CN101484136A - 预混合的、立即可用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供尼卡地平或其药学可接受的盐的立即可用的预混合的药物组合物,和用于治疗心血管和脑血管疾病的方法。
Description
1.与相关申请的交叉参考
[0001]本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2006年4月18日提交的U.S.临时申请60/793,074的优先权,将其内容通过参考引入本文。
2.背景技术
[0002]盐酸尼卡地平((±)-2-(苄基-甲基氨基)乙基甲基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单盐酸盐)是一种用于治疗心血管和脑血管疾病的钙离子流入抑制剂(参见例如美国专利3,985,758)。当前,盐酸尼卡地平是以胶囊的形式和可静脉注射的形式出售。胶囊的形式是以出售,可以用作立即释放的口服胶囊和延长释放的口服胶囊。的可静脉注射的形式是在玻璃安瓿中销售的,用于在用相容的静脉用液体例如葡萄糖或氯化钠I.V.)稀释后静脉内施用。每毫升的I.V.安瓿包含在水中的2.5mg盐酸尼卡地平,48.0mg山梨糖醇,用0.525mg柠檬酸一水合物和0.09mg氢氧化钠缓冲到pH3.5。当用于输注时,每毫升的稀释制剂包含0.1mg的盐酸尼卡地平,根据最终使用者所选择的稀释剂,其具有不同的pH。美国再公告专利RE.34,618(U.S.4,880,823的再公告)描述了在耐光的棕色安瓿中储藏的盐酸尼卡地平的可注射组合物。美国专利5,164,405描述了指定用于胃肠外施用的包含尼卡地平的缓冲药物组合物,它也储藏在安瓿中。
[0003]在使用前需要稀释I.V.会有很多的缺点。一个缺点是,稀释后的溶液在室温下仅能稳定24小时。另一个缺点是根据稀释剂的选择,所稀释的制剂的pH不同。由于可以在急诊情况下使用I.V.来控制血压,浓安瓿制剂的稀释液耗费了可以用于治疗患者的宝贵时间。与稀释步骤有关的其他缺点包括,污染的可能性,剂量误差,以及与使用玻璃安瓿有关的安全危险。
[0004]本文所述的药物组合物和方法克服了这些缺点。特别地,本文所述的立即可用的可注射制剂是稳定的,允许医护人员不需另外的制备即可使用所制备的包含可注射制剂成品的容器,避免可能的污染问题,并消除剂量误差。
3.简述
[0005]本文所述的是尼卡地平或其药学可接受的盐的立即可用的、预混合的药物组合物,其适合连续静脉输注。通过提供具有缓冲pH的立即可用的、预混合的药物组合物,这些药物组合物在室温下在至少一年是稳定的。当在室温下贮存18到24个月时,该药物组合物显示0%至约15%的药物损失,和0%至约3%(w/w)的总杂质形成。
[0006]该预混合的、立即可用的、可注射的药物组合物的其他优点包括与安瓿制剂相比使用更为方便和容易,由于消除了剂量误差和溶液污染而改善患者的安全性,减少了医疗废物,以及在急诊情况下易于施用。
[0007]本说明书涉及预混合的药物组合物,包含尼卡地平或其药学可接受的盐,一种或多种张度剂,和缓冲剂。在一些实施方案中,该组合物任选包含一种或多种共溶剂。盐酸尼卡地平所存在的浓度可以是约0.05mg/ml至约15mg/ml。典型地,盐酸尼卡地平的浓度范围是约0.1mg/ml至约0.2mg/ml。任选地,该药物组合物可以包含酸和碱。
[0008]本文所述的药物组合物在施用前不需要稀释,典型地其pH范围在约3.6到约4.7内。该组合物可以通过胃肠外途径给患者施用,包括皮下、肌内、静脉内、心房内或动脉内连续输注。当无法实行或不希望口服治疗时,该组合物适合用于短期治疗高血压。
[0009]制备适合静脉施用的预混合的盐酸尼卡地平制剂的方法,包括提供在溶液中的有效量的盐酸尼卡地平的步骤,其中该溶液包含一种或多种张度剂,缓冲剂,和任选地,一种或多种共溶剂。加入足量的水,达到最终体积。如果需要,可以用适当的pH调节剂调节该溶液的pH。将该组合物装于药学可接受的容器进行贮存,并直接施用于患者。
4.附图简述
[0010]附图1提供了稀释后在室温下24小时后,各种稀释剂对于安瓿制剂的pH和稳定性的效果的图示。
[0011]附图2A和2B提供了在40℃下,在包含0.1mg/ml盐酸尼卡地平,0.1mM柠檬酸和5%葡萄糖的预混合的非-山梨糖醇制剂中,pH对于药物损失(附图2A)和总杂质形成(附图2B)的效果;
[0012]附图3A和3B提供了在40℃下,在包含0.1mg/ml盐酸尼卡地平,0.1mM柠檬酸和0.9%盐水的预混合的非-山梨糖醇制剂中,pH对于药物损失(附图3A)和总杂质形成(附图3B)的效果;
[0013]附图4A和4B提供了在40℃下6个月后,在包含0.1mg/ml盐酸尼卡地平,0.1mM柠檬酸盐,5%葡萄糖,或0.2mg/ml盐酸尼卡地平,0.2mM柠檬酸盐和5%葡萄糖的非-山梨糖醇葡萄糖制剂(附图4A);和在40℃下3个月后,在包含0.1mg/ml盐酸尼卡地平,0.1mM柠檬酸盐,0.9%盐水,或0.2mg/ml盐酸尼卡地平,0.2mM柠檬酸盐和0.9%盐水的非-山梨糖醇盐水制剂(附图4B)中尼卡地平浓度对于杂质形成的效果的图示;和
[0014]附图5A和5B提供了在4.0到4.2的pH的包含0.2mg/ml尼卡地平HCL,0.2mM柠檬酸和5%葡萄糖的预混合的非-山梨糖醇制剂中,在40℃下,不相容(附图5A)和相容(附图5B)的塑料薄膜组合物对于产品稳定性的效果的图示。
5.详述
[0015]本文所述的预混合的药物组合物包含作为活性成分的尼卡地平或其药学可接受的盐,至少一种张度剂和缓冲剂。本文使用的术语“预混合”是指在施用于患者前不需要重组或稀释的药物组合物。与在使用前必须在医护人员所选择的稀释剂中和容器中稀释的包含盐酸尼卡地平的安瓿制剂相反,由于所包含的缓冲剂能够将pH维持在最佳pH范围内—其典型地是3.6到约4.7,本文提供的预混合的药物组合物在室温下6个月或更长时间后是稳定的。在一些实施方案中,向该药物组合物中加入适当的pH调节剂和/或共溶剂。
5.2 预混合的药物组合物
[0016]制备包含尼卡地平和/或其药学可接受的盐作为活性成分的稳定的、立即可用的、预混合的药物组合物存在着与发展出商业上以I.V.销售的浓安瓿产品不同的发展障碍。如附图1所示,在24小时里溶液中剩余的尼卡地平的百分比作为pH的函数而减少。尼卡地平减少的百分比根据医护人员选择的稀释剂和容器而变化。
[0017]如实施例所述,pH(也可参见,例如,附图2A,2B,3A和3B),活性成分的浓度(也可参见,例如,附图4A和4B),和容器材料的组成(也可参见,例如,附图5A和5B)影响活性成分的稳定性和杂质的形成。因此,发展出稳定的、立即可用的预混合的药物组合物需要同时优化pH和盐酸尼卡地平的浓度,以及选择药学相容的容器。当在室温下保持6到至少24个月时,本文所述的立即可用的药物组合物表现为,药物浓度降低0%到15%,杂质形成为0%到3%。典型地,当在室温下保持至少6个月,至少12个月,至少18个月,和至少24个月时,该药物组合物是稳定的。当保持在约2℃到8℃的温度下时,该组合物在较长时间里也是稳定的。本文使用的术语“稳定的”是指保持在适于给患者施用的状态或条件下。
[0018]根据本文所述的组合物和方法使用的化合物可以包含一个或多个不对称中心,该化合物可以是外消旋化合物,外消旋混合物,以及作为单个的对映体。因此,本文所述的组合物和方法意指包括这些化合物的所有异构体形式。
[0019]本文所述的预混合的药物组合物包含尼卡地平和/或其药学可接受的盐。尼卡地平,其药学可接受的盐,制备和用途是本领域已知的(参见,例如,美国专利3,985,758,将其以整体通过参考引入本文)。尼卡地平的药学可接受的盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
[0020]典型地,该预混合的药物组合物包含0.05-15mg/ml尼卡地平或其药学可接受的盐。例如,尼卡地平或其药学可接受的盐的适当浓度,包括但不限于:0.05-0.1mg/ml,0.1-15mg/ml,0.1-10mg/ml,0.1-5mg/ml,0.1-3.0mg/ml,0.1-2.0mg/ml,0.1-1.0mg/ml,0.9mg/ml,0.8mg/ml,0.7mg/ml,0.6mg/ml,0.5mg/ml,0.4mg/ml,0.3mg/ml,0.2mg/ml或0.1mg/ml。
[0021]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物包含盐酸尼卡地平作为活性成分,其浓度足以允许以0.1mg/ml到0.2mg/ml的浓度静脉内施用。在一些实施方案中,适合在本文所述的组合物和方法中使用的盐酸尼卡地平的浓度包括但不限于,至少约0.1mg/ml。在其他的实施方案中,适合在本文所述的组合物和方法中使用的盐酸尼卡地平的浓度包括但不限于,至少约0.2mg/ml。
[0022]在一些实施方案中,除了尼卡地平和/或其药学可接受的盐以外,该预混合的制剂包含缓冲剂,该缓冲剂具有足量的缓冲能力以在产品的整个贮存期限内维持所期望的pH范围。如附图2A和2B所示,pH对于该预混合的药物组合物中尼卡地平的长期稳定性是重要的。尽管该预混合的药物组合物的pH的范围可以是约3.0至约7.0,但,pH范围为约3.6到约4.7的药物组合物显示了更低百分比的药物降解和总杂质(参见附图2A,2B,3A和3B)。因此,用于该该预混合的药物组合物的适当的pH范围包括但不限于,pH范围为至少约3.0,至少约3.1,至少约3.2,至少约3.3,至少约3.4,至少约3.5,至少约3.6,至少约3.7,至少约3.8,至少约3.9,至少约4.0,至少约4.1,至少约4.2,至少约4.3,至少约4.4,至少约4.5,至少约4.6,至少约4.7,至少约4.8,至少约4.9,至少约5.0,至少约5.2,至少约5.5,至少约6.0,至少约6.5,至少约7.0。
[0023]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物的pH是约3.0至约5.0。在其他的实施方案中,该预混合的药物组合物的pH是约3.6到约4.7。在其他的实施方案中,该预混合的药物组合物的pH是约4.0至约4.4。在其他的实施方案中,该预混合的药物组合物的pH是4.2。
