CN103079559A - 包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法 - Google Patents
包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103079559A CN103079559A CN2011800380787A CN201180038078A CN103079559A CN 103079559 A CN103079559 A CN 103079559A CN 2011800380787 A CN2011800380787 A CN 2011800380787A CN 201180038078 A CN201180038078 A CN 201180038078A CN 103079559 A CN103079559 A CN 103079559A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amiodarone
- solution
- final solution
- schardinger dextrin
- scope
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涵盖了包含胺碘酮和取代的环糊精的即用型液体制剂。本发明还涵盖了制造所述液体制剂以提供适用于肠胃外施用的可接受的胺碘酮浓度的方法。本发明的液体制剂是包含在例如即用型静脉内输液袋、瓶或注射器中的制剂。
Description
技术领域
本发明涵盖了包含胺碘酮或其盐和取代的环糊精的即用型液体制剂。本发明还涵盖了制造所述液体制剂以提供适用于肠胃外施用的可接受的胺碘酮浓度并在同时避免形成凝胶或颗粒物的方法。本发明的液体制剂是包含在例如静脉内输注袋或瓶中的制剂。
背景技术
胺碘酮被批准用于治疗威胁生命的室性快速性心律失常。胺碘酮也可用于治疗严重性较低的室性心律失常和许多室上性心律失常，包括心房纤颤和涉及旁道的折返性快速性心律失常。由于胺碘酮表现出显著的个体间变差性，因此必需密切监测个体以调节递送的药物量。治疗中紧急出现的最重要的不良反应是低血压、心搏停止/心跳骤停/电机械分离（“EMD”）、心源性休克、充血性心力衰竭、心搏徐缓、肝功能异常、室性心动过速和房室传导阻滞（参见例如Wyeth-Ayerst的
静脉内注射液的产品说明书）。
胺碘酮盐酸盐在水中的溶解性低，但是据报道是高温度依赖性的。溶解度从20℃下的0.3至0.5mg/ml到50℃下的约7mg/ml。在约60℃下，溶解度增加至大于100mg/ml。在约50mg/mL浓度下，据报道胺碘酮形成直径约100nm的胶体结构以及含有接近150个单体单元并具有超过100,000的分子量的胶束（Ravin等，J. Pharm.Sci.(1975),64(11),1830-1833）。
由于其低的固有水溶性，胺碘酮难以配制成足够浓缩和稳定并存在于具有生理可接受pH的介质中的水基肠胃外制剂。通过将溶液的pH调节至低于其pKa的值可以增加水溶性，在这样的pH下胺碘酮带有正离子电荷。Bonati等（J. Pharm.Sci.(1984),73(6),829-831）报告了pKa为6.56。即使在低pH值下，溶解性也不足以提供浓度范围为1-2mg/mL的即用型制剂。
也可以使用助溶剂和/或表面活性剂使胺碘酮在水中增溶。Ravin等（J. Pharm.Sci.(1969),58(10),1242-45）报告了鲸蜡基二甲基-苯甲基氯化铵、月桂基硫酸钠和
80在最高约0.02重量%的表面活性剂浓度下增加胺碘酮的溶解性。更高的月桂基硫酸钠浓度导致胶体悬液的形成。
目前销售的胺碘酮制剂（
静脉内注射液；
然而，聚山梨酸酯80和苯甲醇已知引起不想要的副作用。例如，单独或与苯甲醇组合的聚山梨酸酯80据报道起到强力心脏抑制剂的作用，并引起低血压和癌症。此外，苯甲醇的肠胃外施用据报道与溶血、死亡和大量其他副作用相关联。
许多专利和科学出版物公开了据报道与目前销售的制剂相比具有降低的副作用的胺碘酮肠胃外制剂。Ehrenpreis等的美国专利号5,234,949公开了胺碘酮在pH低于4的无表面活性剂的乙酸盐缓冲溶液中的肠胃外溶液（25-75mg/ml）。Ehrenpreis等公开了缓冲剂的浓度和选择对于物理学稳定性来说是关键的，以便减少沉淀或凝胶形成。在pH为3.2至3.8之间的乙酸盐缓冲剂中含有浓度为15-50mg/ml的胺碘酮的溶液，当其在葡萄糖-盐水中稀释至高于1mg/ml时形成非常乳白或甚至牛奶状溶液。15-50mg/mL制剂的制备据报告包括了将溶液加热至60℃-75℃的步骤。制剂可以通过过滤灭菌并密封在无菌玻璃安瓿中。
Gautier等的美国专利号6,143,778公开了含有胺碘酮、缓冲溶液和非离子亲水性表面活性剂的肠胃外制剂。需要亲水性表面活性剂是为了避免上面提到的与含有胺碘酮盐酸盐的缓冲溶液的稀释相关的问题。据报道，在表面活性剂存在下制备了含有1.5-8.0重量%胺碘酮的溶液。据报道，在缓冲剂例如乙酸盐（0.1-0.3M）、磷酸盐（0.1-0.15M）或甘氨酸（0.2M）存在下制备了pH2.4-3.8的含有30-50mg胺碘酮/mL溶液的溶液，其中离子强度被维持在0.08-0.3M之间。在更高离子强度下，据报道产生云雾状溶液。据报道柠檬酸盐在任何浓度下都不适合。所报道的适合的表面活性剂包括HLB值在13-29范围内的非离子亲水性化合物，并以约0.5-2.0%的浓度存在。一些陈述的实例是
和
据报道，制剂可以被稀释至接近（约0.5-0.8mg/mL）和低于（0.1-0.15mg/mL）临界浓度区的浓度，当将通过加热制备的胺碘酮水性溶液稀释至在所述临界浓度区中时常常观察到浑浊。
Ravin等（J. Pharm.Sci.(1975),64(11),1830-1833）公开了氯离子抑制胺碘酮的溶解性，并且柠檬酸钠和酒石酸钠在0.002-0.008M范围内的非常低的浓度和4.3-5.4的pH值下分别将胺碘酮的溶解度增加至4.8和6mg/mL。然而，在更高浓度下溶解性被抑制。在所试验的条件下，在pH4-4.7下任何浓度的乙酸盐都降低胺碘酮的溶解性。制备更浓的胺碘酮溶液的能力被证明是温度依赖性的。在25℃、40℃和约60℃下，分别可以获得0.35mg/mL、0.95mg/mL和>13mg/mL的胺碘酮浓度。加热至60℃的溶液可以被冷却至25℃而没有沉淀；然而，它不能被稀释至低于临界胶束浓度（“CMC”）而不沉淀。所报道的CMC值约为0.5mg/mL。
与Ravin等的发现相反，Benedini等（J. ColloidInterface Sci.(2010),342(2),407-414）报道了在~70℃的克拉夫特点（Krafft point）处CMC为1.69mg/mL，并且胺碘酮在水性溶液中的pKa值为7.95。他们还描述了复杂的相图，其中CMC值随温度而变（在低于克拉夫特点时随温度增加），并且在室温下，在从CMC向下至约0.8mg/mL的胺碘酮浓度下存在团聚体，在稀释至低于该浓度的溶液中形成凝胶。
Mosher等（美国专利号6,869,939）公开了含有磺烷基醚环糊精（“SAE-CD”）的胺碘酮水性制剂。据报道，SAE-CD与胺碘酮的摩尔比大于或等于1.1:1的制剂可以在水中稀释而没有显著的胺碘酮沉淀，即如果存在沉淀，其小于或等于约3重量%。据报道，调节制剂的pH能够在沉淀或凝胶形成方面增强化学稳定性。示例性制剂被制备成50mg/mL以上的胺碘酮浓缩液，其在55℃或75℃的温度下在环糊精溶液中制备。报道了在室温下用右旋糖溶液将50mg/mL胺碘酮制剂稀释至~0.6-8.3mg/mL。据报道，在室温下在环糊精溶液中制备了含有50或0.5mg/mL胺碘酮的制剂，并随后将其干燥以制备粉末。报道了在其他衍生化环糊精包括2-羟丙基-β-环糊精存在下胺碘酮的水溶性。
环糊精及其衍生物被广泛用在液体制剂中以提高疏水性化合物的水溶性。环糊精是源自于淀粉的环状糖类。未改性的环糊精的差异在于圆柱状结构中连在一起的吡喃葡萄糖单元的数量。母体环糊精含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元，并分别被称为α-、β-和γ-环糊精。每个环糊精亚单元在2和3-位处具有仲羟基并在6-位处具有伯羟基。环糊精可以被形象地描述为中空的截锥体，具有亲水性外表面和疏水性内部空腔。在水性溶液中，这些疏水性空腔为疏水性有机化合物提供了庇护，所述疏水有机化合物可以将它们结构的全部或一部分刚好放入这些空腔。这种被称为包合复合的过程可以引起复合的药物的表观水溶性和稳定性增加。复合物被疏水相互作用稳定化，并且不涉及任何共价键的形成。
母体环糊精的化学改性（通常在羟基组成部分处）产生有时具有提高的安全性并同时保持或提高环糊精复合能力的取代环糊精。到目前为止制备的大量取代环糊精中，有两种被包含在商品化注射药物制剂中；即2-羟丙基衍生物（“HP-β-CD”或“HPCD”），其是由Janssen公司等在商业上开发的中性分子，以及磺烷基醚衍生物（“SAE-β-CD”或“SAE-CD”），由CyDex公司等开发。
SAE-CD是一类带负电荷的环糊精，其差异在于烷基连接物的性质、盐形式、取代度和起始的母体环糊精。负电荷的存在允许在溶液中与药物发生离子相互作用以及复合反应。
胺碘酮目前作为在小瓶、安瓿和注射器中的50mg/mL胺碘酮盐酸盐浓缩液上市和销售。该制剂在施用前典型地用右旋糖稀释至0.5至2mg/mL的浓度。由于胺碘酮的注射形式通常在紧急状况下（例如心跳骤停）使用，因此提供以所需剂量浓度预混的即用型溶液是重要的。制备稀释液所需的额外时间可能延误治疗，并可能对患者产生严重和不利的结果。
几份专利公开了据报告为即用型的胺碘酮制剂。Doty等的美国专利号7,067,143报告了在聚合物容器中含有0.2至6mg/mL胺碘酮和非离子表面活性剂的pH2.9-3.2的制剂。示例的制剂制备具有下述步骤：将表面活性剂80溶解在终体积的40%的水中，将所述溶液加热至55℃，加入并溶解胺碘酮，将溶液冷却至30℃。加入并溶解右旋糖，稀释至终体积的90%，将pH调节至3，然后稀释至终体积。将制剂灭菌并装填在塑料或其他可接受的容器中。当在塑料容器中在25℃下储存时，制剂显示出由容器吸附造成的1.6%胺碘酮的损失，还显示出其降解在1个月时约为1%，4个月时为1.5%，11个月时为2.6%。
Kipp等的美国专利号6,479,541报告了含有乳酸盐和/或甲磺酸盐缓冲剂的即用型、不含表面活性剂的胺碘酮制剂。所述制剂的制备被描述为包括下列步骤：将胺碘酮和乳酸盐和/或甲磺酸盐缓冲剂溶解在45-60℃的水中，将pH调节至3-4.5，并将溶液稀释至终体积。制剂在冷藏或冷冻时在化学上稳定。
本发明人鉴定到了改进的含有胺碘酮的即用型制剂，所述胺碘酮以美国食品和药品管理局（United States Food and Drug Administration）（“FDA”）批准的商品化标签中推荐的以及在临床疗法中典型使用的浓度预混，在玻璃和塑料两种容器中在各种储存条件下保持化学和物理稳定，并降低了与目前销售的胺碘酮制剂相关的副作用例如低血压、心搏徐缓、溶血和静脉炎的严重性或发生率。此外，本发明人鉴定到了用于制造所述制剂的方法，其避免了凝胶和颗粒物的形成，使发泡降至最低，并消除了对表面活性剂或有机溶剂的需要从而避免了与其相关的副作用。现有技术尚未公开或提出本文所要求的发明。
发明内容
本发明涵盖了包含胺碘酮或其盐和取代的环糊精的水性肠胃外制剂。所述液体制剂是等渗、透明、无菌的，并且在各种储存条件下在化学和物理学上稳定。所述液体制剂不需要表面活性剂或有机溶剂。所述制剂包含取代的环糊精例如磺烷基醚环糊精（“SAE-CD”）、羟烷基醚环糊精（“HAE-CD”）、磺烷基醚-烷基醚环糊精（“SAE-AE-CD”）或磺烷基醚-羟烷基醚环糊精（“SAE-HAE-CD”），其与其他胺碘酮制剂相比提供了显著优点。。在某些实施方案中，本发明的液体制剂是包含在例如IV袋或瓶中的制剂，并且是即用型的，不需进一步稀释或混合。
在一个实施方案中，本发明涵盖了即用型静脉内注射制剂，其包含：
i.含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中
1.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7:1并小于或等于7:1；以及
2.胺碘酮浓度在约0.7mM至约7mM的范围内。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种制品，其包含挠性的可药用医疗溶液容器，所述容器由聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、尼龙、聚偏氯乙烯或其组合制成。所述容器在其中含有治疗有效量的本文所述的任一种即用型静脉内注射制剂。
