JP4707316B2 - 水性液状組成物 - Google Patents

Description

本発明は、主薬として低濃度のクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸塩類を含有する水性液状組成物中での該主薬の安定性を高める方法、及びそのようにして得られる組成物に関する。

クロルフェニラミン塩類やグリチルリチン酸塩類として一般に使用されるマレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムはそれぞれ抗ヒスタミン作用、抗炎症作用を示す薬効成分として、点眼薬や洗眼薬等の眼科用組成物をはじめ、医薬品、医薬部外品等に広く用いられている。
通常、点眼薬や洗眼薬には、薬効成分の安定性や溶解性を高めたり、使用感（官能性）を高めるために、添加物として界面活性剤や香料等が配合されているが、薬効成分や添加物が何らかの原因で経時的に分解することによる品質低下が問題となる。

例えば、上記のマレイン酸クロルフェニラミンは通常点眼薬に用いられる濃度（最大配合濃度：0.03％）で配合されている場合、比較的安定である。また、グリチルリチン酸二カリウムも同様に、通常点眼薬に用いられる濃度（最大配合濃度：0.25％）では安定である。しかしながら、洗眼薬など、配合濃度が低い組成物（洗眼薬における最大配合濃度：マレイン酸クロルフェニラミン0.003％、グリチルリチン酸二カリウム0.025％）中では、点眼薬や洗眼薬等の溶解補助剤として多用されているエステル系非イオン界面活性剤等、ある種の界面活性剤やその他製剤中に同時に配合される成分の存在下で経時的に分解を受けることが知られている。そのため、これらの薬物を含有する水性液状組成物については、組成物中の薬効成分の配合濃度によって、僅かな分解であっても品質へ及ぼす影響は無視できず、特に洗眼薬等、配合濃度が低い医薬品においては組成物を長期間安定に維持することは困難であった。

マレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムを比較的高濃度で含有する製剤（特定の点眼薬など）の場合には、分解による影響は比較的小さいが、これらを低濃度で含有する製剤の場合には、僅かな分解であっても品質への影響は無視できない。従って、これらを薬効成分として含有する水性液状組成物の効果を維持するには、マレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムの水性液剤中での安定性を高める必要がある。しかしながら、従来は、これら薬物の安定性を高める方法は報告されていない。

例えば、エステル系非イオン界面活性剤とグリチルリチン酸塩類とを含有する点眼剤中での界面活性剤の分解を、εアミノカプロン酸のグリチルリチン酸塩類に対する配合比を規定することで阻止する方法（特許文献１）、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸塩類、ナファゾリン塩類及びトコフェロール類を含有する点眼剤中での界面活性剤の加水分解とナファゾリン塩類の分解を、エステル系非イオン活性剤に対するグリチルリチン酸塩類の配合比やｐHを規定することにより抑制する方法（特許文献２）、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸による分解を、グリチルリチン酸アルキルエステル類を用いることで抑制する方法（特許文献３）などが知られているが、いずれの文献にもマレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムの分解を抑制／防止する方法は開示されていない。

ところで、薬効成分の含有濃度が低い場合には、その分解はより深刻な問題となる。例えば、洗眼薬に配合されるマレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムの量は、点眼薬の約1/10にすぎず、たとえ僅かであっても薬効成分の分解は洗眼薬の効果や長期にわたり品質を保持することに大きな影響を及ぼす。そのような薬効成分の分解の原因の一つとして、界面活性剤から生成する過酸化水素が挙げられる。

界面活性剤は、光や室温程度の温度に曝されることにより、徐々に分解し過酸化水素を生成することが知られている（非特許文献１、非特許文献２）。（J. Agri. Food. Chem. 1999.7 4146-4149; J. Biochem. Biophys. Methods 29 1994 77-81）。このようにして発生した過酸化水素による他の成分の分解は、特に成分濃度が低い製剤で重大な問題であるが、上記の従来技術は、そのような問題を解決するものではない。また、界面活性剤以外の成分による影響を回避する方法も提供されていない。

特開平5-139955号公報（段落番号0002−0004） 特開平5-271053公報（段落番号0002−0004） 特開平9-309835号公報（段落番号0003−000４、0008） J. Agri. Food. Chem. 1999.7 4146-4149 J. Biochem. Biophys. Methods 29 1994 77-81