[0024]适合在本文所述的药物组合物中使用的缓冲剂包括但不限于,醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、组氨酸或其他氨基酸、葡糖酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐、丙酸盐和碳酸盐的药学可接受的盐和酸。本文使用的“药学可接受的”是指与该制剂的其他成分相容,并且对于受者无害。因此,术语“药学可接受的盐”是指在使用条件下用无毒性的平衡离子制备的活性化合物的盐的形式,其与稳定的制剂相容。在该制剂中缓冲剂的浓度可以用mg/ml、g/L或摩尔浓度表示。在典型的实施方案中,在该药物组合物中存在约0.0001mg/ml至约100mg/ml的适当的缓冲剂。因此,该预混合的药物组合物可以包含约0.0001至约0.001mg/ml的适当的缓冲剂,约0.001至约0.01mg/ml的适当的缓冲剂,约0.01至约0.1mg/ml的适当的缓冲剂,约0.1至1mg/ml的适当的缓冲剂,约1至约5mg/ml的适当的缓冲剂,约5至约10mg/ml的适当的缓冲剂,约10至约15mg/ml的适当的缓冲剂,约15至约20mg/ml的适当的缓冲剂,约20至约25mg/ml的适当的缓冲剂,约25至约50mg/ml的适当的缓冲剂,约50至约75mg/ml的适当的缓冲剂,和约75至约100mg/ml的适当的缓冲剂。
[0025]可替代地,缓冲剂的浓度可以表示为摩尔浓度。在典型的实施方案中,在该药物组合物中存在约0.1到100mM的适当的缓冲剂。因此,该预混合的药物组合物可以包含适当的缓冲剂,其浓度是约0.1至约100mM,约0.1至约0.5mM,约0.5至约1.0mM,约1.0至约5mM,约5至约10mM,约10至约15mM,约15至约25mM,约25至约50mM,约50至约75mM,和约75至约100mM。
[0026]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物还包含pH调节剂。适当的pH调节剂典型地包含至少其酸或其盐,和/或其碱或其盐。可以根据需要加入酸和碱,以达到所期望的pH。例如,如果pH大于所期望的pH,可以用酸降低pH至所期望的pH。适合在预混合的药物组合物中使用的酸包括但不限于,盐酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、醋酸、硫酸、碳酸和硝酸。在一些实施方案中,使用盐酸来调节pH。在另一个例子中,如果pH小于所期望的pH,可以用碱调节pH至所期望的pH。适合在预混合的药物组合物中使用的碱包括但不限于,氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠和氢氧化镁。在一些实施方案中,使用氢氧化钠来调节pH。
[0027]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物还包含一种或多种张度剂。典型地,张度剂用于调节该预混合的药物组合物的重量克分子渗透压浓度,以使其接近体液,例如血液或血浆的渗透压。在一些实施方案中,该预混合制剂的张度可以通过调节存在于该预混合制剂中的缓冲剂和/或其他组分的浓度来改变。
[0028]如果该组合物是生理学上相容的,该组合物不需要任何特定的重量克分子渗透压浓度。因此,该组合物可以是低张的、等张的或高张的。典型地,该预混合的药物组合物的张度是约250至约350mOsm/kg。
[0029]在该预混合的药物组合物中使用的适当的张度剂包括但不限于,氯化钠、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐的无水或含水形式。在该制剂中张度剂的量可以表示为mg/ml或g/L。在典型的实施方案中,所存在的张度剂是约1mg/ml至约90mg/ml。因此,该预混合的药物组合物可以包含约1-5mg/ml,约5-10mg/ml,约10-15mg/ml,约15-25mg/ml,约25-50mg/ml,约50-60mg/ml,约60-70mg/ml,约70-80mg/ml,和约80到90mg/ml,以及上述范围的组合的一种或多种张度剂。
[0030]可替代地,以重量/体积百分比测定张度剂的浓度。在典型的实施方案中,所存在的张度剂是约0.1%至约10%。例如,适当的张度剂的浓度包括但不限于,约0.1%至约0.2%,约0.2%至约0.3%,约0.3%至约0.4%,约0.4%至约0.5%,约0.5%至约0.6%,约0.6%至约0.7%,约0.7%至约0.8%,约0.8%至约0.9%,约0.9%至约1%,约1%至约2%,约2%至约3%,约3%至约4%,约4%至约5%,约5%至约6%,约6%至约7%,约7%至约8%,约8%至约9%,和约9%至约10%,以及上述范围的组合。
[0031]在一些实施方案中,张度剂是葡萄糖。典型地,适合在该预混合的药物组合物中使用的葡萄糖的浓度是约2.5%(w/v)至约7.5%。例如,适当的葡萄糖浓度包括但不限于,约2.5%至约3%,约3%至约3.5%,约3.5%至约4%(等于约40mg/ml),约4%至约4.5%,约4.5%至约5%(等于约50mg/ml),约5%至约5.5%,约5.5%至约6%(等于约60mg/ml),约6%至约6.5%,约6.5%至约7%,以及上述范围的组合。
[0032]在一些实施方案中,张度剂是氯化钠。典型地,适合在该预混合的药物组合物中使用的氯化钠的浓度是约0.1%(w/v)至约1.8%。例如,适当的氯化钠浓度包括但不限于,约0.1%至约0.2%,约0.2%至约0.3%,约0.3%至约0.4%,约0.4%至约0.5%,约0.5%至约0.6%,约0.6%至约0.7%,约0.7%至约0.8%(等于8mg/ml),约0.8%至约0.9%(等于9mg/ml),约0.9%至约1.0%,约1%至约1.2%,from1.2%(等于12mg/ml)至约1.4%,约1.4%至约1.6%,和约1.6%至约1.8%。
[0033]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物包含两种、三种、四种或更多种的张度剂。在这些实施方案中,每种张度剂的浓度典型地小于当在该预混合的制剂中仅存在一种试剂时的浓度。例如,如果该预混合的制剂包含1.92mg/ml的山梨糖醇,氯化钠的适当浓度是8.6mg/ml。在另一个例子中,如果该预混合的制剂包含1.92mg/ml山梨糖醇,葡萄糖的适当浓度是48mg/ml。
[0034]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物还包含一种或多种共溶剂。“共溶剂”是一种以小于水的重量加入含水制剂中的溶剂,有助于尼卡地平和/或其药学可接受的盐的增溶,增强该预混合的制剂的稳定性,和/或调节该预混合的药物组合物的重量克分子渗透压浓度。适合在该预混合的药物组合物中使用的共溶剂包括但不限于,二醇(例如,聚乙二醇、丙二醇)、乙醇和多元醇(例如,山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)。
[0035]在该制剂中使用的共溶剂的量可以表示为mg/ml或g/L。在典型的实施方案中,所存在的共溶剂是约1mg/ml至约100mg/ml。因此,该预混合的药物组合物可以包含约1至约2mg/ml,约2至约3mg/ml,约3至约4mg/ml,约4至约5mg/ml,约5至约10mg/ml,约10至约15mg/ml,约15至约25mg/ml,约25至约50mg/ml,约50至约60mg/ml,约60至约70mg/ml,约70至约80mg/ml,约80到90mg/ml,和约90到100mg/ml,以及上述范围的组合的一种或多种共溶剂。
[0036]可替代地,以重量/体积百分比测定共溶剂的浓度。在典型的实施方案中,所存在的共溶剂是约0.1%至约25%。例如,适当的共溶剂浓度包括但不限于,至少约0.1%到0.3%,约0.3%至约0.5%,约0.5%至约0.7%,约0.7%至约0.9%,约0.9%至约1%,约1%至约3%,约3%至约5%,约5%至约7%,约7%至约9%.约9%至约11%,约11%至约13%,约13%至约15%,约15%至约20%,和约20%至约25%,以及上述范围的组合。
[0037]在一些实施方案中,该预混合的药物组合物还包含一种或多种环糊精。根据它们的结构,环糊精具有与各种有机和无机分子形成络合物或包合络合物的能力。已经描述了尼卡地平和环糊精的络合物(参见,例如,美国专利5,079,237,其描述了一种尼卡地平或其盐酸化物与α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的包合络合物;美国专利5,519,012,其描述了二氢吡啶类,包括尼卡地平与羟基-烷基化-β-环糊精的包合络合物;以及美国专利5,904,929,其描述了药物组合物中与经C2-18酰化环糊精的结合的多种药物)。上述参考文献都没有披露二氢吡啶与包含硫酸基的环糊精的组合。商业可用的硫酸化的环糊精的一个例子是。是磺酸钠盐的多阴离子的β-环糊精衍生物,它是通过丁基醚间隔基团或磺丁基醚从亲脂腔中分离出来的。制备磺烷基醚环糊精衍生物的方法是本领域公知的,并在U.S.5,376,645中有教导。该衍生物和药物形成络合物的方法也是本领域公知的,如在U.S.5,376,645中所披露。
[0038]可以以重量/体积百分比测定环糊精的浓度。在典型的实施方案中,所存在的环糊精是约0.1%至约25%。例如,适当的环糊精浓度包括但不限于,至少约0.1%到0.3%,约0.3%至约0.5%,约0.5%至约0.7%,约0.7%至约0.9%,约0.9%至约1%,约1%至约3%,约3%至约5%,约5%至约7%,约7%至约9%,约9%至约11%,约11%至约13%约13%至约15%,约15%至约20%,和约20%至约25%。
[0039]包含活性成分、张度剂、缓冲剂和任选的共溶剂的稳定的、预混合的药物组合物的例子如表1所示。
表1
活性成分 | 张度剂(mg/ml) | 缓冲剂(mg/ml) | 共溶剂(mg/ml) | pH |
