JP3597239B2 - 安定な点眼剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤を長期にわたって安定化した技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グリチルレチンと２分子のグルクロン酸との抱合体で、甘草の主成分であるグリチルリチンは抗炎症作用は有するが、抗肉芽作用はない。その塩類，特にカリウム塩であるグリチルリチン酸二カリウムは、水によく溶け、点眼してもほとんど刺激がないので点眼剤に繁用される。
【０００３】
一方、エステル系非イオン界面活性剤は、酸性水溶液中でゲル構造を形成し易い上記グリチルリチン酸塩類のゲル化防止剤として、また水に難溶性の物質であるグリチルリチン酸そのものや香料などの可溶化剤として点眼剤に広く用いられている。
【０００４】
しかし、このエステル系非イオン界面活性剤とグリチルリチン酸またはその塩類を点眼剤に同時に配合すると、上記界面活性剤の加水分解がグリチルリチン酸またはその塩類により著しく加速され、濁り・沈澱などを生じ点眼剤を長期にわたり十分に安定に保つことは極めて困難であった。
これを考慮した発明としては、特開平５−１３９９５５号公報，特開平５−２７１０５３号公報などに報告されているが、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制するには至っていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を防止し、長期に渡って点眼剤の安定性を向上させることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、エステル系非イオン界面活性剤の安定性を向上することを目的に鋭意研究を行った結果、シクロデキストリンまたはその誘導体を配合することにより、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制した安定な点眼剤が得られることを見い出した。
即ち、本発明の点眼剤は、以下の（ａ），（ｂ）および（ｃ）成分を配合したことを特徴とする。
（ａ）エステル系非イオン界面活性剤。
（ｂ）グリチルリチン酸またはその塩類。
（ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体。
【０００７】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須成分であるエステル系非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（医薬品添加物規格収載）、ポリオキシエチレン（ｐ＝４０）モノステアレート（別名：日本薬局方収載「ステアリン酸ポリオキシル４０」）、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート（別名：日本薬局方収載「ポリソルベート８０」）がある。ここで、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０，ＭＹＳ−２５，ＭＹＳ−４０，ＭＹＬ−１０，ＴＯ−１０，ＴＳ−１０等がある。
エステル系非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜２．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。
【０００８】
本発明の第二の必須成分であるグリチルリチン酸またはその塩類としては、グリチルリチン酸そのものの他にグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどが挙げられ、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等に汎用されているものでよく、具体的には丸善製薬株式会社製グリチルリチン酸ジカリウム等が例示できる。
グリチルリチン酸またはその塩類は、通常、点眼剤組成物中に０．０１〜５．０重量％配合することができるが、本発明では、特に配合量についての制約はない。
【０００９】
本発明の第三の必須成分であるシクロデキストリンまたはその誘導体としては、α−シクロデキストリン（重合度６），β−シクロデキストリン（重合度７），γ−シクロデキストリン（重合度８）、トリメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン等のメチル化−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。具体的には例えば、塩水港精糖株式会社製のβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンがある。特にメチル化体、ヒドロキシプロピル化体等のシクロデキストリン誘導体は、安定性、特に長期に渡る安定性に優れている。
【００１０】
シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを常法に従いメチル化、ヒドロキシプロピル化等したものでよく、例えば公知のメチル化剤を用いると、グルコース残基の水酸基が６位，２位，３位の順でメチル基と置換したメチル化シクロデキストリンの混合物が生成するが、本発明は少なくとも一つのメチル基が導入されたものであればいずれが置換されていてもよい。
【００１１】
尚、シクロデキストリン類のうち重合度６のものをα−シクロデキストリン，７のものをβ−シクロデキストリン，８のものをγ−シクロデキストリン，９のものをδ−シクロデキストリンと称する。
シクロデキストリンまたはその誘導体は、通常、点眼剤組成物中に０．０１〜１０．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜５．０重量％の範囲である。
【００１２】
また、本発明の安定な点眼剤には必要に応じて、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシンなどのビタミン類；メチル硫酸ネオスチグミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。
【００１３】
本発明の安定な点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、トリメチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたはその誘導体、グリチルリチン酸二カリウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類及びポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエ−トなどのエステル系非イオン界面活性剤をそのまま水に溶解する。ついで、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン等の薬剤、更にクエン酸などの緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による経時での分解加速を防止した安定な点眼剤を得ることができる。
【００１４】
なお、グリチルリチン酸またはその塩類，エステル系非イオン界面活性剤は、単に水溶液中においてシクロデキストリンまたはその誘導体と撹拌混合することにより容易に包接されるが、上記被包接物質を予めシクロデキストリンまたはその誘導体で処理してもかまわない。その方法は特に限定されるものではなく、例えば、▲１▼グリチルリチン酸またはその塩類，エステル系非イオン界面活性剤，シクロデキストリンまたはその誘導体及び水の四者をニーダー等を利用して物理的に練合する混練法、▲２▼グリチルリチン酸またはその塩類及びエステル系非イオン界面活性剤を飽和シクロデキストリンまたはその誘導体水溶液に添加する飽和水溶液法などを用いることができる。
【００１５】