本発明は、低濃度のクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸塩類と、界面活性剤とを含有する水性液状組成物中でのこれら薬効成分の分解を抑制することにより、長期にわたり安定した効果を有し、安全性が高く品質の優れた水性液状組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、過酸化水素を発生する傾向のある界面活性剤と、グリチルリチン酸塩類及び/またはクロルフェニラミン塩類とを含有する水性液状組成物中での、グリチルリチン酸塩類とクロルフェニラミン塩類の安定性を高める方法を確立するために鋭意検討した結果、一定量のキレート剤を組成物中に加えることによってそれらの分解が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、(1) 0.0003〜0.006重量％のクロルフェニラミン塩類及び／または0.0025〜0.05重量％のグリチルリチン酸塩類、
(2) ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、及び
(3) キレート剤、を含有することを特徴とする水性液状組成物を提供するものである。
本発明はまた、0.0003〜0.006重量％のクロルフェニラミン塩類及び／または、0.0025〜0.05重量％グリチルリチン酸塩類を含む溶液の安定化法であって、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類１重量部に対し、キレート剤0.002〜20重量部を配合することを特徴とする方法を提供するものである。

本発明の水性液状組成物は、薬効成分（主薬）として、0.0003〜0.006重量％、好ましくは0.0006〜0.003重量％のクロルフェニラミン塩類及び0.0025〜0.05重量％、好ましくは0.005〜0.025重量％のグリチルリチン酸塩類を同時に、または単独で含有する。上記の濃度範囲は、これらの主薬が抗炎症作用、抗アレルギー作用を発揮できる範囲である。

本発明の水性液状組成物に用いることができるクロルフェニラミン塩類としては薬理学的または生理学的に許容されるものであることを条件として特に限定されないが、例えばマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。

また、本発明の水性液状組成物に用いることができるグリチルチリン酸塩類としては薬理学的または生理学的に許容されるものであることを条件として特に限定されないが、例えばグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムが挙げられる。

本発明の水性液状組成物は、界面活性剤として、少なくともポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」と呼称）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」と呼称）ブロックコポリマー（ポロクサマー類）またはＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）から選択される１またはそれ以上を含有する。
ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーとしては、例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188などが挙げられ、中でもポロクサマー407が好ましい。
また、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などが挙げられ、中でもポリソルベート80が好ましい。（なお、括弧内の数字は付加モル数を表す）。
これらの界面活性剤は単独で配合されていてもよく、又は二種以上組み合わせて配合されていてもよい。

本発明の水性液状組成物中における界面活性剤の濃度は、用途や用いる界面活性剤の種類等により異なるが、通常0.01〜1％、好ましくは0.05〜0.1％の範囲である。

本発明の水性液状組成物に用いるキレート剤としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであることを条件として特に限定されず、例えば、エチレンジアミン四酢酸（以下、「エデト酸」または「EDTA」と呼称する）またはその塩、クエン酸またはその塩を用いることができる。中でもエデト酸またはその塩が好ましい。

エデト酸またはその塩としては、薬理学的にまたは生理学的に許容される塩を使用できる。薬理学的または生理学的に許容できる塩としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム（エデト酸ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸バリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸コバルトエチレンジアミン四酢酸銅、エチレンジアミン四酢酸ニアンモニウム、エチレンジアミン四酢酸ニリチウム、エチレンジアミン四酢酸ニカリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄、エチレンジアミン四酢酸ランタン、エチレンジアミン四酢酸マグネシウム、エチレンジアミン四酢酸マンガン、エチレンジアミン四酢酸ニッケル、エチレンジアミン四酢酸三カリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛などが例示できる。エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニカリウム、エチレンジアミン四酢酸三カリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウムなどが好ましく、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウムが特に好ましい。