盐酸尼卡地平(0.1mg/ml) | NaCl(8.6mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0192mg/ml) | 山梨糖醇(1.92mg/ml) | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.1mg/ml) | 葡萄糖(48mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0192mg/ml) | 山梨糖醇(1.92mg/ml) | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.1mg/ml) | NaCl(9mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0192mg/ml) | 无 | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.1mg/ml) | 葡萄糖(50mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0192mg/ml) | 无 | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.2mg/ml) | NaCl(9mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0384mg/ml) | 无 | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.2mg/ml) | 葡萄糖(50mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0384mg/ml) | 无 | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.2mg/ml) | NaCl(8.3mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0384mg/ml) | 山梨糖醇(3.84mg/ml) | 3.6-4.7 |
盐酸尼卡地平(0.2mg/ml) | 葡萄糖(46mg/ml) | 柠檬酸,无水(0.0384mg/ml) | 山梨糖醇(3.84mg/ml) | 3.6-4.7 |
[0040]在一些实施方案中,该药物组合物如2006年4月18日提交的U.S.临时申请60/793,084所述的任何组合物,将其内容通过参考引入本文。
5.3 方法
[0041]包含各种组分的该组合物加入到缓冲溶液中的顺序并不是关键性的,条件是,所得到的组合物是稳定的,并且适合连续静脉输注。因此,本文所述的组合物可以通过很多不同的方法来制备。例如,在一些实施方案中,制备该组合物,可以通过向水中加入缓冲剂、张度剂和/或共溶剂;向该缓冲的水溶液中加入尼卡地平;加入pH调节剂以达到所期望的pH;然后加入足量的水达到最终体积。如果必要,可以再调节pH,以达到所期望的pH范围。在另一个例子中,制备该组合物,可以通过向水中加入缓冲剂和尼卡地平或其药学可接受的盐;加入张度剂和/或共溶剂,调节pH以达到所期望的pH范围,然后加入足量的水达到最终体积。在另一个例子中,可以在加入尼卡地平或其药学可接受的盐之前加入共溶剂,并且可以在加入尼卡地平或其药学可接受的盐之后加入张度剂。在另一个例子中,可以在加入尼卡地平或其药学可接受的盐之前加入张度剂,并且在加入尼卡地平或其药学可接受的盐之后加入共溶剂。在另一个例子中,制备该组合物,可以通过向水中加入缓冲剂、张度剂和/或共溶剂;调节pH至适合溶解尼卡地平的第一pH范围(例如,小于pH3.6);加入尼卡地平或其药学可接受的盐;调节pH以达到所期望的最终pH范围;然后加入足量的水达到最终体积。
[0042]在一些实施方案中,制备pH3.6-4.7的包含盐酸尼卡地平、葡萄糖和柠檬酸缓冲剂的药物组合物,可以通过向水中加入柠檬酸,向该缓冲的水中加入葡萄糖,向该缓冲的水溶液中加入盐酸尼卡地平,如果必要调节pH至范围为3.6-4.7,并加入足量的水达到最终体积。如果必要,可以再调节pH至约3.6到约4.7。
[0043]在一些实施方案中,制备pH3.6至约4.7的包含盐酸尼卡地平、氯化钠、和柠檬酸缓冲剂的药物组合物,可以通过向水中加入柠檬酸,向该缓冲水溶液中加入尼卡地平,向该缓冲水溶液中加入氯化钠,调节pH至约3.6到约4.7,加入足量的水达到最终体积。如果在制剂中包括山梨糖醇,在加入柠檬酸的同时加入山梨糖醇。
[0044]在一些实施方案中,制备该药物组合物,可以通过向pH小于5.0的酸性溶液中加入尼卡地平或其药学可接受的盐。例如,可以通过加入缓冲系统的酸性组分来制备该酸性溶液。可以在溶解尼卡地平之前或之后向该酸性溶液中加入缓冲剂、一种或多种张度剂、和/或共溶剂。然后加入足量的水达到最终体积。如果必要,可以将该组合物的pH调节至约3.6到约4.7。
[0045]在一些实施方案中,制备该药物组合物,可以通过向温度已经加热至35℃以上的溶液中加入尼卡地平或其药学可接受的盐;向该酸性溶液中加入缓冲剂、一种或多种张度剂和/或共溶剂;并且加入足量的水达到最终体积。如果必要,可以将该组合物的pH调节至约3.6到约4.7。
[0046]可以包装该药物组合物以用于各种容器。优选将该组合物包装在药学可接受的容器中,例如静脉注射用袋或瓶。由于尼卡地平的光敏性,可以使用减少到达该组合物的光量的包装。例如,在一些实施方案中,该容器可以,任选地,还包含光阻挡物,例如铝套袋或硬纸盒。
[0047]在一些实施方案中,将该预混合的药物组合物装于静脉注射用袋中,例如预混合袋和混合袋。静脉注射用袋是本领域公知的,并且是商业可购得的。静脉注射用袋的例子包括但不限于: 71、100、 VIAFLOTM、 DUPLEXTM、FIRST CHOICETM、PROPYFLEXTM和BFSTM。
[0048]在一些实施方案中,与该药物组合物进行接触的袋的组分应当不包含极性聚合物,例如聚氯乙烯(PVC)和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。不包含极性聚合物并因此适合在这些实施方案中使用的袋的例子,包括但不限于, 和VI AFLOTM。
[0049]将药物组合物填充在药学可接受的容器的方法,和它们的后续处理是本领域已知的。这些方法可以用于制备健康护理常常需要的无菌的药品。参见例如,Center for Drug Evaluation and Research(CDER)and Center for Veterinary Medicine(CVM),"Guidance forIndustry for the Submission Documentation for SterilizationProcess Validationin Applications for Human and VeterinaryDrug Products",(1994年11月)。制备无菌药品的适当方法的例子包括但不限于,终端湿热灭菌法、环氧乙烷、辐射(即,伽玛和电子束),以及无菌操作技术。这些灭菌方法中的任一种都可以用于制备本文所述的无菌药物组合物。
[0050]在一些实施方案中,可以用无菌操作技术制备该药物组合物。通过使用灭菌物质和可控操作环境来维持无菌状态。在填充前,所有容器和设备都是灭过菌的,优选通过热力灭菌来灭菌。然后,在无菌条件下填充容器,例如通过让该组合物通过过滤器,并填充到单元中。因此,该组合物可以无菌填充到容器中,从而避免终端灭菌的热应激。
[0051]在一些实施方案中,用湿热对该组合物进行终端灭菌。终端灭菌可以用于破坏包含该药物组合物的最终密封的容器中存活的所有微生物。典型地,使用高压灭菌器来完成药品在它们最终包装中的末端热力灭菌。在制药工业中,实现最终产品的末端灭菌的典型高压灭菌循环是121℃下至少10分钟。
[0052]本文所述的药物组合物可以用于在需要的人类患者中预防或治疗急性血压升高。在一些实施方案中,所要治疗的患者可以是由于共存的医学疾病而体积受到限制的,因此,可以从更高浓度的尼卡地平和更小体积的液体的施用中获益。对于施用小体积制剂有利的医学疾病的例子包括,肾衰竭、腹水、脑水肿、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS损害。根据高血压的严重度和给药期间个体患者的应答,可以将剂量个体化。典型地,以预混合产品的连续输注施用剂量。在一些实施方案中,患者具有收缩压等于或大于的150mm Hg的血压升高。在其他的实施方案中,患者具有舒张压值大于或等于的90mm Hg的血压升高。
[0053]在一些实施方案中,该药物组合物可以用于预防与各种医疗方法有关的血压急性升高。与血压的急性升高有关的医疗方法的例子包括但不限于,电惊厥疗法(参见,例如,Avramov等人,1998,J.Clinical Anesthesia,10:394-400),颈动脉内膜切除术(参见,例如,Dorman等人,2001,J.Clinical Anesthesia,13:16-19),气管插管(Song等人.,2001,Anesth Analg.,85:1247-51)和皮肤切口(Song等人,2001,Anesth Analg.,85:1247-51)。
[0054]在一些实施方案中,该药物组合物可以用于治疗由于某些心血管和脑血管疾病而导致的血压急性升高。与血压的急性升高有关的心血管疾病的例子包括但不限于,原发性高血压、心绞痛、急性缺血、系统性动脉压过高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和动脉硬化。与血压的急性升高有关的脑血管疾病的例子包括但不限于,肺动脉高压、大脑机能不全和偏头痛。
[0055]在一些实施方案中,该药物组合物可以用于治疗导致高血压的其他疾病,包括但不限于,肾脏障碍(例如,肾实质性障碍或肾血管疾病)、主动脉缩窄、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、代谢综合征、实体器官移植和与药物有关的高血压。
[0056]在一些实施方案中,该药物组合物可以用于在手术操作期间诱导低血压,所述手术操作包括但不限于,胸心外科手术、脊柱手术以及头和颈手术。
6.可替代的方面
[0057]在一个可替代的方面,本发明涉及预混合的、立即可用的、可注射的药物组合物,包含心脏用药或其药学可接受的盐,至少一种共溶剂和络合剂,和缓冲剂。该组合物还可以包含张度剂。该组合物优选是等张的。该组合物的pH优选是3到7。该组合物优选包装在药学可接受的容器例如静脉注射用袋、注射器或玻璃瓶中。优选地,该组合物用于治疗心血管和脑血管疾病。本发明也涉及制备这些组合物的方法。在这个另外的方面,本文使用的术语“预混合的”是指在制造的时候已经混合好而不需要在施用前稀释或进一步处理的药物组合物。术语“预混合的”也指在制造和贮存时分离开液体溶液和活性药物成分的药物组合物,例如将溶液贮存在静脉注射用袋中,将活性药物成分冻干,并贮存在与袋相连的玻璃瓶中,但是在施用于患者前不与液体的溶液接触。优选地,该药物组合物是通过注射施用的水溶液。可替代地,该药物组合物可以是冻干的,然后例如在静脉施用前,在等张盐水中重组。
