JP3597239B2 - 安定な点眼剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤を長期にわたって安定化した技術に関する。
【0002】
【従来の技術】
グリチルレチンと2分子のグルクロン酸との抱合体で、甘草の主成分であるグリチルリチンは抗炎症作用は有するが、抗肉芽作用はない。その塩類,特にカリウム塩であるグリチルリチン酸二カリウムは、水によく溶け、点眼してもほとんど刺激がないので点眼剤に繁用される。
【0003】
一方、エステル系非イオン界面活性剤は、酸性水溶液中でゲル構造を形成し易い上記グリチルリチン酸塩類のゲル化防止剤として、また水に難溶性の物質であるグリチルリチン酸そのものや香料などの可溶化剤として点眼剤に広く用いられている。
【0004】
しかし、このエステル系非イオン界面活性剤とグリチルリチン酸またはその塩類を点眼剤に同時に配合すると、上記界面活性剤の加水分解がグリチルリチン酸またはその塩類により著しく加速され、濁り・沈澱などを生じ点眼剤を長期にわたり十分に安定に保つことは極めて困難であった。
これを考慮した発明としては、特開平5−139955号公報,特開平5−271053号公報などに報告されているが、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制するには至っていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を防止し、長期に渡って点眼剤の安定性を向上させることを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を配合した点眼剤において、エステル系非イオン界面活性剤の安定性を向上することを目的に鋭意研究を行った結果、シクロデキストリンまたはその誘導体を配合することにより、グリチルリチン酸またはその塩類によるエステル系非イオン界面活性剤の加水分解加速を十分に抑制した安定な点眼剤が得られることを見い出した。
即ち、本発明の点眼剤は、以下の(a),(b)および(c)成分を配合したことを特徴とする。
(a)エステル系非イオン界面活性剤。
(b)グリチルリチン酸またはその塩類。
(c)シクロデキストリンまたはその誘導体。
【0007】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須成分であるエステル系非イオン界面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(医薬品添加物規格収載)、ポリオキシエチレン(p=40)モノステアレート(別名:日本薬局方収載「ステアリン酸ポリオキシル40」)、ポリオキシエチレン(p=20)ソルビタンモノオレエート(別名:日本薬局方収載「ポリソルベート80」)がある。ここで、pはエチレンオキシドの平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会社製ニッコールHCO−40,HCO−50,HCO−60,MYS−25,MYS−40,MYL−10,TO−10,TS−10等がある。
エステル系非イオン界面活性剤は、通常点眼剤組成物中に0.01〜2.0重量%配合することができ、好ましくは0.05〜0.5重量%の範囲である。
【0008】
本発明の第二の必須成分であるグリチルリチン酸またはその塩類としては、グリチルリチン酸そのものの他にグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどが挙げられ、例えば医薬品、医薬部外品、化粧品等に汎用されているものでよく、具体的には丸善製薬株式会社製グリチルリチン酸ジカリウム等が例示できる。
グリチルリチン酸またはその塩類は、通常、点眼剤組成物中に0.01〜5.0重量%配合することができるが、本発明では、特に配合量についての制約はない。
【0009】
本発明の第三の必須成分であるシクロデキストリンまたはその誘導体としては、α−シクロデキストリン(重合度6),β−シクロデキストリン(重合度7),γ−シクロデキストリン(重合度8)、トリメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン等のメチル化−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。具体的には例えば、塩水港精糖株式会社製のβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリンがある。特にメチル化体、ヒドロキシプロピル化体等のシクロデキストリン誘導体は、安定性、特に長期に渡る安定性に優れている。
【0010】
シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンを常法に従いメチル化、ヒドロキシプロピル化等したものでよく、例えば公知のメチル化剤を用いると、グルコース残基の水酸基が6位,2位,3位の順でメチル基と置換したメチル化シクロデキストリンの混合物が生成するが、本発明は少なくとも一つのメチル基が導入されたものであればいずれが置換されていてもよい。
【0011】
尚、シクロデキストリン類のうち重合度6のものをα−シクロデキストリン,7のものをβ−シクロデキストリン,8のものをγ−シクロデキストリン,9のものをδ−シクロデキストリンと称する。
シクロデキストリンまたはその誘導体は、通常、点眼剤組成物中に0.01〜10.0重量%配合することができ、好ましくは0.05〜5.0重量%の範囲である。
【0012】
また、本発明の安定な点眼剤には必要に応じて、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシンなどのビタミン類;メチル硫酸ネオスチグミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤;塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤;クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤;マンニトールなどの糖類;l−メントールなどの香料等を配合することができる。
【0013】
