BR112018067570B1 - Composições antimicrobianas contendo poliquatérnio - Google Patents

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Mingqi Bai
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Abstract

A presente invenção refere-se a composições que fornecem eficácia de conservação aprimorada. A presente invenção refere-se, ainda, a composições contendo composto poliquatérnio que têm atividade fungicida melhorada. Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições oftálmicas que compreendem um composto poliquatérnio, um poliol ou combinação de polióis, composto de borato e uma mistura antimicrobiana que compreende eletrólitos e nutrientes.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[0001] O presente pedido reivindica o benefício da data de depósito anterior do pedido de patente provisório US 62/303.939, depositado em 4 de março de 2016, cuja totalidade está aqui incorporada a título de referência como se inteiramente apresentado aqui.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a composições que fornecem eficácia de conservação aprimorada. A presente invenção refere-se, ainda, a composições contendo composto poliquatérnio que têm melhor atividade fungicida. Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a composições oftálmicas que compreendem um composto poliquatérnio, um poliol ou combinação de polióis, composto de borato e uma mistura antimicrobiana que compreende eletrólitos e nutrientes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] As soluções oftálmicas são soluções estéreis, isentas ou substancialmente isentas de partículas estranhas e/ou microorganismos para instilação ao olho. Para certas aplicações, as soluções oftálmicas não contêm medicamentos e são usadas apenas como soluções de lubrificação, substituição de lágrimas e/ou lavagem dos olhos. As soluções oftálmicas podem conter, também ingredientes farmacolo- gicamente ativos e podem ser usadas para tratar condições oculares relacionadas ao ambiente como olho seco, alergias, infecções oculares, como o olho rosado, irritações oculares secundárias ou conjuntivite, ou distúrbios oculares estruturalmente relacionados, como glaucoma. As mesmas podem também ser usadas por optometristas como composições midriáticas para dilatar as pupilas de pacientes durante exames oftalmológicos.
[0004] Para evitar a introdução de agentes infecciosos no olho, é de importância crítica que as soluções oftálmicas tenham e mantenham propriedades microbicidas por meio da preservação adequada destas soluções em seus recipientes de armazenamento entre os usos. Os compostos poliquatérnios são polímeros policatiônicos que são usados como tensoativos na indústria de cuidados pessoais. Algumas têm propriedades microbicidas, e são úteis como conservantes em soluções oftálmicas e/ou lentes de contato.
[0005] Um problema com os compostos poliquatérnios, incluindo o composto específico poliquatérnio-42, é sua capacidade limitada de fornecer eficácia fungicida robusta. Existe, portanto, uma necessidade por composições úteis como soluções oftálmicas que têm eficácia fungicida otimizada, particularmente, contra o fungo Aspergillus brasi- liensis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Os presentes inventores constataram que composições tendo atividade fungicida otimizada e eficácia de conservação total podem ser obtidas pela combinação de: i) compostos poliquatérnios, ii) opcionalmente, polióis, iii) boratos e iv) uma mistura antimicrobiana que compreende eletrólitos e nutrientes conforme descrito em maiores detalhes abaixo.
[0007] Os presentes inventores constataram, ainda, que as composições contendo composto poliquatérnio com atividade fungicida otimizada podem ser obtidas pela combinação de: i) compostos poli- quatérnios e um sacarídeo selecionado a partir de monossacarídeos, dissacarídeos, isômeros dos mesmos e misturas dos mesmos, conforme descrito em maiores detalhes abaixo.
[0008] As composições da presente invenção satisfazem os critérios de aceitação dos Critérios EP B (definidos abaixo), apresentando uma redução logarítmica em micro-organismos fúngicos selecionados a partir do grupo que consiste em Candida albicans, Aspergillus brasi- liensis e misturas dos mesmos maior ou igual a 1 log de redução após 14 dias quando testados de acordo com os Critérios EP B, ou opcionalmente, uma redução logarítmica maior ou igual a 2 (ou cerca de 2) de reduções logarítmicas após 14 dias quando testadas de acordo com os Critérios EP B.
[0009] A presente invenção se refere a composições que compreendem: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combi-nação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composi-ção total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição.
[0010] A presente invenção refere-se, ainda, ao uso de tais composições para o tratamento ou prevenção de condições oculares como olho seco, alergia ocular (como causada por esporos de plantas [por exemplo, pólen ou ambrosia]), e irritações secundárias dos olhos como aquelas causadas por água clorada, poeira ou partículas de fumaça.
[0011] A presente invenção refere-se, ainda, a composições que compreendem a seguinte formulação: a. de cerca de 0,01% p/v (peso/volume) a cerca de 0,2% p/v de vasoconstritor; b. de cerca de 0,0015% p/v a cerca de 0,0036% p/v de poli- quatérnio 42; c. de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,2% p/v de polietileno glicol 400; d. de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,3% p/v de glicerina; e. de cerca de 0,004% p/v a cerca de 0,6% p/v de borato; f. de cerca de 0,05% p/v a cerca de 0,2% p/v de lactato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; g. de cerca de 0,003% p/v a cerca de 0,4% p/v, opcionalmente, 0,003% a cerca de 0,04% p/v de glicose; h. de cerca de 0% p/v a cerca de 2,5% p/v de hipromelose; e i. água.
[0012] A presente invenção refere-se, ainda, a composições que compreendem: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; e b) de cerca de 0,002% p/v a cerca de 1% p/v, de um saca- rídeo selecionado a partir de monossacarídeo, dissacarídeo, isôme- ros dos mesmos ou misturas dos mesmos.
[0013] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para impedir o crescimento de organismos fúngicos (ou vivos) viáveis, ou reduzir o número de organismos fúngicos viáveis (tais como mofos [por exemplo, Aspergillus brasiliensis]) em um ambiente ou meio (como um meio de cultura; uma composição; ou o ambiente fechado ou aberto de um recipiente contendo uma composição em que o recipien- te é, respectivamente, fechado ou aberto), que compreende as etapas de; a.) preparar uma composição que compreende: i) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v, da composição total, de um composto poliquatérnio; e ii) de cerca de 0,002% p/v a cerca de 1% p/v, de sacarí- deo selecionado a partir de monossacarídeo, dissacarídeo, isômeros dos mesmos ou misturas dos mesmos; e b.) administrar (ou adicionar) a composição ao ambiente ou meio.
[0014] A presente invenção refere-se, ainda, a métodos para melhorar a eficácia de conservação total de uma composição líquida, compreendendo a etapa de combinar: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combinação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composição total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição.
[0015] A presente invenção ainda refere-se, ainda, a métodos pa ra melhorar a atividade fungicida de uma composição líquida, compreendendo a etapa de combinar: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combi-nação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composi-ção total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0016] Conforme indicado acima, a presente invenção refere-se a composições que compreendem um composto poliquatérnio como poliquatérnio-42, um composto de poliol (ou mistura de polióis), um composto de borato e uma mistura antimicrobiana.
[0017] As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente nas etapas, nos elementos essenciais e nas limitações da invenção aqui descritos, bem como em quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. Para uso na presente invenção, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "incluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo so- mente em". Para uso na presente invenção, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.
[0018] Exceto quando indicado ao contrário, todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como uma admissão que é técnica anterior em relação à presente invenção. Além disso, todos os documentos aqui incorporados a título de referência só estão aqui incorporados na medida em que não sejam inconsistentes com este relatório descritivo.
[0019] Em certas modalidades, a presente invenção, conforme aqui revelada, pode ser praticada na ausência de qualquer composto ou elemento (ou grupo de compostos ou elementos) que não esteja especificamente revelado neste documento.
Compostos poliquatérnios
[0020] As composições da presente invenção compreendem um composto poliquatérnio. O termo "poliquatérnio" é a designação INCI (Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos, "International Nomenclature for Cosmetic Ingredients") para vários polímeros policatiônicos que são usados na indústria de cuidados pessoais. Esses polímeros têm centros de amônio quaternário no polímero. O INCI aprovou ao menos 37 polímeros diferentes sob a designação poli- quatérnio. Eles são moléculas catiônicas. Alguns têm propriedades antimicrobianas e têm aplicação específica em condicionadores, xampus, géis para cabelo, fixadores para cabelo, tinturas para cabelos, e soluções para lentes de contato. Polímeros diferentes são distinguidos pelo valor numérico que se segue à palavra "poliquatérnio". Os números são atribuídos na ordem na qual eles foram registrados e não se referem a sua estrutura química. Alguns dos compostos de amônio quaternário mais comuns incluem aqueles genericamente chamados na técnica de poliquatérnio.
[0021] Em algumas modalidades, a composição irá conter um ou mais de um composto poliquatérnio com um peso molecular ponderal médio de cerca de 150 a cerca de 15.000 Daltons, opcionalmente, de cerca de 200 a cerca de 13.500 Daltons ou, opcionalmente, de cerca de 250 a cerca de 12.000 Daltons em um nível de cerca de 0,0005% p/v a cerca de 0,1000% p/v ou de cerca de 0,0010% p/v a cerca de 0,0200% p/v, ou de cerca de 0,0010% p/v a cerca de 0,0050% p/v da composição total.
[0022] Exemplos de compostos poliquatérnios adequados incluem, mas não se limitam a, poliquatérnio-1, poliquatérnio-10, poliquatérnio-42 ou misturas. Em uma modalidade da presente invenção, o composto po- liquatérnio é poliquatérnio-42.