[0058]在这个可替代的方面,本发明的药物组合物包含心脏用药或其药学可接受的盐。心脏用药的例子包括β-阻断剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、血管扩张剂、硝酸盐类、抗血小板药物和抗凝血剂。优选地,该心脏用药是钙通道拮抗剂或其药学可接受的盐。更优选地,该心脏用药是二氢吡啶衍生物或其药学可接受的盐。最优选地,该心脏用药是尼卡地平或其药学可接受的盐。尼卡地平的药学可接受的盐的例子是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。尼卡地平的优选的药学可接受的盐是盐酸尼卡地平。该药物组合物可以包含0.05-1.5mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。优选地,该药物组合物包含0.15-0.35mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。更优选地,该组合物包含0.2-0.3mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。尼卡地平及其药学可接受的盐、它们的制备和它们的用途是本领域已知的。例如,它们公开于美国专利3,985,758中,将其以整体通过参考引入本文。
[0059]在一些实施方案中,该药物组合物包含0.1-15mg/ml尼卡地平或其药学可接受的盐、例如,尼卡地平或其药学可接受的盐的适当浓度,包括但不限于:0.1-15mg/ml,0.1-10mg/ml,0.1-5mg/ml,0.1-3.0mg/ml,0.1-2.0mg/ml,0.1-1.0mg/ml,0.9mg/ml,0.8mg/ml,0.7mg/ml,0.6mg/ml,0.5mg/ml,0.4mg/ml,0.3mg/ml,0.2mg/ml或0.1mg/ml。
[0060]在这个可替代的方面,该药物组合物可以用于治疗心脏疾病。优选地,该组合物可以用于治疗通过施用钙通道拮抗剂可以缓解的疾病,例如心血管和脑血管疾病。可以用本发明的药物组合物治疗的心血管疾病包括心绞痛、缺血、系统性动脉压过高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和动脉硬化。可以用本发明的药物组合物治疗的脑血管疾病的例子包括但不限于,肺动脉高压、大脑机能不全和偏头痛。优选地,该组合物用于治疗高血压。
[0061]在这个可替代的方面,本发明的药物组合物也包含共溶剂和络合剂中的至少一种。因此,该组合物可以包含一种共溶剂,一种络合剂,多种共溶剂,多种络合剂,一种共溶剂和一种络合剂,一种共溶剂和多种络合剂,一种络合剂和多种共溶剂,或者多种共溶剂和多种络合剂。
[0062]在这个可替代的方面,尼卡地平及其药学可接受的盐仅微溶于水。共溶剂和络合剂有助于将尼卡地平溶解于该药物组合物的水溶液中。当存在高浓度的尼卡地平时,例如在本发明的组合物中,共溶剂和络合剂是特别有益的。本发明的组合物的一个优点是,它们含有高浓度的尼卡地平,这就允许使用较小体积的静脉用液体施用该组合物。这些组合物可以是更多患者,特别是体积受到限制的患者的治疗选择。
[0063]在这个可替代的方面,可以从较高浓度和更小液体体积的尼卡地平中获益的患者和医学疾病包括但不限于下列疾病:急性充血性心力衰竭;儿科疾病;主要关注液体过剩的老年患者的高血压危象;所有的急性中风区域包括AIS,ICH和SAH以控制血压;在手术操作例如胸心外科手术(CABG,主动脉缩窄等等)、脊柱手术以及头和颈手术期间控制的低血压;和控制颈动脉内膜切除术、外伤性脑损伤以及潜在地治疗高血压和血管痉挛后控制突破性高血压的神经外科。
[0064]在这个可替代的方面,除了增强溶解性,共溶剂和络合剂增强了该药物组合物的稳定性。此外,可以改变该药物组合物中共溶剂和络合剂的浓度,以调节该药物组合物的张度。药学可接受的共溶剂是本领域公知的,是商业可购得的。典型的共溶剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、乙醇和山梨糖醇。优选地,共溶剂的浓度是0.1-10%重量/体积百分比,这将取决于该组合物的pH。更优选地,该共溶剂的浓度是0.1-5%。最优选地,该共溶剂的浓度是0.1-2%。该药物组合物优选的共溶剂是丙二醇和山梨糖醇。优选地,丙二醇的浓度是0.1-2%。更优选地,丙二醇的浓度是0.1-1%。最优选地,丙二醇的浓度是0.3%。山梨糖醇一个优选的浓度是0.1-2%。山梨糖醇一个甚至更优选的浓度是0.1-1%。山梨糖醇一个最优选的浓度是0.5%。
[0065]在这个可替代的方面,药学可接受的络合剂是本领域已知的,是商业可购得的。典型的络合剂包括环糊精,例如天然环糊精和化学改性的环糊精。优选地,络合剂是β环糊精。该药物组合物优选的络合剂是2-羟丙基-β-环糊精(2HPBCD)和磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)。优选地,该络合剂的浓度是0.1-25%重量/体积百分比。更优选地,络合剂的浓度是0.1-10%。最优选地,络合剂的浓度是0.1-5%。优选地,2HPBCD的浓度是15-25%。更优选地,2HPBCD的浓度是20-25%。SBEBCD优选的浓度是0.1-10%.SBEBCD甚至更优选的浓度是0.1-5%,SBEBCD最优选的浓度是0.75到1%。
[0066]此外,在这个可替代的方面的药物组合物可以包含缓冲剂。但是,该组合物可以包含多种缓冲剂。本发明的药物组合物优选具有与生理pH相近的pH,以在施用后使静脉炎的发病率最低。但是,药物组合物的pH也会影响组合物中尼卡地平的溶解性和稳定性。一般地,当药物组合物的pH升高时,尼卡地平的水溶性降低。结果,在与生理pH相近的pH下难以溶解尼卡地平。此外,该组合物应当具有足够的缓冲能力,以使该溶液不会在施用时被血液稀释后出现沉淀。
[0067]在这个可替代的方面,典型的缓冲剂包括醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、组氨酸或其他氨基酸、葡糖酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。优选的缓冲剂是醋酸盐和琥珀酸盐。优选的缓冲剂浓度是1-100mM。更优选的缓冲剂浓度是1-50mM。甚至更优选的缓冲剂浓度是25-35mM。
[0068]在这个可替代的方面,优选地,本发明的药物组合物是等张的,即在270-328mOsm/kg的范围内。但是,该组合物可以具有范围为250-350mOsm/kg的张度。因此,该组合物可以是轻度低张的,250-269mOsm/kg,或稍微高张的,329-350mOsm/kg。优选地,通过调节溶液中任意一种或多种共溶剂、络合剂和缓冲剂的浓度可以使药物组合物的张度变成等张的。
[0069]在这个可替代的方面,本发明的药物组合物还包含张度剂。但是,该组合物还可以包含多种张度剂。张度剂是本领域公知的,是商业可购得的。典型的张度剂包括氯化钠和葡萄糖。优选的张度剂是氯化钠。优选的张度剂浓度是1-200mM。更优选的张度剂浓度是75-125mM。甚至更优选的张度剂浓度是90-110mM。
[0070]在这个可替代的方面,本发明的药物组合物优选包装在药学可接受的容器中。药学可接受的容器包括静脉注射用袋、瓶、小玻璃瓶和注射器。优选的容器包括静脉注射用袋和注射器,它们优选是基于聚合物的,以及玻璃瓶和静脉注射用瓶,它们优选是由玻璃制成的。还优选与药物组合物进行接触的容器的组分不包含聚氯乙烯(PVC)。最优选的容器是与药物组合物接触的组分不包含任何PVC的静脉注射用袋。还希望保护该药物组合物免于光的损害。因此,该容器任选可以还包含光阻挡物。优选的光阻挡物是铝套袋。
[0071]这个可替代的方面也提供了如上所述的制备无菌的药物组合物的方法。
7.实施例
[0072]实施例1到6意欲是说明性的,而不是作为一般公开内容的限制。实施例7到12公开药物组合物的具体实施方案,其主要是说明本文所述的可替代方面。
实施例1到6
[0073]附图1所示的在IV袋中用各种常用的静脉输注液稀释成0.1mg/ml的浓安瓿产品的稳定性结果。测定混合后的pH,将其作为X-轴。通过RP-HPLC监测24小时的持续时间后剩余的药物%来测定产品的稳定性,其如Y-轴所示。
[0074]如附图1所示,盐酸尼卡地平的不稳定性与输注液的初始pH和混合后溶液的最终pH有关。稀释后药物损失的量随着混合后溶液的最终pH的升高而增加,例如,当pH大于4.5时,药物损失的量非常显著。基于这些发现,市售的安瓿产品的产品插入物需要用特定的输注液进行产品稀释。此外,稀释后的产品必须在24小时内使用。
实施例2:pH对于稳定性的影响
[0075]附图2A和2B所示的是装于袋中的0.1mg/mL尼卡地平HCl,0.1mM柠檬酸,和5%葡萄糖制剂的稳定性结果。附图3A和3B所示的是装于袋中的0.1mg/mL尼卡地平HCl,0.1mM柠檬酸,0.9%盐水制剂的稳定性结果。用RP-HPLC测定%药物剩余和总杂质形成,并作为时间的函数,由此来进行稳定性评价。
[0076]在40℃的加速温度下进行稳定性测定。基于公开的文献,药物分解的活化能通常落在12到24Kcal/mol的范围内,典型的值是19-20Kcal/mol。在这些条件下(假设Ea=19.4Kcal/mol),在40℃下15周的贮存品相当于在25℃下约18个月期满的产品(参见,例如,Connors,K.A.等人.Chemical Stability of Pharmaceuticals,AHandbook for Pharmacists,John Wiley & Sons,2d ed.1986)。
[0077]如附图2A和3A所示,由于降解和吸附到袋表面上而导致的产品效力的损失(%药物剩余的降低)随着制剂pH的升高而增加。例如,在将葡萄糖制剂在40℃下贮存6个月后,在pH4.4和4.7下可以观察到该制剂的药物损失增加的明显趋势。在pH3.3下,%药物剩余的降低的原因在于总杂质增加(附图2B和3B),而不是由于吸附而导致药物损失。除了所观察到的药物损失,也发现与尼卡地平有关的杂质的形成(附图2B和3B)具有强烈的pH依赖性。然而在这种情况下,观察到相反的趋势;随着pH的降低,总杂质增加。
[0078]该研究的结果表明,制剂pH对于立即可用的稀释产品具有显著的影响。该研究的发现表明,最佳的制剂pH范围是约3.6到约4.7。然而,根据可接受的药物降解和/或总杂质形成的程度,可以选择其他pH范围。
实施例3:尼卡地平浓度对于杂质形成的影响
[0079]在40℃下6个月以后尼卡地平浓度对于含有葡萄糖的包含0.1mg/mL和0.2mg/ml非-山梨糖醇制剂的立即可用的预混合的组合物中杂质形成的影响如附图4A所示。在40℃下3个月以后尼卡地平浓度对于含有盐水的包含0.1mg/mL和0.2mg/ml非-山梨糖醇制剂的立即可用的预混合的组合物中杂质形成的影响如附图4B所示。制剂装于袋中。如实施例2所述进行稳定性评价。
[0080]如附图4A和4B所示,除了pH,产品的浓度是影响产品稳定性,特别是与尼卡地平有关的杂质的形成的另一个因素。随着制剂pH升高,所观察到的总杂质形成对于浓度的依赖性减小。例如在附图4A和B中,在pH3.3下浓度的影响是显著的,而当pH接近4.7时影响减小。