本発明の安定な点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、トリメチル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたはその誘導体、グリチルリチン酸二カリウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類及びポリオキシエチレン(p=20)ソルビタンモノオレエ−トなどのエステル系非イオン界面活性剤をそのまま水に溶解する。ついで、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン等の薬剤、更にクエン酸などの緩衝剤を加えてpHを調整することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による経時での分解加速を防止した安定な点眼剤を得ることができる。
【0014】
なお、グリチルリチン酸またはその塩類,エステル系非イオン界面活性剤は、単に水溶液中においてシクロデキストリンまたはその誘導体と撹拌混合することにより容易に包接されるが、上記被包接物質を予めシクロデキストリンまたはその誘導体で処理してもかまわない。その方法は特に限定されるものではなく、例えば、▲1▼グリチルリチン酸またはその塩類,エステル系非イオン界面活性剤,シクロデキストリンまたはその誘導体及び水の四者をニーダー等を利用して物理的に練合する混練法、▲2▼グリチルリチン酸またはその塩類及びエステル系非イオン界面活性剤を飽和シクロデキストリンまたはその誘導体水溶液に添加する飽和水溶液法などを用いることができる。
【0015】
本発明の安定な点眼剤のpHは4〜9の範囲にあることが好ましく、より好ましくは4.5〜8.5である。点眼剤のpHが上記の範囲を外れると、特にエステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性が低下する。
【0016】
【発明の効果】
本発明によれば、エステル系非イオン界面活性剤、グリチルリチン酸またはその塩類を含有する点眼剤において、シロデキストリン類を配合することにより、エステル系非イオン界面活性剤のグリチルリチン酸またはその塩類による加水分解加速を防止し、しかも長期に渡って点眼剤の安定性を著しく向上させることができる。
【0017】
【実施例】
《安定性の評価方法》
調製した点眼剤を容器に充填後、40℃6カ月または50℃に3カ月または6カ月保存し、エステル系非イオン界面活性剤の経時での安定性を評価した。
【0018】
また、シクロデキストリンまたはその誘導体によるエステル系非イオン界面活性剤の安定化効果は、エステル系非イオン界面活性剤の加水分解抑制率を指標として評価した。
この抑制率は、加水分解生成物であるそれぞれの高級脂肪酸生成量を高速液体クロマトグラフ法により測定し、下記の数1を用いることにより算出した。
【0019】
【数1】
【0020】
上記数1におけるAとは、シクロデキストリンまたはその誘導体含有点眼剤中の保存後の高級脂肪酸の含有量,Bとは上記点眼剤組成よりシクロデキストリンまたはその誘導体のみを削除した点眼剤中の保存後の高級脂肪酸含量をそれぞれ意味する。
外観は、40℃6カ月または50℃に3カ月または6カ月保存した後に、以下の基準で評価した。
○:澄明
×:沈殿生成
【0021】
実施例1〜5および比較例1
表1に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価し、その結果を表1に示した。
なお、pHはクエン酸ナトリウム及びクエン酸で5.0に、浸透圧は塩化ナトリウムで290mOsmにそれぞれ調整した。
【0022】
【表1】
【0023】
実施例6〜10
表2に示す処方の点眼剤を調製して安定性を評価しその結果を表2に示した。なお、pHは実施例1と同様にして調整した。
シクロデキストリンのメチル化体、プロピル化体は、β−シクロデキストリンよりも安定性効果特に長期安定性効果が優れていることが判る。
【0024】
【表2】
【0025】
実施例11
β−シクロデキストリン10g、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコ−ルHCO−60)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は83%であり、外観は極めて安定であった。
【0026】
比較例2
グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコ−ルHCO−60)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を40℃・75%RHで6ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【0027】
実施例12
γ−シクロデキストリン20g、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ニッコールTO−10)1gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は91%であり、外観は極めて安定であった。
【0029】
実施例13
α−シクロデキストリン40g、グリチルリチン酸二カリウム5g、ポリオキシエチレン(25)モノステアレート(ニッコールMYS−25)5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを8に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は74%であり、外観は極めて安定であった。
【0030】
比較例3
グリチルリチン酸二カリウム5g、ポリオキシエチレン(25)モノステアレート(ニッコールMYS−25)5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを8に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を40℃・75%RHで3ヶ月保存した結果、白色の沈澱を生成した。
【0031】
実施例14
γ−シクロデキストリン40g、β−シクロデキストリン10g、グリチルリチン酸二カリウム10g、酢酸トコフェロール0.5g、パルミチン酸レチノール0.15g(170万国際単位)、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)1.5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は89%であり、外観は極めて安定であった。
【0032】
実施例15