本发明涵盖了包括与SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD复合的胺碘酮或其盐的液体制剂，其可用作抗心律失常药剂，被指示用于例如在其他疗法难以治疗的患者中治疗和预防经常反复出现的心室纤颤和血液动力学不稳定的室性心动过速。本发明的液体制剂可用于抑制心律失常和/或危及生命的心律失常。通过施用治疗有效的初始剂量的本发明的包含胺碘酮或其盐的制剂，随后在一段时间内施用足以抑制心律失常的维持剂量，可以在患者中抑制心律失常。一般来说，胺碘酮或其盐的初始给药剂量通过首先快速输注或注射治疗有效剂量，然后根据个体患者的需要缓慢输注或注射治疗有效剂量来实现。在某些实施方案中，使用本发明的包含胺碘酮或其盐的制剂维持抗心律失常作用，典型地通过根据患者的个体需求在一段时间内通过注射或输注向患者施用较低量的治疗有效剂量的本发明的包含胺碘酮或其盐的制剂来实现。
本发明还涵盖了制备包含胺碘酮或其盐和取代的环糊精的即用型水性肠胃外制剂的方法。所述方法实质上减少或消除了溶液中凝胶的形成。所述方法提供的即用型制剂在搅拌时或制造期间形成泡沫的可能性降低，并且能够满足美国药典（United States Pharmacopeial）对在可药用容器中储存后注射液中颗粒状物质的要求。所述制剂当在各种温度条件下储存时稳定。
在一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7：1并小于或等于7：1，并且
ii将所述胺碘酮溶解，同时维持溶液温度在约15℃至约65℃范围内并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，得到不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加水，以提供胺碘酮浓度在约0.7mM至约7mM范围内的最终溶液；
c.将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染；以及
d.将所述最终溶液无菌装填在可药用容器中。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备包含磺丁基醚-β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至小于或等于约7:1的范围内，
ii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至低于约40℃的范围内，并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的环糊精以提供大于2.7:1至约7:1的磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比；以及
c.在需要时添加另外的水以提供胺碘酮浓度在约0.73mM至约7.3mM范围内的最终溶液。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.5:1至约7:1的范围内，
ii将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃的范围内并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以在最终溶液中提供大于约2.7:1至约7:1的磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度在约0.73mM至约7.3mM范围内的最终溶液。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的浓缩水性溶液，其中：
i.所述溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以提供磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至约7:1的最终溶液，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度在约0.73mM至约7.3mM范围内的最终溶液。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精、胺碘酮或其可药用盐并任选含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂（tonicity modifying agent）和抗氧化剂的一种或多种组分的第一水性溶液，其中：
i.所述第一水性溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.制备含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂、抗氧化剂和另外的磺丁基醚β-环糊精的一种或多种组分的第二水性溶液，
c.将所述两种溶液合并以及混合所得溶液以给出不含凝胶的透明溶液，以及
d.任选地在需要时添加另外的水和磺丁基醚β-环糊精，以提供胺碘酮浓度为约0.73mM至约7.3mM并且磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在大于约2.7:1至约7:1范围内的最终溶液。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了一种用于制造不含可见颗粒物的即用型药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.向适合的容器加入体积等同于最终溶液体积的20%至30%的注射用水，并将温度调节至20-30℃，
b.加入并溶解磺丁基醚7-β-环糊精、柠檬酸和柠檬酸钠，以使得溶液pH在约3至约4的范围内，
c.加入并溶解胺碘酮盐酸盐，其量足以在最终溶液中提供约3.1:1至3.2:1范围内的环糊精：胺碘酮的摩尔比，以给出不含凝胶的透明溶液，
d.加入另外的注射用水，以将溶液体积达到最终溶液体积的70-80%，并溶解足够的右旋糖以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg范围内的最终溶液重量摩尔渗透压浓度，
e.使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至3.55-3.65，
f.加入另外的注射用水，以将溶液体积达到最终溶液体积，其中所述胺碘酮浓度在约2mM至3mM的范围内，所述柠檬酸盐浓度在约2mM至3mM的范围内，
g.将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染，以及
h.将所述最终溶液无菌装填到可药用容器中。
附图说明
图1显示了胺碘酮盐酸盐在含有pH3.6的5mM柠檬酸盐缓冲剂和磺丁基醚β-环糊精的盐水溶液中的溶解性（□9mg/mL氯化钠；◆7mg/mL氯化钠）。
图2显示了在增加量的氯化钠存在下胺碘酮盐酸盐在水中的溶解性。
图3显示了在8.1mg/mL磺丁基醚β-环糊精和增加量的pH约3.5的柠檬酸盐缓冲剂存在下胺碘酮的溶解性。
图4显示了胺碘酮盐酸盐在含有pH3.8的0.9mM柠檬酸盐缓冲剂和磺丁基醚β-环糊精的5%右旋糖溶液中的溶解性。
图5显示了胺碘酮盐酸盐在调节至pH4.5并含有具有不同取代度的2-羟丙基-β-环糊精的水中的溶解性（■HP-7β-环糊精；□HP-4β-环糊精）。
发明详述
除非另有指明，否则在这里和本说明书中别处表述的所有百分率和量应该被理解为是指重量百分数。浓度被表示为mg/mL。此外，当指称值的范围时，术语“约”应该被理解为是指所述范围内的任一值或所述范围内的两个值。
当在本文中使用时，范围被用作描述所述范围内每个和所有值的简写形式。可以选择所述范围内的任何值作为所述范围的端点。
在本文中叙述的所有文件例如科学出版物、专利、专利申请和专利公开在此引为参考，其程度如同将每个单个文件专门并个别地指明为以其全文引为参考。在本公开中的定义与所引用文献的定义有冲突的情况下，以本公开为准。
定义
当在本文中使用时，“碱化剂”是指用于提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括例如但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸和三乙醇胺以及本技术领域的普通专业人员已知的其他化合物。
当在本文中使用时，术语“酸化剂”打算是指用于提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括例如但不限于乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、延胡索酸和其他α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸，以及本技术领域的普通专业人员已知的其他化合物。
当在本文中（例如在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3 -基团或烷基胺中）使用时，术语“亚烷基”和“烷基”分别包括直链、环状和支链的饱和与不饱和（即含有一个双键）的二价亚烷基和单价烷基。在本文本中，术语“烷醇”同样包括烷醇基的直链、环状和支链的饱和与不饱和的烷基组分，在所述烷醇基中羟基可以位于烷基组成部分上的任何位置处。术语“环烷醇”包括未取代或取代的（例如被甲基或乙基取代的）环醇类。
当在本文中使用时，术语“抗氧化剂”打算是指抑制氧化并因此用于防止由氧化性过程引起的制剂变质的试剂。这样的化合物包括例如但不限于丙酮、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸脂、柠檬酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、巯基乙酸和偏亚硫酸氢钠以及本技术领域的普通专业人员已知的其他化合物。
当在本文中使用时，术语“缓冲剂”打算是指用于抵抗储存、稀释或添加酸或碱后pH的变化的化合物。这样的化合物包括例如但不限于乙酸、乙酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乳酸、酒石酸、甘氨酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠和无水和二水柠檬酸钠，以及本技术领域的普通专业人员已知的其他化合物
当在本文中使用时，术语“凝胶”打算是指形成固体或半固体的粒子的胶态分散体。例如，凝胶是溶液表现为不溶解的半固体物质的可见部分或区域。关于凝胶的其他非限制性信息，可以在下列文献中找到：Remington，《药物学科学与实践》（The Science and Practice ofPharmacy）第21版，以及《美国药典》30版,2007年，第1151章。
“复合的”是指“成为与……的笼形复合物或包合复合物的一部分”，即复合的治疗剂是与取代环糊精形成的笼形复合物或包合复合物的一部分。“主要部分”是指至少约50重量%的治疗性化合物。发生复合的药物的实际百分率将随着表征特定环糊精衍生物与特定药物的复合的复合平衡常数和可用于复合的环糊精衍生物及药物的浓度而变。复合常数可以通过执行相溶解性研究在实验上确定（Higuchi,T.和Connors,K.A.，在“分析化学和测量仪器进展”（Advances in AnalyticalChemistry and Instrumentation）第4卷中，Reilly，Charles N.主编，JohnWiley&Sons.,1965,第117-212页），其中在增加量的环糊精或取代环糊精存在下测定药物的溶解性。
相溶解性研究也能产生与在不同条件例如温度、环糊精类型或溶液组成下使药物溶解所需的环糊精的所需量相关的信息。例如，图1显示了SBE7-β-CD和胺碘酮在pH3.6下，在含有5mM柠檬酸盐缓冲剂和7或9mg/mL氯化钠的溶液中，在约25℃下的相溶解性曲线。该图显示了当氯化钠从7增加至9mg/mL时，复合减少并且需要更多的环糊精才能达到相同的胺碘酮浓度。在9mg/mL氯化钠中含有1.8mg/mL胺碘酮盐酸盐的溶液需要约10mg/mL SBE7-β-CD来提供胺碘酮的完全溶解。
如图2中所示，在不存在环糊精的情况下，氯化钠的存在能够影响胺碘酮的溶解性。在低于胺碘酮的pKa的pH值下，在胺碘酮分子上存在正电荷。这促进了增加的水增溶作用。然而，随着离子强度增加，例如随着氯化钠的添加而发生的离子强度增加，这种增溶作用被抑制。此外，如果评估的是胺碘酮的盐酸盐形式，可以观察到常见的离子效应，其中添加的氯化物抑制了增溶作用。
图3显示了添加缓冲剂物质时的类似效应。带负电荷的磺烷基醚环糊精通过复合和离子相互作用两者来增溶胺碘酮。增加溶液中存在的离子性缓冲剂的量降低了胺碘酮在水中的增溶作用，也降低了由带负电荷的环糊精引起的增溶作用。