[0023] O poliquatérnio-1 é também conhecido como etanol, 2,2',2''- nitrilotris-, polímero com 1,4-dicloro-2-buteno e N,N,N',N'-tetrametil-2- buteno-1,4-diamina. O poliquatérnio-10 é também conhecido como hi- droxietilcelulose quaternizada. O poliquatérnio-42 é também conhecido como dicloreto de poli[oxietileno(dimetilimino)etileno(dimetilimino)etileno]. Borato
[0024] As composições da presente invenção também compreendem um borato. Para uso na presente invenção, o termo "borato" refere- se a ácido bórico, sais de ácido bórico e outros boratos farmaceutica- mente aceitáveis, ou combinações dos mesmos. Os boratos adequados incluem, mas não se limitam a, ácido bórico; sais de metais alcalinos como borato de sódio, borato de potássio; sais de metais alcalinoterro- sos, como borato de cálcio ou borato de magnésio; sais de metais de transição como borato de manganês; e misturas dos mesmos.
[0025] O composto de borato pode estar presente na composição da presente invenção em concentrações de cerca de 0,004% p/v a cerca de 1,5% p/v, opcionalmente, de cerca de 0,01% p/v a cerca de 1,2% p/v ou, opcionalmente, de cerca de 0,06% p/v a cerca de 1,0% p/v da composição total.
Mistura antimicrobiana
[0026] As composições da presente invenção compreendem, também, uma mistura antimicrobiana que compreende um ou mais nutrientes e, opcionalmente, um ou mais eletrólitos.
[0027] Os nutrientes úteis na mistura antimicrobiana da presente invenção incluem, mas não se limitam a, sais de lactato (como lactato de sódio ou lactato de potássio), sais de fosfato (como fosfato de sódio, fosfato dissódico e fosfato de potássio), monossacarídeos (como glicose, frutose ou galactose), dissacarídeos, citratos (como ácido cítrico, citrato de sódio, citrato de potássio) e misturas dos mesmos.
[0028] Em certas modalidades, os nutrientes incluem (são selecionados de ou selecionados a partir do grupo que consiste em) lactato, glicose e misturas dos mesmos. Os presentes inventores observaram que a glicose fornece uma contribuição significativa para a atividade fungicida das misturas antimicrobianas. O lactato segue a glicose em relação à significância de sua contribuição para a atividade fungicida da mistura antimicrobiana. E, em certas modalidades, quando combinado com a glicose, a combinação de lactato/glicose fornece um grau ainda mais alto de atividade fungicida que a glicose sozinha.
[0029] Embora tenha sido observado que o citrato, o ácido ascór- bico ou a glicina, individualmente, contribuem minimamente para a atividade fungicida da mistura antimicrobiana, descobriu-se que a combinação de citrato, lactato e glicina otimiza a contribuição fungicida de cada um dentre a glicose ou o lactato para a mistura antimicro- biana, com o maior aprimoramento observado quando a glicose e o lactato são combinados com citrato, ácido ascórbico e glicina.
[0030] Em certas modalidades, a mistura antimicrobiana compreende adicionalmente eletrólitos úteis na mistura antimicrobiana da presente invenção incluindo, mas não se limitando a, sais de metais alcalinoterro-sos, como sais inorgânicos de metal alcalinoterroso, e misturas dos mesmos. Exemplos adequados incluem sais de potássio como cloreto de potássio e fosfato de potássio), sais de magnésio (como cloreto de magnésio), sais de sódio (como cloreto de sódio); contra-ânions como cloreto e misturas dos mesmos.
[0031] Em certas modalidades, o(s) nutriente(s) e o(s) eletrólito(s) estão presentes na mistura antimicrobiana de modo que quando incorporados para formar as composições da presente invenção: i) a concentração total de nutrientes na composição total da presente invenção seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 2,0 mmol/L a cerca de 3,0 mmol/L, ou opcionalmente, de cerca de 2,8 mmol/L a cerca de 3,0 mmol/L da composição; e, quando incorporado, ii) a concentração total de eletrólitos, na composição total da presente invenção, seja de cerca de 20 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 30 mmol/L a cerca de 70 mmol/L, ou opcionalmente, de cerca de 40 mmol/L a cerca de 60 mmol/L da composição
[0032] Em certas modalidades, um ou mais, opcionalmente, dois ou mais, opcionalmente, três ou mais, opcionalmente, quatro ou mais dos nutrientes e, opcionalmente, um ou mais, opcionalmente, dois ou mais, opcionalmente, três ou mais, opcionalmente, quatro ou mais dos eletrólitos estão presentes na mistura antimicrobiana de modo que: A. a concentração total de nutrientes na composição da presente invenção compreenda os nutrientes individuais nas seguintes concentrações: i) uma concentração de lactato de cerca de 0 mmol/L a cerca de _ 10,0 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 6,0 mmol/L; ou, opcionalmente, 2,0 mmol/L a cerca de 3,0 mmol/L da composição total; ii) uma concentração de citrato de cerca de 0 mmol/L a cerca de 0,5 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 0,01 mmol/L a cerca de 0,10 mmol/L; ou, opcionalmente, 0,025 mmol/L a cerca de 0,050 mmol/L da composição total; iii) uma concentração de fosfato de cerca de 0 mmol/L a cerca de 10 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 1 mmol/L a cerca de 5 mmol/L; ou opcionalmente, 1,5 mmol/L a cerca de 2,5 mmol/L da compo-sição total; iv) uma concentração de glicose de cerca de 0,1 mmol/L a cerca de 25 mmol/L, opcionalmente, de cerca de 0,1 mmol/L a cerca de 10 mmol/L; ou opcionalmente, 0,1 mmol/L a cerca de 0,4 mmol/L da composição total; e B. opcionalmente, a concentração total de eletrólitos na com-posição total da presente invenção compreende os eletrólitos individuais nas seguintes concentrações: i) uma concentração de potássio de cerca de 24 mmol/L a cerca de 28 mmol/L da composição total; ii) uma concentração de sódio de cerca de 5 mmol/L a cerca de 10 mmol/L da composição total; iii) uma concentração de magnésio de cerca de 0,50 mmol/L a cerca de 0,80 mmol/L da composição total; iv) uma concentração de cloreto de cerca de 23 mmol/L a cerca de 28 mmol/L da composição total.
[0033] Em certas modalidades, o ácido ascórbico está presente em uma concentração não superior a 0,001% p/v, opcionalmente, de cerca de 0,00002% p/v a cerca de 0,0001% p/v, ou opcionalmente, de cerca de 0,00001% p/v a cerca de 0,00002% p/v, da composição total.
[0034] Em certas modalidades, a mistura antimicrobiana é isenta de, ou substancialmente isenta de, cálcio, bicarbonato, aminoácidos de baixo peso molecular e/ou íons de zinco. O termo "substancialmen- te isento", para uso na presente invenção, significa uma concentração menor que 1% (ou cerca de 1%), opcionalmente, menor que 0,1% (ou cerca de 0,1%), opcionalmente, menor que 0,01% (ou cerca de 0,01%), opcionalmente, menor que 0,001% (ou cerca de 0,001%), ou opcionalmente, menor que 0,0001% (ou cerca de 0,0001%). Exemplos de aminoácidos de baixo peso molecular incluem, mas não se limitam a, L-alanina, β-alanina, ácido α-amino adípico, ácido α-aminobutirico, ácido Y—aminobutírico, ácido α-aminoisobutirico, arginina, asparagina, ácido aspártico, citrulina, creatina, ácido glutâmico, glicina, histidina, leucina, norleucina, ornitina, fenilalanina, fofosserina, sarcosina, treo- nina e valina.
[0035] Em certas modalidades, a glicina está presente em uma concentração não superior a 0,0010% p/v, opcionalmente, de cerca de 0,00001% p/v a cerca de 0,0002% p/v, ou opcionalmente, de cerca de 0,00002% p/v a cerca de 0,0001% p/v, da composição total.
[0036] Os inventores observaram adicionalmente que mono e dissacarídeos como glicose realmente melhoram a atividade fungicida de compostos poliquatérnios como poliquatérnio-42. Isso é surpreendente já que o meio ágar-glicose é prescrito para a pré-cultura de fungos para disponibilidade em testes de eficácia de conservação.
[0037] Monossacarídeos adequados para uso com os compostos poliquatérnios sozinhos ou como parte da mistura antimicrobiana incluem, mas não se limitam a (ou, são selecionados a partir do grupo que consiste em), glicose, frutose, galactose, isômeros dos mesmos e misturas dos mesmos.
[0038] Os dissacarídeos adequados ao uso com os compostos po- liquatérnios ou sozinhos ou como parte da mistura antimicrobiana incluem, mas não se limitam a (ou, são selecionados do grupo que consiste em), sacarose, lactulose, lactose, maltose, α,α -trealose, β,β-trealose, α,β-trealose, celobiose, quitobiose, kojibiose, nigerose, isomaltose, so- forose, laminaribiose, gentiobiose, turanose, maltulose, palatinose, gen- tiotreulose, manobiose, melibiose, melibiulose, rutinose, rutinulose, xilo- biose, isômeros dos mesmos e misturas dos mesmos.
[0039] Em certas modalidades, os mono e/ou dissacarídeos estão presentes em composições contendo o composto poliquatérnio a uma concentração de cerca de 0,002% p/v a 1% (ou cerca de 1%) p/v, opcionalmente, de cerca de 0,002% p/v a cerca de 0,8% p/v ou, opcionalmente, de cerca de 0,003% p/v a cerca de 0,4% p/v, da composição total.
Poliol
[0040] Em certas modalidades, as composições da presente invenção podem compreender, ainda, um poliol ou uma combinação de po- lióis. Em certas modalidades, a presença de componentes adicionais, como os compostos farmaceuticamente ativos, pode exigir a adição de um poliol ou uma combinação de polióis. Como usado na presente invenção, e exceto quando indicado em contrário, o termo "poliol" deve se referir a qualquer composto que tem ao menos dois grupos - OH. Os polióis podem ser lineares ou circulares, substituídos ou não substituídos, ou misturas dos mesmos, contanto que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Esses compostos de poliol incluem açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar, ácidos urônicos e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os polióis são açúcares, álcoois de açúcar e ácidos de açúcar, incluindo, mas não se limitando a: manitol, glicerina (glicerol), propileno glicol, polietileno glicol, sorbitol e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os po- lióis são polissorbato 80, manitol, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, glicerina ou misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o po- liol é glicerina. Em outras modalidades, o poliol é uma combinação de polióis como glicerina e propileno glicol ou glicerina e sorbitol.