[0081]这些结果表明,对于葡萄糖和盐水制剂,0.1mg/ml的制剂比0.2mg/ml制剂的杂质形成更多。同时优化药物浓度和可行的制剂pH范围对于研制立即可用的预混合的药物制剂是重要的。
实施例4:山梨糖醇和非-山梨糖醇制剂的稳定性比较。
[0082]在加速条件下(在40℃下4周),用0.1mg/mL尼卡地平HCl,1.92mg/mL山梨糖醇,48mg/mL葡萄糖,0.0192mg/mL柠檬酸,pH4.2和0.1mg/mL尼卡地平HCl,50mg/mL葡萄糖,0.0192mg/mL柠檬酸,pH4.0来进行山梨糖醇和非-山梨糖醇制剂的稳定性比较。这两种制剂都装在袋中。通过使用RP-HPLC测定%药物剩余和总杂质形成,将其作为时间的函数来进行稳定性评价。结果如表2和3所示。
表2.无山梨糖醇的葡萄糖制剂
时间 | %药物剩余 | %总杂质形成 |
0 | 100.0 | 0.08 |
4 | 98.1 | 0.17 |
表3.含有山梨糖醇的葡萄糖制剂
时间 | %药物剩余 | %总杂质形成 |
0 | 100.0 | NMT10.05 |
4 | 96.4 | 0.13 |
1NMT是指不超过。
[0083]如表2和3所示,观察到所测定的这两种制剂的函数之间的差异非常小。基于这些结果以及如实施例1和2所示的结果,存在或不存在山梨糖醇并不预示着会改变制剂pH和药物浓度对包含尼卡地平HCl和葡萄糖或氯化钠的预混合的药物组合物的稳定性的影响。
实施例5:塑料膜组成对于稳定性的影响
[0084]塑料膜组成对于“不相容”的袋和“相容”的袋的包含0.2mg/mL尼卡地平HCl,0.2mM柠檬酸,5%葡萄糖,pH4.0-4.2的立即可用的预混合的组合物的稳定性的影响分别如附图5A和5B所示。“不相容”的袋包含极性聚合物,例如聚氯乙烯(PVC)和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。“相容”的袋不包含极性聚合物。
[0085]在各种商业可购得的IV输注袋系统中进行0.2mg/mL非-山梨糖醇葡萄糖制剂的稳定性评价。在水中冲洗 VIAFLOTM、和并用铝箔套袋覆盖。将上述制剂填充到这些袋中,并在105℃下高压灭菌21分钟。用上述制剂无菌填充71和袋。用RP-HPLC测定在40℃下贮存高达24周的样品,测定其%药物剩余和总杂质形成(数据未列出),并作为时间的函数,由此来进行稳定性评价。相对于槽中混合后测定的浓度来计算%药物剩余。
[0086]如附图5A所示,各种商业可购得的IV袋不与尼卡地平HCl相容。观察到在贮存后产品效力显著降低,这主要是由于包含聚合物PVC(例如,和INTRA)的袋吸附产品。在接触层(例如,71)中,尼卡地平与包含聚合物乙烯醋酸乙烯(EVA)的袋也是不相容的。PVC和EVA是与尼卡地平HCl不相容的极性塑料物质的例子。由于尼卡地平HCl的pKa是~7.2,是弱碱性的,因此它会随着制剂pH的升高而疏水性增强,因此,与聚合物接触表面的相容性依赖于与表面荷电有关的性质。
[0088]在5、25和40℃下12周内监测对于装于100ml袋中的立即可用的预混合的组合物的稳定性的影响,其中该组合物包含0.3mg/ml尼卡地平,30mM醋酸钠,1.8%Captisol,112mM NaCl,pH4.5或0.3mg/ml尼卡地平,30mM醋酸钠,1.8%Captisol,3.7%葡萄糖,pH4.5(参见,例如,表4)。由于药物在5℃下是稳定的,因此未列出数据。另外,该制剂在45℃下的2mL玻璃瓶中监测(参见,例如,表5)。通过将溶液过滤通过0.22μm过滤器,将所有制剂无菌填充到玻璃瓶和袋中。
表5:在45℃下玻璃瓶中的%药物剩余
实施例7到12
[0090]实施例7-12说明的是用具体实施方案进行的实验。在45℃下进行实施例7-12的实验,以模拟应激条件,该条件导致产品在相对短的时间里足够地降解。相对于对照制剂(CF)和/或商业产品制剂(CPF)进行稳定性比较,以评价它们降解性质的相对差异。CPF是一种市售的药品,因此该分子的降解行为作为温度和时间的函数是公知的。稳定性数据是得自室温22-27℃高达36个月,和40℃下的市售产品。
[0091]在该初筛评价中使用的原理是,如果所评价的制剂原型的降解动力学与在应激温度下的CPF相当,在室温下药品的稳定性可以相当或更好。当前的原型制剂在25℃下至少18个月是稳定的,因此,预计所评价的制剂原型可以具有相当或更好的稳定性。
实施例7:制剂的制备和分析
[0092]制备适当的缓冲剂,例如醋酸盐或琥珀酸盐,包含所期望的共溶剂,例如山梨糖醇或丙二醇,和/或络合剂,例如SBEBCD或2HPBCD。制备适当的张度剂,例如氯化钠,并加入到某些药物组合物中。基于最终的制剂体积和药物的目标浓度,通常称取0.2-0.3mg/mL的尼卡地平到适当的玻璃容器中,加入所制备的缓冲剂以溶解药物。如果有的话,然后加入张度剂。然后将该溶液声处理最多45分钟,以促进药物溶解。在药物溶解后,让溶液通过0.45μm的注射器式过滤器(Acrodisc LC 13mm注射器式过滤器,来自Life Sciences的PVDF膜,PN4452T)。当过滤时,废弃最先的几滴,将剩余的溶液收集到另一个玻璃容器中。然后将所制备的制剂装入玻璃瓶或静脉注射用袋中。
[0093]根据上述方案制备下列的等张药物组合物:
药物组合物1(PC 1):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,3.7%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物2(PC 2):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.7%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物3(PC 3):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,2.8%山梨糖醇,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物4(PC 4):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.1%丙二醇,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物5(PC 5):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,4.1%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物6(PC 6):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.9%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物7(PC 7):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,4.1%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物8(PC 8):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物9(PC 9):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,6.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物10(PC 10):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,6.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物11(PC 11):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,8.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物12(PC 12):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,8.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物13(PC 13):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,8.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物14(PC 14):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,8.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM柠檬酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物15(PC 15):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,22.5%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物16(PC 16):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,22.5%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物17(PC 17):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,17.5%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物18(PC 18):0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平,17.5%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
商业产品(安瓿)制剂(CPF):2.5mg/ml盐酸尼卡地平,2.5mM柠檬酸盐,和5%山梨糖醇,其中该组合物的pH是3.5。
