JPH09309835A

JPH09309835A - グリチルリチン酸アルキルエステル含有薬液

Info

Publication number: JPH09309835A
Application number: JP15000896A
Authority: JP
Inventors: Misao Koide; 操小出; Seizo Tamagaki; 誠三玉垣; Waichirou Tagaki; 和一郎太垣
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1996-05-21
Filing date: 1996-05-21
Publication date: 1997-12-02

Abstract

(57)【要約】【解決手段】グリチルリチン酸又はその薬理学的に許
容し得る塩のアルキルエステルを配合したことを特徴と
するグリチルリチン酸アルキルエステル含有薬液。【効果】本発明によれば、エステル系非イオン界面活
性剤を含有する水溶液において、グリチルリチン酸アル
キルエステル類を配合したことにより、抗炎症作用が高
く、かつエステル系非イオン界面活性剤の経時での加水
分解を促進させることなく、長期にわたって外観安定性
を著しく向上させた薬液を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、点眼剤などとして
好適に用いられるグリチルリチン酸アルキルエステル含
有薬液に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】グリチ
ルリチン酸誘導体の前駆体である甘草の主成分グリチル
リチンは、グリチルレチンと２分子のグルクロン酸との
抱合体で、抗炎症作用は有するが、抗肉芽作用はない。
またその塩類、特にカリウム塩であるグリチルリチン酸
二カリウムは水によく溶けるので、点眼剤などの液剤に
繁用される。

【０００３】この際、上記グリチルリチン酸塩類は、水
溶液において特に酸性領域でゲル構造を形成し易いた
め、ゲル化防止剤としてしばしばエステル系非イオン界
面活性剤が用いられる。更にこのエステル系非イオン界
面活性剤は、水に難溶性の物質であるグリチルリチン酸
そのものや香料などの可溶化剤としても薬液に広く用い
られている。

【０００４】しかし、このエステル系非イオン界面活性
剤とグリチルリチン酸又はその塩類を水溶液に同時に配
合すると、上記界面活性剤の加水分解がグリチルリチン
酸又はその塩類により著しく加速され、濁り・沈澱など
を生じ、薬液を安定に保つことは極めて困難であったた
め、その安定化が要望されていた。

【０００５】このため、エステル系非イオン界面活性
剤、グリチルリチン酸塩類を含有する点眼剤において、
ε−アミノカプロン酸を配合したり（特開平５−１３９
９５５号公報）、エステル系非イオン界面活性剤とグリ
チルリチン酸塩類との配合割合及びｐＨを特定したり
（特開平５−２７１０５３号公報）する方法も提案され
ているが、更にエステル系非イオン界面活性剤の加水分
解加速をより十分に抑制、防止することが望まれる。

【０００６】また、本発明者らは特開平７−３１６０６
０号公報において、シクロデキストリン類、特に重合度
８のγ−シクロデキストリンにグリチルリチン酸又はそ
の塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解
加速を顕著に抑制する効果を見い出したが、この方法は
シクロデキストリン類とグリチルリチン酸又はその塩類
の包接体の形成により抗炎症作用、抗アレルギー作用等
の有効性が低下する場合がある等の新たな問題が生じ、
この点を解決することが望まれた。

【０００７】本発明は上記問題・要望に応えるためにな
されたものであり、エステル系非イオン界面活性剤を配
合した薬液において、グリチルリチン酸又はその塩類の
有する高い抗炎症作用を低減することなく、しかもグリ
チルリチン酸又はその塩類によるエステル系非イオン界
面活性剤の加水分解加速を防止し、長期にわたって安定
な薬液を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究を行った結
果、グリチルリチン酸又はその塩類に代えて下記一般式
（１）又は（２）で示されるグリチルリチン酸又はその
塩類のアルキルエステルを使用した場合、エステル系非
イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に防止して、外
観を長期にわたって安定にするのみならず、高い抗炎症
作用を有する薬液が得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【０００９】従って本発明は、式（１）又は（２）のグ
リチルリチン酸アルキルエステル類をエステル系非イオ
ン界面活性剤とともに水溶液に配合した薬液を提供す
る。

【００１０】以下、本発明について更に詳述すると、本
発明の第１の構成成分であるグリチルリチン酸アルキル
エステルは、下記一般式（１）又は（２）で示されるα
又はβ−グリチルリチン酸又はその薬理学的に許容され
る塩のカルボキシル基をアルキル化したアルキルエステ
ルである。グリチルリチン酸又はその塩類には、それら
の構造中に３つの性質の異なるカルボキシル基が存在す
るが、本発明ではそれらのうち少なくともいずれか１つ
がアルキルエステル化されていればよい。

【００１１】

【化２】

【００１２】ここで、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃はそれぞれ水素原
子、アルカリ金属、ＮＨ₄又はアルキル基を示すが、
Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃の少なくとも１つはアルキル基である。
アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどが挙げ
られ、アルキル基としては炭素数１〜２０、好ましくは
１〜１２、最も好ましくは１〜３のものが薬液中のエス
テル系非イオン界面活性剤の加水分解を効果的に抑制、
防止する点で好ましい。なお、アルキル基は直鎖でも分
枝鎖でもよい。

