TWI606841B - 經穩定化的眼用半乳甘露聚糖調配物 - Google Patents
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Description
本申請案在35 U.S.C. §119下主張對2010年5月5日申請之美國臨時專利申請案第61/331,511號的優先權,該臨時專利申請案之全文在此併入本案以為參考資料。
本發明係有關於含半乳甘露聚糖的眼用調配物,且更明確地,係有關於含半乳甘露聚糖及其含量足以穩定化該調配物之黏度的二醇化合物之調配物。
眼用調配物通常包含可以該調配物得到所欲性質的化合物。當將這些調配物滴入眼內時,此等化合物之性質可幫助防止眼的問題,諸如生物黏附及經摩擦誘發的組織損傷之形成,並且可促進先前已損傷組織的天然癒合及康復。
典型上係研製具有目標黏度之調配物以確保令使用者感到舒適且不會導致非所欲副作用,諸如視力模糊。合適的調配物黏度可幫助確保用於乾眼症之眼用調配物可舒緩與乾眼有關的症狀及/或治療潛在病症。在藥物輸送應用中,可選擇眼用調配物的黏度以確保該調配物中所具有的藥劑可殘留在眼內,費時所欲時間。考慮到其重要性,在經過一段時間後,該等眼用調配物之黏度應該儘可能維持穩定。
該等調配物之黏度可藉貯存條件(例如環境溫度、貯存時間、環境光線等)而影響。而且,眼用調配物在使用前必需滅菌,且該滅菌方法(尤其熱滅菌)可大程度地影響此等調配物的黏度。
先前已描述利用半乳甘露聚糖-硼酸鹽系統的眼用調配物。頒予Asgharian之美國專利第6,403,609號,名稱為“Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate”描述此等系統且其全文在此併入本案以為參考資料。該半乳甘露聚糖與硼酸鹽的交聯作用為所述調配物之凝膠形成性質的主因。鎂業經用於瓜耳調配物以協助瓜耳的水合作用。見Vega-Cantu等人,“Effect of Magnesium and Iron on the Hydration and Hydrolysis of Guar Gum”Biomacromolecules,Vol.7:441-445,2006。
本發明之實施例一般而言係有關於含半乳甘露聚糖的眼用調配物。本發明者已非可預期地發現此等眼用調配物可包含二醇類以穩定化此等溶液之黏度。藉二元醇而進行該等眼用調配物之穩定化作用可以於高溫下使黏度損失減至最小且可確保該等調配物可安全地貯存較長的時間,且黏度不會損失。
本發明之半乳甘露聚糖包括,但不限於半乳甘露聚糖,諸如瓜耳及瓜耳衍生物。在其它實施例中,本發明該等調配物亦包含硼酸源,諸如硼酸。此外,本發明之調配物可選擇性包含亦業經發現可穩定化半乳甘露聚糖調配物的藥學上可接受之二價陽離子之鹽,諸如鎂、鋅及鈣。較佳調配物包含瓜耳或瓜耳衍生物、氣化鎂、及山糖醇。
除了別的應用,本發明之調配物可作為用於眼用治療劑之藥物輸送媒劑、人工淚液、及乾眼症治療劑。
本發明之另一實施例為用於穩定化含半乳甘露聚糖及硼酸鹽的眼用調配物之方法。該方法包括添加二醇、及可視需要選用的藥學上可接受二價陽離子鹽,諸如氯化鎂。
上述發明內容概括地描述本發明某些實施例之特徵及技術優勢。以下實施方式中會描述另外特徵及技術優勢。
本發明該等調配物包含一半乳甘露聚糖及一硼酸鹽之水性溶液。該半乳甘露聚糖及硼酸鹽之交聯性質可促成該等調配物之黏度。本發明係有關於二醇類(諸如山梨醇及丙二醇)可穩定眼用調配物之黏度(據推測係藉修飾該硼酸鹽及半乳甘露聚糖之交聯作用)的用途。在含此等聚合物之調配物的滅菌作用期間,此等二醇之用途亦可穩定該等半乳甘露聚糖聚合物的分子量。