在胺碘酮带正电荷的pH值下，预期含有带负电荷官能团的取代的环糊精与中性环糊精相比，将以更大程度增溶胺碘酮，并且增溶作用将随着带电荷取代基的数量而变。制剂中的其他组分、特别是带电荷的离子性组分的存在，对带电荷或中性的取代环糊精的增溶作用有影响。
5%右旋糖溶液与9mg/mL盐水溶液具有可比的张力，但是不具有使用氯化钠时存在的离子性电荷。图4显示了SBE7-β-CD和胺碘酮在含有5%右旋糖和pH3.8的0.9mM柠檬酸盐缓冲剂的溶液中的室温相溶解性曲线。在5%右旋糖溶液中含有1.8mg/mL胺碘酮盐酸盐的溶液将需要约6mg/mL SBE7-β-CD。与在氯化钠存在下相比，在右旋糖存在下胺碘酮显示出更多的被SBE7-β-CD增溶。
其他取代的环糊精也与胺碘酮形成复合物。在环糊精环上具有平均约7或4个羟丙基取代基（实际DS为7.6和4.3，分子量分别为1576和1384g/m）的2-羟丙基β-环糊精的存在下，胺碘酮盐酸盐在pH4.5下在水中的相溶解性显示在图5中。这两种HAE-CD都增溶胺碘酮，HP7-β-CD与HP4-β-CD衍生物相比，增溶略微更多的药物。在不存在其他组分例如张力改性剂或缓冲剂的情况下，1.8mg/mL胺碘酮盐酸盐溶液需要约9mg/mL HP4-β-CD来增溶。
可以向本发明的水性液体制剂添加“复合增强剂”。复合增强剂是增强胺碘酮与SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CDA的复合的一种或多种化合物。当存在复合增强剂时，可能需要改变取代CD与胺碘酮的所需比率，以便需要更少的环糊精。适合的复合增强剂包括一种或多种药理学惰性的水溶性聚合物、羟基酸和液体制剂中典型使用的其他有机化合物，以增强特定药剂与环糊精的复合。适合的水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物（例如纤维素的水溶性衍生物）和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖例如菊粉、果胶、海藻胶衍生物和琼脂，以及多肽例如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素以及其他混合醚类例如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成的聚合物包括聚氧乙烯衍生物（聚乙二醇）和聚乙烯基衍生物（聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸酯）以及丙烯酸的各种共聚物（例如卡波姆）。适合的羟基酸包括例如但不限于柠檬酸、苹果酸、乳酸和酒石酸，以及本技术领域的普通专业人员已知的其他羟基酸。
本发明的液体制剂包含有效量的胺碘酮或其盐。术语“有效量”是指所设想的治疗有效量。治疗有效量是在施用于对象时，足以引发所需或理想治疗响应的胺碘酮或其盐的量或数量，或足以引发可察觉的生物学响应的量。
当在本文中使用时，并且除非另有指明，术语“本发明的制剂”是指用于肠胃外施用、特别是静脉内施用的液体制剂，其包含胺碘酮或其盐、取代的环糊精例如SAE-CD、HAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD以及一种或多种载体。术语“本发明的制剂”所涵盖的示例性制剂描述在本文中。
当在本文中使用时，术语“注射用药物组合物”是指适合于施用到患者或对象的基本上不含可见颗粒物的组合物，例如满足第33版美国药典第一章“注射剂”的要求的组合物。
当在本文中使用时，术语“非共价离子键”是指在阴离子物质和阳离子物质之间形成的键。所述键是非共价的，使得两种物质一起形成盐或离子对。SAE-CD、SAE-AE-CD或SAE-HAE-CD提供了离子对的阴离子物质，胺碘酮提供了离子对的阳离子物质。由于SAE-CD、SAE-AE-CD和SAE-HAE-CD是多价的，因此它们可以与一个或多个阳离子性胺碘酮物质形成离子对。
当在本文中使用时，术语“患者”或“对象”是指温血动物例如哺乳动物，例如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、奶牛、绵羊和人。
当在本文中使用时，词组“可药用”在本文中用于指称在健全的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织相接触而没有过分的毒性、刺激性、过敏响应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。当在本文中使用时，“可药用液体载体”是在制药学中用于稀释或溶解肠胃外制剂的任何水性介质。在特定实施方案中，术语“可药用”一般是指被联邦或州政府的管理机构接受或批准，或在美国药典或其他公认的药典中列出，可以在动物、更特别是人类中使用。术语“载体”是指施用本发明的制剂时所使用的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。这样的药物载体可以是液体例如水、盐水、水性溶液等。当施用于患者时，本发明的制剂和可药用介质优选是无菌的。当静脉内施用本发明的化合物时，水是优选的介质。盐水溶液和右旋糖水溶液也可以用作液体介质，特别是用于注射用溶液。如果需要，本发明的组合物也可以含有少量润湿剂或pH缓冲剂。
当在本文中使用时，术语“可药用容器”打算是指容器闭合系统，其：保护药物产品以抵抗例如能够在储存期限中引起剂型降解的因素；与药物产品相容，例如包装组分的相互作用将不足以引起药物或包装组分任一者的质量发生不可接受的变化，例如药物物质的吸附或吸收、由来自于容器的可萃取物/溶出物所引起的药物物质的降解、沉淀和pH变化；并且是安全的，例如在使用所述产品进行治疗时容器不溶出（leach）出有害的或不想要的量的物质以暴露于患者，或者在注射用制剂的情况下，容器将保护所述制剂免于微生物的引入并且不含热原。可用于注射用制剂的容器通常在用制剂填充之前和/或之后进行灭菌。可药用容器包括但不限于静脉内输液袋、瓶、小瓶和注射器。适合的可药用容器包括抽空的容器、注射器、袋、囊、安瓿、小瓶、瓶或本技术领域的普通专业人员已知的用于递送液体制剂的可药用装置。优选的容器是塑料或聚合物容器，其由塑料例如聚酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚偏氯乙烯、尼龙和/或聚氯乙烯或其组合构造而成，并在商品名例如
和
下销售。这些容器公开在美国专利No.4,686,125、No.4,692,361、No.4,779,997、No.5,849,843、No.5,998,019和No.6,168,862中。这些容器可以包含单一类型的塑料或聚合物、多种塑料和/或聚合物的掺混物、或一种或多种不同类型的塑料和/或聚合物的层压体。然而，考虑到了大多数塑料容器将产生类似的结果。
当在本文中使用时，术语“pH调节剂”是当混合在制剂中时增加或降低制剂的所需pH的试剂。液体制剂的pH一般在约pH3.0至约pH7.0的范围内；然而也可以制备具有更高或更低pH值的液体制剂。设想了通过优化pH以及取代的环糊精与胺碘酮的摩尔比，可以增加胺碘酮的化学和物理学稳定性。优选情况下，制剂的pH在pH3至约pH4的范围内，最优选情况下制剂的pH为3.6。可以使用适合的pH调节剂例如适合的酸、碱、胺或其组合来调节组合物的pH。优选情况下，在制剂中使用的pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、胺类、氢氧化铵、硝酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、有机酸和/或其盐，及其任何组合。
当在本文中使用时，术语取代的环糊精是指在其结构中一个或多个羟基被通过醚键附接的不同化学取代基代替的α-、β-或γ-环糊精。取代的环糊精可以在同一环糊精分子中包含单一类型或一种以上类型的化学取代基。例如，环糊精的一个羟基可以被磺烷基取代基取代而另一个羟基被羟烷基取代基取代。取代的环糊精化合物包括例如但不限于磺烷基醚环糊精、羟烷基醚环糊精、磺烷基醚-羟烷基醚环糊精、磺烷基醚-烷基醚环糊精和本技术领域的普通专业人员已知的其他取代的环糊精。
在环糊精中被取代的羟基的数量用被称为取代度（“DS”）的数字表示。应该指出，取代环糊精的制备以受控的、尽管不是精确的方式进行。因此，取代度实际上是表示每个环糊精的取代基平均数量的数字（例如SBE7-β-CD具有每个β-环糊精平均7个磺丁基醚取代，HP4-β-CD具有平均4个羟丙基取代）。此外，环糊精的羟基取代的区域选择性化学随着己糖环特定羟基的取代而变。因此，在取代环糊精的制造期间可能发生不同羟基的取代，并且特定的取代环糊精将具有择优的、尽管不是排他的或特定的取代模式。
当在本文中使用时，术语“磺烷基醚环糊精”（“SAE-CD”）是指由式I所涵盖的化合物：
式1
其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是--O--或--O--(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1和R2中的至少一个独立地是--O--(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团、优选为--O--(CH2)mSO3 -基团，其中m是2至6、优选为2至4（例如--OCH2CH2CH2SO3 -或--OCH2CH2CH2CH2SO3）；并且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地是可药用阳离子，其包括例如H+、碱金属（例如Li+、Na+、K+）、碱土金属（例如Ca+2、Mg+2）、铵离子和胺阳离子例如(C1-C6)-烷基胺类、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺和(C4-C8)-环烷醇胺的阳离子。在某些示例性实施方案中，n是5；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自是-O-或-O-((CH2)4)-SO3 -；R1和R2中的至少一个独立地是-O-((CH2)4)-SO3 -基团；并且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自是H或Na+。在某些实施方案中，SAE-CD由式2表示：
式2
其中R=H21-n或(CH2CH2CH2CH2SO2ONa)n，并且其中n=6.0–7.1。在某些示例性实施方案中，磺烷基醚环糊精（“SAE-CD”）是磺丁基醚7-β-环糊精。
当在本文中使用时，“羟烷基醚环糊精”（“HAE-CD”）是指由式3所涵盖的化合物：
式3
其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是-H或进一步被至少一个(-OH)取代的-(C2-C6亚烷基)基团，其中R1和R2中的至少一个是被至少一个(-OH)进一步取代的-(C2-C6亚烷基)基团。在某些示例性实施方案中，n是5；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自是-H或-CH2CH(OH)CH3；并且R1和R2中的至少一个独立地是-CH2CH(OH)CH3基团。在某些实施方案中，HAE-CD由式4表示：
式4
其中R=H21-n或(CH2CHOHCH3)n，并且其中n=4或6。在某些示例性实施方案中，羟烷基醚环糊精（“HAE-CD”）是2-羟丙基4-β-环糊精。
当在本文中使用时，术语“张力改性剂”打算是指可用于调节液体制剂的张力的一种或多种化合物。适合的张力改性剂包括甘油、乳糖、甘露糖醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨糖醇、海藻糖和本技术领域的普通专业人员已知的其他张力改性剂。在一个实施方案中，液体制剂的张力接近血液或血浆的张力。等张或等渗溶液是张力接近血液或血浆的张力的溶液。
当在本文中使用时，术语“可见颗粒物”打算是指对于受过这样的观察训练的人来说，不使用放大镜，通过肉眼可见的颗粒物质。在某些用于颗粒物的目测检查的程序中，在检查之前将袋或容器旋摇或轻柔混合。具有足够低的表面张力的溶液可能在该步骤期间发泡，使观察变得困难或易于产生假阳性结果。这样的溶液在目测检查前的制造或操作期间也能发泡，并且在检查期间可能存在残留泡沫，引起同样的观察困难和错误结果。
一般性描述
总的来说，本发明涵盖即用型静脉内输注袋装制剂，其包含：
a.输注袋，其由聚氯乙烯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚偏氯乙烯、尼龙或其组合制成，其包含：
i.含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中
1.环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7:1并小于或等于7:1；并且