[0041] O poliol (ou combinações do mesmo) pode, opcionalmente, estar presente na composição da presente invenção em concentrações de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v, opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,7% p/v, ou opcionalmente, de cerca de 0,4% p/v a cerca de 1,5% p/v da composição total.
Teste de eficácia de conservação
[0042] As composições da presente invenção satisfazem os requisitos do teste de eficácia de conservação, conforme descrito na FARMACOPEIA EUROPEIA 8.0 (FARMACOPEIA EUROPEIA 8.0, 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation) (doravante denominada "Critérios EP B"). Os Critérios EP B exigem uma redução na contagem de células viáveis das bactérias (Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) de ao menos 1,0 log de redução da contagem inicial calculada em 24 horas, em ao menos 3,0 log de redução em 7 dias do valor medido anteriormente e não de 0,5 log de aumento do valor anterior medido (isto é, sem aumento) em 28 dias, e uma redução na contagem de células viáveis de fungos (Candida albicans e Aspergillus brasiliensis) de ao menos 1,0 log da contagem inicial calculada em 14 dias e nenhum aumento em 28 dias a partir do valor medido anterior. Os critérios de satisfação dos Critérios EP B estão resumidos na Tabela A.Tabela A
[0043] O método de operação do teste de eficácia de conservação descrito na FARMACOPEIA EUROPEIA 8.0 inclui as etapas de operação (i) a (v) (abaixo) e as seguintes bactérias como micro-organismos de teste: 1. Pseudomonas aeruginosa: (Bactéria; ATCC 9027; NCIMB 8626; CIP 82.118) 2. Staphylococcus aureus: (Bactéria; ATCC 6538; NCTC 10788) 3. Candida albicans: (Levedura; ATCC10231; NCPF 3179; IP 48.72) 4. Aspergillus brasiliensis: (Mofo; ATCC 16404; IMI 1490076; IP 1431.83)
[0044] Quando necessário, micro-organismos como Escherichia coli e similares podem ser adicionados como o micro-organismo de teste. (i) Os 5 tipos de cepas de micro-organismos acima mencionados para serem usados para o teste são inoculados sobre a superfície de um meio ágar em "slant" (inclinado) e pré-cultivados. Como o meio ágar para pré-cultura, um meio ágar de digestão de caseína de soja é usado para bactérias e um meio ágar-glicose de Sabouraud é usado para fungos. As bactérias são pré-cultivadas a 30 a 35 °C durante 18 a 24 horas, Candida albicans é pré-cultivada a 20 a 25 °C durante 40 a 48 horas, e Aspergillus brasiliensis é pré-cultivada a 20 a 25 °C durante 1 semana ou até que seja obtida boa espo rulação. (ii) As culturas bacterianas e de C. albicans são colhidas com o uso de um fluido em suspensão estéril contendo 9 g/L de cloreto de sódio R, ajustando-se a contagem microbiana para cerca de 108 microorganismos por mililitro. Para coletar as culturas A. Brasiliensis, um fluido em suspensão estéril contendo 9 g/L de cloreto de sódio R e 0,5 g/L de polissorbato 80 é usado, ajustando-se a contagem microbiana para cerca de 108 micro-organismos por mililitro. (iii) As amostras adequadas das suspensões de cultura coletadas (ii) são removidas e o número de unidades formadoras de colônia por mililitro em cada suspensão é determinado por contagem plaqueada ou por filtração em membrana. Esse valor serve para determinar a contagem de inóculos de micro-organismo e a linha de base para o teste. (iv) Amostras das composições a serem testadas são transferidas para um recipiente estéril contendo um filtro esterilizador de 0,22 mícron (como um filtro Durapore® (fluoreto de polivinilideno) situado acima de um vaso de recepção hermeticamente vedado. Com o uso de uma bomba à vácuo laboratorial (como uma bomba não lubrificante GAST), um vácuo diferencial de aproximadamente 33 kPa (250 mm Hg) é aplicado através de uma abertura no filtro de ar estéril no vaso de recepção para transferir as composições de amostra através do filtro de esterilização para dentro do vaso de recepção estéril. (v) Amostras de composições filtradas de (iv) são dispensadas em recipientes esterilizados separados. As composições de amostra são inoculadas com o micro-organismo de teste de (ii) a 105 a 106 células/mL e misturadas vigorosamente (até homogeneidade) para preparar uma amostra misturada. A amostra misturada é preservada a 20 a 25 °C com proteção contra a luz. (O vol ume da suspensão de inóculo de (i) não deve exceder 1% do volume da composição da amostra). (vi) Após a conservação das amostras misturadas de (v) durante 24 horas a partir do início da conservação, amostras adequadas são removidas de cada recipiente, na hora "zero" (após o período de conservação de 24 horas), e em intervalos adequados depois disso de acordo com o micro-organismo que está sendo avaliado e o número de unidades formadoras de colônia por mililitro em cada amostra misturada é determinado por contagem plaqueada ou por filtração em membrana. (A atividade antimicrobiana residual das composições de amostra precisa ser eliminada por diluição, filtração ou uso de um ativador específico.)
[0045] Após a operação do itens (i) a (vi) acima mencionados, quando a contagem de células viáveis de todas as bactérias mencionadas acima (Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) na solução mista diminui em 1 log ou mais 24 horas após a inoculação, diminui 3 log ou mais 7 dias após a inoculação, e aos 28 dias após a inoculação não aumenta em relação ao nível obtido 7 dias após a inoculação, e a contagem de células viáveis de fungos (Candida albicans e Aspergillus brasiliensis) diminui em 1 de log ou mais 14 dias após a inoculação e aos 28 dias após a inoculação não aumenta em relação ao nível obtido 14 dias após a inoculação, o critério do teste de eficácia de conservação dos Critérios EP B é satisfeito.
Componentes opcionais
[0046] As composições da presente invenção podem compreender, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais in-gredientes ativos adicionais. Os excipientes comumente usados incluem, mas não se limitam a, demulcentes, agentes de tonicidade, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes (diferentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção) e tensoativos. Outros excipientes compreendem agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes acentuadores de conforto, polímeros, emolientes, agentes de ajuste de pH (diferentes e além dos ácidos orgânicos da presente invenção), e/ou lubrificantes. Qualquer um dentre uma variedade de excipientes pode ser usado nas composições da presente invenção incluindo água, misturas de água e solventes miscíveis em água, como óleos vegetais ou óleos minerais compreendendo de 0,5% a 5% de polímeros solúveis em água não tóxicos, produtos naturais, como ágar e acácia, derivados de amido, como acetato de amido e hidroxipropilamido, e também outros produtos sintéticos, como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, poli(éter metilviní- lico), poli(óxido de etileno) e, de preferência, poli(ácido acrílico) reticulado e misturas dos mesmos.
[0047] Os demulcentes ou agentes suavizantes usados em modalidades da presente invenção incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose (como hidroxietilcelulose, metilcelulose, hidroxipropi- lmetilcelulose (ou hipromelose) ou misturas dos mesmos), glicerina, polivinilpirrolidona, poli(óxido de etileno), poli(glicol etilênico), glicol propilênico e poli(ácido acrílico). Em certas modalidades, glicol propi- lênico e poli(glicol etilênico) 400 são os demulcentes. Em certas modalidades, a glicerina, além de seu uso como um agente de ajuste de tonicidade, pode também agir como um demulcente.
[0048] Os agentes de ajuste de tonicidade adequados incluem, mas não se limitam a, manitol, cloreto de sódio, glicerina e similares. Os agentes de tamponamento adequados incluem, mas não se limitam a, fosfatos, boratos, acetatos, e similares, e álcoois amino, como 2-amino-2-metil-1-propanol (AMP), os sais de qualquer um dos acima e misturas de qualquer um dos agentes acima mencionados. Os ten- soativos adequados incluem, mas não se limitam a, tensoativos iôni- cos e não iônicos (preferencialmente os tensoativos não iônicos), RLM 100, éter cetilestearílico POE 20 como Procol® CS20, poloxâ- meros como Pluronic® F68 e copolímeros em bloco como compostos poli(oxietileno)-poli(oxibutileno) apresentados na publicação do pedido de patente US n° 2008/0138310 intitulado "Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions" depositada em 10 de dezembro de 2007 (cuja publicação está aqui incorporada a título de referência).
[0049] As composições da presente invenção são oftalmicamente adequadas para aplicação nos olhos de um indivíduo. O termo "aquoso" tipicamente denota uma formulação aquosa na qual o exci- piente é maior que cerca de 50%, opcionalmente, maior que cerca de 75% ou opcionalmente, maior que cerca de 90% em peso de água. Essas gotas podem ser liberadas a partir de uma ampola de dose única que pode ser, de preferência, estéril, tornando, desse modo, os componentes bacteriostáticos/fungistáticos da formulação desnecessários. Alternativamente, as gotas podem ser distribuídas a partir de um frasco de múltiplas doses que pode, de preferência, compreender um dispositivo que extrai qualquer conservante da composição conforme ela é liberada, sendo tais dispositivos conhecidos na técnica.