α−シクロデキストリン10g、β−シクロデキストリン10g、グリチルリチン酸二カリウム0.5g、酢酸トコフェロール0.5g、パルミチン酸レチノール0.15g(170万国際単位)、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)1.5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコ−ル5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5に調整した後、精製水で全量を1000もmlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は94%であり、外観は極めて安定であった。
【0033】
実施例16
ジメチル−β−シクロデキストリン50g、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコ−ルHCO−60)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は95%であり、外観は極めて安定であった。
【0034】
実施例17
ジメチル−β−シクロデキストリン0.5g、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ニッコールTO−10)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は89%であり、外観は極めて安定であった。
【0035】
実施例18
ジメチル−β−シクロデキストリン0.08g、グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ニッコールTO−10)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は59%であり、しかも外観はやや曇った。
【0036】
比較例4
グリチルリチン酸二カリウム2.5g、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ニッコールTO−10)3gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤を40℃・75%RHで6ヶ月保存した結果、白濁した。
【0037】
実施例19
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン40g、グリチルリチン酸二カリウム5g、ポリオキシエチレン(25)モノステアレート(ニッコールMYS−25)5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを8に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は94%であり、外観は極めて安定であった。
【0038】
実施例20
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン0.4g、グリチルリチン酸二カリウム0.5g、ポリオキシエチレン(25)モノステアレート(ニッコールMYS−25)0.5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを8に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RH・6ヶ月保存後の加水分解抑制率は93%であり、外観は極めて安定であった。
【0039】
実施例21
トリメチル−β−シクロデキストリン5g、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン10g、グリチルリチン酸二カリウム10g、酢酸トコフェロール0.5g、パルミチン酸レチノール0.15g(170万国際単位)、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)1.5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコール5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整した後、精製水で全量を1000mlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は95%であり、外観は極めて安定であった。
【0040】
実施例22
トリメチル−β−シクロデキストリン5g、ジメチル−β−シクロデキストリン10g、グリチルリチン酸二カリウム0.5g、酢酸トコフェロール0.5g、パルミチン酸レチノール0.15g(170万国際単位)、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油(ニッコールHCO−60)1.5gを加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン0.5g、塩化ベンゼトニウム0.1g、l−メントール0.05g、プロピレングリコ−ル5g、アラントイン2g、パンテノール0.8g、ホウ酸8g、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.05gを混合し、希塩酸でpHを5に調整した後、精製水で全量を1000もmlとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。
本製剤における40℃・75%RHで6ヶ月保存後の加水分解抑制率は96%であり、外観は極めて安定であった。
Claims (4)
- (a)エステル系非イオン界面活性剤、
(b)グリチルリチン酸またはその塩類及び
(c)シクロデキストリンまたはその誘導体の少なくとも1種以上
を配合したことを特徴とする点眼剤。 - シクロデキストリンまたはその誘導体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル化−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル化−β−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも1種以上である請求項1に記載の点眼剤。
- (a)エステル系非イオン界面活性剤 0.01〜2.0重量%、
(b)グリチルリチン酸またはその塩類 0.01〜5.0重量%及び
(c)シクロデキストリンまたはその誘導体の少なくとも1種以上 0.01〜10.0重量%
を配合したことを特徴とする点眼剤。 - pHが4〜9である請求項1〜3のいずれか1項記載の点眼剤。
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