JP6180443B2 - 安定性が強化された水性医薬組成物 - Google Patents

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本願は、２０１２年２月１０日出願の米国仮特許出願第６１／５９７，４１６号に基づく優先権を主張する。

本発明は、好ましくは生理的ｐＨかまたはそれに近く、イオン化治療薬と、イオン成分と、グアーガムとを含む、水性医薬組成物に関し、グアーガムは、イオン化治療薬とイオン成分との間の相互作用を制限し、それにより組成物に安定性を与える。より具体的には、本発明は、好ましくは生理的ｐＨかまたはそれに近く、比較的高濃度のイオン化治療薬と、イオン成分と、グアーガムとを含む、水性医薬組成物、好ましくは水性点眼用、点耳用、または点鼻用組成物に関し、グアーガムは、イオン化治療薬とイオン成分との間の相互作用を制限し、それにより組成物に安定性を与え、組成物はまた、好ましくはシクロデキストリン等の可溶化剤をさらに含む。

多くの医薬組成物、特に点眼用、点耳用、および点鼻用組成物は、点眼薬、点耳薬、スプレー式点鼻薬、注射液等としてのこれらの組成物の送達が特に望ましく、水性組成物が、かかる送達のための特に望ましい機構を提供するため、水性組成物（すなわち、有意な量の水とともに形成される組成物）として形成される。

しかしながら、水性組成物の一欠点は、多くの治療薬が比較的低い水溶性を示すことである。したがって、多くの水性組成物は、水性組成物中で治療薬の所望の濃度を達成するために、界面活性剤、可溶化剤等の成分を含むことが要求される。しかしながら、これらの成分は、それら自体の欠点を有する。それらは、水中で比較的不安定になり得る。それらは、眼組織ならびに他のヒト組織を刺激する可能性がある。さらに、それらはしばしば、水性組成物内で比較的不溶性の治療薬を安定させることが困難であることを示す。さらに、これらの成分は、付加された溶解度以外に、組成物に任意のさらなる利点を提供することがほとんどない。なおさらに、これらの成分のうちの多くは、所望のレベルの溶解度を達成するために、比較的高濃度で使用されなければならず、水性組成物の不必要に高い浸透圧等、他の問題を引き起こす可能性がある。

治療薬を安定させるために比較的高濃度の界面活性剤、可溶化剤、またはそれらの組み合わせを使用する代わりに、またはそれに加えて、水性組成物のｐＨは、治療薬の溶解度を高めるために低下され得る。しかしながら、水性組成物のｐＨの低下は、特に望ましくない可能性がある。概して、ヒトの系は、身体の水性組成物（例えば、粘膜、涙液等）に対して特定のｐＨを維持する傾向がある。これは、眼および涙液に特に当てはまり、年齢および眼の健康に応じて、約６．８〜７．２のｐＨで維持される。比較的低いまたは高いｐＨの水性組成物が涙液に分注されるとき、それは、いくつかの望ましくない効果を引き起こす可能性がある。具体的に、分注後、眼は典型的に、その自然なｐＨに戻ろうとしてすぐに涙を出し始める。次に、眼への比較的高いまたは低いｐＨの水性組成物の導入は、眼の刺すようなおよび焼けるような感覚を引き起こす可能性がある。

これらの望ましくない効果はしばしば、眼に導入されている組成物の性質によって増強される。例えば、点眼用組成物に対して低いｐＨを維持するために、組成物は典型的に、その低いｐＨを維持するように設計される、１つ以上の緩衝液を含まなければならない。点眼用組成物が眼に導入されるとき、これらの緩衝液はしばしば、眼によって経験される流涙、焼けるような、および／または刺すような感覚を増強する。特に低いｐＨにおけるこの緩衝能力は、眼が克服するのが特に困難である可能性があり、これらの感覚を望ましくない時間にわたって残らせる。

治療薬の溶解度を増加させるための比較的高濃度の界面活性剤、可溶化剤、もしくはそれらの組み合わせの使用、および／またはｐＨの低下の代わりに、またはそれに加えて、治療薬はしばしば、それらが、より大きい溶解度を達成するために、水性組成物中でイオン化する（すなわち、電子電荷を有する）ことを可能にする方法で提供される。溶解度を増加させるためのこの機構もまた、少なくとも１つの有意な欠点に悩まされる。具体的に、イオン化治療薬は、水性組成物中の他のイオン成分と相互作用する（例えば、複合するまたははじく）可能性があり、組成物の動態、安定性等を不必要に変化させる。これは、保存された組成物に対して特に有害である可能性があり、それはしばしば、組成物の保存のための荷電した防腐剤に依存する。

点眼用および／または点鼻用組成物に対して、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎を治療するために、かつドライアイの治療に潜在的に役立つために使用される抗ヒスタミンは、水溶液中で安定することが特に困難であることが証明されている。例として、オロパタジンおよびエメダスチンは、水溶液内で比較的高濃度で提供することが困難であり、かかる高濃度で安定させることはさらにいっそう困難である。これらの治療薬が眼の刺激、かゆみ、充血等の治療に特に望ましく、比較的高濃度でより効果的であるため、これらの薬剤を安定させると同時に、上記の欠点の一部または全部を回避することが可能になることが特に望ましい。