該二醇山梨醇係用於本發明之較佳調配物中。然而,本發明之實施例可使用的二醇化合物包括,但不限於:親水性碳水化合物,諸如含順式二醇基團(已連接至相鄰碳原子之羥基)之山梨醇或甘露醇。本發明之其它二醇化合物包括聚乙二醇、聚丙二醇、及甘油。更特佳二醇化合物為山梨醇及甘露醇。該等二醇化合物係以約0.5至5.0w/v%之濃度、較佳約0.5至2.0w/v%之濃度存在於本發明該等調配物中。
本發明該等調配物可選擇性包含一藥學上可接受二價陽離子鹽,諸如氣化鎂。二價陽離子包括,但不限於:鎂、氯根、及鋅陽離子。一般而言,二價陽離子之濃度應該大於0.05w/v%、較佳濃度為0.05w/v%至0.25w/v%。
可用於本發明之半乳甘露聚糖類型典型上衍生自瓜耳樹膠、刺槐豆膠及塔拉膠。如文中使用,該名詞“半乳甘露聚糖”係指衍生自上述天然樹膠或含甘露糖或半乳糖分子團或兩基團作為主要結構組份的類似天然或合成樹膠。本發明之較佳半乳甘露聚糖係由具有藉(1-6)鍵合而連接之α-D-半乳吡喃糖基單元的(1-4)-β-D-甘露吡喃糖基單元之直鏈所製成。就較佳半乳甘露聚糖而言,D-半乳糖對D-甘露糖之比率通常可自約1:2至1:4不等。最佳為具有約1:2之D-半乳糖:D-甘露糖比率的半乳甘露聚糖。此外,該“半乳某露聚糖”定義亦包括該等多醣類之其它經化學性改質的變體。例如可對本發明之該等半乳甘露聚糖進行羥乙基、羥丙基及羧甲基羥丙基取代。當軟凝膠為所欲時,該等半乳甘露聚糖之非離子變體,諸如含烷氧基及烷基(C1-C6)之非離子變體更特佳(例如羥丙基取代)。最佳為在非-順式羥基位置內進行之取代。本發明之一半乳甘露聚糖的非離子取代實例為羥丙基瓜耳,其具約0.4之莫耳取代。亦可對該等半乳甘露聚糖進行陰離子取代。當強反應性凝膠為所欲時,陰離子取代更特佳。本發明之調配物中,一半乳甘露聚糖的存在濃度典型上為約0.01至約10w/v%、較佳約0.05w/v%至約2.0w/v%、且最佳約0.05至約0.5w/v%。本發明之較佳半乳甘露聚糖為瓜耳、羥丙基瓜耳、及羥丙基瓜耳半乳甘露聚糖。天然瓜耳,諸如藉2010年2月5日申請之美國專利申請公開案第2010/0196415號,名稱為“Process for Purifying Guar”中所揭示的方法而製成之瓜耳亦為較佳半乳甘露聚糖,該專利申請公開案之全文在此併入本案以為參考資料。
硼酸鹽典型上係以約0.05至約2.0w/v%且較佳約0.1至1.5w/v%之濃度存在。如文中使用,該名詞“硼酸鹽”係指硼酸之所有藥學上合適形式,其包括,但不限於:硼酸、及鹼金屬硼酸鹽,諸如硼酸鈉及硼酸鉀。硼酸為本發明之實施例所使用的較佳硼酸鹽。
可用於本發明該等組成物中之硼酸化合物為硼酸及其它藥學上可接受鹽,諸如硼酸鈉(硼砂(borax))及硼酸鉀。如文中使用,該名詞“硼酸鹽”係指硼酸鹽之所有藥學上合適形式。硼酸鹽為眼用調配物中之常用賦形劑,因為其在生理pH下具弱緩衝能力且具已為吾人所熟知的安全性,且與多種藥物及防腐劑具相容性。硼酸鹽亦具有固有抑菌及抑制真菌的性質,因此有助於該等組成物之保存。
本發明該等調配物可選擇性包含一或多種另外的賦形劑及/或一或多種另外的活性成份。常用於藥學調配物之賦形劑包括,但不限於:潤劑、滲性劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、及表面活化劑。其它賦形劑包含增溶劑、穩定劑、舒適增強劑、聚合物、軟化劑、pH調整劑及/或潤滑劑。可用於本發明之調配物中的各種賦形劑中之任一者包括水;水及水可混溶溶劑之混合物,諸如含0.5至5%非毒性水溶性聚合物之植物油或礦物油;天然產物,諸如海藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、梧桐膠、黃酸樹膠、角叉菜膠、瓊脂及金合歡膠;澱粉衍生物,諸如乙酸澱粉及羥丙基澱粉;以及其它合成產物,諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯、及較佳為交聯聚丙烯酸與這些產物的混合物。