2.胺碘酮浓度在约0.7mM至约7mM范围内。
在某些实施方案中，溶液是无菌的。
在某些实施方案中，输注袋由乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、尼龙和/或聚氯乙烯或其组合制成。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含聚氯乙烯。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含聚烯烃。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含乙烯-乙酸乙烯酯。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含聚丙烯。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含聚乙烯。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含聚丙烯。
在某些实施方案中，静脉内输注袋包含乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、尼龙和/或聚氯乙烯中的一种或多种的组合。
在某些实施方案中，静脉内输注袋装制剂还包含选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，水性溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL范围内，胺碘酮浓度在约2.2mM至约2.7mM范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约6mM至约18mM范围内，胺碘酮浓度在约2.2mM至约2.7mM范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米范围内。
在某些实施方案中，水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在另一个实施方案中，本发明总的来说涵盖用于制备即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7：1并小于或等于7：1，并且
ii将所述胺碘酮溶解，同时维持溶液温度为约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，得到不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加水，以提供胺碘酮浓度为约0.7至7mM的最终溶液；
c.将最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染；以及
d.将最终溶液无菌装填在可药用容器中。
在某些实施方案中，所述方法还包括向所述水性溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的降解或吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
另一个实施方案涵盖了用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备包含磺丁基醚-β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至小于或等于约7:1的范围内，
ii将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至低于约40℃，并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的环糊精以提供大于2.7:1至约7:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比；以及
c.在需要时添加另外的水以提供胺碘酮浓度为约0.73mM至约7.3mM的最终溶液。
在某些实施方案中，所述方法还包括向溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
在某些实施方案中，最终溶液被无菌过滤以实质上减少微生物污染，并将过滤过的溶液无菌装填到可药用容器中。
在某些实施方案中，加入右旋糖以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，加入氯化钠以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
另一个实施方案涵盖用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.5:1至约7:1的范围内，
ii将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以在最终溶液中提供大于约2.7:1至约7:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度为0.73mM至7.3mM的最终溶液。
在某些实施方案中，所述方法还包括向溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
另一个实施方案涵盖用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的浓缩水性溶液，其中：
i.溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.任选地在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以提供环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至约7:1的最终溶液，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度为0.73至7.3mM的最终溶液。
在某些实施方案中，所述方法还包括向溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
另一个实施方案涵盖用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精、胺碘酮或其可药用盐并任选含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂和抗氧化剂的一种或多种组分的第一水性溶液，其中：
i.所述第一水性溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.制备含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂、抗氧化剂和另外的磺丁基醚β-环糊精的一种或多种组分的第二水性溶液，
c.合并所述两种溶液并将得到的溶液混合，以提供不含凝胶的透明溶液，
d.任选地在需要时添加另外的水和磺丁基醚β-环糊精，以提供胺碘酮浓度为0.73mM至7.3mM并且环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至约7:1的最终溶液。
在某些实施方案中，所述方法还包括向溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
另一个实施方案涵盖了用于制造不含可见颗粒物的即用型药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
a.向适合的容器加入体积等同于最终溶液体积的20%至30%的注射用水，并将温度调节至20-30℃，
b.加入并溶解磺丁基醚7-β-环糊精、柠檬酸和柠檬酸钠，以使溶液pH在约3至约4的范围内，
c.加入并溶解胺碘酮盐酸盐，其量足以在最终溶液中提供约3.1:1至3.2:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，得到不含凝胶的透明溶液，
d.加入另外的注射用水，以将溶液体积达到最终溶液体积的70-80%，并溶解足够的右旋糖以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度，
e.使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至3.55–3.65，
f.加入另外的注射用水，以将溶液体积达到最终溶液体积，其中所述胺碘酮浓度为2mM至3mM，所述柠檬酸盐浓度在约2mM至3mM的范围内，
g.将溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染，以及
h.将溶液无菌装填到可药用容器中。
在某些实施方案中，所述方法还包括向溶液添加选自pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂和张力改性剂的一种或多种组分。
在某些实施方案中，最终溶液含有约0.9mM至约5mM柠檬酸盐缓冲剂。
在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间的pH在约3至约4.5的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，胺碘酮浓度在约2.2至2.7mM的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3至约4的pH。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
在某些实施方案中，可药用容器是挠性的输注袋，其由乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、尼龙和/或其组合中的一种或多种制成。
在某些实施方案中，最终溶液体积包含浓度为约2.5mM至约2.8mM的胺碘酮，并且柠檬酸盐浓度在约2mM至约3mM的范围内。
本发明的组合物
本发明涵盖了被指示用于例如在其他疗法难以治疗的患者中治疗和预防经常反复出现的心室纤颤和血液动力学不稳定的室性心动过速的组合物。
本发明部分基于下述发现，即通过除去聚山梨酸酯80和苯甲醇，采取袋装制剂形式的胺碘酮制剂的安全性和效能得以提高。
本发明还部分基于下述发现，即某些含有胺碘酮和取代的环糊精的组合物，当在制造和操作期间搅拌时显示出减少的发泡，从而提高了制造和检查溶液的颗粒物质的能力。
本发明的组合物涵盖了包含胺碘酮或其盐并能够肠胃外、例如静脉内施用于需要的对象的液体制剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物涵盖了在袋中的适用于向对象注射的水性液体制剂，其包含与取代的环糊精复合的胺碘酮或其盐。在某些实施方案中，所述取代的环糊精是磺烷基醚环糊精、磺烷基醚-烷基醚环糊精、磺烷基醚-羟烷基醚环糊精或羟烷基醚环糊精。
在示例性实施方案中，本发明涵盖了用于例如静脉内施用的水性袋装制剂，其包含胺碘酮或其盐作为活性成分，通过与磺烷基醚环糊精的复合和/或非共价离子键合的增溶作用，所述活性成分在水性溶液中的浓度范围为约0.1mg/mL至约5mg/mL，在某些实施方案中为约0.5mg/mL至约4mg/mL，在其他实施方案中为约0.75mg/mL至约3mg/mL或在其他实施方案中为约1mg/mL至约2mg/mL。在某些实施方案中，所述浓度为1.5mg/mL。在其他实施方案中，所述浓度为1.8mg/mL。所述制剂任选包含一种或多种张力改性剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种pH调节剂。在某些实施方案中，所述溶液的pH在约2至约6的范围内。在另一个实施方案中，磺烷基醚环糊精与胺碘酮的摩尔比在约2.7:1至7:1、或在某些实施方案中在约2.9:1至5:1的范围内，或约为3.2:1。在另一个实施方案中，将所述制剂灭菌并无菌装填在可药用容器中。在某些实施方案中，所述容器是由聚烯烃、聚乙烯和聚氯乙烯中的一种或多种制成的挠性袋。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了用于肠胃外施用的水性袋装制剂，其包含与磺烷基醚β-环糊精复合的胺碘酮或其盐作为活性成分，其中胺碘酮在水性溶液中处于约1.5mg/ml的浓度范围。所述制剂还包含一种或多种张力改性剂、一种或多种缓冲剂和一种或多种pH调节剂。在某些示例性实施方案中，所述制剂在施用前不需稀释，并具有约3.0至约5.0的pH。在其他实施方案中，SAE-CD与胺碘酮的摩尔比为约3:1或约3.2:1。在其他实施方案中，本发明的制剂已被灭菌、例如灭菌过滤，并无菌装填在可药用容器中。