上記を考慮して、本発明は、水性組成物内に望ましい溶解度および／または高濃度の治療薬を提供することができると同時に、従来の可溶化技術と関連した欠点のうちの１つ以上を回避することができる、医薬組成物に関する。本発明は加えてまたはあるいは、比較的高い程度の安定性を提供する、および／または眼上での組成物の保持を提供する、医薬組成物に関する。

本発明は、水性医薬組成物に関し、それは好ましくは、点眼用組成物である。組成物は、イオン化治療薬と、イオン成分と、グアーガムと、水とを含む。グアーガムは、そうでなければ組成物の安定性を低下させる、イオン化治療薬とイオン成分との間の相互作用を制限するのに十分な濃度で、組成物中に存在する。本明細書で使用される場合、そうでなければ組成物の安定性を低下させるイオン相互作用とは、グアーガムがないときに生じるイオン相互作用が、組成物中の測定可能な量のイオン化治療薬および／またはイオン成分を減少させることを意味する。かかる測定は、本明細書に提供される実施例を考慮して実施され、十分に理解される。組成物は好ましくは、少なくとも６．０であるが８．３以下であるｐＨを有する。

医薬組成物はまた、好ましくはシクロデキストリンである可溶化剤を含むことができる。イオン化治療薬は好ましくは、オロパタジンまたはエメダスチン等の抗ヒスタミン剤であるが、特に明記しない限り必要ではない。イオン成分は好ましくは、点眼用組成物の保存に好適なポリマー第４級アンモニウム化合物および塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）等の防腐剤である。眼科用用途に対して、組成物は好ましくは、点眼器中に配置される、約６．４〜約７．９のｐＨを有する、２００〜４５０の浸透圧を有する、またはそれらの任意の組み合わせである。組成物はまた、ホウ酸塩、ポリオール、またはそれらの組み合わせを含むことができる。

本発明はまた、眼、鼻、または耳の炎症を治療する方法を検討する。方法によると、本発明の組成物は、ヒトの眼、耳、または鼻に局所的に適用され、組成物は、点耳用、点眼用、または点鼻用組成物である。好ましい実施形態において、組成物を局所的に適用するステップは、点眼器から眼に組成物の点眼薬を分注することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
水性医薬組成物であって、
イオン化治療薬と、
イオン成分と、
前記イオン化治療薬と前記イオン成分との間の相互作用を制限するのに十分な濃度であり、それにより前記組成物に安定性を与える、グアーガムと、
水と、
を含み、
前記組成物は、少なくとも６．０であるが８．３以下である、ｐＨを有する、
水性医薬組成物。
（項目２）
可溶化剤をさらに含む、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記可溶化剤は、シクロデキストリンである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記イオン化治療薬は、抗ヒスタミン剤である、項目１、２、または３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記抗ヒスタミン剤は、オロパタジンおよびエメダスチンからなる群から選択される、項目４に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記オロパタジンは、オロパタジンＨＣｌであり、前記エメダスチンは、二フマル酸エメダスチンである、項目５に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記イオン成分は、防腐剤である、項目１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目８）
前記防腐剤は、ポリマー第４級アンモニウム化合物および塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記グアーガムは、天然グアーおよびヒドロキシプロピルグアーからなる群から選択される、項目１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物は、眼への局所適用に好適な点眼用組成物として製剤化される、項目１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記組成物は、点眼器中に配置される、約６．４〜約７．９のｐＨを有する、２００〜４５０の浸透圧を有する、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１２）
ホウ酸塩をさらに含む、項目１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１３）
ポリオールをさらに含む、項目１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１４）
眼、鼻、または耳の炎症を治療する方法であって、
ヒトの眼、耳、または鼻に、項目１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を局所的に適用することを含み、前記組成物は、点耳用、点眼用、または点鼻用組成物である、
方法。
（項目１５）
前記組成物は、点眼用組成物であり、前記組成物を局所的に適用する前記ステップは、点眼器から眼に点眼薬を分注することを含む、項目１４に記載の方法。

本発明は、イオン化治療薬と、イオン成分と、グアーガムとを含む水性医薬組成物の提供に基づく。グアーガムは、イオン化治療薬とイオン成分との間の相互作用を制限するのに十分な濃度で組成物中に存在し、それにより組成物に安定性を与える。グアーガムはまた、眼に一時的な苦痛緩和を与えるために、眼上で保持され得、ならびに／または眼の上および中の治療薬の保持および浸透を助けることができる。組成物はまた典型的に、グアーガムのゲル化を助けるためのホウ酸塩を含む。組成物は好ましくは、生理的ｐＨかまたはそれに近い。水性医薬組成物は、水性点眼用、点耳用、または点鼻用組成物として特に有用なことが分かっている。医薬組成物は、その特性から、点眼用組成物として特に好ましい。組成物は典型的に、比較的高濃度のイオン化治療薬を含む。組成物はまた、好ましくは、シクロデキストリン等の可溶化剤をさらに含む。

別段の指示がない限り、全ての成分量は、ａ％（ｗ／ｖ）ベースで示され、全ての治療薬濃度への言及は、遊離塩基の濃度である。

組成物は典型的に、治療量の治療薬を含む。治療薬は好ましくは、イオン化されている。組成物のイオン化治療薬は、組成物内でイオン化し、治療薬が組成物内で溶解したときにイオン電荷を有することを意味する。電荷は、負、正、またはそれらの組み合わせであってもよい。治療薬は、組成物内でそれ自体でイオン化してもよく、または組成物への曝露によって塩形態になる結果としてイオン化してもよい。