[0050] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isotônicas, ou ligeiramente hipotônicas para combater qualquer hipertonicidade das lágrimas causada por evaporação e/ou doença. Isso pode exigir um agente de tonicidade para trazer a osmo- lalidade da formulação para um nível de ou próximo a 210 a 320 mili- osmols por quilograma (mOsm/kg). As composições da presente invenção têm, em geral, uma osmolalidade na faixa de 220 a 320 mOsm/kg ou, opcionalmente, têm uma osmolalidade na faixa de 235 a 300 mOsm/kg. As composições oftálmicas serão, em geral, formuladas como soluções aquosas estéreis.
[0051] As composições da presente invenção podem também ser usadas para administrar compostos farmaceuticamente ativos. Tais compostos incluem, mas não se limitam a, (ou são selecionados do grupo que consiste em) agentes para a terapia de glaucoma, analgésicos, anti-inflamatórios, vasoconstritores, medicamentos para o alívio de olho seco e antialérgicas e anti-infecciosas. Exemplos mais específicos de compostos farmaceuticamente ativos incluem betaxolol, timolol, pilo- carpina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; inibidores de anidrase carbônica ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; pros- taglandinas; antagonistas dopaminérgicos; agentes anti-hipertensivos pós-cirúrgicos, como para-amino clonidina (apraclonidina) ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes anti-infecciosos como ciprofloxacino, moxifloxacino, tobramicina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; anti-inflamatórios não esteroidais e esteroidais, como naproxeno, diclofenaco, nepafenaco, suprofeno, cetorolaco, tetra- hidrocortisol, dexametasona ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes terapêuticos para olhos secos ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos como inibidores de PDE4; vasoconstrito- res como tetra-hidrozolina, nafazolina, oximetazolina, efedrina, fenilefri- na ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; medicamentos antialérgicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores de H1/H4, inibidores de H4, olopatadina; e medicamentos para o alívio de olho seco, como extrato de semente de tamarindo, ácido hialurônico e goma guar (incluindo goma guar de alto desempenho); ou misturas de qualquer um dos ativos ou categorias de ativos mencionadas acima.
[0052] É também contemplado que as concentrações dos ingredientes compreendendo as formulações da presente invenção podem variar. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderia que as concentrações podem variar dependendo da adição, substituição, e/ou subtração de componentes em uma dada formulação.
[0053] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são tamponadas, com o uso de agentes de tamponamento, de modo que as composições mantêm um pH de cerca de 5,0 a um pH de cerca de 8,0 m opcionalmente, um pH de cerca de 6,5 a um pH de cerca de 8,0. São preferenciais as formulações tópicas (particularmente as formulações oftálmicas tópicas, como observado acima) que têm um pH fisiológico que corresponde ao tecido ao qual a formulação será aplicada ou dispensada.
[0054] Em certas modalidades, as composições da presente invenção estão sob a forma de solução de colírio, solução de lavagem dos olhos, solução de lubrificação e/ou umedecimento de lentes de contato, aspersão, névoa ou qualquer outra forma de administração de uma composição para os olhos.
[0055] Em modalidades específicas, as composições da presente invenção são formuladas para administração em qualquer frequência de administração, incluindo uma vez por semana, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias, duas vezes por dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, oito vezes por dia, a cada hora, ou uma frequência maior. Tal frequência de dosagem é também mantida por um período de tempo que varia dependendo das necessidades terapêuticas do usuário. A duração de um regime terapêutico particular pode variar desde uma única dosagem até um regime que se estende durante meses ou anos. O versado na técnica deve estar familiarizado com a determinação de um regime terapêutico para uma indicação específica.
Exemplos
[0056] As composições da presente invenção, conforme descritas nos exemplos a seguir, ilustram modalidades específicas de composições da presente invenção, mas não têm por finalidade ser uma limitação às mesmas. Outras modificações podem ser feitas pelo versado na técnica, sem que se afaste do espírito e do escopo desta invenção. Tabela 1 Exemplos das composições da presente invenção
Para os exemplos 1A a 6D:
[0057] O cloridrato de tetra-hidrozolina foi fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 foi fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A glicerina foi fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA). A Hipro- melose E3 2910 e Hipromelose E4M foram fornecidas por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA). O ácido bórico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dis- sódico foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de sódio foi fornecido por Caldic (ALEMANHA). O lactato de sódio foi fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose foi fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina foi fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbi- co foi fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poliqua- térnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0058] O procedimento para preparar a solução 1A foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 1,0 grama da solução da Etapa 2 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C com misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes in-gredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dis- sódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose, 0,57 grama de lactato de sódio e 5,0 gramas de glicerina. 6. À solução da etapa 5, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 7. À solução da Etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,5 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 8. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 9. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0059] O procedimento para preparar a solução 1B foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 2,0 gramas de hipromelose E3 2910 foram lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C com misturação. A solução foi mistur ada até que toda a Hipromelose E3 2910 estivesse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados 11,2 gramas de polietileno glicol 400 e 2,5 gramas de glicerina, sob misturação, para dissolver. 6. À solução restante da etapa 5 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 2 com mistura para dissolver. 7. À solução da etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 8. À solução da etapa 7, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,2 gramas de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 10. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 11. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0060] O procedimento para a preparação a solução 1C foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glici- na e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 3,6 gramas de hipromelose E4M 2910 foram lentamente adicionados a 800 g de água a uma temperatura de 80°C a 85°C com misturação. Quando a adiç ão estava completa, a solução foi misturada durante um período adicional de 30 minutos a uma temperatura de 80°C a 85°C, até que toda a Hipr omelose E4M 2910 estivesse completamente dispersa e dissolvida. 5. O calor é removido da solução da Etapa 4, e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) com mistu- ração. 6. À solução da Etapa 5 foram adicionados 11,2 gramas de polietileno glicol 400 e 2,5 gramas de glicerina, sob misturação, para dissolver. 7. À solução restante da etapa 6 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 2 com misturação para dissolver. 8. À solução da etapa 7 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 9. À solução da etapa 8, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 10. À solução da etapa 9, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,2 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 11. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 12. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0061] O procedimento para a preparação a solução 1D foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 2,0 gramas de hipromelose E3 2910 foram lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C com misturação. A solução foi mistur ada até que toda a Hipromelose E3 2910 estivesse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados 11,2 gramas de polietileno glicol 400 e 2,5 gramas de glicerina, sob misturação, para dissolver. 6. À solução restante da etapa 5 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 2 com mistura para dissolver. 7. À solução da etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 8. À solução da etapa 7, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 1,2 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 10. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 11. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.Tabela 2 Exemplos das composições da presente invenção
Para os exemplos 2A - 2B:
[0062] O cloridrato de tetra-hidrozolina foi fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 foi fornecido por Clari- ant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). O polissorbato 80 e o propileno glicol foram fornecidos pela Spectrum (EUA). A carbóxi metil celulose de sódio (CMC) foi fornecida pela DOW CHEMICAL (Plaquemine, LOUISIANA, EUA). O ácido bórico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de sódio foi fornecido por Caldic (Dusseldorf, Alemanha). O lactato de sódio foi fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose foi fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina foi fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poliquatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0063] O procedimento para preparar a solução 2A foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glici- na e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 6,0 gramas de carbóxi metil celulose de sódio foram lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação . A solução foi misturada até que toda a carbóxi metil celulose de sódio estivesse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados 4,0 gramas de po- lietileno glicol 400 e 3,0 gramas de propileno glicol com misturação para dissolver. 6. À solução restante da etapa 5 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 7. À solução da etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 8. À solução da etapa 7, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,0 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 10. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 11. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0064] O procedimento para preparar a solução 2B foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glici- na e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 6,0 gramas de carbóxi metil celulose de sódio foram lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20 °C a 30 °C durante a misturaç ão. A solução foi misturada até que toda a carbóxi metil celulose de sódio estivesse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução restante da etapa 4 adicionou-se 10,0 gramas de Polissorbato 80 com misturação para dissolver. 6. À solução restante da etapa 5 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 7. À solução da etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 8. À solução da etapa 7, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 2,6 gramas de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 10. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 11. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron. TABELA 3 Soluções oftálmicas proféticas da presente invenção
Para os exemplos 3A a 3E:
[0065] O cloridrato de tetra-hidrozolina pode ser fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). O clori- drato de nafazolina foi fornecido por LOBA Feinchemie (FISCHAMEND, ÁUSTRIA). O maleato de feniramina foi fornecido por Kongo Chemical Company (TOYAMA, JAPÃO). A glicerina pode ser fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA). O polissorbato 80 e o propileno glicol podem ser fornecidos por Spectrum (EUA). Hipromelose E4M pode ser fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA). O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico pode ser fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de sódio pode ser fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA). O lactato de sódio pode ser fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico pode ser fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio 42 pode ser fornecido como poliquatérnio 42 (33% aquoso) por DSM BIOMEDICAL (BERKELEY, CA).
[0066] O procedimento para preparar a solução 3A foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 ml, é adicionado 0,90 grama de Di- hidrato de Citrato de Sódio a 95 gramas de USP de Água Purificada. A solução é misturada até a dissolução do citrato de sódio di- hidratado. 2. À solução da etapa 1 adicionou-se 0,01 g de ácido ascórbi- co. A solução é misturada até a dissolução do ácido ascórbico. 3. Um adicional de 4,09 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Num recipiente separado, 3,6 gramas de hipromelose E4M 2910 são lentamente adicionados a 800 g de água a uma temperatura de 80°C a 85°C durante a misturação. Quando a adição estiver completa, a solução é misturada durante um período adicional de 30 minutos a uma temperatura de 80°C a 85°C, até que t oda a hipromelo- se E4M 2910 seja completamente dispersa e dissolvida. 5. O calor é removido da solução da Etapa 4, e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) com mistu- ração. 6. À solução da etapa 5 adicionou-se 2,5 g de glicerina com misturação para dissolver. 7. À solução da etapa 6 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 8. À solução da etapa 7 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada ingrediente se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico e 0,56 grama de lactato de sódio. 9. À solução da etapa 8, 5,2 gramas de ácido bórico são len-tamente adicionados sob misturação e misturados até serem completamente dissolvidos. 10. À solução da etapa 9, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada ingrediente se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,2 gramas de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 11. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 12. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0067] Espera-se que a solução acima satisfaça os requisitos do EP B para a eficácia de conservação.