对照制剂(CF):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,2.5mM柠檬酸盐,和5%山梨糖醇,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物19(PC 19):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,50mM醋酸钠,50mM柠檬酸钠,和50mM琥珀酸二钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物20(PC 20):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,50mM醋酸钠,50mM柠檬酸钠,和50mM琥珀酸二钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物21(PC 21):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,50mM醋酸钠,50mM柠檬酸钠,和50mM琥珀酸二钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物22(PC 22):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,50mM醋酸钠,50mM柠檬酸钠,和25mM琥珀酸二钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物23(PC 23):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,4.1%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物24(PC 24):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,4.1%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物25(PC 25):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,3.7%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物26(PC 26):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,2.8%山梨糖醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物27(PC 27):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.9%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物28(PC 28):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物29(PC 29):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.7%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物30(PC 30):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.1%丙二醇,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物31(PC 31):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,6.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物32(PC 32):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,6.5%磺丁基醚-β-环糊精,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物33(PC 33):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,22.5%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物34(PC 34):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,17%2-羟丙基-β-环糊精,和50mM琥珀酸二钠,其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物35(PC 35):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.3%丙二醇,0.5%山梨糖醇,30mM醋酸钠,和90mM NaCl,其中该组合物的pH是5.2。
药物组合物36(PC 36):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.3%丙二醇,2.0%山梨糖醇,30mM醋酸钠,45mM NaCl,其中该组合物的pH是5.2。
药物组合物37(PC 37):1.5mg/ml盐酸尼卡地平,9%磺丁基醚-β-环糊精,和30mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物38(PC 38):1.5mg/ml盐酸尼卡地平,9%磺丁基醚-β-环糊精,和30mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物39(PC 39):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,和30mM醋酸钠,其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物40(PC 40):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,和30mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.0。
药物组合物41(PC 41):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,和30mM醋酸钠,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物42(PC 42):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和110mM NaCl,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物43(PC 43):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%磺丁基醚-β-环糊精,0.3%丙二醇,30mM醋酸钠,和85mM NaCl,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物44(PC 44):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和110mMNaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物45(PC 45):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和200mM葡萄糖,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物46(PC 46):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.75%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mMNaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物47(PC 47):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.0%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mMNaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物48(PC 48):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,3.4%山梨糖醇,和50mM琥珀酸钠,其中该组合物的pH是5.6。
药物组合物49(PC 49):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.3%丙二醇,和50mM醋酸钠,其中该组合物的pH是5.6。
药物组合物50(PC 50):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.8%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和110mM NaCl,其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物51(PC 51):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.75%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mM NaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物52(PC 52):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.0%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mM NaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物53(PC 53):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.5%山梨糖醇,0.3%丙二醇,30mM醋酸钠,和90mM NaCl,其中该组合物的pH是5.2.