本発明の安定な点眼剤のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは４．５〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記の範囲を外れると、特にエステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性が低下する。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤において、シロデキストリン類を配合することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による加水分解加速を防止し、しかも長期に渡って点眼剤の安定性を著しく向上させることができる。
【００１７】
【実施例】
《安定性の評価方法》
調製した点眼剤を容器に充填後、４０℃６カ月または５０℃に３カ月または６カ月保存し、エステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性を評価した。
【００１８】
また、シクロデキストリンまたはその誘導体によるエステル系非イオン界面活性剤の安定化効果は、エステル系非イオン界面活性剤の加水分解抑制率を指標として評価した。
この抑制率は、加水分解生成物であるそれぞれの高級脂肪酸生成量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、下記の数１を用いることにより算出した。
【００１９】
【数１】
【００２０】
上記数１におけるＡとは、シクロデキストリンまたはその誘導体含有点眼剤中の保存後の高級脂肪酸の含有量，Ｂとは上記点眼剤組成よりシクロデキストリンまたはその誘導体のみを削除した点眼剤中の保存後の高級脂肪酸含量をそれぞれ意味する。
外観は、４０℃６カ月または５０℃に３カ月または６カ月保存した後に、以下の基準で評価した。
○：澄明
×：沈殿生成
【００２１】
実施例１〜５および比較例１
表１に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価し、その結果を表１に示した。
なお、ｐＨはクエン酸ナトリウム及びクエン酸で５．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０ｍＯｓｍにそれぞれ調整した。
【００２２】
【表１】
【００２３】
実施例６〜１０
表２に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価しその結果を表２に示した。なお、ｐＨは実施例１と同様にして調整した。
シクロデキストリンのメチル化体、プロピル化体は、β−シクロデキストリンよりも安定性効果特に長期安定性効果が優れていることが判る。
【００２４】
【表２】
【００２５】
実施例１１
β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８３％であり、外観は極めて安定であった。
【００２６】
比較例２
グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【００２７】
実施例１２
γ−シクロデキストリン２０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）１ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９１％であり、外観は極めて安定であった。
【００２９】
実施例１３
α−シクロデキストリン４０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は７４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３０】
比較例３
グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで３ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【００３１】
実施例１４
γ−シクロデキストリン４０ｇ、β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１０ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８９％であり、外観は極めて安定であった。
【００３２】
実施例１５
α−シクロデキストリン１０ｇ、β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５に調整した後、精製水で全量を１０００もｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３３】
実施例１６
ジメチル−β−シクロデキストリン５０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９５％であり、外観は極めて安定であった。
【００３４】
実施例１７
ジメチル−β−シクロデキストリン０．５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８９％であり、外観は極めて安定であった。
【００３５】
実施例１８
ジメチル−β−シクロデキストリン０．０８ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は５９％であり、しかも外観はやや曇った。
【００３６】
比較例４
グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存した結果、白濁した。
【００３７】
実施例１９
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３８】
実施例２０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０．４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）０．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨ・６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９３％であり、外観は極めて安定であった。
【００３９】
実施例２１
トリメチル−β−シクロデキストリン５ｇ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１０ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９５％であり、外観は極めて安定であった。
【００４０】
実施例２２
トリメチル−β−シクロデキストリン５ｇ、ジメチル−β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５に調整した後、精製水で全量を１０００もｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９６％であり、外観は極めて安定であった。
【産業上の利用分野】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤を長期にわたって安定化した技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グリチルレチンと２分子のグルクロン酸との抱合体で、甘草の主成分であるグリチルリチンは抗炎症作用は有するが、抗肉芽作用はない。その塩類，特にカリウム塩であるグリチルリチン酸二カリウムは、水によく溶け、点眼してもほとんど刺激がないので点眼剤に繁用される。
【０００３】
一方、エステル系非イオン界面活性剤は、酸性水溶液中でゲル構造を形成し易い上記グリチルリチン酸塩類のゲル化防止剤として、また水に難溶性の物質であるグリチルリチン酸そのものや香料などの可溶化剤として点眼剤に広く用いられている。
【０００４】