前述したように、マレイン酸クロルフェニラミンやグリチルリチン酸二カリウムの分解には、界面活性剤から生成する過酸化水素が一部関与していると考えられる。過酸化水素の発生機序としては、薬効成分や他の成分中に含有される微量金属が触媒として作用し、光や熱の影響下で界面活性剤が酸化分解されることによると予測される。本発明組成物中では、適量のキレート剤を配合することにより金属イオンがキレート化され、マレイン酸クロルフェニラミン及びまたはグリチルリチン酸二カリウムの酸化分解が抑制される。従って、キレート剤は、少なくとも水性液状組成物に配合される成分に由来する微量金属をキレート化するのに充分な量を加える必要がある。しかし、キレート剤が多量に存在すると、体液、例えば眼内や涙液、に含まれる必須金属までもがキレート化され、涙液等の組成に変化をもたらす恐れがある。特に、１回の使用で眼球が数ｍLの液に一定時間接触することになる洗眼剤の場合、使用時に洗眼剤に含まれる多量の成分が眼内に取り込まる可能性があることから、含まれるキレート剤によって眼内や涙液中の必須金属のキレート化による影響は無視できない。従って、キレート剤の濃度範囲を一定範囲に限定する必要がある。

本発明の水性液状組成物中におけるキレート剤の濃度は、通常、0.002〜0.2％の範囲とすることが適当であり、好ましくは0.005〜0.02％、さらに好ましくは0.005〜0.01％の範囲とする。但し、組成物の用途により適宜調整されることはいうまでもない。なお、本発明組成物が眼科用組成物である場合、特に洗眼剤である場合も、上記の濃度範囲でキレート剤を安全かつ有効に配合することができる。

また、本発明におけるキレート剤の使用量は、界面活性剤（ポリソルベートまたはポロクサマー）１重量部に対して0.002〜20重量部、好ましくは0.005〜２重量部、より好ましくは0.005〜１重量部とする。これは、キレート剤１重量部に対して、界面活性剤0.05〜500重量部、好ましくは0.5〜200重量部、より好ましくは１〜200重量部に相当する。

本発明の安定化方法は、(1)低濃度のクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸類と(2)界面活性剤とを含有する溶液にキレート剤を配合する工程を含む、安定性が向上された組成物の製造方法と言うことができる。ここで、「組成物」は点眼剤等の最終製品のみならず、製剤原料として用いられる中間生成物も含む。

また、本発明の安定化方法によれば、(1)低濃度のクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸類と(2)界面活性剤とを含有する溶液中で発生する、経時的なクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸類の分解が抑制され、溶液の保存安定性が向上する。従って、当該方法は、クロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸類の安定化方法とも言うことができる。そして、本発明に関連してクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸類の分解を抑制するために配合されるキレート剤は、これらの成分の分解抑制剤と定義することができる。

本発明の水性液状組成物は、本発明の目的に反しない限り、マレイン酸クロルフェニラミン及び／またはグリチルリチン酸二カリウム以外の種々の成分を組み合わせて含有することができる。組み合わせることのできる成分としては、例えば、充血除去成分、他の抗炎症薬成分、他の抗ヒスタミン薬成分、収斂薬成分、殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又はペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類等が使用できる。本発明組成物に配合し得る成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。

充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩等。

眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。

抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib)、ロフェコキシブ（rofecoxib)、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam)、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレンスルホン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム等）等。
収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）等。

抗ヒスタミン薬成分：例えば、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン(loratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、セチリジン(cetirizine)、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム等）等。

殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミジンナトリウム等）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム等）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等。

ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類（例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等））等、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等））等、ビタミンＣ類（アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム等）等、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類等）等、ビタミンＥ類（例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム等））等、その他のビタミン類（例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチン等）等。

アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその薬理学的に許容される塩類（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システイン等）等。

糖類：単糖類（例えば、グルコース等）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトース等）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン等）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸）およびその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等）、鎮痒成分（クロタミトン、イクタモール、モクタモールまたはチモール酸等）等。

その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等。
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類等に応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。

より具体的には，本発明において好ましい水性局所適用組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００２〜０．１％。
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００２〜３％。
抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．００１〜０．３％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。

本発明の水性液状組成物は、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択、併用して製剤化することが可能である。以下に具体例を挙げるが、これに限定されるものではない。
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。

増粘剤：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、カルボキシビニルポリマー等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。

界面活性剤：例えば、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等の非イオン性界面活性剤、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の両性界面活性剤、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等の陰イオン界面活性剤等が挙げられる。ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレンの略である。また、括弧内の数字は付加モル数を示す。