組成物の治療薬はまた、典型的に、比較的不水溶性になる（すなわち、比較的低い程度の溶解度を有する）。本発明に関して、比較的低い程度の溶解度を有する治療薬とは、治療薬が０．０１％未満、より典型的には、０．００５％未満である水への溶解度を示すことを意味する。本明細書で使用される場合、水への溶解度は、特に明記しない限り、２５℃および大気圧で決定されるものとする。これらの比較的不水溶性の治療薬は典型的に、疎水性である。したがって、これらの薬剤は典型的に、０．３より大きい、より典型的には、０．８より大きい、より典型的には、１．５より大きい、および２．７より大きい、または５．０より大きい可能性さえある、ログＤを有する。

本明細書で使用される場合、ログＤは、２つの相、オクタノール相および水相のそれぞれにおける治療薬の全ての形態の濃度の合計（イオン化＋非イオン化）の比率である。分配係数の測定のために、水相のｐＨは、ｐＨが化合物の導入によって有意に乱されないように、７．４に緩衝される。１つの溶媒中の溶質の様々な形態の濃度の合計の、もう一方の溶媒中のその形態の濃度の合計に対する比率の対数は、ログＤと呼ばれる。

本発明の組成物の媒体は典型的に、水単独と比較して治療薬を可溶化するための強化された能力を示す。本明細書で使用される場合、組成物の媒体は、治療薬が除去されていること、または組成物に添加されていないことを除いて、組成物と同一である。例えば、０．５ｗ／ｖ％のオロパタジン、１ｗ／ｖ％の賦形剤１、１ｗ／ｖ％の賦形剤２、１ｗ／ｖ％の賦形剤３、および水のみを含む水性組成物に対する媒体は、１ｗ／ｖ％の賦形剤１、１ｗ／ｖ％の賦形剤２、１ｗ／ｖ％の賦形剤３、および水のみを含む水性組成物である。組成物の媒体は典型的に、水によって可溶化され得る治療薬の量の少なくとも１１０重量％、より典型的には、少なくとも１２０重量％、およびさらにより典型的には、少なくとも１３０重量％、ならびに少なくとも１５０重量％の可能性さえある、治療薬の量を可溶化することができる。媒体および水が溶解させることができる治療薬の量は、水への溶解度に関して本明細書に考察される同一の条件で決定されるべきである。

好ましい治療薬は、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、または両方の症状を緩和するものである。好ましくは、これらの薬剤は、本発明の水性組成物をイオン化し、典型的に、比較的不水溶性である。抗ヒスタミン剤は、特に望ましい。好適な抗ヒスタミン剤としては、エメダスチン、オロパタジン、マピナスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン、ケトチフェン、アゼラスチン、セチラジン、およびフェキソフェナジンが挙げられるがこれらに限定されない。概して、これらの薬剤は、上記のように、薬学的に許容される塩の形態で添加される。抗ヒスタミン剤の薬学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩（例えば、ジフマル酸塩）、酒石酸塩、およびクエン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩および亜鉛塩等の金属塩；ならびにトリエチルアミン付加塩（トロメタミンとしても既知である）、モルホリン付加塩およびピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩が挙げられる。特に好ましい治療薬としては、オロパタジンＨＣｌ、二フマル酸エメダスチン、または両方が挙げられる。

オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号に開示された方法によって得られ得る既知の化合物であり、その内容全体は、あらゆる目的のために、本明細書において参照することにより本明細書に組み込まれる。オロパタジンは、抗ヒスタミン（ならびに抗コリン剤）および肥満細胞安定剤である。オロパタジンは、選択的ヒスタミンＨ１拮抗薬である。含まれるとき、本発明の組成物は、少なくとも０．１％、より典型的には、少なくとも０．３３％または０．５５％、さらに典型的には、少なくとも０．６５％または０．６７％、さらに典型的には、少なくとも０．７％、しかし典型的には、１．５％以下、より典型的には、１．０％以下、さらに典型的には、０．８％以下、０．７５％以下の可能性がある、および０．７２％または０．６％以下の可能性さえあるオロパタジンを含有し、オロパタジンの濃度は典型的に、オロパタジンが塩として組成物に添加される場合、遊離塩基形態のオロパタジンの濃度を表す。これらのオロパタジン濃度の下限は、後期アレルギー症状を軽減する水性点眼用溶液中のオロパタジンの有効性が、０．５ｗ／ｖ％より大きいオロパタジンの濃度で改善を示し始め、約０．７ｗ／ｖ％以上（例えば、少なくとも０．６５ｗ／ｖ％、少なくとも０．６７ｗ／ｖ％、または少なくとも０．６８ｗ／ｖ％）のオロパタジンの濃度で、後期アレルギー症状の軽減の統計的に有意な改善を示し始めることが分かっているため、特に重要である。有利に、本発明の組成物に対して、より低い濃度（例えば、少なくとも０．５０ｗ／ｖ％、少なくとも０．５５ｗ／ｖ％、または少なくとも０．６０ｗ／ｖ％）は、後期アレルギー症状の軽減の有意な改善、および場合によっては統計的に有意な改善さえ示し得る。