在另一个实施方案中，本发明涵盖了用于肠胃外施用的水性袋装制剂，其包含与磺烷基醚β-环糊精复合的胺碘酮或其盐作为活性成分，其中胺碘酮在水性溶液中处于约1.8mg/ml的浓度范围。所述制剂还包含一种或多种张力改性剂、一种或多种缓冲剂和一种或多种pH调节剂。在某些示例性实施方案中，所述制剂在施用前不需稀释，并具有约3.0至约5.0的pH。在其他实施方案中，SAE-CD与胺碘酮的摩尔比为约3:1或约3.2:1。在其他实施方案中，本发明的制剂已被灭菌、例如灭菌过滤，并无菌装填在可药用容器中。
根据本发明，提供了肠胃外（例如静脉内）液体制剂，其含有胺碘酮盐酸盐作为活性成分，所述胺碘酮盐酸盐通过与SAE-CD复合和/或非共价离子键合在柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂中增溶。
在其他实施方案中，本发明涵盖了包含取代环糊精的组合物，所述取代环糊精包含两种以上不同取代度的混合物。得到的取代环糊精具有平均取代度。本发明还提供了一种组合物，其包含具有单一取代度例如4或6的取代环糊精，其中每个环糊精分子分别具有4或6个取代基。
在其他实施方案中，本发明涵盖了组合物，其含有各带有不同取代基的取代环糊精的混合物，例如SAECD与HAECD的混合物。本发明还提供了含有环糊精衍生物的组合物，其中在单个环糊精环上存在一种以上取代基类型，例如SAE-AE-CD和SAE-HAE-CD。
在本发明的某些实施方案中，未反应的环糊精已基本上被移除，剩余杂质（即小于组合物的5重量%）对含有环糊精衍生物的组合物的性能无关紧要。
示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD和SBE4-γ-CD，其对应于式I的SAE-CD衍生物，其中n分别为5、5、5和6；m为4；并且分别存在平均4、7、11和4个磺烷基醚取代基。
尽管不是必需的，但本发明的制剂可以包含抗氧化剂、缓冲剂、pH调节剂、酸化剂、碱化剂、复合增强剂、溶剂、电解质、盐类、右旋糖、水、葡萄糖、张力改性剂、消泡剂或其组合。
本发明的制剂还包含水。本发明的特定实施方案包含无热原的无菌水作为液体载体。水可以包含本文描述的其他组分。适合于注射的水适合用于本发明的液体制剂中。
本发明的制剂还可以包含生物盐类、氯化钠、氯化钾或其他电解质。
可以但不是必需向本发明的制剂添加抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括例如EDTA、偏亚硫酸氢钠和喷替酸盐。
本发明的液体制剂的化学稳定性可以通过下述方法来提高：添加抗氧化剂，调节液体载体的pH，和/或消除或最小化制剂中氧的存在。
表1和2描述了本发明制剂的示例性实施方案。
表1
表2
在某些实施方案中，SAE-CD与胺碘酮HCl的摩尔比在约2.7:1至约7:1、约2.9:1至约5:1或约3:1至约3.5:1的范围内。
在其他实施方案中，HAE-CD与胺碘酮HCl的摩尔比在约5:1至约14:1的范围内，在其他实施方案中在约7:1至约11:1的范围内，或在其他实施方案中约为8:1。
在其他实施方案中，SAE-HAE-CD与胺碘酮HCl的摩尔比在约2.5:1至约7:1的范围内。
在其他实施方案中，SAE-AE-CD与胺碘酮HCl的摩尔比在约2.5:1至约7:1的范围内。
在其他实施方案中，可以改变柠檬酸和柠檬酸钠的量以获得0.9–5.0mM、例如2.5mM的缓冲剂浓度。在其他实施方案中，使用右旋糖将容积渗克分子浓度维持在约255至345mOsm/kg的范围内。在其他实施方案中，使用氯化钠将容积渗克分子浓度维持在约255至345mOsm/kg的范围内。在某些实施方案中，可以使用氢氧化钠或盐酸来调节pH，例如调节至pH约3至约4、例如pH约3.3至约3.9、例如约3.6。
在某些实施方案中，本发明的制剂具有约59至75达因/厘米范围内的表面张力。在其他实施方案中，本发明的制剂与不含取代的环糊精的制剂相比，在搅拌后显示出更少的发泡。
在某些实施方案中，本发明的制剂当在室温下储存在可药用的塑料或玻璃容器中时，在物理和化学上稳定。在其他实施方案中，当在室温下储存6个月时，本发明的制剂在容器中的溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。在其他实施方案中，本发明的制剂没有胺碘酮向容器的吸附或吸附量低。在某些实施方案中，当在室温下储存6个月时，胺碘酮向容器的吸附性损失不超过1%（w/w）。
本发明的制剂避免了在当前销售的胺碘酮组合物中与成分相关的副作用。例如，本发明的制剂不包含苯甲醇或聚山梨酸酯80。因此，可将本发明的制剂施用于处于与当前的胺碘酮组合物相关的副作用的风险之中的群体。因此，本发明涵盖了在不能接受当前的胺碘酮组合物的患者中治疗或预防疾病的方法。在一个实施方案中，本发明被施用于新生儿，并克服与当前销售的胺碘酮制剂相关的致死性喘息。
制造本发明的组合物的方法
本发明部分是基于某些组合物允许在升高的温度下制备制剂而不形成凝胶，从而减少了溶解成分所需的时间这一发现。这可以通过几种过程来实现，包括在胺碘酮溶解期间使用足够高的环糊精与胺碘酮的摩尔比，或者使用较低摩尔比但在较小的初始体积中执行胺碘酮溶解，从而使该溶液中所有组分的浓度相对于最终制剂提高。可选地，只要将胺碘酮溶解期间的温度维持在较低范围内，可以使用宽范围的环糊精与胺碘酮的摩尔比并在同时仍避免凝胶的形成。
本发明还部分基于下述发现，即当制剂被储存在可药用容器中时，某些组合物防止可见颗粒物质的形成。这主要可以通过在最终制剂中使用足够高的环糊精与胺碘酮的摩尔比制备所述制剂来实现。防止可见颗粒物质的形成所需的摩尔比也足以避免胺碘酮溶解期间凝胶的形成，但是某些阻止凝胶形成的摩尔比不阻止储存后颗粒物的形成。
本发明还部分基于下述发现，即某些组合物在制造期间或搅拌后、例如在目测检查可见颗粒物的过程期间，阻止或最小化泡沫的形成。提高环糊精与胺碘酮的摩尔比将降低搅拌期间泡沫形成的可能性。
本发明的液体制剂可以通过大量不同方法来制备。
在一个实施方案中，所述方法包含单罐过程，在所述过程中制备包含取代的环糊精和胺碘酮或其盐，并另外包含其他试剂例如缓冲剂和张力剂的溶液。将所述溶液混合以形成液体制剂。溶液可以独立地包含本文所述的其他赋形剂和试剂。在这种过程中，可以控制包括温度、pH和搅拌的条件来优化所述过程。
在一个实施方案中，方法包括下述过程，在所述过程中制备包含一定量胺碘酮或其可药用盐和磺烷基醚环糊精的水性溶液，以提供大于约2.7:1至7:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，并将胺碘酮在低于胺碘酮的pKa的pH下溶解，以给出不含、例如目测不含凝胶的溶液。根据需要将所述溶液用水进一步稀释，以提供含有约0.7至7mM胺碘酮的制剂。在某些实施方案中，在胺碘酮溶解期间溶液的温度在约15℃至65℃的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在约2至6或约3至4.5的范围内。在某些实施方案中，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至5:1的范围内。在某些实施方案中，将制剂无菌过滤并装填在可药用容器中。在其他实施方案中，所述溶液在储存后不形成可见颗粒物。
在示例性实施方案中，方法包括下述过程，在所述过程中制备包含一定量胺碘酮或其可药用盐和磺烷基醚β-环糊精的水性溶液，以提供大于约2.7:1至7:1、或在某些实施方案中约2.9:1至5:1或约3.2:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，并将胺碘酮在低于胺碘酮的pKa的pH下溶解，以给出不含可见凝胶的溶液。根据需要将所述溶液用水进一步稀释，以提供含有约0.7至7mM胺碘酮的制剂。在某些实施方案中，制剂任选包含一种或多种张力改性剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种pH调节剂。在某些实施方案中，胺碘酮在约15℃至65℃或约15℃至57℃的温度下溶解。在其他实施方案中，胺碘酮在约3至4.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，将制剂灭菌并无菌装填在可药用容器中。在某些实施方案中，所述容器是由聚烯烃、尼龙、聚乙烯、聚偏氯乙烯和聚氯乙烯中的一种或多种制成的挠性袋。
在另一个实施方案中，方法包括下述过程，在所述过程中制备包含一定量胺碘酮或其可药用盐和磺烷基醚环糊精的水性溶液，以提供约1.1:1至7:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，并将胺碘酮在低于胺碘酮的pKa的pH和约15℃至低于约40℃的温度下溶解，以给出不含、例如目测不含凝胶的溶液。然后根据需要加入另外的磺烷基醚环糊精，以提供环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至7:1的溶液。根据需要将所述溶液用水进一步稀释，以提供含有约0.7至7mM胺碘酮的制剂。在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间溶液的温度在约15℃至35℃的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在约2至6或约3至4.5的范围内。在某些实施方案中，将制剂无菌过滤并装填在可药用容器中。在其他实施方案中，所述溶液在储存后不形成可见颗粒物。
在另一个实施方案中，方法包括下述过程，在所述过程中制备包含一定量胺碘酮或其可药用盐和磺烷基醚环糊精的水性溶液，以提供约1.5:1至7:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比，并将胺碘酮在低于胺碘酮的pKa的pH和约15℃至约65℃的温度下溶解，以给出不含、例如目测不含凝胶的溶液。然后根据需要加入另外的磺烷基醚环糊精，以提供环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至7:1的溶液。根据需要将所述溶液用水进一步稀释，以提供含有约0.7至7mM胺碘酮的制剂。在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间溶液的温度在约15℃至57℃的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在约2至6或约3至4.5的范围内。在某些实施方案中，最终溶液具有约2.9:1至3.5:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比。在某些实施方案中，将制剂无菌过滤并装填在可药用容器中。在其他实施方案中，所述溶液在储存后不形成可见颗粒物。
在另一个实施方案中，方法包括下述过程，在所述过程中在占最终溶液体积的约1%至小于约17%的体积中制备包含胺碘酮或其可药用盐和磺烷基醚环糊精的浓缩水性溶液，环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至7:1的范围内，并将胺碘酮在低于胺碘酮的pKa的pH和约15℃至约65℃的温度下溶解，以给出不含、例如目测不含凝胶的溶液。然后根据需要加入另外的水和磺烷基醚环糊精，以提供含有约约0.7至7mM胺碘酮并且环糊精：胺碘酮的摩尔比为大于约2.7:1至7:1的最终溶液。在某些实施方案中，胺碘酮溶解期间溶液的温度在约15℃至57℃的范围内。在某些实施方案中，溶液的pH在约2至6或约3至4.5的范围内。在某些实施方案中，最终溶液具有约2.9:1至3.5:1的环糊精：胺碘酮的摩尔比。在某些实施方案中，将制剂无菌过滤并装填在可药用容器中。在其他实施方案中，所述溶液在储存后不形成可见颗粒物。
在各种不同实施方案中，用于制备液体制剂的方法可以包括向溶液添加一种或多种张力改性剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种抗氧化剂和一种或多种pH调节剂。在某些实施方案中，向溶液加入右旋糖以在最终溶液中提供约255至345mOsm/kg范围内的容积渗克分子浓度。在某些实施方案中，向溶液加入氯化钠以在最终溶液中提供约255至345mOsm/kg范围内的容积渗克分子浓度。
在一个实施方案中，方法包括双罐过程，在所述过程中制备包含取代的环糊精和胺碘酮或其盐的第一水性溶液。制备包含一种或多种其他试剂例如缓冲剂和张力剂的第二水性溶液。将所述第一和第二溶液混合以形成液体制剂的最终溶液。第一和第二溶液可以独立地包含本文中描述的其他赋形剂和试剂。在这种过程中，可以控制包括温度、pH和搅拌的条件来优化所述过程。
