JP2009534388A - 予備混合即時使用製薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
活性成分としてニカルジピンおよび/または薬学的に許容できるその塩を含む、安定な即時使用予備混合医薬組成物の製造は、CARDENE(登録商標)I.V.として市販されている濃縮アンプル製品の開発とは異なる開発上の困難を呈する。図1に示されるとおり、溶液中に残存するニカルジピンのパーセントは、24時間にわたり、pHの関数として低下する。ニカルジピンのパーセント低下は、病院スタッフによって選択される希釈剤および容器によって変化する。
該緩衝溶液に該組成物を含む種々の成分を加える順序は、得られる組成物が安定であり、連続的静脈内注入に好適であるならば、重要ではない。したがって、本明細書に記載される組成物は、多数の異なる方法で調製することにより作製できる。例えば、いくつかの実施形態において、水に緩衝剤、等張化剤および/または補助溶媒を加え;緩衝化水溶液にニカルジピンを加え;所望のpHを得るためにpH調製剤を加え;次いで、最終容量を構成するために、十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。必要ならば、所望のpHを得るためにpHを再調整することができる。他の例としては、水に緩衝剤およびニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加え;等張化剤および/または補助溶媒を加えて、所望のpH範囲を得るためにpHを調整し;次いで、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。他の例としては、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加える前に、補助溶媒を加えることができ、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加えた後に、等張化剤を加えることができる。他の例としては、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加える前に、等張化剤を加えることができ、ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加えた後に、補助溶媒を加えることができる。他の例としては、水に緩衝剤、等張化剤および/または補助溶媒を加え;ニカルジピンの溶解に好適な第1のpH範囲(例えば、pH3.6未満)へと該pHを調整し;ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩を加え;所望の最終pH範囲を得るために該pHを調整し;次いで、最終容量を構成するために十分な水を加えることによって、該組成物を調製することができる。
代替の態様において、本発明は、心臓薬または薬学的に許容できるその塩、ならびに補助溶媒と錯化剤の少なくとも1つ、および緩衝剤を含む予備混合された即時使用注射用医薬組成物に関する。該組成物は等張化剤をさらに含み得る。該組成物は等張であることが好ましい。該組成物のpHは3と7との間であることが好ましい。該組成物は、静脈内用バッグ、注射器またはバイアルなどの薬学的に許容できる容器内にパッケージされていることが好ましい。該組成物は、心血管および脳血管の病態の処置に使用されることが好ましい。本発明はまた、このような組成物を調製する方法に関する。この他の態様において、本明細書に用いられる用語「予備混合された」とは、製造の時点ですでに混合されており、投与前に希釈またはさらなる処理を必要としない医薬組成物を意味する。用語「予備混合された」はまた、該液体溶液および活性製薬成分が製造時点から分離されており、該溶液が静脈内用バッグに保存される場合、活性製薬成分が凍結乾燥され、患者への投与直前まで、該バッグに接続はしているが、該溶液との液体接触はしていないバイアル内に保存されるなどして保存される医薬組成物を意味する。該医薬組成物は、注射により投与される水溶液であることが好ましい。あるいは、該医薬組成物を凍結乾燥し、次いで、例えば静脈内投与の前に、等張性の生理食塩水中で再構成することができる。
実施例1から6は、例示として意図されており、一般的な開示に関して限定するものではない。実施例7から12は、本明細書に開示された代替の態様を主として例示する医薬組成物の特定の実施形態を開示している。
(実施例1)
濃縮CARDENE(登録商標)I.V.の安定性に対する種々の希釈剤の効果
IV型バッグ中に一般的に使用される種々の静脈内注入液により0.1mg/mlに希釈された濃縮アンプル製品に関する安定性結果を図1に示す。混合後のpHを測定し、X軸上に記載する。24時間後に残存する薬物%をRP−HPLCによりモニタリングすることにより製品安定性を測定し、Y軸上に示す。
安定性に対するpHの効果
GALAXY(登録商標)バッグに計量分配された0.1mg/mLのニカルジピンHCl、0.1mMのクエン酸、および5%のデキストロース製剤に関する安定性結果を、図2Aおよび2Bに示す。GALAXY(登録商標)バッグに計量分配された0.1mg/mLのニカルジピンHCl、0.1mMのクエン酸、0.9%の生理食塩水製剤に関する安定性結果を、図3Aおよび3Bに示す。安定性評価は、RP−HPLCを用いて、時間の関数としての残存薬物%および総不純物形成を測定することによって実施する。
不純物形成に対するニカルジピン濃度の効果
0.1mg/mLおよび0.2mg/mlのソルビトールなしのデキストロース製剤を含む即時使用予備混合組成物中の不純物形成に対して、40℃で6カ月にわたるニカルジピン濃度の効果を図4Aに示す。0.1mg/mLおよび0.2mg/mlのソルビトールなしの生理食塩水製剤を含む即時使用予備混合組成物中の不純物形成に対して、40℃で3カ月にわたるニカルジピン濃度の効果を図4Bに示す。該製剤はGALAXY(登録商標)バッグに計量分配される。安定性評価を、実施例2に記載されたとおりに実施する。
ソルビトール製剤およびソルビトールなしの製剤の安定性比較
ソルビトール製剤およびソルビトールなしの製剤の安定性比較を、0.1mg/mLのニカルジピンHCl、1.92mg/mLのソルビトール、48mg/mLのデキストロース、0.0192mg/mLのクエン酸、pH4.2、および0.1mg/mLのニカルジピンHCl、50mg/mLのデキストロース、0.0192mg/mLのクエン酸、pH4.0を用いて、加速条件下(40℃で4週間)で実施した。両製剤をGALAXY(登録商標)バッグに計量分配した。安定性評価は、RP−HPLCを用いて時間の関数としての残存薬物%および総不純物形成を測定することによって実施した。その結果を表2および3に示す。
安定性に対するプラスチックフィルム組成物の効果
「不適合」バッグおよび「適合」バッグに関して、0.2mg/mLのニカルジピンHCl、0.2mMのクエン酸塩、5%のデキストロース、pH4.0〜4.2を含む、即時使用予備混合組成物の安定性に対するプラスチックフィルム組成物の効果を、それぞれ図5Aおよび5Bに示す。「不適合」バッグは、塩化ポリビニル(PVC)およびエチレンビニルアセテート(EVA)など、極性ポリマー類を含有する。「適合」バッグは、極性ポリマー類を含有しない。
製品安定性に対するCAPTISOL(登録商標)の効果