本発明の溶液組成物で使用するためのオロパタジンの最も好ましい形態は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ−［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンがこの塩形態で本発明の組成物に添加されるとき、０．７７％の塩酸オロパタジンは、０．７％のオロパタジン遊離塩基に相当し、０．８８％の塩酸オロパタジンは、０．８％のオロパタジン遊離塩基に相当し、０．９９％の塩酸オロパタジンは、０．９％のオロパタジン遊離塩基に相当する。

組成物中に溶解されるとき、オロパタジンは典型的に、実質的に全体的に、または全体的にイオン化される。オロパタジンは、そのカルボン酸基により負電荷を、およびその第三級アミン基により正電荷を有する。

エメダスチンは、Ｈ１拮抗薬である。含まれるとき、本発明の組成物は、少なくとも０．０１％、より典型的には、少なくとも０．０３％、少なくとも０．０５％の可能性さえあるが、典型的には、０．５％以下、より典型的には、０．３％以下、および０．１５％以下の可能性さえあるエメダスチンを含有し、エメダスチンの濃度は典型的に、エメダスチンが塩として組成物に添加される場合の、遊離塩基形態でのエメダスチンの濃度を表す（すなわち、二フマル酸エメダスチンとして）。

本明細書で使用される場合、グアーガムは、グアーガム自体およびグアーガムから得られるガラクトマンナンを指す。本明細書で使用される場合、用語「ガラクトマンナン」は、主要な構成成分として、マンノースもしくはガラクトース部分、または両方の基を含有する、上記の天然ガムまたは同様の天然もしくは合成ガムから得られる多糖類を指す。本発明の好ましいグアーガムは、（１−６）結合によってα−Ｄ−ガラクトピラノシル単位が付着された、（１−４）−β−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖で構成される。好ましいグアーガムでは、Ｄ−ガラクトース対Ｄ−マンノースの比率は変化するが、概して、約１：２〜１：４になる。グアーガムは、非シスヒドロキシル位置で置換され得る。本発明のグアーガムの非イオン置換の例は、約０．４のモル置換を伴う、ヒドロキシプロピルグアーである。０．０１〜１．２（例えば、約０．４）のモル置換が好ましい。カチオン性、非イオン性、およびアニオン性グアーガム、またはそれらの組み合わせが使用され得る。グアーガムへのアニオン置換は、強反応性ゲルが望ましいとき、特に好ましくあり得る。グアーガムは典型的に、約０．０１〜約１０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％、および最も好ましくは約０．１〜約０．５ｗ／ｖ％の濃度で、本発明の組成物中に存在する。本発明の好ましいグアーガムは、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、およびヒドロキシプロピルグアーガラクトマンナンである。２０１０年２月５日出願の「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｇｕａｒ」と題する、米国特許出願公開第２０１０／０１９６４１５号（その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるプロセスによって生成されるグアー等の天然グアーもまた、好ましいグアーガムである。

本明細書で使用される場合、用語「ホウ酸塩」は、ホウ酸、フェニルボロン酸等の有機ホウ酸塩、ならびにホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム等のアルカリ金属ホウ酸塩が挙げられるがこれらに限定されない、全ての薬学的に好適な形態のホウ酸塩を指す。ホウ酸は、本発明の実施形態で使用される好ましいホウ酸塩である。ホウ酸塩は、ほぼ生理的ｐＨである弱い緩衝能力、ならびに幅広い薬剤および防腐剤とのよく知られている安全性および適合性により、点眼用製剤中の一般的な賦形剤である。ホウ酸塩はまた、固有の静菌および静真菌特性を有し、したがって、組成物の保存を助ける。含まれるとき、ホウ酸塩は典型的に、約０．０５〜約２．０ｗ／ｖ％、および好ましくは約０．１〜１．５ｗ／ｖ％の濃度で存在する。

本発明のイオン成分は、本発明の組成物中に溶解されるときに電荷を示す、任意の化学物質であってもよい。しかしながら、好ましい実施形態において、イオン成分は、組成物中に溶解されるときに電荷を示す、防腐剤である。防腐剤の例としては、ポリマー第４級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、アレキシジン、それらの組み合わせ等が挙げられるがこれらに限定されない。これらの防腐剤のうち、ポリマー第４級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組み合わせが好ましい。

本発明の組成物で有用なポリマー第４級アンモニウム化合物は、抗菌効果を有し、眼科的に許容されるものである。この種の好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号、同第４，０２７，０２０号、同第４，４０７，７９１号、同第４，５２５，３４６号、同第４，８３６，９８６号、同第５，０３７，６４７号、および同第５，３００，２８７号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ ９１／０９５２３号（Ｄｚｉａｂｏ ｅｔ ａｌ．）に開示される。最も好ましいポリマーアンモニウム化合物は、２，０００〜３０，０００の間の数平均分子量を有する、別名ＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標）またはＯＮＡＭＥＲＭ（登録商標）として知られる、ポリクオタニウム１である。好ましくは、数平均分子量は、３，０００〜１４，０００の間である。