在一个实施方案中，第一水性溶液包含磺烷基醚环糊精和胺碘酮或其可药用盐，其中环糊精：胺碘酮的摩尔比为约1.1:1至7:1，所述第一溶液的体积占最终溶液体积的约1%至低于约17%，并且将胺碘酮在约15℃至65℃的温度和小于或等于胺碘酮的pKa的pH下溶解。根据需要向第一溶液和/或第二溶液加入另外的环糊精，使得最终溶液中环糊精：胺碘酮的摩尔比在大于约2.7:1至7:1的范围内。
在各种实施方案中，在双罐过程的情形中，用于制备液体制剂的方法包括加热第一溶液或加热第二溶液或加热上面方法中所述的任何溶液的组合的步骤，以及随后将相应的加热溶液冷却的步骤。在单罐过程的情形中，在上述方法中加热溶液的步骤后进行将相应的加热溶液冷却的步骤。
用于制备液体制剂的方法还包括调节第一溶液的pH或调节第二溶液的pH或调节任一溶液的组合的pH的步骤。
VI.实施例
根据上面的描述和下面的实施例，本技术领域的普通专业人员将能够实践所要求保护的发明而不需过多实验。以下实施例详细描述了制备本发明制剂的某些过程，参考所述实施例将会更好地理解上述内容。对这些实施例的所有参考是出于说明而非限制的目的。下面的实施例不应被当作穷举性或排他性的，其只是说明了本发明所设想的许多实施方案中的少数实例。
实施例1：使用磺丁基醚β-环糊精增溶胺碘酮HCl
向复合容器加入一定体积的去离子水并达到所需温度，在整个研究期间维持所述温度。加入环糊精以及如果存在的话柠檬酸，并利用由顶置式混合器提供的搅拌进行溶解。在继续搅拌下缓慢加入胺碘酮HCl，目测观察容器内含物中凝胶的存在。继续搅拌直至胺碘酮溶解。批次参数和结果在下表中。
当在约40℃至57℃温度下制备时，含有约1.4:1的环糊精：胺碘酮摩尔比的制剂形成凝胶。
实施例2：在右旋糖存在下增溶胺碘酮HCl
按照下述配方在去离子水中制备制剂：
向配料容器加入初始体积的去离子水并达到设定温度。分别加入右旋糖、柠檬酸、SBECD和柠檬酸钠并在混合下溶解。测量溶液的pH，并在剧烈搅拌下缓慢加入胺碘酮。观察溶液中凝胶形成的存在。如果没有观察到凝胶形成，按需要将溶液达到室温并用去离子水补足到它们的终体积。配制参数和结果显示在下表中。
含有约1.4:1的环糊精：胺碘酮摩尔比的制剂，当在低于约17.5%的初始体积下（对应于SBECD浓度大于约46mg/mL）制备时，其在45℃或更高溶解温度下不形成凝胶。
实施例3：使用不同添加次序增溶胺碘酮HCl
如实施例2中所述制备制剂，区别在于在胺碘酮溶解后加入柠檬酸钠。配制参数和结果显示在下表中。
实施例4：使用不同SBECD摩尔比增溶胺碘酮HCl
按照下述配方在去离子水中制备制剂：
向Varian VanKel溶解装置的容器加入初始体积为200mL的去离子水，并达到设定温度。分别加入右旋糖、柠檬酸、SBECD和柠檬酸钠，以250rpm使用顶置混合进行溶解。在继续混合下缓慢加入胺碘酮HCl。观察溶液中凝胶形成的存在。如果没有观察到凝胶形成，按需要将溶液冷却至室温并用去离子水补足到1L的终体积。配制参数和结果显示在下表中。
通过在固定初始体积下将SAECD：胺碘酮的摩尔比增加至约1.5以上的值来提高溶解期间SAECD的浓度，允许在溶解期间提高温度而没有凝胶形成。
实施例5：环糊精含量对溶解时间和表面张力的影响
按照下述配方在去离子水中制备具有不同SBECD量的制剂：
向Varian VanKel溶解装置中的容器加入初始体积为200mL的去离子水，并达到25℃。加入柠檬酸和SBECD，并利用由以250rpm旋转的溶解桨提供的搅拌进行溶解。在继续搅拌下缓慢加入胺碘酮HCl并记录胺碘酮目测完全溶解的时间。然后测量溶液的pH，用水将溶液补足至800mL，加入柠檬酸钠和右旋糖并使用搅拌进行溶解。用水将溶液补足至1L的终体积，并使用Fisher Scientific21型Tensiomat测量pH和表面张力。在整个过程中观察溶液中凝胶形成的存在，并且没有发现任何凝胶形成。还制备了空白对照溶液（未添加胺碘酮）并测量这些溶液的表面张力。配制参数和结果显示在下表中。
提高环糊精含量引起更短的溶解时间和增加的表面张力。当表面张力增加时观察到较少发泡。
实施例6：使用氯化钠制备的制剂
按照下列配方在去离子水中制备制剂：
向配料容器加入初始体积的去离子水并达到设定温度。分别加入柠檬酸、柠檬酸钠和SBECD并在混合下溶解。测量溶液的pH，然后在剧烈搅拌下缓慢加入胺碘酮HCl。然后加入氯化钠并使用混合进行溶解。观察溶液中凝胶形成的存在。如果没有观察到凝胶形成，将溶液用去离子水补足到它们的终体积。配制参数和结果显示在下表中。
实施例7：使用氯化钠和不同含量的环糊精制备的制剂
按照下列配方在去离子水中制备制剂：
向配料容器加入初始体积为200mL的去离子水并达到25℃。分别加入柠檬酸、柠檬酸钠和环糊精，并利用由顶置式混合器提供的混合进行溶解。在继续混合下缓慢加入胺碘酮HCl并溶解，以给出透明溶液。观察溶液中凝胶形成的存在，并且没有发现任何凝胶形成。对于所有批次来说，测量的pH为3.7-3.8。加入氯化钠，继续混合1小时，然后用水将溶液补足至1L。用氢氧化钠或盐酸将批次7e和7f的pH分别调整至3.6和4.5。继续混合24小时。在添加氯化钠后各个不同时间观察溶液中任何沉淀物或不完全溶解的存在。观察结果显示在下表中。
实施例8：在45℃下使用氯化钠以可选的添加顺序制备的制剂
按照下述配方在去离子水中制备制剂：
向配料容器加入初始体积为200mL的去离子水并达到45℃。分别加入柠檬酸、柠檬酸钠、环糊精和氯化钠，并利用由顶置式混合器提供的混合进行溶解。在继续混合下缓慢加入胺碘酮HCl并溶解。观察溶液中凝胶形成的存在。如果没有观察到，用水将溶液补足至1L的终体积并观察颗粒物质的存在。测量每种最终溶液的表面张力和容积渗克分子浓度（Advanced Micro渗透压计3300型）。观察结果显示在下表中。
实施例9：具有各种环糊精含量的1.5mg/mL胺碘酮HCl制剂的目测检测
按照下列配方在去离子水中制备制剂：
在带有顶置式搅拌的干净不锈钢混合罐中装入最终批料体积的约20%的注射用水（“WFI”）并保持在20℃-30℃的温度范围下。依次向混合罐加入柠檬酸、Captisol和二水柠檬酸钠，并且在向混合罐加入每种组分后混合不少于（“NLT”）5分钟。在10分钟内向混合罐加入胺碘酮HCl，并在完成向混合罐的胺碘酮添加后使用内嵌式（in-line）高剪切混合器混合1小时。用WFI将罐补足至最终批料体积的80%，向混合罐加入右旋糖并混合不少于5分钟。用WFI将罐补足至最终批料体积的90%，混合不少于5分钟并测量pH。用WFI将罐补足至最终批料体积，混合不少于5分钟并测量pH。将溶液无菌过滤并装填在100mL
塑料容器中。评估装填容器中可见颗粒物的存在。
没有观察到凝胶形成，并且随着环糊精浓度增加，胺碘酮添加期间和之后的发泡减少并消散得更快。pH测定和目测检查的结果提供在下表中。
实施例10：具有各种环糊精含量的1.8mg/mL胺碘酮HCl制剂的目测检查
按照下述配方在去离子水中制备制剂：
对于每种制剂来说，在带有顶置式搅拌的干净不锈钢混合罐中装入最终批料体积的约20%的注射用水（“WFI”）。将水的温度调节至设定温度，然后依次向混合罐加入柠檬酸、
和二水柠檬酸钠，并且在向混合罐加入每种组分后混合不少于（“NLT”）5分钟。在10分钟内向混合罐加入胺碘酮HCl，并在完成向混合罐的胺碘酮添加后使用内嵌式再循环高剪切混合器混合1小时。用WFI将罐补足至最终批料体积的80%，向混合罐加入右旋糖并混合不少于5分钟。用WFI将罐补足至最终批料体积的90%，混合不少于5分钟并测量pH。用WFI将罐补足至最终批料体积，混合不少于5分钟并测量pH。将溶液无菌过滤并装填在200mL
塑料容器中，并且也将含20mg/mL Captisol的制剂装填在玻璃瓶中。评估装填容器中可见颗粒物的存在。
没有观察到凝胶形成，并且与含有8.1g/L Captisol的制剂相比，发泡明显减少并消散得更快。pH测定和目测检查的结果提供在下表中。
实施例11：制剂在储存期间的稳定性
将装填在galaxy袋中的制剂9f和10c储存在25和40℃下，并定期评估产品相关的可见颗粒物的存在、胺碘酮测定和总杂质。对储存在25℃下的样品在3和6个月储存后进行评估，储存在40℃下的样品每月评估共三个月，然后在第6个月再次评估。没有观察到产品相关的可见颗粒物。测定结果包含在下表中。胺碘酮在化学上稳定，没有由吸附到容器或降解成杂质所造成的胺碘酮损失。
实施例12：双罐方法
按照下面的配方和程序，使用双罐法制备制剂：
对于每个批次来说，在带有顶置式搅拌的干净不锈钢容器（1号混合罐）中装入约630g注射用水（“WFI”）并加热至57℃±3℃。依次向混合罐加入
和胺碘酮，并混合直至溶解（8-13分钟）。观察溶液中凝胶的存在，并且没有观察到任何凝胶。将罐冷却至室温。
在第二个带有顶置式搅拌的干净不锈钢容器（主罐）中装入室温下的17.5kg WFI。依次加入右旋糖、柠檬酸和柠檬酸钠并溶解，以给出透明无色溶液。向主罐加入来自于1号混合罐的冷却的溶液并混合10分钟。测量溶液的pH，并且如果需要，使用1N盐酸将其调节至3.4-3.6。用WFI将罐补足至25kg最终重量并混合5分钟。在制剂中没有观察到凝胶。
将批次12b-e通过两个串联的0.2μm尼龙滤器过滤，并装填到200mL
袋中。
实施例13：罐组成改变了的双罐方法
按照下列配方和程序，使用双罐法制备制剂：
对于每个批次来说，在带有顶置式搅拌的干净不锈钢容器（1号混合罐）中装入约630g注射用水（“WFI”）并加热至57℃±3℃。向混合罐加入柠檬酸、二水柠檬酸钠和
并在向混合罐添加每种组分后混合5分钟。在2分钟内向混合罐加入胺碘酮HCl，并使用顶置式搅拌器混合20分钟。将罐冷却至室温，然后用1N盐酸将pH调节至3.4-3.6。用WFI将罐补足至3kg并混合5分钟。观察溶液中凝胶的形成，并且没有观察到任何凝胶。
在第二个带有顶置式搅拌的干净不锈钢容器（主罐）中装入室温下的20kg（批次12a）或17.5kg（批次12b）WFI。向主罐加入右旋糖并混合5分钟。向主罐加入来自于1号混合罐的溶液并混合10分钟。将1号混合罐用WFI漂洗两次并将漂洗溶液转移到主罐。加入WFI以将溶液重量补足至约22.5kg，并将溶液混合5分钟。测量溶液的pH，并用1N盐酸调节至3.4-3.6。用WFI将罐补足至25kg最终重量并混合5分钟。
将批料通过两个串联的0.2μm尼龙滤器过滤，并装填到200mL
袋中。
实施例14：使用羟烷基醚环糊精的不同摩尔比增溶胺碘酮HCl
按照下列配方在去离子水中制备制剂：
向Varian VanKel溶解装置的容器加入初始体积为200mL的去离子水，并达到设定温度。分别加入缓冲剂（均为2.5mM）和HPCD，并在250rpm通过顶置混合提供的混合进行溶解。对于批次14e和14f来说也在这时加入右旋糖。在继续搅拌下缓慢加入胺碘酮HCl。观察溶液中凝胶形成的存在和胺碘酮的溶解，并且没有观察到凝胶。
在批次14c、d和f中观察到胺碘酮的完全溶解。当溶解完成时，，向这些批次加入右旋糖，并将它们补足至终体积。溶液保持透明。
在混合6小时后，批次14g、h和i中的胺碘酮未完全溶解。将这些批次补足到终体积的80%，加入右旋糖并溶解，对溶液继续观察18小时。胺碘酮溶解不完全。
批次14k、m和n中胺碘酮的溶解在6小时时不完全。在24小时时，在批次14m和n中溶解完全，因此向这些批次加入右旋糖并将它们补足至终体积。溶液保持透明。
配制参数和结果显示在下表中。
通过提高HPCD：胺碘酮的摩尔比增加溶解期间HPCD的浓度，减少了在设定温度下溶解所需的时间。为了在这些条件下溶解胺碘酮，需要约5.5:1的HPCD：胺碘酮摩尔比。
上面是本发明的特定实施方案的详细描述。应该认识到，尽管在本文中出于说明的目的已描述了本发明的具体实施方案，但可以做出各种不同修改而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明仅受权利要求书的限制。根据本公开内容，不需过多实验即可做出并执行本文中公开和要求保护的所有实施方案。
Claims (41)
1.一种即用型静脉内注射制剂，其包含：
含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中所述磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7：1并小于或等于7：1，并且胺碘酮浓度在约0.7mM至约7mM的范围内。
2.权利要求1的即用型静脉内注射制剂，其中所述溶液是无菌的。
3.权利要求1或2的即用型静脉内注射制剂，其还包含一种或多种选自下列的组分：pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力改性剂及其组合。
4.权利要求1至3任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液含有约0.9mM至约5mM的柠檬酸盐缓冲剂。
5.权利要求1至4任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9：1至约5：1的范围内。