【００１３】本発明で用いるグリチルリチン酸アルキル
エステルとしては、例えばβ−グリチルリチン酸ジカリ
ウムのトリテルペン上のカルボキシル基がメチルエステ
ル化したグリチルリチン酸ジカリウムモノメチルエステ
ルが例示できる。なお、本発明において、グリチルリチ
ン酸アルキルエステルはその１種を単独で用いても２種
以上を併用するようにしてもよい。

【００１４】グリチルリチン酸アルキルエステル類の配
合量は特に制限されないが、本発明の薬液を点眼剤とし
て用いる場合、０．０１〜５重量％の配合量とすること
が好ましい。

【００１５】本発明の第２の構成成分であるエステル系
非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油６０（医薬品添加物規格収
載）、ポリオキシエチレン（ｐ＝４０）モノステアレー
ト（別名：日本薬局方収載「ステアリン酸ポリオキシル
４０」）、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタン
モノオレエート（別名：日本薬局方収載「ポリソルベー
ト８０」）等がある。具体的には日光ケミカルズ株式会
社製ニッコールＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−
６０、ＭＹＳ−２５、ＭＹＳ−４０、ＭＹＬ−１０、Ｔ
Ｏ−１０、ＴＳ−１０等を用いることができる。なお、
これらのエステル系非イオン界面活性剤はその１種を単
独で使用しても２種以上を併用するようにしてもよい。

【００１６】エステル系非イオン界面活性剤の配合量
は、その薬液の使用目的、他の配合成分の種類などによ
って適宜選定されるが、点眼剤に用いる場合は０．０１
〜１０重量％の配合量とすることが好ましい。

【００１７】本発明のグリチルリチン酸アルキルエステ
ル含有薬液は、点眼剤、点鼻薬、外皮用薬等に調製する
ことができる。例えば点眼剤については一般的な剤型と
することができ、調製方法は特に問わないが、α−グリ
チルリチン酸ジカリウムモノメチルエステルなどのグリ
チルリチン酸アルキルエステル類及びポリオキシエチレ
ン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのエステ
ル系非イオン界面活性剤をそのまま水に溶解する。次い
で、必要に応じて塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、メチ
ル硫酸ネオスチグミン等の薬剤、更にクエン酸などの緩
衝剤を加えてｐＨを調整することにより、エステル系非
イオン界面活性剤の加水分解を促進することなく外観が
安定で、しかも抗炎症作用の高い点眼剤を得ることがで
きる。

【００１８】更に、本発明のグリチルリチン酸アルキル
エステル含有薬液には、通常液剤に使用される種々の成
分、例えば点眼剤では上述の成分の他に、パルミチン酸
レチノール、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシンな
どのビタミン類、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
テトラヒドロゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜
鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾ
チームなどの薬剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセ
リンなどの等張化剤、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、
氷酢酸などの緩衝剤、マンニトールなどの糖類、ｌ−メ
ントールなどの香料等を配合することができる。また、
点鼻薬、外皮用薬等においても通常の成分を用いて調剤
することができる。

【００１９】

【発明の効果】本発明によれば、エステル系非イオン界
面活性剤を含有する水溶液において、式（１）又は
（２）のグリチルリチン酸アルキルエステル類を配合し
たことにより、抗炎症作用が高く、かつエステル系非イ
オン界面活性剤の経時での加水分解を促進させることな
く、長期にわたって外観安定性を著しく向上させた薬液
を得ることができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例と比較例を示し、本発明を具体
的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるも
のではない。

【００２１】〔実施例１〜５及び比較例１〜３〕表１に
示す処方の点眼剤を調製し容器に充填して直ちに抗炎症
作用を評価するとともに、５０℃で３カ月間保存し、エ
ステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性を観察し
た。表１にそれぞれの結果を示す。

【００２２】なお、ｐＨはクエン酸ナトリウム及び／又
はクエン酸で５．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９
０ｍＯｓｍにそれぞれ調整した。

【００２３】また、グリチルリチン酸アルキルエステル
類によるエステル系非イオン界面活性剤の安定化効果は
エステル系非イオン界面活性剤の加水分解抑制率を指標
として評価した。この抑制率は、加水分解生成物である
それぞれの高級脂肪酸生成量を高速液体クロマトグラフ
法により測定し、下記の式を用いることにより算出し
た。

【００２４】更に本剤の抗炎症作用は、ラットカラゲニ
ン結膜浮腫に対する効果を下記の方法に従い評価した。
即ち、本実験には体重約１００〜１１０ｇのウイスター
系雄性ラットを使用し、上記点眼剤（対照には生理食塩
水）を５０μｌ点眼し、１分後ペントバルビタール麻酔
下１％カラゲニン溶液をラット眼瞼結膜下に５０μｌ注
射した。その３時間後、ラットを屠殺して結膜浮腫を採
取し、重量を測定した。対照に比較して有意に浮腫抑制
を示したものを○、その中で３０％以上の浮腫抑制率を
示したものを◎、それ以外のものを×と評価した。