使用されるとき、ポリマー第４級アンモニウム化合物は概して、組成物の約０．０００１ｗ／ｖ％より大きい、より典型的には、約０．０００９ｗ／ｖ％より大きい、およびさらに典型的には、約０．００１ｗ／ｖ％より大きい量で、本発明の組成物中で使用される。さらに、ポリマー第４級アンモニウム化合物は概して、組成物の約０．０３ｗ／ｖ％未満、より典型的には、約０．００５ｗ／ｖ％未満、さらに典型的には、約０．００３ｗ／ｖ％未満である量で、本発明の組成物中で使用される。

使用されるとき、塩化ベンザルコニウムは概して、組成物の約０．００１ｗ／ｖ％より大きい、より典型的には、約０．００３ｗ／ｖ％より大きい、さらに典型的には、約０．００７ｗ／ｖ％より大きい量で、本発明の組成物中で使用される。さらに、ポリマー第４級アンモニウム化合物は概して、組成物の約０．５ｗ／ｖ％未満、より典型的には、約０．０５ｗ／ｖ％未満、さらに典型的には、約０．０２ｗ／ｖ％未満である量で、本発明の組成物中で使用される。

本発明の組成物はまた、好ましくは、治療薬の可溶化を助けるために、可溶化剤、好ましくはシクロデキストリン誘導体、およびより好ましくはβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、または両方を含む。β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはそれらの組み合わせは典型的に、少なくとも０．５％ｗ／ｖ、より典型的には、少なくとも１．０％ｗ／ｖ、および少なくとも１．３％ｗ／ｖの可能性さえあるが、典型的には、６．０％ｗ／ｖ以下、典型的には、４．２％ｗ／ｖ以下、および２．８％ｗ／ｖ以下の可能性さえある濃度で、組成物中に存在する。

特定の組成物中の特定量のβ−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体、またはそれらの組み合わせは典型的に、使用される誘導体の種類または種類の組み合わせによって決まる。１つの特に望ましいβ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）等のヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンである。１つの特に望ましいγ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰ−γ−ＣＤ）等のヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンである。別の特に望ましいβ−シクロデキストリン誘導体は、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＡＥ−β−ＣＤ）、特にスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）である。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、および／またはスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン誘導体の組み合わせが、単一の組成物中で採用されてもよいが、典型的には、３つのうちの１つのみを、唯一のまたは実質的に唯一の（すなわち、少なくとも９０重量％のシクロデキストリン成分）シクロデキストリン誘導体として使用することが望ましいと考えられる。

ＨＰ−β−ＣＤが唯一のまたは実質的に唯一のβ−シクロデキストリン誘導体として採用されるとき、それは典型的に、少なくとも０．５％ｗ／ｖ、より典型的には、少なくとも１．０％ｗ／ｖ、さらに典型的には、少なくとも１．３％ｗ／ｖであるが、典型的には、６．０％ｗ／ｖ以下、典型的には、４．２％ｗ／ｖ以下、および典型的には、２．７％ｗ／ｖ以下である濃度で、組成物中に存在する。ＨＰ−γ−ＣＤが唯一のまたは実質的に唯一のγ−シクロデキストリン誘導体として採用されるとき、それは典型的に、少なくとも０．５％ｗ／ｖ、より典型的には、少なくとも１．０％ｗ／ｖ、さらに典型的には、少なくとも１．３％ｗ／ｖであるが、典型的には、６．０％ｗ／ｖ以下、典型的には、４．２％ｗ／ｖ以下、および典型的には、２．７％ｗ／ｖ以下である濃度で、組成物中に存在する。ＳＡＥ−β−ＣＤが唯一のまたは実質的に唯一のβ−シクロデキストリン誘導体として採用されるとき、それは典型的に、少なくとも０．３％ｗ／ｖ、より典型的には、少なくとも０．７％ｗ／ｖ、さらに典型的には、少なくとも０．９％ｗ／ｖであるが、典型的には、３．４％ｗ／ｖ以下、典型的には、１．９％ｗ／ｖ以下、および典型的には、１．３％ｗ／ｖ以下である濃度で、組成物中に存在する。

ＨＰ−β−ＣＤは、商品生産物であり、医薬品グレードのＨＰ−β−ＣＤは、種々の源から、例えば、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉにその本社を有するＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨまたはＷａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに本社を置くＡＳＨＬＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳから購入され得る。ＨＰ−γ−ＣＤは、商品生産物であり、医薬品グレードのＨＰ−γ−ＣＤは、種々の源から、例えば、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉにその本社を有するＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨまたはＷａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙに本社を置くＡＳＨＬＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＩＮＧＲＥＤＩＥＮＴＳから購入され得る。ＳＡＥ−β−ＣＤは、米国特許第５，１３４，１２７号および同第５，３７６，６４５号の教示の基づき形成され得、それらは、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、概して、精製されたＳＡＥ−β−ＣＤを使用することが好ましい。精製ＳＡＥ−β−ＣＤは好ましくは、米国特許第６，１５３，７４６号および同第７，６３５，７７３号の教示に従って形成される。精製ＳＡＥ−β−ＣＤは、ＣｙＤｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）から商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で市販されている。