しかし、このエステル系非イオン界面活性剤とグリチルリチン酸またはその塩類を点眼剤に同時に配合すると、上記界面活性剤の加水分解がグリチルリチン酸またはその塩類により著しく加速され、濁り・沈澱などを生じ点眼剤を長期にわたり十分に安定に保つことは極めて困難であった。
これを考慮した発明としては、特開平５−１３９９５５号公報，特開平５−２７１０５３号公報などに報告されているが、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制するには至っていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を防止し、長期に渡って点眼剤の安定性を向上させることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、エステル系非イオン界面活性剤の安定性を向上することを目的に鋭意研究を行った結果、シクロデキストリンまたはその誘導体を配合することにより、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制した安定な点眼剤が得られることを見い出した。
即ち、本発明の点眼剤は、以下の（ａ），（ｂ）および（ｃ）成分を配合したことを特徴とする。
（ａ）エステル系非イオン界面活性剤。
（ｂ）グリチルリチン酸またはその塩類。
（ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体。
【０００７】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須成分であるエステル系非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（医薬品添加物規格収載）、ポリオキシエチレン（ｐ＝４０）モノステアレート（別名：日本薬局方収載「ステアリン酸ポリオキシル４０」）、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート（別名：日本薬局方収載「ポリソルベート８０」）がある。ここで、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０，ＭＹＳ−２５，ＭＹＳ−４０，ＭＹＬ−１０，ＴＯ−１０，ＴＳ−１０等がある。
エステル系非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜２．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲である。
【０００８】
本発明の第二の必須成分であるグリチルリチン酸またはその塩類としては、グリチルリチン酸そのものの他にグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどが挙げられ、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等に汎用されているものでよく、具体的には丸善製薬株式会社製グリチルリチン酸ジカリウム等が例示できる。
グリチルリチン酸またはその塩類は、通常、点眼剤組成物中に０．０１〜５．０重量％配合することができるが、本発明では、特に配合量についての制約はない。
【０００９】
本発明の第三の必須成分であるシクロデキストリンまたはその誘導体としては、α−シクロデキストリン（重合度６），β−シクロデキストリン（重合度７），γ−シクロデキストリン（重合度８）、トリメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン等のメチル化−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。具体的には例えば、塩水港精糖株式会社製のβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンがある。特にメチル化体、ヒドロキシプロピル化体等のシクロデキストリン誘導体は、安定性、特に長期に渡る安定性に優れている。
【００１０】
シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを常法に従いメチル化、ヒドロキシプロピル化等したものでよく、例えば公知のメチル化剤を用いると、グルコース残基の水酸基が６位，２位，３位の順でメチル基と置換したメチル化シクロデキストリンの混合物が生成するが、本発明は少なくとも一つのメチル基が導入されたものであればいずれが置換されていてもよい。
【００１１】
尚、シクロデキストリン類のうち重合度６のものをα−シクロデキストリン，７のものをβ−シクロデキストリン，８のものをγ−シクロデキストリン，９のものをδ−シクロデキストリンと称する。
シクロデキストリンまたはその誘導体は、通常、点眼剤組成物中に０．０１〜１０．０重量％配合することができ、好ましくは０．０５〜５．０重量％の範囲である。
【００１２】
また、本発明の安定な点眼剤には必要に応じて、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシンなどのビタミン類；メチル硫酸ネオスチグミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。
【００１３】
本発明の安定な点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、トリメチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたはその誘導体、グリチルリチン酸二カリウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類及びポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエ−トなどのエステル系非イオン界面活性剤をそのまま水に溶解する。ついで、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン等の薬剤、更にクエン酸などの緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による経時での分解加速を防止した安定な点眼剤を得ることができる。
【００１４】
なお、グリチルリチン酸またはその塩類，エステル系非イオン界面活性剤は、単に水溶液中においてシクロデキストリンまたはその誘導体と撹拌混合することにより容易に包接されるが、上記被包接物質を予めシクロデキストリンまたはその誘導体で処理してもかまわない。その方法は特に限定されるものではなく、例えば、▲１▼グリチルリチン酸またはその塩類，エステル系非イオン界面活性剤，シクロデキストリンまたはその誘導体及び水の四者をニーダー等を利用して物理的に練合する混練法、▲２▼グリチルリチン酸またはその塩類及びエステル系非イオン界面活性剤を飽和シクロデキストリンまたはその誘導体水溶液に添加する飽和水溶液法などを用いることができる。
【００１５】
本発明の安定な点眼剤のｐＨは４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは４．５〜８．５である。点眼剤のｐＨが上記の範囲を外れると、特にエステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性が低下する。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤において、シロデキストリン類を配合することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による加水分解加速を防止し、しかも長期に渡って点眼剤の安定性を著しく向上させることができる。
【００１７】
【実施例】
《安定性の評価方法》
調製した点眼剤を容器に充填後、４０℃６カ月または５０℃に３カ月または６カ月保存し、エステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性を評価した。
【００１８】