100mlのGALAXY(登録商標)バッグ中に分散させた、0.3mg/mlのニカルジピン、30mMの酢酸Na、1.8%のCaptisol、112mMのNaCl、pH4.5、または0.3mg/mlのニカルジピン、30mMの酢酸Na、1.8%のCaptisol、3.7%のデキストロース、pH4.5を含む即時使用予備混合組成物の安定性に対するCAPTISOL(登録商標)の効果を、5℃、25℃および40℃において、12週間モニターした(例えば表4を参照)。該薬物は5℃では安定であったため、データは示していない。また、該製剤を、2mLのガラスバイアル中、45℃でモニターした(例えば表5を参照)。製剤はすべて、該溶液を0.22μmのフィルターを通してろ過することにより、無菌的にバイアルおよびバッグ内に充填した。
実施例7〜12は、特定の実施形態を用いて実施された実験を示している。実施例7〜12における実験は、比較的短期間に十分な製品の分解を引き起こすストレス条件をシミュレートするために、45℃で実施した。分解プロファイルにおける相対的な違いを評価するために、対照製剤(CF)および/または市販製品製剤(CPF)に対して安定性の比較を行った。CPFは市販の薬物製品であり、したがって、該分子の分解挙動は、温度および時間の関数として十分に認識されている。室温、22℃〜27℃、および40℃で、36カ月までの該市販製品に関する安定性データが入手できる。
製剤の調製および分析
ソルビトールまたはプロピレングリコールなどの所望の補助溶媒、および/またはSBEBCDまたは2HPBCDなどの錯化剤を含有する酢酸塩またはコハク酸塩などの適切な緩衝剤を調製した。塩化ナトリウムなどの適切な等張化剤を調製し、いくつかの該医薬組成物に加えた。最終製剤容量および目標の薬物濃度、通常0.2〜0.3mg/mLに基づき、ニカルジピンを、適切なガラス容器に量り入れ、調製した緩衝剤を加えて該薬物を溶解させた。次いで、適宜等張化剤を加えた。次いで、薬物溶解を促進するために、該溶液を45分間まで超音波処理した。薬物溶解後、0.45μmのシリンジフィルター(Life SciencesからのAcrodisc LC13mmSyringe filter、PVDF Membrane、PN4452T)を通して該溶液をろ過した。ろ過の際、最初の数滴を捨て、残りの溶液を回収して別のガラス容器に入れた。調製した製剤を引き続き、バイアルまたは静脈内用バッグに分け入れた。
医薬組成物1(PC1):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、3.7%のソルビトール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは5.0
医薬組成物2(PC2):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.7%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは5.0
医薬組成物3(PC3):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、2.8%のソルビトール、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物4(PC4):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.1%のプロピレングリコール、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物5(PC5):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、4.1%のソルビトール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは3.5
医薬組成物6(PC6):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.9%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは3.5
医薬組成物7(PC7):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、4.1%のソルビトール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは4.5
医薬組成物8(PC8):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは4.5
医薬組成物9(PC9):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、6.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物10(PC10):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、6.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは6.0
医薬組成物11(PC11):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、8.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物12(PC12):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、8.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは6.0
医薬組成物13(PC13):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、8.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは5.0
医薬組成物14(PC14):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、8.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのクエン酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物15(PC15):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、22.5%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは5.0
医薬組成物16(PC16):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、22.5%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
医薬組成物17(PC17):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、17.5%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMの酢酸Na、該組成物のpHは5.0