本発明の組成物中のγ−シクロデキストリン誘導体およびβ−シクロデキストリン誘導体に関して、不必要に高濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が、特に塩化ベンザルコニウムおよび／またはポリマー第４級アンモニウム化合物が保存剤として採用されるとき、組成物の保存有効性を有意に妨げる可能性があることが分かっている。したがって、より低い濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が、典型的には好ましい。しかしながら、有利に、治療薬の可溶化におけるγ−シクロデキストリン誘導体およびβ−シクロデキストリン誘導体の能力が、非常に強く、比較的低い濃度のγ−シクロデキストリン誘導体および／またはβ−シクロデキストリン誘導体が、水溶液中で有意な濃度の治療薬を可溶化することができることも分かっている。

本発明の製剤は、１つ以上の追加の賦形剤を含んでもよい。医薬製剤中で一般的に使用される賦形剤としては、粘滑剤、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の賦形剤としては、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、軟化剤、ｐＨ調節剤、および／または潤滑剤が挙げられる。種々の賦形剤のいずれも、水；０．５〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油等の水および水混和性溶媒の混合物；アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、寒天、およびアカシア等の天然生成物；酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン誘導体；およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、および好ましくは架橋ポリアクリル酸等の他の合成生成物；ならびにそれらの生成物の混合物を含む、本発明の製剤で使用され得る。

本発明の実施形態で使用される粘滑剤としては、グリセリン、プロピレングリコール等のシスジオール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸が挙げられるがそれらに限定されない。特に好ましい粘滑剤は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００である。

好適な張力調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられるがそれらに限定されない。好適な緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩等、および２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）等のアミノアルコールが挙げられるがそれらに限定されない。好適な界面活性剤としては、２００７年１２月１０日出願の、「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＯ−ＰＢＯ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題する、米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号（その内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、イオンおよび非イオン界面活性剤（非イオン界面活性剤が好ましいが）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０等のＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８等のポロキサマー、およびポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシブチレン）化合物等のブロック共重合体が挙げられるがそれらに限定されない。

本発明の製剤は、対象の眼への適用に眼科的に好適である。用語「水性」は典型的に、賦形剤が＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、および具体的に＞９０重量％の水である、水性製剤を示す。これらの点眼薬は、好ましくは無菌であってもよく、したがって製剤の静菌成分を不必要にする、単回投与アンプルから送達されてもよい。あるいは、点眼薬は、好ましくは、それが送達される際に、製剤から任意の防腐剤を抽出するデバイスを含んでもよい、複数回投与ボトルから送達されてもよく、かかるデバイスは、当該技術分野において既知である。

本発明の製剤は好ましくは、蒸発および／または疾病によって引き起こされる涙の任意の高浸透圧と闘うために、等張性またはわずかに低張性である。これは、製剤の浸透圧を、２１０〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）またはそれに近いレベルにさせるために、等張化剤を必要とし得る。本発明の製剤は概して、２００〜４００または４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、好ましくは２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、およびより好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。点眼用製剤は、無菌水溶液として製剤化される。

また、本発明の製剤を含む成分の濃度が変化する可能性があることも考えられる。当業者は、濃度が、所与の製剤中の成分の添加、置換、および／または除去に応じて変化する可能性があることを理解するであろう。

好ましい製剤は、約５．５〜約８．５のｐＨ、より典型的には、約６．０〜約８．３のｐＨ、およびより典型的には、約６．４〜約７．９のｐＨで製剤を維持する緩衝系を使用して調製される。局所用製剤（上記のように、特に局所点眼用製剤）が好ましく、それは、製剤が適用または分注される組織と実質的に一致する生理的ｐＨを有する。

概して、本発明の組成物は、眼の角膜に局所的に点眼薬として組成物を分注するように構成される、点眼薬中に提供されることが好ましい。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、組成物がＵＳＰ防腐剤有効性要件、ならびに水性医薬組成物に対する他の防腐剤有効性基準を満たすことを可能にする、十分な抗菌活性を有する、複数回投与点眼用組成物である。

米国および他の国／地域における複数回投与点眼用溶液に対する防腐剤有効性基準が、以下の表に記載される。

^１ヨーロッパ薬局方には２つの防腐剤有効性「Ａ」および「Ｂ」がある。

ＵＳＰ２７に関して上記で識別される基準は、ＵＳＰ、特にＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、およびＵＳＰ２６の以前の版に記載される要件と実質的に同一である。

利点および問題の克服
本発明の医薬組成物は、それに先行する医薬組成物と比較して、複数の利点のいずれか１つまたは任意の組み合わせを提供することができる。１つの主な利点として、潜在的にホウ酸塩の存在下でのグアーガムは、別のイオン成分（例えば、電荷を帯びた防腐剤）と電荷を帯びたイオン化治療薬との相互作用を限定し、それにより、組成物の安定性、および特に組成物中のイオン成分の安定性を強化する。さらなる追加または代替の利点として、組成物は、比較的不溶性の治療薬に特に望ましい、治療薬の強化された溶解度を示すことができる。オロパタジンＨＣｌからのオロパタジンおよび二フマル酸エメダスチンからのエメダスチン等の一般のイオン化治療薬は、理論によって束縛されないが、グアーおよびホウ酸塩の両方が組成物中に存在するとき、グアー／ホウ酸塩複合体の修飾によって引き起こされると考えられている、相乗的溶解度を示す。さらに、かつ理論によって束縛されないが、ホウ酸塩およびシクロデキストリンが組成物中に存在するとき、グアーガムは、シクロデキストリンの少なくとも一部分と電荷を帯びた複合体を形成すると考えられ、この複合体は、治療薬の相対的高濃度の改善された安定性のための機構であると考えられる。さらに別の追加または代替の利点として、グアーガムは、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、または他の眼の炎症等、眼の炎症状態から、ほぼ瞬時の一時的な苦痛緩和を提供することができ、早期緩和レベルを提供し、典型的に、治療薬によって提供される緩和がその後に続く。なおさらなる追加または代替の利点として、グアーガムは、その粘弾特性により、より長い期間、眼表面上に治療薬を維持するのを助けることができ、それにより潜在的に、眼上での保持を通して、治療薬の角膜浸透および／または治療薬の有効性を強化する。これは、より低い濃度の治療薬が、治療薬の有効性の任意の有意な損失なく、組成物中で使用されることを可能にし得る。