[0068] O procedimento para preparar a solução 3B foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 ml, é adicionado 0,90 grama de Di- hidrato de Citrato de Sódio a 95 gramas de USP de Água Purificada. A solução é misturada até a dissolução do citrato de sódio di- hidratado. 2. À solução da etapa 1 são adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução é misturada até que a glicina e o ácido ascórbico dissolvam. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 6,0 gramas de polissorbato 80 e 3,0 gramas de propileno glicol são lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. A solução é misturada até que ambos os ingredientes estejam completamente dissolvidos. 5. À solução da etapa 4 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 6. À solução da etapa 5 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissó- dico, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 7. À solução da etapa 6, 5,2 gramas de ácido bórico são len-tamente adicionados sob misturação e misturados até serem completamente dissolvidos. 8. À solução da etapa 7, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 9. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 10. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0069] Espera-se que a solução acima satisfaça os requisitos do EP B para a eficácia de conservação.
[0070] O procedimento para a preparação da solução 3C foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 ml, é adicionado 0,90 grama de Di- hidrato de Citrato de Sódio a 95 gramas de USP de Água Purificada. A solução é misturada até a dissolução do citrato de sódio di- hidratado. 2. À solução da etapa 1 são adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução é misturada até que a glicina e o ácido ascórbico dissolvam. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Num recipiente separado, 3,6 gramas de hipromelose E4M 2910 são lentamente adicionados a 800 g de água a uma temperatura de 80°C a 85°C durante a misturação. Quando a adição e stiver completa, a solução é misturada durante um período adicional de 30 minutos a uma temperatura de 80°C a 85°C, até que toda a hipromel ose E4M 2910 seja completamente dispersa e dissolvida. 5. O calor é removido da solução da Etapa 4, e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) com mistu- ração. 6. À solução da etapa 5 adicionou-se 2,5 g de glicerina com misturação para dissolver. 7. À solução da etapa 6 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 8. À solução da etapa 7 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissó- dico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio e 0,04 grama de glicose. 9. À solução da etapa 8, 5,2 gramas de ácido bórico são lentamente adicionados sob misturação e misturados até serem completamente dissolvidos. 10. À solução da etapa 9, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição dos seguintes: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,2 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 11. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 12. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0071] Espera-se que a solução acima satisfaça os requisitos do EP B para a eficácia de conservação.
[0072] O procedimento para a preparação da solução 3D foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 ml, é adicionado 0,90 grama de Di- hidrato de Citrato de Sódio a 95 gramas de USP de Água Purificada. A solução é misturada até a dissolução do citrato de sódio di- hidratado. 2. À solução da etapa 1 são adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução é misturada até que a glicina e o ácido ascórbico dissolvam. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 2,0 gramas de hipromelose E4M 2910 são lentamente adicionados a 800 g de água a uma temperatura de 80°C a 85°C durante a misturação. Quando a adição estiver completa, a solução é misturada durante um período adicional de 30 minutos a uma temperatura de 80°C a 85°C até que to da a hipromelose E4M 2910 esteja completamente dissolvida. 5. O calor é removido da solução da Etapa 4, e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) com mistu- ração. 6. À solução da etapa 5 são adicionados 11,2 gramas de poli- etileno glicol 400 e 2,5 gramas de glicerina, sob misturação, para dissolver. 7. À solução da etapa 6 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 8. À solução da etapa 7 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1.80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,56 grama de lactato de sódio. 9. À solução da etapa 8, 5,2 gramas de ácido bórico são len-tamente adicionados sob misturação e misturados até serem completamente dissolvidos. 10. À solução da etapa 9, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição dos seguintes: 0,60 grama de borato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 11. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 12. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0073] Espera-se que a solução filtrada satisfaça os requisitos do EP B para a eficácia de conservação.
[0074] O procedimento para a preparação da solução 3E foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 ml, é adicionado 0,90 grama de Di- hidrato de Citrato de Sódio a 95 gramas de USP de Água Purificada. A solução é misturada até a dissolução do citrato de sódio di- hidratado. 2. À solução da etapa 1 são adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução é misturada até que a glicina e o ácido ascórbico dissolvam. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 11,2 gramas de polietileno glicol 400 e 3,0 gramas de propileno glicol são lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C du rante a mistu- ração. A solução é misturada até que ambos os ingredientes estejam completamente dispersos e dissolvidos. 5. À solução da etapa 4 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 6. À solução da etapa 5 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada ingrediente se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,57 grama de lactato de sódio. 7. À solução da etapa 6, 5,2 gramas de ácido bórico são lentamente adicionados sob misturação e misturados até serem completamente dissolvidos. 8. À solução da etapa 7, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,25 grama de cloridrato de nafazolina, 3,0 gramas de maleato de feniramina, 3,0 gramas de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 9. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 10. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0075] Espera-se que a solução filtrada satisfaça os requisitos do EP B para a eficácia de conservação. Tabela 4: Exemplos comparativos
Para os exemplos 4A a 4C:
[0076] O cloridrato de tetra-hidrozolina foi fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 foi fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A povidona foi fornecida por BASF (LUDWIGSHAFEN, ALEMANHA). O dextrano 70 foi fornecido por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANHA). O ácido bórico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódi- co foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de sódio foi fornecido por Caldic (Dusseldorf, Alemanha). O lac- tato de sódio foi fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose foi fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina foi fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poliquatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0077] O procedimento para preparar a solução 4A foi o seguinte: 1. Em um recipiente de tamanho adequado, adicionou-se 11,4 gramas de ácido bórico a 950 gramas de água purificada permitindo tempo para mistura e dissolução. 2. À solução da Etapa 2 foram adicionados 1,0 grama de edetato dissódico e 0,9 grama de borato de sódio, permitindo que cada um se misture e se dissolva completamente. 3. À solução da Etapa 2 adicionou-se 0,50 grama de clori- drato de tetra-hidrozolina, 2,65 gramas de cloreto de sódio e 0,12 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 4. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 5. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0078] O procedimento para preparar a solução 4B foi o seguinte: 1. Em um recipiente de tamanho adequado, foram lentamente adicionados 10,0 gramas de povidona a 950 gramas de água purificada com misturação contínua. A solução é misturada para dissolver completamente a povidona. 2. À solução da etapa 1 adicionou-se 11,2 gramas de poli- etileno glicol 400 e 1,0 grama de dextrano 70, permitindo que cada um se misture e se dissolva completamente. 3. À solução da Etapa 2 adicionou-se 10,4 gramas de ácido bórico durante a misturação, e a solução foi misturada até ser dissolvida. 4. À solução da Etapa 3 foram adicionados 1,0 grama de ede- tato dissódico e 0,9 grama de borato de sódio, permitindo que cada um se dissolva completamente. 5. À solução na etapa 4 foram adicionados 0,5 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,8 grama de cloreto de sódio e 0,12 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 6. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 7. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0079] O procedimento para a preparação a solução 4C foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 1,0 grama da solução da Etapa 2 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C com misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose, 0,56 grama de lactato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 7. À solução da Etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 2,8 gramas de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatér- nio-42 em água. 8. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 9. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron. Tabela 5: Exemplos comparativos
Para os exemplos 5A - 5C:
[0080] O cloridrato de tetra-hidrozolina pode ser fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A povido- na pode ser fornecida por BASF (LUDWIGSHAFEN, ALEMANHA). O dextrano 70 pode ser fornecido por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANHA). O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O edetato dissódico foi fornecido por Merck SL (BARCELONA, ESPANHA). O cloreto de zinco (64% aquoso) foi fornecido por Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, EUA). O cloreto de sódio foi fornecido por Caldic (DUSSELDORF, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poliquatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0081] O procedimento para preparar a solução 5A foi o seguinte: 1. Em um recipiente de tamanho adequado, foram lentamente adicionados 10,0 gramas de povidona a 950 gramas de água purificada com misturação contínua. A solução é misturada para dissolver completamente a povidona. 2. À solução da etapa 1 adicionou-se 11,3 gramas de polie- tileno glicol 400 e 1,0 grama de dextrano 70, permitindo que cada um se misture e se dissolva completamente. 3. À solução da Etapa 2 adicionou-se 6,0 gramas de ácido bórico com misturação, e a solução foi misturada até estar dissolvida. 4. À solução da Etapa 3 foram adicionados 1,0 grama de edetato dissódico e 0,95 grama de borato de sódio, permitindo que cada um se dissolva completamente. 5. À solução na etapa 4 foram adicionados 0,5 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 3,0 gramas de cloreto de sódio, 0,16 grama de solução de cloreto de zinco, 0,1 grama de ácido ascórbico e 0,15 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 6. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 7. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
Para o exemplo 5B:
