는 중간 시간을 가졌다. ATDS 제제는 기준선과 비교된 인터블링크 기간 내에 BCVA에서 적기에 58 % 증가하였고 CMC/글리세린 Optive^® 제제 보다 상당히 오래 지속(33%)되었다.

본 발명과 그의 구현예를 상세하게 기술하였다. 그러나, 본 발명의 범위가 본 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조방법, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정한 구현예에 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 목적 및/또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고, 다양한 변형, 치환 및 변이가 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 해당 분야의 숙련자는 본 명세서에 기술된 구체예와 실질적으로 동일한 결과를 얻거나 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 이후의 변형, 치환 및/또는 변이가 본 발명의 관련 구체예에 따라 사용될 수 있는 것임을 본 개시물로부터 용이하게 알 것이다. 따라서, 하기의 청구 범위는 이들의 범위 내에 본 명세서에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변이를 포함하도록 의도된다.

참고 문헌

하기 간행물은 그 전체가 참고용으로 여기에 통합되었다:

Claims

Ca²⁺, Mg²⁺및 Zn²⁺에서 선택되는 2가의 양이온을 5 ppm 미만으로 포함하며, 갈락토만난; 붕산, 붕산나트륨과 붕산칼륨 중에서 선택되는 보레이트; 및 소르비톨;을 포함하는 안과 제제.
제1항에 있어서, 갈락토만난이 0.1 w/v% 내지 2.0 w/v%의 농도로 존재하고, 보레이트가 0.2 w/v% 내지 2.0 w/v%의 농도로 존재하는 제제.
제1항에 있어서, 갈락토만난이 0.16 w/v% 내지 0.19 w/v%의 농도로 존재하고, 보레이트가 0.7 w/v%의 농도로 존재하는 제제.
제1항에 있어서, 갈락토만난이 구아, 히드록실프로필 구아 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 제제.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 소르비톨이 1.4 w/v%의 농도로 존재하는 제제.
제1항에 있어서, 보레이트가 붕산인 제제.
제1항에 있어서, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 보호제를 추가로 포함하는 제제.
제9항에 있어서, 보호제가 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 제제.
소르비톨을 첨가하여 갈락토만난과 보레이트의 가교결합을 방지하므로써 제제의 점도를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 갈락토만난과 보레이트를 포함하는 안과 제제로서, 보레이트는 붕산, 붕산나트륨과 붕산칼륨 중에서 선택되는 제제.
제11항에 있어서, 추가로 Ca²⁺, Mg²⁺및 Zn²⁺에서 선택되는 2가의 양이온을 5 ppm 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하며, 그에 따라 제제의 점도가 감소된 제제.
제1항에 있어서, 눈 윤활용 제제.
제1항에 있어서, 안과 약물 전달용 제제.
눈에 적용하였을 때 갈락토만난 보다 신속하게 눈물막에서 제거되는 소르비톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 갈락토만난과 보레이트를 포함하는 개선된 안과 제제로서, 보레이트는 붕산, 붕산나트륨과 붕산칼륨 중에서 선택되는 제제.
제15항에 있어서, 갈락토만난이 0.16 w/v% 내지 0.19 w/v%의 농도로 존재하고, 보레이트가 0.7 w/v%의 농도로 존재하는 개선된 안과 제제.
제16항에 있어서, 갈락토만난이 구아, 히드록실프로필 구아 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 개선된 안과 제제.
삭제
삭제
제15항에 있어서, 추가로 Ca²⁺, Mg²⁺및 Zn²⁺에서 선택되는 2가의 양이온을 5 ppm 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하며, 그에 따라 제제의 점도가 감소된 개선된 안과 제제.
제15항에 있어서, 글리세린, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리아크릴산 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 보호제를 추가로 포함하는 제제.