药物组合物54(PC 54):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,1.0%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mM NaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物55(PC 55):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.75%磺丁基醚-β-环糊精,30mM醋酸钠,和125mM NaCl,其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物56(PC 56):0.3mg/ml盐酸尼卡地平,0.5%山梨糖醇,0.3%丙二醇,50mM醋酸钠,和90mM NaCl,其中该组合物的pH是5.2.
[0094]对照制剂(CF)中的赋形剂浓度等于商业产品制剂(CPF),I.V(安瓿)。但是,商业和对照制剂中的活性成分浓度不同。在商业产品制剂(CPF)中,在稀释前,安瓿中盐酸尼卡地平的浓度是2.5mg/mL,在施用前,用适当的IV液稀释后浓度是0.1mg/ml。对照制剂(CF)是设计用于预混合的立即可用的静脉注射用袋,以使得不需要用静脉液进一步稀释,该对照制剂的盐酸尼卡地平浓度是0.3mg/mL。对照制剂的目的是帮助评价所评价制剂的降解倾向。在应激条件下降解性质相当表明制剂的稳定性相当。
实施例8:山梨糖醇和丙二醇制剂的玻璃瓶稳定数据
[0095]将在玻璃瓶中的本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂和商业产品制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地,根据实施例7的方法制备下列组合物:
50mM醋酸钠,pH3.5。4.1%山梨糖醇(PC5),
50mM醋酸钠,pH3.5。1.9%丙二醇(PC6),
50mM醋酸钠,pH4.5,4.1%山梨糖醇(PC7),
50mM醋酸钠,pH4.5,1.8%丙二醇(PC8),
50mM醋酸钠,pH5.0,3.7%山梨糖醇(PC1),
50mM醋酸钠,pH5.0,1.7%丙二醇(PC2),
对照制剂:0.3mg/mL,2.5mM柠檬酸盐,5%山梨糖醇,pH3.5(CF),和
商业产品制剂:2.5mg/ml,2.5mM柠檬酸盐,5%山梨糖醇,pH3.5(CPF)。
[0096]在2ml玻璃瓶中,在升高温度的条件(在该情况中为45℃)下,进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度,相对于标准曲线来监测制剂的稳定性。在实验开始时、7天和21天取药物浓度的测定值,而商业产品制剂除外,它们的测定值是在实验开始时和46天取的。然后将这些测定值转换为百分比,以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。
PC# | 药物浓度(μg/ml)t=0 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=7天 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=21天 | %药物剩余 |
5 | 314 | 100 | 312 | 99 | 289 | 92 |
6 | 302 | 100 | 305 | 101 | 282 | 93 |
7 | 304 | 100 | 303 | 100 | 283 | 93 |
8 | 304 | 100 | 304 | 100 | 282 | 93 |
1 | 298 | 100 | 294 | 98 | 274 | 92 |
2 | 290 | 100 | 302 | 104 | 264 | 91 |
CF | 302 | 100 | 301 | 100 | 277 | 92 |
PC# | 药物浓度(μg/ml)t=0 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=46天 | %药物剩余 |
CPF | 2553 | 100 | 2265 | 89 |
[0097]这些数据表明,在玻璃瓶中本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性,随着时间的药物浓度与对照制剂(CF)和当前的产品制剂(CPF)相当。此外,相对于对照制剂,该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。
实施例9:SBEBCD制剂的玻璃瓶稳定数据
[0098]将在玻璃瓶中的本发明的包含络合剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂和商业产品制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地,根据实施例7的方法制备下列组合物:
50mM醋酸钠,8.5% SBE-β环糊精,pH5.0(PC 13),
50mM柠檬酸钠,8.5% SBE-β环糊精,pH5.5(PC 14),
50mM琥珀酸钠,8.5% SBE-β环糊精,pH5.5(PC 11),
50mM琥珀酸钠,8.5% SBE-β环糊精,pH6.0(PC 12),
对照制剂:0.3mg/mL,2.5mM柠檬酸盐,5%山梨糖醇,pH3.5(CF),和
商业产品制剂:2.5mg/ml,2.5mM柠檬酸盐,5%山梨糖醇,pH3.5(CPF)。
[0099]在2ml玻璃瓶中,在升高温度的条件(在该情况中为45℃)下,进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度,相对于标准曲线来监测制剂的稳定性。在实验开始时、6天、13天和30天取药物浓度的测定值,而商业产品制剂除外,它们的测定值是在实验开始时和46天取的。然后将这些测定值转换为百分比,以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。
[0100]这些稳定性研究的数据如下表所示。
PC# | 药物浓度(μg/ml)t=0 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=6天 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=13天 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=30天 | %药物剩余 |
13 | 381 | 100 | 387 | 101 | 413 | 108 | 390 | 102 |
14 | 334 | 100 | 339 | 101 | 352 | 105 | 333 | 100 |
11 | 364 | 100 | 378 | 104 | 396 | 109 | 364 | 100 |
12 | 318 | 100 | 341 | 107 | 355 | 112 | 326 | 103 |
CF | 339 | 100 | 352 | 104 | 363 | 107 | 338 | 100 |
PC# | 药物浓度(μg/ml)t=0 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=46天 | %药物剩余 |
CPF | 2553 | 100 | 2265 | 89 |
[0101]这些数据表明,在玻璃瓶中本发明的包含SBEBCD的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度与对照制剂(CF)和当前的产品制剂(CPF)相当。此外,相对于对照制剂,该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。同时,值得注意的是,当存在磺丁基醚-β-环糊精时,可以容易地达到0.2-0.3mg/mL的目标浓度。
实施例10:山梨糖醇和丙二醇制剂的静脉注射用袋的稳定性数据
[0102]将在静脉注射用袋中的本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地,根据实施例7的方法制备下列组合物:
50mM醋酸钠,pH 3.5。4.1%山梨糖醇(PC 5),
50mM醋酸钠,pH 3.5。1.9%丙二醇(PC 6),和
对照制剂:0.3mg/mL,2.5mM柠檬酸盐,5%山梨糖醇,pH3.5(CF)。
[0103]在50ml静脉注射用袋中,在升高温度的条件(在该情况中为45℃)下,进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度,相对于标准曲线来监测制剂的稳定性。在实验开始时、7天和21天取药物浓度的测定值。然后将这些测定值转换为百分比,以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。
[0104]这些稳定性研究的数据如下表所示。
PC# | 药物浓度(μg/ml)t=0 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=7天 | %药物剩余 | 药物浓度(μg/ml)t=21天 | %药物剩余 |
5 | 314 | 100 | 317 | 101 | 319 | 102 |
6 | 302 | 100 | 311 | 103 | 297 | 98 |
CF | 302 | 100 | 276 | 92 | 264 | 88 |