本發明之實施例所使用的潤劑包括,但不限於:甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇、丙二醇及聚丙烯酸。更特佳潤劑為丙二醇及聚乙二醇400。
合適的滲性調整劑包括,但不限於:甘露醇、氯化鈉、甘油等。合適的緩衝劑包括,但不限於:磷酸鹽、乙酸鹽等、及胺基醇,諸如2-胺基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。合適的表面活化劑包括,但不限於:離子及非離子表面活化劑(然而較佳為非離子表面活化劑);RLM 100、POE 20鯨蠟硬脂醚,諸如 CS20;泊洛沙姆(poloxamer),諸如 F68;及嵌段共聚物,諸如2007年12月10日申請之美國專利申請公開案第2008/0138310號,名稱為“Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions”中所揭示的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)化合物,該專利申請公開案之全文在此併入本案以為參考資料。
文中揭示的該等調配物包含一或多種防腐劑。此等防腐劑的實例包括對-羥苯甲酸酯;過硼酸鈉;亞氯酸鈉;醇類,諸如氯丁醇,苄醇或苯基乙醇;胍衍生物,諸如聚六亞甲基甲脒胍、過硼酸鈉;聚四級銨-1(polyquaternium-1)或山梨酸。在某些實施例中,該調配物可具自保存性,因此不需要防腐劑。
本發明之調配物在眼科上適於施加至患者之眼睛。該名詞“水性”典型上表示其中該賦形劑為大於50重量%、更佳大於75重量%且尤其大於90重量%水的水性調配物。這些滴劑可自較佳為無菌的單一劑量安瓶輸送,因此使該調配物之抑菌組份成為非必要。或者,該等滴劑可自較佳包含一能自所輸送之該調配物取出任何防腐劑的裝置之多劑量瓶輸送,此等裝置在本項技藝中係已知。
為了與藉蒸發及/或疾病而導致的任何高滲性爭鬥,本發明該等調配物較佳具等滲性或微低滲性。其可能需要滲性劑以使該調配物之滲透壓達或接近210-320毫滲透壓莫耳/公斤(mOsm/kg)之位準。本發明該等調配物通常具有一在220-320mOsm/kg之範圍內的滲透壓,且較佳具有一在235-300mOsm/kg之範圍內的滲透壓。該等眼用調配物通常可經調配成無菌水性溶液。
亦可使用本發明該等化合物以投予藥學上活性化合物。此等化合物包括,但不限於:青光眼治療劑、疼痛緩解劑、抗炎性及抗過敏藥物、及殺菌劑。藥學上活性化合物之更具體實例包括倍他索洛爾(betaxolol)、噻嗎洛爾(timolol)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、碳酸酐酶抑制劑及前列腺素(prostglandins);多巴胺能拮抗劑;手術後抗高血壓藥劑,諸如對-胺基可樂定(clonidine)(安普樂定(apraclonidine));抗感染劑、諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、及托普黴素(tobramycin);非類固醇及類固醇消炎劑,諸如萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、奈帕芬胺(nepafenac)、舒洛芬(suprofen)、酮咯酸(ketorolac)、四氫皮質醇(tetrahydrocortisol)及地塞米松(dexamethasone);乾眼症治療劑,諸如PDE4抑制劑;及抗過敏藥物,諸如H1/H4抑制劑、H4抑制劑、及奧羅他定(olopatadine)。