医薬組成物18(PC18):0.2〜0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、17.5%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸Na、該組成物のpHは5.5
市販製品(アンプル)製剤(CPF):2.5mg/mlの塩酸ニカルジピン、2.5mMのクエン酸塩、および5%のソルビトール、該組成物のpHは3.5
対照製剤(CF):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、2.5mMのクエン酸塩、および5%のソルビトール、該組成物のpHは3.5
医薬組成物19(PC19):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、50mMの酢酸ナトリウム、50mMのクエン酸ナトリウム、および50mMのコハク酸二ナトリウム、該組成物のpHは3.5
医薬組成物20(PC20):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、50mMの酢酸ナトリウム、50mMのクエン酸ナトリウム、および50mMのコハク酸二ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物21(PC21):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、50mMの酢酸ナトリウム、50mMのクエン酸ナトリウム、および50mMのコハク酸二ナトリウム、該組成物のpHは5.0
医薬組成物22(PC22):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、50mMの酢酸ナトリウム、50mMのクエン酸ナトリウム、および25mMのコハク酸二ナトリウム、該組成物のpHは5.5
医薬組成物23(PC23):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、4.1%のソルビトール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは3.5
医薬組成物24(PC24):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、4.1%のソルビトール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物25(PC25):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、3.7%のソルビトール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.0
医薬組成物26(PC26):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、2.8%のソルビトール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.5
医薬組成物27(PC27):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.9%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物28(PC28):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物29(PC29):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.7%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.0
医薬組成物30(PC30):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.1%のプロピレングリコール、および50mMのコハク酸ナトリウム、該組成物のpHは5.5
医薬組成物31(PC31):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、6.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸ナトリウム、該組成物のpHは5.5
医薬組成物32(PC32):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、6.5%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸ナトリウム、該組成物のpHは6.0
医薬組成物33(PC33):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、22.5%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.0
医薬組成物34(PC34):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、17%の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、および50mMのコハク酸二ナトリウム、該組成物のpHは5.5
医薬組成物35(PC35):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.3%のプロピレングリコール、0.5%のソルビトール、30mMの酢酸ナトリウムおよび90mMのNaCl、該組成物のpHは5.2
医薬組成物36(PC36):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.3%のプロピレングリコール、2.0%のソルビトール、30mMの酢酸ナトリウムおよび45mMのNaCl、該組成物のpHは5.2
医薬組成物37(PC37):1.5mg/mlの塩酸ニカルジピン、9%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および30mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物38(PC38):1.5mg/mlの塩酸ニカルジピン、9%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、および30mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.0
医薬組成物39(PC39):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、および30mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは3.5
医薬組成物40(PC40):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、および30mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.0