[0105]这些数据表明,在静脉注射用袋中本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性,随着时间的药物浓度,可与对照制剂相比。此外,相对于对照制剂,该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。最后,在pH3.5下吸附到袋表面上的药物是最小的。
实施例11:HPCD制剂的静脉注射用袋的稳定性
[0106]评价在玻璃瓶和静脉注射用袋中的本发明的包含络合剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地,根据实施例7的方法制备下列组合物:
50mM醋酸钠,pH5.0,22.5% HPCD(PC 15)。
[0107]在50ml静脉注射用袋中,在升高温度的条件(在该情况中为45℃)下,进行这些稳定性研究。用在直立或倒置袋构型中的10mL填充体积完成稳定性评价。相对于作为对照的在2mL玻璃瓶中的相同制剂进行这些评价。通过RP-HP LC测定药物浓度,相对于标准曲线来监测制剂的稳定性。在实验开始时、1天、2天、6天、9天和16天取药物浓度的测定值。
[0108]这些稳定性研究的数据如下表所示。
药物浓度(μg/ml)t=0 | 药物浓度(μg/ml)t=1天 | 药物浓度(μg/ml)t=2天 | 药物浓度(μg/ml)t=6天 | 药物浓度(μg/ml)t=9天 | 药物浓度(μg/ml)t=16天 | |
玻璃瓶 | 271 | 271 | 263 | 260 | 269 | 274 |
直立袋 | 271 | 266 | 244 | 264 | 270 | 301 |
倒置袋 | 271 | 233 | 203 | 175 | 172 | 150 |
[0109]这些数据表明,本发明的包含络合剂的药物组合物的稳定性,随着时间的药物浓度在直立袋构型中更有希望。该数据也表明,在倒置袋构型中,难以回收药品。
[0110]为了确定为什么与倒置的静脉注射用袋相比,直立静脉袋中的组合物更为稳定,进行另外的实验。药物浓度的降低不是由于任何新的降解产物(数据未列出)。我们相信,药物浓度的降低是由于袋表面的药物吸附。对于很多疏水性药物,PVC表面上的吸附是通常报道所关注的。因此,可能的是,我们观察到了,由于药物与PVC表面接触,在倒置的构型中有显著的吸附。这些结果提示,为了实现适当的药品回收,使用非-PVC袋和/或小心地评价袋的大小(溶液体积)作为可行的选择可以使药物吸附最小。
实施例12:山梨糖醇制剂的静脉注射用袋的稳定性数据
评价在玻璃瓶和静脉注射用袋中本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地,根据实施例7的方法制备下列组合物:
50mM醋酸钠,pH5.0,3.7%山梨糖醇(PC1)。
[0111]在50ml静脉注射用袋中,在升高温度的条件(在该情况中为45℃)下,进行这些稳定性研究。用在直立或倒置袋构型中的10和50mL填充体积完成稳定性评价。相对于作为对照的在2mL玻璃瓶中的相同制剂进行这些评价。通过RP-HP LC测定药物浓度,相对于标准曲线来监测制剂的稳定性。在实验开始时、1天、2天、6天、9天和16天取药物浓度的测定值。
[0112]这些稳定性研究的数据如下表所示。
药物浓度(μg/ml)t=0 | 药物浓度(μg/ml)t=1天 | 药物浓度(μg/ml)t=2天 | 药物浓度(μg/ml)t=6天 | 药物浓度(μg/ml)t=9天 | 药物浓度(μg/ml)t=16天 | |
玻璃瓶 | 100 | 102 | 100 | 110 | 104 | 106 |
直立袋10ml | 100 | 93 | 89 | 98 | 85 | 87 |
直立袋50ml | 100 | 98 | 96 | 114 | 97 | 98 |
倒置袋10ml | 100 | 46 | 43 | 38 | 21 | 13 |
倒置袋50ml | 100 | 89 | 87 | 102 | 86 | 85 |
[0113]这些数据表明,本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性,随着时间的药物浓度在直立袋构型中更有希望。该数据也表明,在倒置袋构型中,难以回收药品。
[0114]为了确定为什么与倒置的静脉注射用袋相比,直立静脉注射用袋中的组合物更为稳定,进行另外的实验。药物浓度的降低不是由于任何新的降解产物(数据未列出)。我们相信,药物浓度的降低是由于袋表面的药物吸附。对于很多疏水性药物,PVC表面上的吸附是通常报道所关注的。因此,由于该药物与PVC表面接触,我们观察到在倒置构型中明显吸附是可能的。下列事实进一步支持了这种信念:我们观察到,相对于50mL填充构型,在10mL填充构型中更难以回收药物,尽管这种回收困难部分可能是由于10mL填充构型具有更高的表面积与体积比,这种比例对药物吸附和回收具有不利影响。结论是,这些结果提示,为了实现适当的药品回收,使用非-PVC袋和/或小心地评价袋的大小(溶液体积)作为可行的选择可以使药物吸附最小。
[0115]出于所有目的,在本申请中引用的出版物、专利、专利申请和其他文献都以整体通过参考以相同程度引入本文,就像出于所有目的,每个出版物、专利、专利申请或其他文献都以个体通过参考引入本文。
[0116]尽管已经说明和描述了各种具体的实施方案,但应当理解的是,可以做出各种改变而不脱离本发明的精神和范围。
Claims (39)
1.一种胃肠外施用的药物组合物,包含:
尼卡地平或其药学可接受的盐;
张度剂;和
缓冲剂;其中该混合物在施用前不需要稀释并且pH为约3.6到约4.7。
2.权利要求1的药物组合物,其中所述药学可接受的盐是盐酸尼卡地平。
3.权利要求2的药物组合物,其中所述盐酸尼卡地平的量的范围是约0.1至约0.2mg/ml。
4.权利要求1的药物组合物,其中所述张度剂选自葡萄糖和氯化钠.
5.权利要求4的药物组合物,其中所述张度剂是葡萄糖。
6.权利要求4的药物组合物,其中所述张度剂是氯化钠。
7.根据权利要求1的药物组合物,其中所述缓冲剂是柠檬酸或其药学可接受的盐。
8.权利要求1的药物组合物,还包含共溶剂。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述共溶剂是山梨糖醇。
10.权利要求1的药物组合物,其中所述药学可接受的盐是量的范围为约0.1至约0.2mg/ml的盐酸尼卡地平,所述张度剂是量的范围为约46mg/ml至约50mg/ml的葡萄糖,所述缓冲剂是量的范围为约0.0192mg/ml至约0.0384mg/ml的柠檬酸。
11.权利要求10的药物组合物,还包含量的范围为约1.92mg/ml至约3.84mg/ml的山梨糖醇。
12.权利要求1的药物组合物,其中所述药学可接受的盐是量的范围为约0.1至约0.2mg/ml的盐酸尼卡地平,所述张度剂是量的范围为约8.3mg/ml至约9mg/ml的氯化钠,所述缓冲剂是量的范围为约0.0192mg/ml至约0.0384mg/ml的柠檬酸。
13.权利要求12的药物组合物,还包含量的范围为约1.92mg/ml至约3.84mg/ml的山梨糖醇。
14.权利要求1的药物组合物,还包含选自酸和碱的pH调节剂。
15.权利要求1的药物组合物,其中所述重量克分子渗透压浓度的范围是约250到350m0sm/kg。
16.权利要求1的药物组合物,还包含选自静脉注射用袋和瓶的药学可接受的容器。
17.一种胃肠外施用的药物组合物,包含:
尼卡地平或其药学可接受的盐;
张度剂;和
缓冲剂,其中该混合物在施用前不需要稀释并且pH为约3.6到约4.7,并且在室温下至少一年后尼卡地平或其药学可接受的盐的浓度的降低小于10%。
18.权利要求17的药物组合物,其中所述药学可接受的盐是量的范围为约0.1至约0.2mg/ml的盐酸尼卡地平。
19.权利要求17的药物组合物,其中所述张度剂是葡萄糖。
20.权利要求17的药物组合物,其中所述张度剂是氯化钠。
21.权利要求17的药物组合物,其中所述缓冲剂是柠檬酸或其药学可接受的盐。
22.权利要求17的药物组合物,还包含至少一种共溶剂。
23.权利要求22的药物组合物,其中所述共溶剂是山梨糖醇。
24.一种胃肠外施用的药物组合物,包含:
尼卡地平或其药学可接受的盐;
张度剂;和
缓冲剂,其中该混合物在施用前不需要稀释并且pH为约3.6到约4.7,并且在室温下至少一年后总的杂质形成少于约3%。
25.权利要求24的药物组合物,其中所述药学可接受的盐是量的范围为约0.1至约0.2mg/ml的盐酸尼卡地平。
26.权利要求25的药物组合物,其中所述张度剂是葡萄糖。
27.权利要求25的药物组合物,其中所述张度剂是氯化钠。
28.权利要求25的药物组合物,其中所述缓冲剂是柠檬酸或其药学可接受的盐。
29.权利要求25的药物组合物,还包含至少一种共溶剂.
30.权利要求的药物组合物29,其中所述共溶剂是山梨糖醇.
31.一种在需要的人类患者中预防血压急性升高的方法,所述方法包含胃肠外施用权利要求1的组合物。
32.一种在需要的人类患者中治疗血压急性升高的方法,所述方法包含胃肠外施用权利要求1的组合物。
33.一种在需要的人类患者中诱导低血压的方法,所述方法包含胃肠外施用权利要求1的组合物。
34.一种制备静脉施用的药物组合物的方法,包括:
提供包含张度剂、缓冲剂和至少一种选自尼卡地平和/或其药学可接受的盐的活性成分的溶液;
如果必要,调节该组合物的pH,以使pH在约3.6到4.7的范围内;
进一步稀释组合物至活性成分的最终浓度;和
将所述组合物填充在药学可接受的容器中。
35.根据权利要求34的方法,其中所述张度剂选自葡萄糖和氯化钠。
36.根据权利要求34的方法,还包含向该缓冲溶液中加入至少一种共溶剂。
37.根据权利要求36的方法,其中所述共溶剂是山梨糖醇。
38.根据权利要求35的方法,其中提供所述溶液包含下列步骤:提供pH小于约5.0的包含水和至少一种缓冲剂的初始溶液,然后向该初始溶液中加入至少一种活性成分。
39.根据权利要求38的方法,其中该初始溶液的pH小于约3.6。
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