[0082] O cloridrato de tetra-hidrozolina pode ser fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). O propile- no glicol pode ser fornecido por Spectrum Chemicals (EUA). O dextra- no 70 pode ser fornecido por Pharmacosmos (HOLBAEK, ALEMANHA). O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico pode ser fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O edetato dissódico foi fornecido por Merck SL (BARCELONA, ESPANHA). O citrato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de zinco (64% aquoso) foi fornecido por Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, EUA). O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O lactato de sódio pode ser fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como po- liquatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0083] O procedimento para preparar a solução 5B foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. À solução da etapa 1, adicionou-se 0,02 grama de glici- na e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a glicina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 10,0 gramas de polietileno gli- col 400 e 3,0 gramas de propileno glicol foram lentamente adicionados a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C com misturação. A solução foi misturada até que ambos os ingredientes estivessem completamente dispersos e dissolvidos. 5. À solução restante da etapa 4 adicionou-se 1,0 grama da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 6. À solução da etapa 5 adicionou-se lentamente 1,0 grama de dextrano 70. A solução foi deixada misturar para dispersar completamente e dissolver o dextrano 70. 7. À solução da etapa 6 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,80 grama de cloreto de potássio, 0,04 grama de glicose e 0,57 grama de lactato de sódio. 8. À solução da etapa 7, 5,2 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem com-pletamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes in-gredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse com-pletamente antes da adição do seguinte: 1,0 grama de edetato dissódico, 0,60 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra- hidrozolina, 0,16 grama de solução de cloreto de zinco e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 10. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 11. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
Para o exemplo 5C:
[0084] O cloridrato de tetra-hidrozolina pode ser fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). A hipromelose E4M pode ser fornecida por Dow Chemical (PLUQUEMINE, LOUISIANA, EUA). O Polietileno Glicol 400 pode ser fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A glicerina pode ser fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA). O ácido bórico pode ser fornecido por MERCK (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico pode ser fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O edetato dissódico foi fornecido por Merck SL (BARCELONA, ESPANHA). O citrato de sódio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O hepta-hidrato de sulfato de zinco foi fornecido por Aventor Performance Materials (PHILLIPSBURG, NEW JERSEY, EUA) Magnesium Products Inc (TULSA, OKLAHOMA, EUA). O cloreto de potássio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O lactato de sódio pode ser fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio pode ser fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose pode ser fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina pode ser fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM Nutritional Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poliquatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0085] O procedimento para a preparação da solução 5C foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL adicionou-se 95 gramas de água purificada USP. 2. À solução da etapa 1 são adicionados 0,2 grama de gli- cina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução é misturada até a dissolução do ácido ascórbico. 3. Um adicional de 4,09 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um recipiente separado, 3,54 gramas de hipromelose E4M 2910 são lentamente adicionados a 800 g de água a uma tempe- ratura de 80°C a 85°C com misturação. Quando a adiç ão estiver completa, a solução é misturada durante um período adicional de 30 minutos a uma temperatura de 80°C a 85°C, até que toda a hipromelose E4M 2910 seja completamente dispersa e dissolvida. 5. O calor é removido da solução da Etapa 4, e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente (de 20°C a 30°C) com mistu- ração. 6. À solução da etapa 5 são adicionados 11,3 gramas de poli- etileno glicol 400 e 2,5 gramas de glicerina, sob misturação, para dissolver. 7. À solução da etapa 6 adicionou-se 1,0 g da solução da etapa 3 com misturação para dissolver. 8. À solução da etapa 7 são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada ingrediente se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 5,00 gramas de citrato de sódio, 1,0 grama de edetato dis- sódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 0,04 grama de glicose, 1,80 grama de cloreto de potássio e 0,57 grama de lactato de sódio. 9. À solução da etapa 8, 2,46 gramas de sulfato de zinco hepta-hidratado são lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 10. À solução da etapa 9, são adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada ingrediente se dissolva completamente antes da adição do seguinte: 1,50 grama de borato de sódio, 0,50 grama de cloridrato de tetra-hidrozolina, 1,2 grama de cloreto de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 11. Após a conclusão da adição de todos os ingredientes, água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1,000.00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 12. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron. Tabela 6: Exemplos das composições da presente invenção
Para os exemplos 6A a 6E:
[0086] O cloridrato de tetra-hidrozolina foi fornecido por PCAS (TURKU, FINLÂNDIA). O Polietileno Glicol 400 foi fornecido por Cla- riant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A glicerina foi fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA). A Hipromelose E3 2910 foi fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA). O ácido bórico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O borato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de sódio foi fornecido por Caldic (ALEMANHA). O lactato de sódio foi fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose foi fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina foi fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido ascórbico foi fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poli- quatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0087] O procedimento para preparar a solução 6A foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.500 ml, 1,0 grama da solução da Etapa 3 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,4 grama de glicose e 0,0450 grama de borato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 10,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 7. À solução da etapa 6, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição dos seguintes, 1,4 grama de cloreto de sódio, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 8. Água adicional é adicionada para induzir o peso da solução para um total de 980,00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 9. Em um béquer de 1 litro são adicionados 490 gramas da solução acima. 10. À solução na etapa 9 são adicionados 2,50 g de glicerina, sob misturação, até que estejam completamente dispersos e dissolvidos. 11. À solução na etapa 10 é adicionado 0,25 grama de HCl tetra-hidrozolina e a solução é misturada até ser completamente dissolvida. 12. Após o término da adição dos ingredientes, mais água é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 500,00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 13. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0088] O procedimento para preparar a solução 6B foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.500 ml, 1,0 grama da solução da Etapa 3 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 4,0 gramas de glicose e 0,0450 grama de borato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 10,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 7. À solução da etapa 6, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes, 1,4 grama de cloreto de sódio, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 8. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 980,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 9. Em um béquer de 1 litro foram adicionados 490 gramas da solução acima. 10. À solução da etapa 9 adicionou-se, sob misturação, 1,0 grama de Hipromelose E3 2910 lentamente com misturação. Quando a adição estava completa, a solução foi misturada por mais 30 minutos em temperatura ambiente até que toda a Hipromelose E3 2910 fosse completamente dispersa e dissolvida. 11. À solução da etapa 10 adicionou-se 1,25 grama de glicerina com misturação para dissolver. 12. À solução da etapa 11 adicionou-se, sob misturação, 2,00 gramas de polietileno glicol 400 para dissolver. 13. Após o término da adição dos ingredientes, mais água é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 500,00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 14. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0089] O procedimento para a preparação a solução 6C foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.500 ml, 1,0 grama da solução da Etapa 3 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,79 grama de cloreto de potássio, 0,36 grama de glicose e 0,045 grama de borato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 10,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos 7. À solução da etapa 6, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes, 1,4 grama de cloreto de sódio 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 8. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 9. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0090] O procedimento para a preparação a solução 6D foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima foram adicionados 0,50 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 3,59 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução estar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.500 mL, 1 grama da solução da Etapa 3 é lentamente adicionado a 920 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte: 0,36 grama de glicose e 0,045 grama de borato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 10,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 7. À solução da etapa 6, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes de 1,20 grama de cloreto de sódio, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,090 grama de uma solução a 33% de poliqua- térnio-42 em água. 8. Água adicional é adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1000,00 gramas e a solução é misturada por mais 10 minutos. 9. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0091] O procedimento para a preparação a solução 6E foi o seguinte: 1. Em um béquer de 250 mL 0,90 grama de Citrato de Sódio di-hidratado foi adicionado a 95 gramas de Água Purificada USP. A solução foi misturada até a dissolução do citrato de sódio di-hidratado. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,07 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.500 mL, 1,0 grama da solução da Etapa 3 é lentamente adicionado a 930 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. 5. À solução da Etapa 4 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse antes da adição do seguinte: 0,27 g fosfato de sódio dibásico, 0,13 g de cloreto de magnésio, 1,8 g de cloreto de potássio e 0,0450 g de borato de sódio. 6. À solução da etapa 5, 5,0 gramas de glicerina foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 7. À solução da etapa 6, 10,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 8. À solução da etapa 8 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição do seguinte, 0,56 g de lactato de sódio, 0,50 g de cloridrato de tetra-hidrozolina e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 9. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 10. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.Tabela 7: Exemplos das composições da presente invenção
Para os exemplos 7A a 7C:
[0092] O hialuronato de sódio foi fornecido por LIFECORE (CHASKA, MN, EUA). O polissacarídeo de semente de tamarindo foi fornecido por FARMIGEA (OSPEDALETTO, Itália). O Polietileno Glicol 400 foi fornecido por Clariant Produkte (BURGKIRCHEN, ALEMANHA). A glicerina foi fornecida por Emery Oleochemicals GmbH (DUSSELDORF, ALEMANHA). A Hipromelose E3 2910 foi fornecida por DOW CHEMICAL (PLAQUEMINE, LOUISIANA, EUA). O ácido bórico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O fosfato dissódico foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O citrato de sódio foi fornecido por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de potássio foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O lactato de sódio foi fornecido como lactato de sódio (50% aquoso) por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O cloreto de magnésio foi fornecido por KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). A glicose foi fornecida por Roquette Freres (LASTREM, FRANÇA). A glicina foi fornecida por Merck KGaA (DARMSTADT, ALEMANHA). O ácido as- córbico foi fornecido por DSM NUTRITIONAL Products (DRAKEMYRE, ESCÓCIA, REINO UNIDO). O poliquatérnio-42 foi fornecido como poli- quatérnio-42 (33% aquosa) pela DSM BIOMEDICAL (Berkeley, CA, EUA).