亦預期本發明該等調配物所包含的成份濃度可不同。一般技術者可瞭解該等濃度可根據成份在特定調配物內之添加、取代、及/或減少而不同。
較佳調配物係使用可以使該調配物維持於6.5之pH至約8.0之pH下的緩衝系統製成。較佳之局部用調配物(尤其如上述之局部眼用調配物)具有一可適應該調配物所施用或投予的組織之生理pH。
在特殊實施例中,係每天一次投予本發明之調配物。然而,該等調配物亦可經調配適於以任何次數投予,其包括每週一次,每5天一次、每3天一次、每兩天一次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天8次、每小時或更高的次數。根據治療方案,此種給藥次數亦可維持不同的持續時間。一特定的治療方案之持續時間可自一次給藥至可延續數月或數年的方案。一般技術者熟悉用於特定病徵之治療方案的確定方式。
提供以下實例以進一步闡明本發明之精選實施例。
實例1為根據本發明一實施例之調配物。實例2摘述對本發明之調配物所進行的研究。
使用受控應力流變儀(AR 2000ex,TA Instruments,Inc.)評估本發明各種溶液及對照物溶液之黏度。該測定系統為具有0.58毫升之試樣體積的40毫米丙烯酸2°板錐。維持25℃ +/-0.1℃之溫度並將蓋子放在該測定系統上以防止該等溶液之蒸發。
在這些實驗中研究3種變數且結果摘述難下表1內。溶液89A為本實驗之對照物。於環境條件下之溶氧位準維持於7ppm不變。於10秒-1之剪切速率下的溶液89A之初黏度為10.97厘泊(cP)。於室溫下經5週後,黏度小降3.65%。於40℃之高溫下經5週後,黏度大降14.77%。
就所測試調配物而言,溶液89B具有最高初黏度。89B為僅移除溶氧之調配物。於10秒-1之剪切速率下的溶液89B之初黏度為17.62cP。於室溫下經5週後,黏度小降3.22%。於40℃下經5週後,黏度大降15.95%。在該穩定性之中,89B具有一類似的崩潰現象。然而,該初黏度可維持於0.1ppm溶氧之位準下。
溶液89C具有已添加至該調配物之0.19w/v% MgCl2。於10秒-1之剪切速率下的溶液89C之初黏度為14.55cP。於室溫下經5週後,黏度小降1.51%。於40℃下經5週後,黏度下降7.97%。具有鎂之溶液89C證明兼於室溫及高溫下,其初黏度及穩定性皆高於該對照物溶液(溶液89A)。
就該等經測試之調配物而言,含1.0w/v%山梨醇之溶液89D顯示最佳穩定性。於10秒-1之剪切速率下的溶液89D之初黏度為13.30cP。於室溫下經5週後,黏度小降0.68%。於40℃下經5週後,黏度下降2.85%。
添加各種二醇至一瓜耳及硼酸調配物(下表2內所示的試驗調配物)以評估調配物之穩定性(如藉黏度而表示)。將試樣加熱至78℃,費時15小時並使用上述技術測定黏度。結果摘述在表3內並顯示二醇為瓜耳及硼酸溶液之有效穩定劑,與該對照調配物比較,其可以使黏度損失減少約50%。
在下表4內所揭示的試驗調配物A-C中調配根據美國專利申請公開案第2010/0196415號(先前已併入本案以為參考資料)中所述之方法製成的具有3.0M道爾頓(Dalton)之天然瓜耳。在藉熱壓而滅菌後,測定於各調配物內之天然瓜耳的分子量。與調配物B及C比較,不含二醇化合物(山梨醇或甘油)之調配物A中的該天然瓜耳具有顯著較低的已測定分子量。在該滅菌方法進行期間,二醇化合物在該等瓜耳調配物中之使用對瓜耳之分子量有保護的影響。