6.权利要求1至5任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述磺丁基醚β-环糊精的浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，并且所述胺碘酮的浓度在约2.2mM至约2.7mM的范围内。
7.权利要求1至6任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
8.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
9.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
10.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
11.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
12.权利要求1至11任一项的即用型静脉内注射制剂，其中当制剂在室温下储存6个月时，溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
13.权利要求1至12任一项的即用型静脉内注射制剂，其中当制剂在室温下储存6个月时，来自溶液的胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
14.一种制品，其包含挠性的可药用医疗溶液容器，所述容器包含聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、尼龙、聚偏氯乙烯或其组合，所述容器在其中已含有治疗有效量的权利要求1至13任一项的即用型静脉内注射制剂。
15.一种用于制造即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于2.7：1并小于或等于7：1，并且
ii.将所述胺碘酮溶解，同时维持溶液温度在约15℃至约65℃范围内并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加水，以提供胺碘酮浓度在约0.7至7mM范围内的最终溶液；
c.将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染；以及
d.将所述最终溶液无菌装填在可药用容器中。
16.权利要求15的方法，其还包括向所述水性溶液添加一种或多种选自下列的组分：pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力改性剂及其组合。
17.权利要求15或16的方法，其中所述最终溶液含有约0.9mM至约5mM的柠檬酸盐缓冲剂。
18.权利要求15至17任一项的方法，其中磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。
19.权利要求15至18任一项的方法，其中在胺碘酮溶解期间pH在约3至约4.5的范围内。
20.权利要求15至19任一项的方法，其中所述最终溶液中的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，并且所述最终溶液中的胺碘酮浓度在约2.2mM至2.7mM的范围内。
21.权利要求15至20任一项的方法，其中所述最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。
22.权利要求15至21任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3至约4范围内的pH。
23.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
24.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β-环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
25.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
26.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7-β-环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。
27.权利要求15至26任一项的方法，其中当在室温下储存6个月时，来自所述最终溶液的胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
28.权利要求15至27任一项的方法，其中当在室温下储存6个月时，在所述最终溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
29.一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
a.制备包含磺丁基醚-β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至小于或等于约7:1的范围内，
ii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至低于约40℃，并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精以提供大于2.7:1至约7:1的磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比；以及
c.在需要时添加另外的水以提供胺碘酮浓度在约0.73mM至约7.3mM范围内的最终溶液。
30.权利要求29的方法，其中将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染，并将所述过滤的溶液无菌装填到可药用容器中。
31.权利要求29或30的方法，其还包括添加右旋糖以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg范围内的最终溶液容积渗克分子浓度。
32.权利要求29或30的方法，其还包括添加氯化钠以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg范围内的最终溶液容积渗克分子浓度。
33.权利要求29至32任一项的方法，其中当在室温下储存6个月时，所述最终溶液中形成的总杂质不超过约0.1%（w/w）。
34.权利要求29至33任一项的方法，其中当在室温下储存6个月时，来自所述最终溶液的胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。
35.一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中：
i.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.5:1至约7:1的范围内，
ii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃的范围内并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以在最终溶液中提供大于约2.7:1至约7:1的磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度在0.73mM至7.3mM范围内的最终溶液。
36.一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的浓缩水性溶液，其中：
i.所述浓缩水性溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.在需要时添加另外的磺丁基醚β-环糊精，以提供磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至约7:1的最终溶液，以及
c.在需要时添加另外的水，以提供胺碘酮浓度在0.73mM至7.3mM范围内的所述最终溶液。
37.一种用于制造不含可见颗粒物的即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括：
a.制备含有磺丁基醚β-环糊精、胺碘酮或其可药用盐并任选含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂、抗氧化剂及其组合的一种或多种组分的第一水性溶液，其中：
i.所述第一水性溶液的体积占最终溶液体积的约1%至小于约17%，
ii.磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比在约1.1:1至约7:1的范围内，
iii.将所述胺碘酮溶解，同时将溶液温度维持在约15℃至约65℃并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液，
b.制备含有选自pH调节剂、缓冲剂、张力改性剂、抗氧化剂、另外的磺丁基醚β-环糊精及其组合的一种或多种组分的第二水性溶液，
c.将所述两种溶液合并以提供不含凝胶的最终溶液，以及
d.在需要时添加另外的水和磺丁基醚β-环糊精，以提供胺碘酮浓度在0.73mM至7.3mM范围内并且磺丁基醚β-环糊精：胺碘酮的摩尔比大于约2.7:1至约7:1的最终溶液。
38.一种用于制造不含可见颗粒物的即用型药物组合物的方法，所述方法包括：
a.向适合的容器加入体积等同于最终溶液体积的20%至30%的注射用水，并将温度调节至20-30℃，
b.加入并溶解磺丁基醚7-β-环糊精、柠檬酸和柠檬酸钠，以使得溶液pH在约3至约4的范围内，
c.加入并溶解胺碘酮盐酸盐，其量足以在最终溶液中提供约3.1:1至3.2:1范围内的磺丁基醚7-β-环糊精：胺碘酮的摩尔比，以给出不含凝胶的透明溶液，
d.加入另外的注射用水，以将水体积达到最终溶液体积的70-80%，并溶解足够的右旋糖以提供容积渗克分子浓度在约255mOsm/kg至约345mOsm/kg范围内的最终溶液，
e.使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至3.55–3.65，
f.加入另外的注射用水，以将水体积达到最终溶液体积，其中所述胺碘酮浓度在2mM至3mM的范围内，并且所述柠檬酸盐浓度在约2mM至3mM的范围内，
g.将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染，以及
h.将所述最终溶液无菌装填到可药用容器中。
39.权利要求38的方法，其中所述可药用容器是挠性袋，其由乙烯-乙酸乙烯酯、聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、尼龙、聚偏氯乙烯或其组合中的一种或多种制成。
40.权利要求38或39的方法，其中所述最终溶液包含浓度在约2mM至约2.4mM范围内的胺碘酮，并且所述柠檬酸盐浓度在约2mM至约3mM的范围内。
41.权利要求38或39的方法，其中所述最终溶液包含浓度在约2.5mM至约2.8mM范围内的胺碘酮，并且所述柠檬酸盐浓度在约2mM至约3mM的范围内。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35392710P | 2010-06-11 | 2010-06-11 | |
| US61/353,927 | 2010-06-11 | ||
| PCT/US2011/039617 WO2011156481A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-06-08 | Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103079559A true CN103079559A (zh) | 2013-05-01 |
Family
ID=44514348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800380787A Pending CN103079559A (zh) | 2010-06-11 | 2011-06-08 | 包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120142768A1 (zh) |
| EP (1) | EP2579869A2 (zh) |
| CN (1) | CN103079559A (zh) |
| AU (1) | AU2011264919A1 (zh) |
| BR (1) | BR112012031504A2 (zh) |
| CL (1) | CL2012003488A1 (zh) |
| MX (1) | MX2012014479A (zh) |