防腐・抗菌・殺菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛等の担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、第四級アンモニウムポリマー（塩化ポリドロニウム（ポリクォーテリウム−1）、Glokill（商品名、ローディア社製）、ユニセンスＣＰ（商品名、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）、センカ社製）、ＷＳＣＰ（商品名、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]を約60重量％含有、バックマン・ラボラトリーズ社製））、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約20重量％含有、アビシア社製））等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。

ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ホウ砂等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。

等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトール等の糖類等が挙げられる。

キレート剤：例えば、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。

水溶性高分子物質：例えば、ゼラチン、ポリアクリル酸及びその塩類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム等が挙げられる。

多価アルコール：例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール等が挙げられる。
架橋剤：例えば、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合皮ヒドロタルサイト等の多価金属化合物等が挙げられる。
膨張剤：例えば、カオリン、ベントナイト、酸化チタン、無水ケイ酸等が挙げられる。

無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等を加えることができる。

本発明によれば、水性液状組成物中で有効成分が低濃度でも安定に維持されるので、製剤の品質管理が容易である。従って、本発明は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等の広範な分野に適用することができる。本発明組成物は、好ましくは眼科用組成物であり、さらに好ましくは点眼剤（点眼薬ともいう）（コンタクトレンズ（ＣＬ）装用中にも用いることができる点眼剤を含む）、洗眼剤（洗眼薬ともいう）（ＣＬ装用中にも用いることができる洗眼剤を含む）、ＣＬ用剤である。とりわけ洗眼剤、ＣＬ用剤であることが好ましい。ここで、「ＣＬ用剤」とはコンタクトレンズを保存、洗浄、消毒するための組成物のみならず、コンタクトレンズ装着液をも含む。本発明の組成物は必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節される。許容されるｐＨは、通常ｐＨ5.0〜9.0、好ましくは5.5〜8.5、特に好ましくは6.5〜7.5である。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００、特に好ましくは１５０〜４００程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．６程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、既述のｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

本発明の水性液状組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水、及び添加物を用いて0.0003〜0.006重量％のクロルフェニラミン塩類及び／または0.0025〜0.05重量％のグリチルリチン酸塩類、任意のポリソルベート及び／またはポロクサマー、及びキレート剤を、上記の濃度範囲で混合して、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１〜１３
以下の各表に記載の処方に従い、水性液状組成物（洗眼剤）（実施例１〜１３）を調製した。同様にして、比較例１〜１０を調製し、７０℃での苛酷試験に付した。
苛酷試験は以下の方法に従って行った。
実施例及び比較例の各処方を調製し、褐色ガラス製アンプル管に封入し、７０℃のオーブンで一定期間（７日間、1ヶ月（３０日間））保管した。
所定の時間が経過したサンプルについては、処方中のマレイン酸クロルフェニラミン及びグリチルリチン酸二カリウム（測定はグリチルリチン酸）を下記条件においてＨＰＬＣ法により測定し、以下の式に従って残存率を求めた。

ＨＰＬＣ条件
１．マレイン酸クロルフェニラミン
検出器：紫外吸光光度計
カラム：ＯＤＳカラム
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ＳＤＳ−リン酸緩衝液・アセトニトリル混液
２．グリチルリチン酸
検出器：紫外吸光光度計
カラム：ＯＤＳカラム
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：酢酸・アセトニトリル混液

（１）マレイン酸クロルフェニラミン含有洗眼剤（実施例１）

比較例１と比較例２から、界面活性剤が存在するとマレイン酸クロルフェニラミンが分解されることが分かる。これに対してエデト酸ナトリウムが添加された実施例１では、分解が抑制され、マレイン酸クロルフェニラミンが安定に存在している。

（２）グリチルリチン酸二カリウム含有洗眼剤（実施例２、３）

上記（１）の場合と同様に、界面活性剤存在下でのグリチルリチン酸二カリウムの分解（比較例３〜５）と、エデト酸ナトリウムによる安定化（実施例２、３）が示されている。

（３）マレイン酸クロルフェニラミンとグリチルリチン酸二カリウムを含有する洗眼剤（実施例４〜１３）

上記（１）の場合と同様に、界面活性剤存在下でのマレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウムの分解（比較例６〜９）と、エデト酸ナトリウムによる安定化（実施例４、５）が示されている。

上記の表に記載の苛酷試験の結果から、本発明組成物中ではマレイン酸クロルフェニラミン及び／またはグリチルリチン酸二カリウムが安定に維持されていることが明らかである。