出願人は、本開示における全ての挙げられた参考文献の内容全体を明確に組み込む。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、または上の好ましい値および下の好ましい値のリストのいずれかとして示されるとき、これは、範囲が別々に開示されているかどうかにかかわらず、任意の上側の範囲制限または好ましい値および任意の下側の範囲制限または好ましい値のいずれかの対から形成される、全ての範囲を明確に開示すると理解されるものとする。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、特に指定のない限り、その範囲は、その終点、ならびにその範囲内の全ての整数および分数を含むよう意図される。範囲が定義されるとき、本発明の範囲が、列挙された特定の値に限定されるよう意図されない。

本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施の考慮から、当業者には明らかとなるであろう。本明細書および実施例は、例示目的としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲およびその同等物によって示されるよう意図される。

以下の表Ａは、本発明の医薬組成物の例示的な好ましい製剤に好適な例示的な成分、およびそれらの成分に対する所望の重量／体積の割合のリストを提供する。以下の表Ａが例示的であること、ならびにある特定の成分が表に追加または表から除去されてもよいこと、およびある特定の成分の濃度が、特に明記しない限り、製剤が本発明の範囲内にとどまることができる間、変更されてもよいことが理解されるものとする。

表Ａ中の重量／体積％が、それらの重量／体積％の±１０％、±２０％、±３０％、±９０％またはそれ以上変化し得ること、およびそれらの変動が、本発明の成分に対して範囲を作成するために特に使用され得ることを理解されたい。例えば、±２０％の変動を伴う１０％の成分重量／体積％は、８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積割合の範囲を有することができることを意味する。

以下の実施例は、本発明の選択された実施形態をさらに例示するために示される。点眼用医薬組成物の分野の当業者によく知られている手順を用いて、実施例に示される製剤を調製した。

実施例１：天然グアー製剤中のオロパタジン
この実験は、オロパタジンおよび天然グアーを含有する一時的に緩和するドライアイ／アレルギー製剤の安定性を実証する。３つの試作製剤を作製し、ＥＴＯ滅菌したＬＤＰＥの不透明なＤｒｏｐＴａｉｎｅｒ（登録商標）（ＯＤＴ）ボトルおよび透明ガラスアンプル中に充填した。それらの組成物は、表１−１に列挙される。様々な安定性条件（室温、４０℃、５０℃、６０℃、凍結／融解、ライトキャビネット）下での、天然グアー溶液Ａ、Ｂ、およびＣを有するオロパタジンに対する０、３、６、１５週目の安定性研究からの結果を監視した。３つの溶液Ａ、Ｂ、およびＣの全部に対する、天然グアーを有するオロパタジンの１５週間の安定性研究の結果および安定性の傾向は、表１−２、１−３に要約される。

表１〜３に示されるように、１０〜１５％のＢＡＣが製剤Ｂ（天然グアーなしの製剤）中で失われた。したがって、天然グアーは、製剤安定性に役立つ。製剤ＡおよびＣに対する化学的および物理的安定性結果からの結論は以下の通りである。
化学的安定性：
● オロパタジンの予測保存可能期間は、両方の容器中で２４ヶ月を超える。
● ＢＡＣの予測保存可能期間は、ＬＤＰＥ−ＯＤＴボトル中では２４ヶ月を超えるが、ガラスアンプル中では２４ヶ月未満である。
物理的安定性：
● 粘度は、高温（＞５０℃、両方の容器に対して）で不安定であり、したがって好ましくは、光阻害（ＬＩ）条件下で保存される。
● ｐＨおよび浸透圧は安定している。それらの予測保存可能期間は、両方の容器に対して２４ヶ月を超える。
● 製剤の目視観察試験は、全ての試料が試験期間全体を通して透明であることを示す。
製剤は、安定していることが証明され、化学的および物理的安定性に基づき、２年間の保存可能期間が予測され得る。

実施例２：ＨＰ−グアー製剤中の二フマル酸エメダスチン
この実験は、エメダスチンおよびＨＰ−グアーを含有する一時的に緩和するドライアイ／アレルギー製剤の安定性を実証する。試作製剤を作製し、ＥＴＯ滅菌した透明ガラスアンプルに充填した。組成物は、表２−１に列挙される。様々な安定性条件（室温、４０℃、凍結／融解、ライトキャビネット）下での、０、３、６、１３、２６週目の安定性研究からの結果を監視した。ＨＰ−グアーを有するエメダスチンの２６週間の安定性研究の結果および安定性の傾向は、以下の表２−２、２−３に要約される。