| WO (1) | WO2011156481A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201300160B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104887619A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江普利药业有限公司 | 盐酸胺碘酮注射液及其制备方法 |
| CN105708835A (zh) * | 2014-12-04 | 2016-06-29 | 辽宁药联制药有限公司 | 门冬氨酸钾联合胺碘酮治疗室性心律失常 |
| CN107753439A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 黑龙江迪龙制药有限公司 | 一种注射用盐酸胺碘酮及其制备方法 |
| CN115969833A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-04-18 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 胺碘酮药物组合物、注射液及其制备方法及含其的注射器 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2884805A1 (fr) * | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - | Traitement des neuronopathies motrices |
| US9642828B2 (en) | 2014-09-23 | 2017-05-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral dosage form of amiodarone |
| US11166911B2 (en) * | 2016-03-04 | 2021-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral dosage form of amiodarone |
| AR124867A1 (es) * | 2021-02-15 | 2023-05-10 | Sintetica S A | Un medicamento en una bolsa de goteo intravenoso plegable lista para usar herméticamente sellada, método para hacer dicho medicamento y medicamento elaborado mediante dicho método |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692361A (en) | 1984-09-28 | 1987-09-08 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Film laminate with gas barrier for sterile flexible containers |
| US4686125A (en) | 1984-09-28 | 1987-08-11 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Film laminate for sterile flexible containers |
| US4779997A (en) | 1987-04-27 | 1988-10-25 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Closure for a port and closure assembly |
| EP0491812A4 (en) * | 1989-09-14 | 1992-11-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Drug delivery compositions |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5234949A (en) | 1992-04-01 | 1993-08-10 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral solutions containing amiodarone in acetate buffer solution |
| US5998019A (en) | 1993-11-16 | 1999-12-07 | Baxter International Inc. | Multi-layered polymer structure for medical products |
| US5849843A (en) | 1993-11-16 | 1998-12-15 | Baxter International Inc. | Polymeric compositions for medical packaging and devices |
| FR2735978B1 (fr) | 1995-06-30 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale |
| US6479541B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-11-12 | Baxter International | Amiodarone-containing parenteral administration |
| US20020143051A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-03 | Doty Mark J. | Premixed amiodarone parenteral solution and method for making the same |
-
2011
- 2011-06-08 US US13/156,022 patent/US20120142768A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-08 AU AU2011264919A patent/AU2011264919A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-08 WO PCT/US2011/039617 patent/WO2011156481A2/en active Application Filing
- 2011-06-08 BR BR112012031504A patent/BR112012031504A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-08 MX MX2012014479A patent/MX2012014479A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-08 EP EP11727372.2A patent/EP2579869A2/en not_active Withdrawn
- 2011-06-08 CN CN2011800380787A patent/CN103079559A/zh active Pending
-
2012
- 2012-12-10 CL CL2012003488A patent/CL2012003488A1/es unknown
-
2013
- 2013-01-07 ZA ZA2013/00160A patent/ZA201300160B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6869939B2 (en) * | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104887619A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江普利药业有限公司 | 盐酸胺碘酮注射液及其制备方法 |
| CN105708835A (zh) * | 2014-12-04 | 2016-06-29 | 辽宁药联制药有限公司 | 门冬氨酸钾联合胺碘酮治疗室性心律失常 |
| CN107753439A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 黑龙江迪龙制药有限公司 | 一种注射用盐酸胺碘酮及其制备方法 |
| CN115969833A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-04-18 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 胺碘酮药物组合物、注射液及其制备方法及含其的注射器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120142768A1 (en) | 2012-06-07 |
| ZA201300160B (en) | 2013-09-25 |
| MX2012014479A (es) | 2013-05-20 |
| BR112012031504A2 (pt) | 2016-11-08 |
| WO2011156481A2 (en) | 2011-12-15 |
| CL2012003488A1 (es) | 2013-04-01 |
| EP2579869A2 (en) | 2013-04-17 |
| AU2011264919A1 (en) | 2013-01-10 |
| WO2011156481A3 (en) | 2012-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103079559A (zh) | 包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法 | |
| EP3391890B1 (en) | Posaconazole intravenous solution formulations stabilized by substituted beta-cyclodextrin | |
| EP2785352B1 (en) | Stable injectable pharmaceutical compositions comprising 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and alfaxalone | |
| CN105534970B (zh) | 高浓度奥洛他定眼用组合物 | |
| CN109069651A (zh) | 稳定的尼莫地平肠胃外制剂 | |
| JP6159567B2 (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
| CN101484136A (zh) | 预混合的、立即可用的药物组合物 | |
| EP4360621A2 (en) | Formulations of bendamustine | |
| DE60215129T3 (de) | Esmolol-enthaltende zubereitungen | |
| JP2009504634A (ja) | プロポフォールを含む水性麻酔剤組成物 | |
| CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
| CN105726472A (zh) | 苯达莫司汀药剂组合物及应用 | |
| EP3173071B1 (en) | Maropitant formulation | |
| US20040072797A1 (en) | Storage stable eplerenone formulation | |
| RU2575768C2 (ru) | Составы внутривенных растворов позаконазола, стабилизированные посредством замещенного бета-циклодекстрина | |
| CN107961214A (zh) | 一种西替利嗪注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130501 |