[0093] O procedimento para preparar a solução 7A foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 mL foram adicionados 95 gramas de água purificada USP. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,97 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.000 mL, 2,0 gramas de Hi- promelose E3 2910 foram lentamente adicionados a 600 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação . Quando a adição estava completa, a solução foi misturada por mais 30 minutos em temperatura ambiente até que toda a Hipromelose E3 2910 fosse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4, 1,0 grama da solução da Etapa 3 foi lentamente adicionado e misturado para dispersar e dissolver. 6. À solução da etapa 5 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,8 grama de cloreto de potássio e 0,036 grama de glicose. 7. À solução da etapa 6, 2,5 gramas de glicerina e 10,0 gramas de polietileno glicol 400 foram lentamente adicionados sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição seguinte. 8. À solução da etapa 7, 8,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 10. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 660,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 11. A um béquer separado de 1.500 mL foram adicionados 990,0 g de água. 12. À solução da etapa 11 foram adicionados lentamente 6,0 g de hialuronato de sódio, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórtice. 13. A solução acima foi misturada até estar completamente dispersa. 14. Água suficiente foi adicionada para trazer o peso da solução da etapa 13 para 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 15. À solução da etapa 10 adicionou-se lentamente 333,00 gramas da solução da etapa 14, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórtice. 16. À solução da etapa 15 adicionou-se lentamente 2,80 gramas de citrato de sódio, sob misturação, para dispersar e dissolver completamente. 17. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 18. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0094] O procedimento para preparar a solução 7B foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 mL foram adicionados 95 gramas de água purificada USP. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,97 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.000 mL, 2,0 gramas de Hi- promelose E3 2910 foram lentamente adicionados a 600 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação . Quando a adição estava completa, a solução foi misturada por mais 30 minutos em temperatura ambiente até que toda a Hipromelose E3 2910 fosse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4, 1,0 grama da solução da Etapa 3 foi lentamente adicionado e misturado para dispersar e dissolver. 6. À solução da etapa 5 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,8 grama de cloreto de potássio e 0,036 grama de glicose. 7. À solução da etapa 6, 2,5 gramas de glicerina e 10,0 gramas de polietileno glicol 400 foram lentamente adicionados sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição seguinte. 8. À solução da etapa 7, 8,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 10. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da so- lução para um total de 660,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 11. A um béquer separado de 1000 mL foram adicionados 450,0 g de água. 12. À solução da etapa 11 foram adicionados lentamente 7,5 g de polissacarídeo de semente de tamarindo, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórti ce. 13. A solução acima foi misturada até estar completamente dispersa. 14. Água suficiente foi adicionada para trazer o peso da solução da etapa 13 para 500,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 15. À solução da etapa 10 adicionou-se lentamente 333,00 gramas da solução da etapa 14, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórtice. 16. À solução da etapa 15 adicionou-se lentamente 2,50 gramas de citrato de sódio, sob misturação, para dispersar e dissolver completamente. 17. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 18. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0095] O procedimento para a preparação a solução 7C foi o seguinte: 1. A um béquer de 250 mL foram adicionados 95 gramas de água purificada USP. 2. Ao acima, foram adicionados 0,02 grama de glicina e 0,01 grama de ácido ascórbico. A solução foi misturada até que a gli- cina e o ácido ascórbico estivessem dissolvidos. 3. Um adicional de 4,97 gramas de água foi adicionado e misturado até a solução se tornar uniforme. 4. Em um béquer separado de 1.000 mL, 0,7 grama de hi- promelose E3 2910 foi lentamente adicionado a 600 g de água a uma temperatura de 20°C a 30°C durante a misturação. Qu ando a adição estava completa, a solução foi misturada por mais 30 minutos em temperatura ambiente até que toda a Hipromelose E3 2910 fosse completamente dispersa e dissolvida. 5. À solução da Etapa 4, 1,0 grama da solução da Etapa 3 foi lentamente adicionado e misturado para dispersar e dissolver. 6. À solução da etapa 5 foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes: 0,27 grama de fosfato dissódico, 0,13 grama de cloreto de magnésio, 1,8 grama de cloreto de potássio e 0,036 grama de glicose. 7. À solução da etapa 6, 1,0 grama de glicerina e 4,0 gramas de polietileno glicol 400 foram lentamente adicionados sob mis- turação, permitindo que cada um se dissolva completamente antes da adição seguinte. 8. À solução da etapa 7, 8,0 gramas de ácido bórico foram lentamente adicionados sob misturação e misturados até estarem completamente dissolvidos. 9. À solução da etapa 8, foram adicionados os seguintes ingredientes sob misturação, permitindo que cada um se dissolvesse completamente antes da adição dos seguintes, 0,57 grama de lactato de sódio e 0,09 grama de uma solução a 33% de poliquatérnio-42 em água. 10. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 660,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 11. A um béquer separado de 1.500 mL foram adicionados 990,0 g de água. 12. À solução da etapa 11 foram adicionados lentamente 2,1 g de hialuronato de sódio enquanto se misturava vigorosamente a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórti ce. 13. A solução acima foi misturada até estar completamente dispersa. 14. Ao acima foram adicionados 5,4 g de polissacarídeo de semente de tamarindo, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórtice, e a solução foi misturada para se dispersar completamente. 15. Água suficiente foi adicionada para trazer o peso da solução da etapa 14 para 1000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 16. À solução da etapa 10 adicionou-se lentamente 333,00 gramas da solução da etapa 14, sob misturação vigorosa a uma temperatura de 20°C a 30°C, para criar um vórtice. 17. À solução da etapa 16 adicionou-se lentamente 1,80 gramas de citrato de sódio, sob misturação, para dispersar e dissolver completamente. 18. Água adicional foi adicionada para trazer o peso da solução para um total de 1.000,00 gramas e a solução foi misturada por mais 10 minutos. 19. A solução é filtrada através de um filtro esterilizado de 0,22 mícron.
[0096] As formulações dos exemplos 1A a 1D e 2A a 2B, 4A a 4C e 5A a 5C foram testadas quanto à eficácia de conservação usando-se os Critérios EP B descritos acima. A Tabela 8 resume os resultados desse teste de conservação. Tabela 8 - Resultados de eficácia de conservação 1 Conforme determinado com o uso dos Critérios EP B e determinação da contagem de células por contagem plaqueada. 2 * A formulação contém apenas certos nutrientes da mistura antimicro- biana (isto é, contém um citrato, um lactato, glicose, glicina e ácido as- córbico) 3 ** A formulação contém apenas certos nutrientes da mistura antimi- crobiana, mas sem glicose (isto é, contém um citrato, um lactato, glici- na e ácido ascórbico)
[0097] Observações: • Com base no teste de eficácia de conservação, cada uma das composições dos Exemplos 1A a 1D e 2A a 2B que contêm o composto poliquatérnio, poliol, borato e mistura microbicida, conforme descrito no presente relatório descritivo, satisfizeram os critérios do teste de eficácia de conservação de Critérios EP B. • Cada uma das composições dos Exemplos 4A (sem poliol e o componente nutritivo da mistura antimicrobiana), 4B (sem o componente nutritivo da mistura antimicrobiana), 4C (sem o poliol) e 5A (sem o componente nutritivo da mistura antimicrobiana) falhou em relação aos critérios do teste de eficácia de conservação dos Critérios EP B. • Embora cada uma das composições dos Exemplos 5B e 5C contenha um composto poliquatérnio, um poliol, um borato e os componentes de eletrólito e nutriente da mistura antimicrobiana, as mesmas falharam em relação aos critérios do teste de eficácia de conservação dos Critérios EP B (consulte os resultados do teste dos Critérios EP B para os Exemplos 5B e 5C). • Os Exemplos 5A a 5C, entretanto, também contêm íons de zinco. Notavelmente, todos os Exemplos 5A a 5C contendo íons de zinco falharam nos critérios do teste de eficácia de conservação dos Critérios EP B, sugerindo que os íons de zinco podem afetar negativamente a atividade antimicrobiana da composição da invenção, conforme revelado na presente invenção. Nesse caso, tais composições contendo zinco não atendem aos Critérios EP B para redução de bactérias gram-negativas. • Além de satisfazer os critérios do teste de eficácia de conservação de Critérios EP B, os exemplos 1A a 1B também mostraram efeito fungicida maior que 2 reduções logarítmicas de contagem de células viáveis de fungos. • Os exemplos 6A, 6C e 6D indicam como os compostos farmaceuticamente ativos dos critérios do teste de eficácia de conservação de Critérios EP B são satisfeitos pelas composições da presente invenção sem a presença de um poliol e com apenas alguns dos nutrientes da mistura antimicrobiana. • Uma comparação entre os Exemplos 1B (tetra-hidrozolina + poliol = teste satisfatório), 4C (tetra-hidrozolina + sem poliol = teste não satisfatório) e 6C (sem poliol + sem tetra-hidrozolina = teste satisfatório) mostra que a presença do composto farmaceuticamente ativo tetra-hidrozolina requer ainda a presença de um poliol para satisfazer os critérios do teste de eficácia de conservação de Critérios EP B. Modalidades da presente invenção: 1. Uma composição que compreende: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combinação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composição total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição. 2. A composição, de acordo com a modalidade 1, em que o composto poliquatérnio tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 150 a cerca de 15.000 Daltons. 3. A composição, de acordo com a modalidade 1 e/ou 2, em que o composto poliquatérnio tem um peso molecular médio pon- deral de cerca de 200 a cerca de 13.500 Daltons. 4. A composição, de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, em que o composto poliquatérnio tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 250 a cerca de 12.000 Daltons. 5. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compreende de cerca de 0,0010% p/v a cerca de 0,0200% p/v, da composição total, do composto poliquatérnio. 6. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compreende de cerca de 0,0010% p/v a cerca de 0,0050% p/v, da composição total, do composto poliquatérnio. 7. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que o composto poliquatér- nio é selecionado a partir do grupo que consiste em poliquatérnio-1, poliquatérnio-10, poliquatérnio-42 ou misturas. 8. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que o composto poliquatérnio é poli- quatérnio-42. 9. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compre- ende de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,7% p/v, da composição total, do poliol. 10. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compreende de cerca de 0,4% p/v a cerca de 1,5% p/v, da composição total, do poliol. 11. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, em que o poliol é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar, ácidos urônicos e misturas dos mesmos. 12. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, em que o poliol é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e misturas dos mesmos. 13. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que o poliol é selecionado a partir do grupo que consiste em manitol, glicerina, polissorbato 80, propileno glicol, polietileno glicol, sorbitol e misturas dos mesmos. 14. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compreende de cerca de 0,04% p/v a cerca de 1,0% p/v da composição total, de borato. 15. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a composição compreende de cerca de 0,06% p/v a cerca de 0,60% p/v, da composição total, do borato. 16. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, em que o borato é selecionado a partir do grupo que consiste em borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio e borato de manganês; e misturas dos mes- mos. 17. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de nutrientes, na composição total, é de cerca de 2,0 mmol/L a cerca de 3,0 mmol/L da composição. 18. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de nutrientes, na composição total, é de cerca de 2,8 mmol/L a cerca de 3,0 mmol/L da composição. 19. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de nutrientes da composição compreende um ou mais dentre: a. lactato em uma concentração de cerca de 0 mmol/L a cerca de 10,0 mmol/L da composição total; b. citrato a uma concentração de cerca de 0 mmol/L a cerca de 0,5 mmol/L da composição total; c. fosfato a uma concentração de cerca de 0 mmol/L a cerca de 10 mmol/L da composição total d. glicose a uma concentração de cerca de 0,1 mmol/L a cerca de 25 mmol/L da composição total; e. ácido ascórbico a uma concentração de cerca de 0,0003 mmol/L a cerca de 0,0010 mmol/L da composição total. 20. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de eletrólitos na composição total é de cerca de 30 mmol/L a cerca de 70 mmol/L da composição total. 21. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de eletróli- tos na composição total é de cerca de 40 mmol/L a cerca de 60 mmol/L da composição. 22. A composição de qualquer uma, ou de uma combinação, das modalidades anteriores, sendo que a concentração total de eletrólitos compreende um ou mais dentre: a. potássio a uma concentração de cerca de 24 mmol/L a cerca de 28 mmol/L da composição total; b. sódio a uma concentração de cerca de 5 mmol/L a cerca de 10 mmol/L da composição total; c. magnésio a uma concentração de cerca de 0,50 mmol/L a cerca de 0,80 mmol/L da composição total; e d. cloreto a uma concentração de cerca de 23 mmol/L a cerca de 28 mmol/L da composição total. 23. Um método para o tratamento ou a prevenção de olho seco que compreende a etapa de aplicar a composição da modalidade 1 a um indivíduo que precise de tal tratamento ou prevenção. 24. Um método para o tratamento ou a prevenção de irritação ocular secundária que compreende a etapa de aplicar a composição da modalidade 1 a um indivíduo que precise de tal tratamento ou prevenção. 25. Um método para o tratamento ou a prevenção de alergia ocular que compreende a etapa de aplicar a composição da modalidade 1 a um indivíduo que precise de tal tratamento ou prevenção. 26. Um método para melhorar a eficácia de conservação geral de uma composição líquida que compreende a etapa de combinar: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combinação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composição total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição. 27. O método da modalidade 26, em que a eficácia de conservação da composição líquida satisfaz os critérios dos Critérios EP B descritos no Relatório Descritivo. 28. O método da modalidade 26 e/ou 27, sendo que a composição líquida é uma preparação líquida aquosa. 29. Um método para melhorar a atividade fungicida de uma composição líquida que compreende a etapa de combinar: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; b) opcionalmente, de cerca de 0,2% p/v a cerca de 2,0% p/v da composição total de uma quantidade de um poliol ou de uma combinação de polióis; c) de cerca de 0,02% p/v a cerca de 1,5% p/v da composição total de um borato; e d) uma mistura antimicrobiana que compreende: i. um ou mais nutrientes; e ii. opcionalmente, um ou mais eletrólitos de modo que: a. a concentração total de nutrientes, na composição total, seja de cerca de 1,0 mmol/L a cerca de 4,0 mmol/L da composição; e b. quando presente, a concentração total de eletrólitos, na composição total, seja de cerca de 20,0 mmol/L a cerca de 80,0 mmol/L da composição. 30. O método da modalidade 29, em que, quando testado de acordo com os Critérios EP B descritos no Relatório Descritivo, a composição líquida fornece um efeito fungicida maior ou igual a 1 log de redução de contagem de células viáveis de fungos 14 dias após a inoculação da composição com os fungos. 31. O método da modalidade 29 e/ou 30, em que, quando testado de acordo com os Critérios EP B descritos no Relatório Descritivo, a composição líquida fornece um efeito fungicida maior ou igual a cerca de 2 log de redução da contagem de células viáveis de fungos 14 dias após a inoculação da composição com os fungos. 32. Uma composição que compreende a seguinte formulação: a. de cerca de 0,01% p/v (peso/volume) a cerca de 0,2% p/v de vasoconstritor; b. de cerca de 0,0015% p/v a cerca de 0,0036% p/v de poliquatérnio 42; c. de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,2% p/v de polietileno glicol 400; d. de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1,3% p/v de glicerina; e. de cerca de 0,004% p/v a cerca de 0,6% p/v de borato; f. de cerca de 0,05% p/v a cerca de 0,2% p/v de lactato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; g. de cerca de 0,003% p/v a cerca de 0,4% p/v, opcionalmente, 0,003% a cerca de 0,04% p/v de glicose; h. de cerca de 0% p/v a cerca de 2,5% p/v de hipromelo- se; e i. água. 33. A composição da modalidade 32, em que o composto farmaceuticamente ativo é selecionado a partir de agentes terapêuticos para glaucoma, analgésicos, anti-inflamatórios, vasoconstritores, medicamentos para o alívio de olhos secos e antialérgicos, anti- infecciosos ou misturas dos mesmos. 34. Uma composição que compreende: a) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v da composição total, de um composto poliquatérnio; e b) de cerca de 0,002% p/v a cerca de 1% p/v, de um sa- carídeo selecionado a partir de monossacarídeo, dissacarídeo, isô- meros dos mesmos ou misturas dos mesmos. 35. A composição da modalidade 34, em que o sacarídeo é um monossacarídeo. 36. Um método para impedir o crescimento ou para reduzir o número de organismos fúngicos viáveis em um ambiente ou meio que compreende as etapas de; a.) preparar uma composição que compreende: i) de cerca de 0,0005% p/v (peso/volume) a cerca de 0,1000% p/v, da composição total, de um composto poliquatérnio; e ii) de cerca de 0,002% p/v a cerca de 1% p/v, de saca- rídeo selecionado a partir de monossacarídeo, dissacarídeo, isôme- ros dos mesmos ou misturas dos mesmos; e b.) administrar (ou adicionar) a composição ao ambiente ou meio. 37. O método da modalidade 36, em que o organismo fúngico é mofo. 38. O método das modalidades 36 e/ou 37, em que o saca- rídeo é um monossacarídeo.

Claims (14)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,0010% p/v a 0,0050% p/v de um poliquatérnio-42 tendo um peso molecular de 250 a 12.000 Daltons; b) de 0,06% p/v a 1,0% p/v de um borato, em que o termo “borato” significa ácido bórico, sais de ácido bórico e outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, ou combinações dos mesmos; c) de 0,4% p/v a 1,5% p/v de um poliol ou uma combinação de polióis, em que o termo poliol se refere a qualquer composto tendo pelo menos dois grupos OH; e; d) uma mistura antimicrobiana compreendendo um ou mais nutrientes, em qe a concentração de nutriente total na composição da presente invenção compreende: i. concentração de lactato de 2,0 mMol/L a 3,0 mMol/L da composição total; ii. concentração de citrato de 0,025 mMol/L a 0,050 mMol/L da composição total; iii. concentração de fosfato de 1,5 mmol/L a 2,5 mMol/L da composição total; e iv. concentração de glicose de 0,1 mmol/L a 0,4 mmol/L da composição total.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mistura antimicrobiana compreende ainda um ou mais eletrólitos, opcionalmente em que a concentração total de eletrólitos na composição total compreende: i. concentração de potássio de 24 mMol/L a 28 mMol/L da composição total; ii. concentração de sódio de 5 mMol/L a 10 mMol/L da composição total; iii. concentração de magnésio de 0,50 mMol/L a 0,80 mmol/L da composição total; e iv. concentração de cloreto de 23 mMol/L a 28 mMol/L da composição total.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a mistura antimicrobiana compreende ainda ácido ascórbico a uma concentração que não excede 0,001% p/v opcionalmente de 0,00002% p/v a 0,0001% p/v, ou opcionalmente de 0,00001% p/v a 0,00002% p/v, da composição total.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a mistura antimicrobiana adicionalmente compreende glicina a uma concentração que não excede 0,0010% p/v, opcionalmente de 0,00001% p/v a 0,0002% p/v, ou opcionalmente de 0,00002% p/v a 0,0001% p/v da composição total.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o poliol é selecionado do grupo que consiste em açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar, ácidos urônicos e misturas dos mesmos; opcionalmente em que o poliol é seleciondo do grupo consistindo em em açúcares, álcoois de açúcar, e ácidos de açúcar; opcionalmente em que o poliol é selecionado de polissorbato 80, manitol, sorbitol, propileno glicol, polietileno glicol, glicerina ou misturas dos mesmos.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o borato é selecionado do grupo que consiste em borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês; e misturas dos mesmos.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda tetrahidrozolina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de, ou substancialmente livre de íons zinco.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de tratamento ou prevenção de olho seco.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratamento ou prevenção de alergia ocular.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de tratamento ou prevenção de irritações menores nos olhos.
12. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento ou produto para o tratamento ou a prevenção de olho seco.
13. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento ou produto para o tratamento ou a prevenção de alergia ocular.
14. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento ou produto o tratamento ou a prevenção de irritação ocular secundária.
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