医薬組成物41(PC41):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、および30mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは4.5
医薬組成物42(PC42):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および110mMのNaCl、該組成物のpHは5.0
医薬組成物43(PC43):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、0.3%のプロピレングリコール、30mMの酢酸ナトリウム、および85mMのNaCl、該組成物のpHは5.0
医薬組成物44(PC44):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および110mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物45(PC45):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および200mMのデキストロース、該組成物のpHは4.5
医薬組成物46(PC46):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.75%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物47(PC47):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.0%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物48(PC48):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、3.4%のソルビトール、および50mMのコハク酸ナトリウム、該組成物のpHは5.6
医薬組成物49(PC49):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.3%のプロピレングリコール、および50mMの酢酸ナトリウム、該組成物のpHは5.6
医薬組成物50(PC50):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.8%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および110mMのNaCl、該組成物のpHは5.0
医薬組成物51(PC51):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.75%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物52(PC52):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.0%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物53(PC53):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.5%のソルビトール、0.3%のプロピレングリコール、30mMの酢酸ナトリウムおよび90mMのNaCl、該組成物のpHは5.2
医薬組成物54(PC54):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、1.0%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物55(PC55):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.75%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、30mMの酢酸ナトリウム、および125mMのNaCl、該組成物のpHは4.5
医薬組成物56(PC56):0.3mg/mlの塩酸ニカルジピン、0.5%のソルビトール、0.3%のプロピレングリコール、50mMの酢酸ナトリウムおよび90mMのNaCl、該組成物のpHは5.2
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤によるバイアル安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中での安定性を、対照製剤および市販製品製剤と比較した。下記組成物に関する経時的薬物濃度を比較することにより、安定性を判定した。具体的に下記組成物は、実施例7の方法に従って調製した:
50mMの酢酸Na、pH3.5、4.1%のソルビトール(PC5)
50mMの酢酸Na、pH3.5、1.9%のプロピレングリコール(PC6)
50mMの酢酸Na、pH4.5、4.1%のソルビトール(PC7)
50mMの酢酸Na、pH4.5、1.8%のプロピレングリコール(PC8)
50mMの酢酸Na、pH5.0、3.7%のソルビトール(PC1)
50mMの酢酸Na、pH5.0、1.7%のプロピレングリコール(PC2)
対照製剤:0.3mg/mL、2.5mMのクエン酸塩、5%のソルビトール、pH3.5(CF)、および
市販製品製剤:2.5mg/ml、2.5mMのクエン酸塩、5%のソルビトール、pH3.5(CPF)
SBEBCD製剤によるバイアル安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物のバイアル中の安定性を、対照製剤および市販の製品製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例7の方法に従って調製された:
50mMの酢酸Na、8.5%のSBE−ベータシクロデキストリン、pH5.0(PC13)、
50mMの酢酸Na、8.5%のSBE−ベータシクロデキストリン、pH5.5(PC14)、
50mMのコハク酸Na、8.5%のSBE−ベータシクロデキストリン、pH5.5(PC11)、
50mMのコハク酸Na、8.5%のSBE−ベータシクロデキストリン、pH6.0(PC12)、
対照製剤:0.3mg/mL、2.5mMのクエン酸塩、5%のソルビトール、pH3.5(CF)、および市販製品製剤:2.5mg/mL、2.5mMのクエン酸塩、5%のソルビトール、pH3.5(CPF)。
ソルビトールおよびプロピレングリコール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の静脈内用バッグ中の安定性を、対照製剤と比較した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例7の方法に従って調製された:
50mMの酢酸Na、pH3.5、4.1%のソルビトール(PC5)、
50mMの酢酸Na、pH3.5、1.9%のプロピレングリコール(PC6)、および
対照製剤:0.3mg/mL、2.5mMクエン酸塩、5%のソルビトール、pH3.5(CF)。
HPCD製剤による静脈内用バッグの安定性データ
錯化剤および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例7の方法に従って調製された:
50mMの酢酸Na、pH5.0、22.5%のHPCD(PC15)。
(実施例12)