本發明及其實施例業經詳細描述。然而,本發明之範圍並無意受限於該專利說明書內所描述的涵蓋任何製程、製造、物質的組成、化合物、裝置、方法、及/或步驟之特定實施例。只要不違背本發明之精神及基本特性,可對所揭示資料進行修飾、取代、及變異。因此,一般技術者自本揭示文可輕易瞭解根據本發明之此等相關實施例可利用能與文中所述之實施例進行實質上相同功能或獲得實質上相同結果的該等修飾、取代、及變異。因此,下述申請專利範圍有意將文中所揭示的製程、製造、物質的組成、化合物、裝置、方法、及/或步驟的修飾、取代、及變異涵蓋在其等之範圍內。
Claims (15)
- 一種黏度經穩定化的眼用調配物,其包含半乳甘露聚糖、硼酸鹽、二醇及氯化鎂;其中該二醇係以約0.5w/v%至約5.0w/v%之濃度存在;且其中該氯化鎂係以約0.05w/v%至約0.25w/v%之濃度存在。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該半乳甘露聚糖係以約0.1w/v%至約2.0w/v%之濃度存在,且該硼酸鹽係以約0.2w/v%至約2.0w/v%之濃度存在。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該半乳甘露聚糖係以約0.05w/v%至約0.5w/v%之濃度存在,且該硼酸鹽係以約0.1w/v%至約1.5w/v%之濃度存在。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該半乳甘露聚糖係選自以下所組成之群組:瓜耳(guar)、羥丙基瓜耳及其等之組合。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該二醇係選自以下所組成之群組:山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油及其等之組合。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該二醇為山梨醇或甘露醇。
- 如申請專利範圍第1項之調配物,其中該二醇係以約0.5w/v%至約2.0w/v%之濃度存在。
- 一種含半乳甘露聚糖、硼酸鹽及氯化鎂之眼用調配物,其特徵包括添加二醇以穩定化該調配物之黏度; 其中該二醇係以約0.5w/v%至約5.0w/v%之濃度存在;且其中該氯化鎂係以約0.05w/v%至約0.25w/v%之濃度存在。
- 一種如申請專利範圍第1項之調配物於製造一藥劑之用途,該藥劑係用於潤滑眼睛。
- 一種如申請專利範圍第1項之調配物於製造一藥劑之用途,該藥劑係用於將一藥學上活性劑輸送至眼睛,其進一步包含一藥學上活性劑。
- 一種用於製造無菌眼用調配物之方法,其包括:製備一含半乳甘露聚糖、硼酸鹽及氯化鎂之眼用調配物,其中該氯化鎂係以約0.05w/v%至約0.25w/v%之濃度存在;添加足以穩定化該調配物黏度的量之二醇,以形成經穩定化的眼用調配物,其中該二醇係以約0.5w/v%至約5.0w/v%之濃度存在;及將該經穩定化的眼用調配物滅菌。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該半乳甘露聚糖係以約0.05w/v%至約0.5w/v%之濃度存在,且該硼酸鹽係以0.7w/v%之濃度存在。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該半乳甘露聚糖係選自以下所組成之群組:瓜耳、羥丙基瓜耳及其等之組合。
- 如申請專利範圍第11項之方法,其中該二醇係選自以下所組成之群組:山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、聚 丙二醇及其等之組合。
- 如申請專利範圍第14項之方法,其中該二醇為山梨醇或甘露醇。
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