さらに、以下の実施例１４〜１６に記載の水性液状組成物（洗眼剤）を調製した。
実施例１４ 洗眼剤
成 分 配合量
マレイン酸クロルフェニラミン 0.003 g
グリチルリチン酸二カリウム 0.025 g
アミノエチルスルホン酸 0.100 g
ホウ酸 1.7 g
ホウ砂 0.005 g
１−メントール 0.010 g
塩化ベンザルコニウム 0.005 g
ポロクサマー４０７ 0.05 g
エデト酸ナトリウム 0.1 g
１Ｎ 塩酸 適量
１Ｎ 水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 ｍL
これらの成分を混合し、常法通り処理して洗眼剤を調製した。

実施例１５ 洗眼剤
成 分 配合量
マレイン酸クロルフェニラミン 0.003 g
グリチルリチン酸二カリウム 0.025 g
イプシロンアミノカプロン酸 0.200 g
ホウ酸 1.7 g
ホウ砂 0.015 g
１−メントール 0.006 g
Ｄ−カンフル 0.003 g
塩化ベンザルコニウム 0.0025 g
ポリソルベート８０ 0.05 g
エデト酸ナトリウム 0.005 g
１Ｎ 塩酸 適量
１Ｎ 水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 ｍL
これらの成分を混合し、常法通り処理して洗眼剤を調製した。

実施例１６ 洗眼剤
成 分 配合量
無水カフェイン 0.05 g
塩酸ナファゾリン 0.0001 g
マレイン酸クロルフェニラミン 0.003 g
グリチルリチン酸二カリウム 0.025 g
塩酸ピリドキシン 0.010 g
塩酸トコフェロール 0.005 g
Ｌ−アスパラギン酸カリウム 0.100 g
アミノエチルスルホン酸 0.100 g
コンドロイチン硫酸ナトリウム 0.050 g
ホウ酸 1.700 g
ホウ砂 0.100 g
ポリソルベート８０ 0.05 g
ソルビン酸カリウム 0.1 g
エデト酸ナトリウム 0.0001 g
１Ｎ 塩酸 適量
１Ｎ 水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 ｍL
これらの成分を混合し、常法通り処理して洗眼剤を調製した。

本発明の、低濃度のクロルフェニラミン塩類及び／またはグリチルリチン酸塩類を界面活性剤と共に含有する水性液状組成物中では、これらの成分が殆ど分解することなく維持されるので、品質が安定した、安全で有効な組成物を提供することができる。

Claims (11)

1. (1)0.0006〜0.003重量％のクロルフェニラミン塩、(2)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び(3)キレート剤、を含有することを特徴とする水性液状組成物。
2. (2)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１重量部に対し、(3)キレート剤が0.002〜20重量部の割合で配合されていることを特徴とする請求項１に記載の水性液状組成物。
3. 洗眼剤である請求項１または２に記載の水性液状組成物。
4. キレート剤がエデト酸またはその塩であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の水性液状組成物。
5. 水性液状組成物中における(2)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度が0.01〜1％である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性液状組成物。
6. 水性液状組成物中における(3)キレート剤の濃度が0.002〜0.2％である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性液状組成物。
7. 更に、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分（但し、クロルフェニラミン塩を除く）、殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質、ペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類、糖類、増粘剤、防腐・抗菌・殺菌剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、水溶性高分子物質、多価アルコール、架橋剤、膨張剤、無機塩類、香料・清涼化剤、及び局所麻酔剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の水性液状組成物。
8. 更に、グリチルリチン酸二カリウム、アスパラギン酸カリウム、ホウ酸、ホウ砂、塩化ベンザルコニウム、イプシロンアミノカプロン酸、硫酸亜鉛、アミノエチルスルホン酸、メントール、塩酸、水酸化ナトリウム、カンフル、無水カフェイン、塩酸ナファゾリン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びソルビン酸カリウムからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の水性液状組成物。
9. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの共存により不安定化する0.0006〜0.003重量％のクロルフェニラミン塩を含む溶液の安定化法であって、キレート剤を配合することを特徴とする方法。
10. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル１重量部に対し、キレート剤0.002〜20重量部を配合することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. キレート剤がエデト酸またはその塩であることを特徴とする請求項９または１０に記載の方法。