JP2004043516A - 眼科用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 ニプラジロール若しくはその塩を含有してなる眼科用剤において、防腐剤として用いる第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくすか、配合するとしてもその量を大幅に減らした、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持つ眼科用剤を提供すること。
【解決手段】 ニプラジロール若しくはその塩並びにトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤。
【選択図】 なし
【解決手段】 ニプラジロール若しくはその塩並びにトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤。
【選択図】 なし
Description
本発明は、眼科用剤に関し、更に詳細には、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を配合しないかあるいは極めて少量の配合であっても十分な製剤防腐効果を有する眼科用剤に関する。
一般に眼科用剤の構成成分は、薬理活性物質、防腐剤及びその他の添加剤に分類することができる。このうち、薬理活性成分は眼科用剤の目的に応じて適宜選択されるものであり、通常、必須成分である。同様に防腐剤も眼科用剤の無菌性を担保するために、一回使いきりの容器や滅菌フィルタを内蔵した容器のような特殊な容器を用いない限り、通常、必須とされる成分である。
ところで、眼科用剤に一般に用いられる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムを始めとする第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤があげられる。しかしながら第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を含む眼科用剤は、これを長期連用したり、角膜に傷がある人や、ドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人に点眼すると、角膜障害をきたすことが知られており、問題となっている。特に、緑内障及び/もしくは高眼圧症用の眼科用剤や、アレルギー性眼科疾患の治療のための眼科用剤である場合には、投与期間が長くなるため、上述の問題が顕著である。
一方、眼科用剤の薬理活性成分としてペミロラストカリウムが配合した場合、製剤中にナトリウムイオンが存在すると沈殿を生じ、これが析出してしまうことが知られている。一般に眼科用剤にはリン酸系やホウ酸系の緩衝剤を配合することが多いが、これらの緩衝剤には通常ナトリウムイオンが含まれているため、ペミロラストカリウムを配合する眼科用剤には、これらの緩衝剤の配合は困難とされていた。また、ペミロラストカリウムは、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム等の第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の存在により白濁や析出を起こすことが知られており(特許文献1)、ペミロラストカリウムを含有する眼科用剤の製剤化を難しいものとしていた。
このようなことから、眼科用剤において、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤等の配合をなくすか、極めて少なくすることが求められている。
特開平1−125321号公報
従って、本発明の目的は、薬理活性化合物を含有してなる眼科用剤において、防腐剤として用いる第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくすか、配合するとしてもその量を大幅に減らした、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持つ眼科用剤を提供することにある。
また本発明は、薬理活性化合物としてペミロラストカリウムを配合した眼科用剤において、防腐剤として用いる第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を大幅に減じた、眼に安全でしかも優れた製剤防腐効果を持ち、かつ、白濁・沈殿を生じない処方を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、低分子薬理活性化合物を配合した眼科用剤は、これにトロメタモールを配合することにより、防腐剤として必要とされる第4級アンモニウム性界面活性剤をなくしたり、あるいはその配合量を大幅に減らすことができることおよび当該眼科用剤は、製剤的に安定であり、目に安全でかつ優れた製剤防腐効力を持つことを見出した。また更に、上記眼科用剤のpHの調節の際にクエン酸を配合することにより、より防腐力が向上することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤であって、低分子薬理活性化合物がニプラジロール若しくはこの塩である眼科用剤を提供するものである。
本発明によれば、防腐剤として必要とされる第4級アンモニウム性界面活性剤をなくしたり、あるいはその配合量を大幅に減らすことができる。また、当該眼科用剤は、製剤的に安定であり、目に安全でかつ優れた製剤防腐効力を持つ。また更に、上記眼科用剤のpHの調節の際にクエン酸を配合することにより、より防腐力を向上させることができる。
本発明の眼科用剤における低分子薬理活性化合物としては、種々の眼科科疾患の治療に対し利用できる、分子量1万以下、好ましくは5000以下の薬物が挙げられる。具体的な低分子薬理活性化合物(以下、「薬理活性化合物」という)としては、ペミロラスト、プロカテロール、アパファント、イブジラスト、レボカバスチン、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、ブナゾシン、ニプラジロール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、グルタチオン、グリチルリチン酸、アスパラギン酸、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、ドルゾラミド、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ミクロノマイシン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、ミコナゾール、アシクロビル、IDU(イオドデオキシウリジン)、ガンシクロビル、トリフルオロサイミジン、リボフラビン、FAD(フラビンアデニンジヌクレオチド)、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、インドメタシン、プラノプロフェン、ジクロフェナク、アズレン、アズレンスルホン酸、トロピカミド、シクロペントレート、ネオスチグミン、クロルフェニラミン、トラニラスト、クロモグリク酸、ケトチフェン、イブジラスト、レボカバスチン、テトラヒドロゾリン、タウリン、シアノコバラミン及びこれらの塩等を例示することができる。