結論：
化学的および物理的安定性結果からの結論は以下の通りである。
化学的安定性：
● 二フマル酸エメダスチンの予測保存可能期間は、２４ヶ月を超える。
● ＰＱの予測保存可能期間は、光阻害（ＬＩ）条件下で（室温（ＲＴ）で）２４ヶ月を超え、（高温で）２４ヶ月未満である。
物理的安定性：
● 粘度は高温（＞４０℃）で不安定であり、したがって好ましくは、光阻害（ＬＩ）条件下で保管される。
● ｐＨおよび浸透圧は安定している。予測保存可能期間は、２４ヶ月を超える。
● 製剤の目視観察試験は、全ての試料が試験期間全体を通して透明であることを示す。
製剤は、安定していることが証明され、室温での化学的および物理的安定性に基づき、２年間の保存可能期間が予測され得る。

実施例３ 追加の賦形剤を有する天然グアー中の高用量オロパタジン溶解度
これらの実験は、追加の賦形剤、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を有する天然グアー製剤中の０．５％〜１％のオロパタジンの溶解度を実証する。０．１１１％〜１％の２０個の溶解度範囲を評価するために、試作製剤を作製した。様々な濃度のＨＰＣＤを製剤中で使用した。製剤をガラスシンチレーション瓶およびＬＤＰＥ Ｄｒｏｐ−Ｔａｉｎｅｒ中に充填した。それらの組成物は、表３−１〜表３−３に列挙される。製剤を、紫外線光を使用して透明度に関して評価した。

実施例４

結論：
● １％のオロパタジン製剤は、これらの特定の製剤に対して３％未満のＨＰＣＤを沈殿させる。
● ０．１７％の天然グアーおよび約５％以上のＨＰＣＤでは、１％の濃度のオロパタジンは、約７の生理的ｐＨで可溶化する。
● 製剤（１５５２８−８１Ｄおよび１５５２８−８１Ｅ）は透明であり、ｐＨは、−２０℃〜室温のサイクルの５回の凍結／融解後に、ｐＨ７．０で安定している。

実施例５
表５−１：０．１７％の天然グアーおよび１％〜６％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）中に０．５％および１．０％のオロパタジンを含有する製剤組成物。この実験は、グアーおよびシクロデキストリンの組み合わせによって溶解度を最適化する。

実施例５

結論：
● ０．５％および１％のオロパタジン製剤は、２回目または３回目の凍結−融解サイクルのそれぞれの後、約１％および３％未満のＨＰＣＤを沈殿させた。
● オロパタジン製剤中の０．１７％の天然グアーおよびＨＰＣＤ中の約２％または４％以上への増加では、溶解度は、７の生理的ｐＨで０．５％および１％増加する。
● 製剤（Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＨ）は透明であり、ｐＨは、−２０℃〜室温のサイクルの４回の凍結／融解後に、７．０で安定している。
● ０．５％および０．６％のオロパタジンを、０．１７％のグアーと一緒に可溶化することができる、７の生理的ｐＨにおけるシクロデキストリンの濃度はそれぞれ、約２％および４％シクロデキストリンである。

実施例６

結論：
● ０．７％のオロパタジン製剤は、室温、４０℃、５０℃で１６週間後、ならびに６０℃、ライトキャビネット、ならびに３つの凍結−融解（−１８℃〜室温）サイクル条件の６週間後、７の生理的ｐＨにおいて、オロパタジン製剤中の５％のＨＰＣＤおよび０．１７％の天然グアーと共に透明である。
● 製剤の物理（浸透圧、粘度、ｐＨ、透明度）および化学（オロパタジンおよびＢＡＣ）は、１６週間の安定性研究中安定しており、それは、この加速研究から、２年間の保存可能期間安定性を予測し得る。

Claims (9)

1. 水性医薬組成物であって、
   オロパタジンおよびエメダスチンからなる群から選択される、イオン化治療薬と、
   塩化ベンザルコニウムである、イオン成分と、
   前記イオン化治療薬と前記イオン成分との間の相互作用を制限するのに十分な濃度であり、それにより前記組成物に安定性を与える、グアーガムと、
   シクロデキストリンと、
   水と、
   を含み、
   前記組成物は、少なくとも６．０であるが８．３以下である、ｐＨを有する、
   水性医薬組成物。
2. 前記オロパタジンは、オロパタジンＨＣｌであり、前記エメダスチンは、二フマル酸エメダスチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記グアーガムは、天然グアーおよびヒドロキシプロピルグアーからなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記医薬組成物は、眼への局所適用に好適な点眼用組成物として製剤化される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 前記組成物は、点眼器中に配置される、約６．４〜約７．９のｐＨを有する、２００〜４５０の浸透圧を有する、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. ホウ酸塩をさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. ポリオールをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 眼、鼻、または耳の炎症を治療するための請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物であって、
   前記医薬組成物はヒトの眼、耳、または鼻に局所的適用されることを特徴とし、前記医薬組成物は、点耳用、点眼用、または点鼻用組成物である、
   医薬組成物。
9. 前記医薬組成物は、点眼用組成物であり、前記医薬組成物の局所的適用は、点眼器から眼に点眼薬を分注することを含む、請求項８に記載の医薬組成物。