【００２５】

【数１】Ａは、グリチルリチン酸又はその塩類を含む点眼剤にお
ける保存後の高級脂肪酸の含有量、ＢはＡのグリチルリ
チン酸又はその塩類のアルキルエステルを含む点眼剤中
の保存後の高級脂肪酸含有量をそれぞれ意味する。

【００２６】

【表１】外観：○澄明、×沈澱生成抑制率：◎９０％以上、○８０％以上、×８０％未満

【００２７】〔実施例６〕β−グリチルリチン酸ジカリ
ウムモノメチルエステル１．０ｇ、ポリオキシエチレン
（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．
０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２
ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸で
ｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍ
ｌとし、無菌ろ過して点眼容器に充填し、点眼剤とす
る。

【００２８】本製剤の抗炎症作用は高く（浮腫抑制率３
２％）、しかも４０℃・７５％ＲＨ・６ヶ月保存後の加
水分解抑制率は９５％であり、かつ外観も極めて安定で
あった。

【００２９】〔比較例４〕α−グリチルリチン酸二カリ
ウム２．５ｇ、γ−シクロデキストリン５．０ｇ、ポリ
オキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣ
Ｏ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒド
ロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−
メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、ア
ラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合
し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量
を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点
眼剤とする。

【００３０】本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存
した結果、沈澱の生成は認められないものの加水分解抑
制率は７２％であり、かつ抗炎症作用も弱かった（浮腫
抑制率１１％）。

【００３１】〔実施例７〕α−グリチルリチン酸ジカリ
ウムモノプロピルエステル２．５ｇ、ポリオキシエチレ
ン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３
ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．
５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール
０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン
２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸
でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００
ｍｌとし、無菌ろ過して点眼容器に充填し、点眼剤とす
る。

【００３２】本製剤の抗炎症作用は高く（浮腫抑制率３
５％）、しかも４０℃・７５％ＲＨ・６ヶ月保存後の加
水分解抑制率は９６％であり、かつ外観も極めて安定で
あった。

【００３３】〔実施例８〕β−グリチルリチン酸トリメ
チルエステル２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬
化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解
する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベ
ンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プ
ロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノ
ール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過して点眼容器に充填し、点眼剤とする。

【００３４】本製剤の抗炎症作用は高く（浮腫抑制率３
１％）、しかも４０℃・７５％ＲＨ・６ヶ月保存後の加
水分解抑制率は９０％であり、かつ外観も極めて安定で
あった。

【００３５】〔比較例５〕β−グリチルリチン酸二カリ
ウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油（ニッコールＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。こ
れに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニ
ウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレン
グリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．
８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整し
た後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点
眼容器に充填して点眼剤とする。

【００３６】本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存
した結果、白色の雲状沈澱の生成を認めた。

【００３７】〔実施例９〜１１〕表２に示す種々の成分
を水に溶解し、容器に充填して外皮用薬とした。その
後、直ちに抗炎症作用を評価した後、６０℃に１カ月間
保存し、エステル系非イオン界面活性剤の経時での安定
性を観察し、表２にそれぞれの評価結果を示した。

【００３８】グリチルリチン酸アルキルエステル類によ
るエステル系非イオン界面活性剤の安定化効果は上記の
式を用いることにより加水分解抑制率を算出し評価し
た。

【００３９】また本剤の抗炎症作用は、ラットカラゲニ
ン足浮腫に対する効果を下記の方法に従い評価した。即
ち、本実験には体重約１２０〜１４０ｇのウイスター系
雄性ラットを使用し、両足の容積率測定後、片足に上記
外皮用薬（対照の他方の片足には上記薬液よりグリチル
リチン酸アルキルエステル類のみを抜いたもの）を０．
１ｍｌ塗布した後、１％カラゲニン溶液１ｍｌずつを両
足に注射した。その３時間後、ラットのそれぞれの足の
容積率を測定した。対照に比較して有意に浮腫抑制を示
したものを○、その中で３０％以上の浮腫抑制率を示し
たものを◎、それ以外のものを×と評価した。

【００４０】

【表２】外観：○澄明、×沈澱生成抑制率：◎９０％以上、○８０％以上、×８０％未満

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エステル系非イオン界面活性剤を溶解し
た水溶液に、下記一般式（１）又は（２）で示されるグ
リチルリチン酸又はその薬理学的に許容し得る塩のアル
キルエステルを配合したことを特徴とするグリチルリチ
ン酸アルキルエステル含有薬液。【化１】（式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃はそれぞれ水素原子、アルカリ金
属、ＮＨ₄又はアルキル基を示すが、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃の少
なくとも１つはアルキル基である。）
【請求項２】点眼剤として調製された請求項１のグリ
チルリチン酸アルキルエステル含有薬液。