中でも、治療薬の長期連用が強いられることの多い緑内障及び/もしくは高眼圧症や、アレルギー性眼科疾患の治療に対して特に有用である。このうち、緑内障及び/もしくは高眼圧症用の眼科用剤に配合される薬理活性化合物の例として、チモロール、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、ブナゾシン、ニプラジロール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、エピネフリン、ジピベフリン、アプラクロニジン、ドルゾラミド及びこれらの塩等が挙げられ、また、アレルギー治療薬に配合される薬理活性化合物の例として、ペミロラスト、ペロカテロール、アパファント、イブジラスト、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト及びこれらの塩等が挙げられる。
このトロメタモールについては、特開平10−203960号公報において、カルボキシル基を含む高分子薬理活性化合物であるヒアルロン酸と組合せ配合した点眼液組成物が開示されている。この特許自体は、防腐剤の配合量を減ずる技術ではあるが、上記公報において、トロメタモールは緩衝剤の一例に過ぎず、また、ホウ酸系緩衝剤でも効果のあることが示されている点や、キレート化剤の配合を必須としていること、さらに必須構成成分とされる高分子多糖類として例示されているヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸は、製剤設計において複雑な挙動を示す高分子化合物であることから、当該文献に記載された発明の化学的機序は、本発明のものとは全く別の機序によるものと考えられる。
本発明の眼科用剤における、薬理活性化合物の配合量は、使用される化合物毎に異なり、特に限定されるものではないが、一般的には0.001から20質量%(以下、単に「%」で示す)、好ましくは0.005から10%である。また、本発明におけるトロメタモールの配合量としては、0.001から20%であり、好ましくは、0.005から5%、より好ましくは、0.01から2%である。
本発明の眼科用剤においては、防腐剤を配合しなくてもよいが、防腐力を確実なものとするために、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を少量配合することが好ましい。配合される第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の例として塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムを挙げることができる。
この第4級アンモニウム性陽イオン界面活性を配合する場合の配合量は、0.003%〜0.00005%であり、これは眼科用剤において一般的に配合される量の30%以下の量である。すなわち、本発明の眼科用剤では、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を配合するとしても、その配合量を大幅に減少させることが可能となるのである。
本発明の眼科用剤では、上記した各成分の他、必要に応じ、防腐効力、安全性および安定性を損なわない範囲で、清涼化剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤等の一般に点眼剤に使用されうる添加剤を配合することができる。
また、本発明の眼科用剤は、pHを6〜9の範囲、更には、6.5〜9の範囲とすることが好ましく、更に好ましくは7〜8.5の範囲にすることが好ましい。そのためのpHの調整にあたっては、クエン酸を含む緩衝剤を用いることが好ましい。
かくして得られる本発明の眼科用剤は、点眼剤、眼軟膏、洗眼剤などの形態とすることができ、最もふさわしい形態としては、点眼剤が挙げられる。
このようにして調製された本発明の眼科用剤は、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を従来の30%以下に抑えることができるため、角膜障害のリスクを大幅に減じたものである。特に本発明の眼科用剤は、緑内障及び/または高眼圧症の治療のような長期連用が避けられない状況下で利用される場合に、当該リスクの減少による利益が最大となると考えられる。
本発明は、トロメタモールが有する緩衝剤としての作用と、アルカリ剤としての性質を利用したものである。すなわち、眼科用剤にトロメタモールを配合することにより、一般にpH緩衝のために必要とされるホウ酸ナトリウムやリン酸ナトリウムの配合を避けることが可能となり、また、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合をなくしたり、その配合量を大幅に減ずることができるのである。
従って、例えば、薬理活性成分としてペミロラストカリウムを配合する眼科用剤においては、ナトリウムイオンの存在による沈殿の析出を避けることができるのである。また、トロメタモールが一定の抗菌作用を有すると考えられるため、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合量を大幅に減ずることができ、当該界面活性剤とペミロラストカリウムとを同時に配合するときに懸念される白濁や析出をも避けることができるのである。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参 考 例 1
ペミロラストカリウム100mg、トロメタモール300mg、グリセリン2000mgおよび塩化ベンザルコニウム0.5mgを精製水に溶解した。この溶液にクエン酸100mgを加え、更に精製水を添加し、全量を100mlとして眼科用剤(参考品1)を得た。
ペミロラストカリウム100mg、トロメタモール300mg、グリセリン2000mgおよび塩化ベンザルコニウム0.5mgを精製水に溶解した。この溶液にクエン酸100mgを加え、更に精製水を添加し、全量を100mlとして眼科用剤(参考品1)を得た。
この眼科用剤は、pH8.06であり、その浸透圧比は0.78の無色透明なものであった。
参 考 比 較 例 1