また、シクロデキストリンまたはその誘導体によるエステル系非イオン界面活性剤の安定化効果は、エステル系非イオン界面活性剤の加水分解抑制率を指標として評価した。
この抑制率は、加水分解生成物であるそれぞれの高級脂肪酸生成量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、下記の数１を用いることにより算出した。
【００１９】
【数１】
上記数１におけるＡとは、シクロデキストリンまたはその誘導体含有点眼剤中の保存後の高級脂肪酸の含有量，Ｂとは上記点眼剤組成よりシクロデキストリンまたはその誘導体のみを削除した点眼剤中の保存後の高級脂肪酸含量をそれぞれ意味する。
外観は、４０℃６カ月または５０℃に３カ月または６カ月保存した後に、以下の基準で評価した。
○：澄明
×：沈殿生成
【００２１】
実施例１〜５および比較例１
表１に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価し、その結果を表１に示した。
なお、ｐＨはクエン酸ナトリウム及びクエン酸で５．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０ｍＯｓｍにそれぞれ調整した。
【００２２】
【表１】
実施例６〜１０
表２に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価しその結果を表２に示した。なお、ｐＨは実施例１と同様にして調整した。
シクロデキストリンのメチル化体、プロピル化体は、β−シクロデキストリンよりも安定性効果特に長期安定性効果が優れていることが判る。
【００２４】
【表２】
実施例１１
β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８３％であり、外観は極めて安定であった。
【００２６】
比較例２
グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【００２７】
実施例１２
γ−シクロデキストリン２０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）１ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９１％であり、外観は極めて安定であった。
【００２９】
実施例１３
α−シクロデキストリン４０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は７４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３０】
比較例３
グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで３ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【００３１】
実施例１４
γ−シクロデキストリン４０ｇ、β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１０ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８９％であり、外観は極めて安定であった。
【００３２】
実施例１５
α−シクロデキストリン１０ｇ、β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５に調整した後、精製水で全量を１０００もｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３３】
実施例１６
ジメチル−β−シクロデキストリン５０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ルＨＣＯ−６０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９５％であり、外観は極めて安定であった。
【００３４】
実施例１７
ジメチル−β−シクロデキストリン０．５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は８９％であり、外観は極めて安定であった。
【００３５】
実施例１８
ジメチル−β−シクロデキストリン０．０８ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は５９％であり、しかも外観はやや曇った。
【００３６】
比較例４
グリチルリチン酸二カリウム２．５ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存した結果、白濁した。
【００３７】
実施例１９
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９４％であり、外観は極めて安定であった。
【００３８】
実施例２０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０．４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、ポリオキシエチレン（２５）モノステアレート（ニッコールＭＹＳ−２５）０．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨ・６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９３％であり、外観は極めて安定であった。
【００３９】
実施例２１
トリメチル−β−シクロデキストリン５ｇ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１０ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９５％であり、外観は極めて安定であった。
【００４０】
実施例２２
トリメチル−β−シクロデキストリン５ｇ、ジメチル−β−シクロデキストリン１０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ、酢酸トコフェロール０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．１５ｇ（１７０万国際単位）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）１．５ｇを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン２ｇ、パンテノール０．８ｇ、ホウ酸８ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５に調整した後、精製水で全量を１０００もｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における４０℃・７５％ＲＨで６ヶ月保存後の加水分解抑制率は９６％であり、外観は極めて安定であった。
Claims (4)
- （ａ）エステル系非イオン界面活性剤、
（ｂ）グリチルリチン酸またはその塩類及び
（ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体の少なくとも１種以上
を配合したことを特徴とする点眼剤。 - シクロデキストリンまたはその誘導体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル化−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種以上である請求項１に記載の点眼剤。
- （ａ）エステル系非イオン界面活性剤 ０．０１〜２．０重量％、
（ｂ）グリチルリチン酸またはその塩類 ０．０１〜５．０重量％及び
（ｃ）シクロデキストリンまたはその誘導体の少なくとも１種以上 ０．０１〜１０．０重量％
を配合したことを特徴とする点眼剤。 - ｐＨが４〜９である請求項１〜３のいずれか１項記載の点眼剤。
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