ソルビトール製剤による静脈内用バッグの安定性データ
補助溶媒および緩衝剤を含む本発明の医薬組成物の安定性を、バイアルおよび静脈内用バッグの双方において評価した。安定性は、下記の組成物に関して経時的に薬物濃度を比較することによって判定された。具体的に、下記の組成物が、実施例7の方法に従って調製された:
50mMの酢酸Na、pH5.0、3.7%のソルビトール(PC1)。
Claims (39)
- ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩;
等張化剤;および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約3.6から約4.7のpHを有する医薬組成物。 - 前記薬学的に許容できる塩が塩酸ニカルジピンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記塩酸ニカルジピンの量が、約0.1mg/mlから約0.2mg/mlの範囲である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤がデキストロースである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに補助溶媒からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記補助溶媒がソルビトールである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる塩が、約0.1mg/mlから約0.2mg/mlの範囲の量の塩酸ニカルジピンであり、前記等張化剤が、約46mg/mlから約50mg/mlの範囲の量のデキストロースであり、前記緩衝剤が、約0.0192mg/mlから約0.0384mg/mlの範囲の量のクエン酸である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに約1.92mg/mlから約3.84mg/mlの範囲の量のソルビトールからなる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容できる塩が、約0.1mg/mlから約0.2mg/mlの範囲の量の塩酸ニカルジピンであり、前記等張化剤が、約8.3mg/mlから約9mg/mlの範囲の量の塩化ナトリウムであり、前記緩衝剤が、約0.0192mg/mlから約0.0384mg/mlの範囲の量のクエン酸である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに約1.92mg/mlから約3.84mg/mlの範囲の量のソルビトールからなる、請求項12に記載の医薬組成物。
- さらに酸および塩基からなる群から選択されるpH調整剤からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- モル浸透圧濃度が、約250mOsm/kgから350mOsm/kgの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに静脈内用のバッグおよびボトルからなる群から選択される薬学的に許容できる容器からなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩;
等張化剤;および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約3.6から約4.7のpHを有し、室温で少なくとも1年間ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩の10%未満の濃度減少を有する医薬組成物。 - 前記薬学的に許容できる塩が、約0.1mg/mlから約0.2mg/mlの範囲の量の塩酸ニカルジピンである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤がデキストロースである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項17に記載の医薬組成物。
- さらに少なくとも1種の補助溶媒からなる、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記補助溶媒がソルビトールである、請求項22に記載の医薬組成物。
- ニカルジピンまたは薬学的に許容できるその塩;
等張化剤;および
緩衝剤
からなる非経口投与用医薬組成物であって、投与前の希釈を必要とせず、約3.6から約4.7のpHを有し、室温で少なくとも1年間、約3%未満の総不純物形成を有する医薬組成物。 - 前記薬学的に許容できる塩が、約0.1mg/mlから約0.2mg/mlの範囲の量の塩酸ニカルジピンである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤がデキストロースである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項25に記載の医薬組成物。
- さらに少なくとも1種の補助溶媒からなる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記補助溶媒がソルビトールである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 血圧の急性上昇の予防を必要とするヒト対象において血圧の急性上昇を予防する方法であって、請求項1に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
- 血圧の急性上昇の処置を必要とするヒト対象において血圧の急性上昇を処置する方法であって、請求項1に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
- 低血圧の誘導を必要とするヒト対象において低血圧を誘導する方法であって、請求項1に記載の組成物を非経口的に投与することからなる方法。
- 等張化剤、緩衝剤、およびニカルジピンおよび/または薬学的に許容できるその塩類からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分からなる溶液を提供すること;
約3.6から4.7の範囲内のpHを達成するのに必要な場合は、組成物のpHを調整すること;
最終の活性成分濃度に組成物をさらに希釈すること;および
薬学的に許容できる容器に組成物を充填すること
からなる、静脈内投与用医薬組成物を作製する方法。 - 前記等張化剤が、デキストロースおよび塩化ナトリウムからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- さらに少なくとも1つの補助溶媒を前記緩衝液に添加することからなる、請求項34に記載の方法。
- 前記補助溶媒がソルビトールである、請求項36に記載の方法。
- 溶液の提供が、約5.0未満のpHで、水および少なくとも1種の緩衝剤からなる最初の溶液を提供するステップと、その後、最初の溶液に少なくとも1つの活性成分を添加するステップとからなる、請求項35に記載の方法。
- 前記最初の溶液が、約3.6未満のpHを有する、請求項38に記載の方法。
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