ペミロラストカリウム100mg、リン酸水素二ナトリウム12水和物320mg、リン酸二水素ナトリウム二水和物8mg、濃グリセリン1800mgおよび塩化ベンザルコニウム0.5mgを精製水に溶解した。この溶液に更に精製水を添加し、全量を100mlとして眼科用剤(参考比較品1)を得た。
ペミロラストカリウム100mg、リン酸水素二ナトリウム12水和物320mg、リン酸二水素ナトリウム二水和物8mg、濃グリセリン1800mgおよび塩化ベンザルコニウム0.5mgを精製水に溶解した。この溶液に更に精製水を添加し、全量を100mlとして眼科用剤(参考比較品1)を得た。
この眼科用剤は、pH8.20であり、その浸透圧比は0.80の無色透明なものであった。
試 験 例 1
参考品1と参考比較品1の抗菌力比較:
各種微生物について、参考品1の抗菌力を日本薬局方の保存効力試験法により調べた。この結果を表1に示す。また、これら微生物のうちの一部について、参考比較品1の抗菌力を同様に調べた結果を表2に示す。
参考品1と参考比較品1の抗菌力比較:
各種微生物について、参考品1の抗菌力を日本薬局方の保存効力試験法により調べた。この結果を表1に示す。また、これら微生物のうちの一部について、参考比較品1の抗菌力を同様に調べた結果を表2に示す。
表1と表2の対比から明らかなように、本発明品1においては微生物の接種1日目でほとんどの微生物が、また、接種4日目では全ての微生物が死滅し、この状態が接種28日目まで続くことが示された。一方、比較品1では、接種7日目においても一部の微生物が残存しており、接種14日目には増加する傾向が認められた。このことから、本発明の眼科用剤は、すぐれた防腐作用があることが明らかとなった。
実 施 例 1
参考実施例1および参考比較例1に準じて、下記表3の処方で本発明品および比較品の眼科用剤を調製した。
参考実施例1および参考比較例1に準じて、下記表3の処方で本発明品および比較品の眼科用剤を調製した。
これらの眼科用剤のうち、本発明品と比較品について抗菌作用を調べた結果を表14に示す。
上記の結果から明らかなように、トロメタモールを含有する本発明品は、これを含有しない比較品に比べ、すぐれた防腐作用を有していた。
上記の結果から明らかなように、トロメタモールを含有する本発明品は、これを含有しない比較品に比べ、すぐれた防腐作用を有していた。
参 考 例 2
参考品3、4、5と参考比較品3、4、5について抗菌作用を調べた結果を表15から表19に、参考品6と比較品6について抗菌作用を調べた結果を表20から表24、参考品7、8、9と参考比較品7、8、9について抗菌作用を調べた結果を表25から表29に、参考品10、11、12と参考比較品10、11、12について抗菌作用を調べた結果を表30から表34にそれぞれ示す。
参考品3、4、5と参考比較品3、4、5について抗菌作用を調べた結果を表15から表19に、参考品6と比較品6について抗菌作用を調べた結果を表20から表24、参考品7、8、9と参考比較品7、8、9について抗菌作用を調べた結果を表25から表29に、参考品10、11、12と参考比較品10、11、12について抗菌作用を調べた結果を表30から表34にそれぞれ示す。
上記の結果から明らかなように、トロメタモールを含有するものは、これを含有しないものに比べ、すぐれた防腐作用を有していた。
低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有する本発明の眼科用剤は、一般的な眼科用剤で使用される第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤が配合されないか、その配合量が大幅に減少しているものであるため、眼に安全なものである。
しかもトロメタモールの作用により、極めて少ない第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の配合であっても優れた製剤防腐効果を得ることができ、実用的な眼科用剤を提供することができる。
従って、本発明の眼科用剤は、長期連用が強いられることの多い緑内障及び/もしくは高眼圧症用の眼科用剤や、アレルギー性眼科疾患用の眼科用剤として極めて有用なものである。
また、従来、第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤の存在により白濁や析出を起こすことが知られており、眼科用剤の製剤化が難しいとされていたペミロラストカリウムについても、本願発明によれば、眼科用剤に配合することが可能となり、新しい眼科用剤を提供することができる。
以 上
以 上
Claims (6)
- 低分子薬理活性化合物とトロメタモールとを含有することを特徴とする眼科用剤であって、低分子薬理活性化合物がニプラジロール若しくはこの塩である眼科用剤。
- 製剤のpHが6〜9に調整された請求項1記載の眼科用剤。
- 更に第4級アンモニウム性陽イオン界面活性剤を0.003質量%〜0.00005質量%の範囲で含む請求項1または2記載の眼科用剤。
- 更にクエン酸を配合してなる請求項1ないし3のいずれかの項記載の眼科用剤。
- 緑内障及び/もしくは高眼圧症の治療に用いられるものである請求項1ないし4のいずれかの項記載の眼科用剤。
- アレルギー性眼科疾患の治療に用いられるものである請求項1ないし4のいずれかの項記載の眼科用剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2003392022A JP2004043516A (ja) | 2003-11-21 | 2003-11-21 | 眼科用剤 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2003392022A JP2004043516A (ja) | 2003-11-21 | 2003-11-21 | 眼科用剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP2002004250A Division JP2003206241A (ja) | 2002-01-11 | 2002-01-11 | 眼科用剤 |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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JP2003392022A Pending JP2004043516A (ja) | 2003-11-21 | 2003-11-21 | 眼科用剤 |
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2003
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