CN116059162A - 一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。本发明提供的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，采用温度不高于40℃的注射用水作为溶剂，先将注射用水的pH值调节至3.0‑4.0然后再进行充氮除氧以使注射用水的溶解氧不高于0.05mg/L，在此前提下依次加入助溶剂和盐酸尼卡地平，最后通过充氮使注射液顶空残氧不高于0.60％。本发明提供的制备方法缩短了盐酸尼卡地平在注射用水中的溶解时间，制得的注射液的颜色未因注射用水的温度升高而加深，避免了使用活性炭进行脱色，并且有效降低了盐酸尼卡地平注射液在储存过程中主药的氧化分解和杂质的含量，提高了注射液的储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。
背景技术
盐酸尼卡地平又名盐酸诺拉替坦，化学名称为2,6-二甲基-4-(3'-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-[β-(N-苄基-N-甲基氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐，其是一种钙离子拮抗剂，可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度，被广泛应用于控制严重高血压、缺血性中风、脑外伤及脑出血等疾病。
盐酸尼卡地平的制剂包括盐酸尼卡地平片、盐酸尼卡地平注射液和盐酸尼卡地平葡萄糖注射液。对于注射液的制备方法，由于盐酸尼卡地平在水中的溶解度很低，在配制药液的过程中极易沾粘在所用配制容器的内壁，因此，目前的制备方法多采用加热注射用水(50℃以上)的方式使盐酸尼卡地平能够完全溶于水中，之后再加入所需辅料并且根据使用要求将溶液的pH值调节至酸性，但温度升高不仅会使药液中的盐酸尼卡地平含量降低以及杂质含量增加，还会导致药液的颜色加深，进而需要利用活性炭对颜色加深的药液进行脱色以满足使用要求。但活性炭对药液中的盐酸尼卡地平主药有极其强烈的吸附作用，导致药液内主药盐酸尼卡地平损失严重，影响成品质量。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，该制备方法使用温度不高于40℃的注射用水，按照特定的加料顺序并在配制及灌装过程中控制注射用水中的溶解氧和包装内的氧含量，提高了盐酸尼卡地平的溶解速度，减少了配制及储存过程中杂质的产生，避免了使用活性炭进行脱色，制备方法简便可行。
为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、向配制容器中加入处方量80％-90％的注射用水，用酸溶液调节pH值至3.0-4.0，充氮，得酸性注射用水，备用；
S2、向S1中所得酸性注射用水中加入助溶剂，搅拌溶解，加入盐酸尼卡地平，搅拌溶解，加入剩余处方量的注射用水，得药液；
S3、将S2中所得药液过滤，充氮，灌装，封口，灭菌，得盐酸尼卡地平注射液；
其中，S1中所述注射用水的温度不高于40℃。
本发明提供的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，采用温度不高于40℃的注射用水作为溶剂，可避免温度过高导致的所得注射液的颜色加深；发明人创造性地先将注射用水的pH值调节至3.0-4.0再依次加入助溶剂和盐酸尼卡地平，显著提高了盐酸尼卡地平的溶解速度，缩短了盐酸尼卡地平在注射用水中的溶解时间；发明人在实验过程中还偶然发现最终注射液中的氧含量对注射液中盐酸尼卡地平的稳定性具有不可忽视的影响，因此，发明人采取在配制过程中通过充氮控制注射用水的溶解氧，在灌装前通过充氮控制注射液顶空残氧的方法，明显抑制了盐酸尼卡地平注射液在储存过程中主药的氧化分解，有效控制了储存过程中产生的杂质含量。
结合第一方面，S1中所述注射用水的温度为20℃-35℃，优选为25℃-30℃，此温度范围为可以使盐酸尼卡地平的溶解速度、所得注射液颜色以及注射液中杂质含量均达到满意效果的最佳温度条件。
结合第一方面，S1中用酸溶液调节pH值至3.0-3.5，在此pH值范围内，盐酸尼卡地平的溶解速度较快，且产生的杂质含量较低。
结合第一方面，S1中所述充氮为：使注射用水的溶解氧浓度不大于0.05mg/L，以降低储存过程中产生的杂质含量。
结合第一方面，S2中所述助溶剂包括山梨醇、甘露醇或羟丙基β环糊精中的至少一种，助溶剂可以加快盐酸尼卡地平在水中的溶解速度。
结合第一方面，S2中所述助溶剂的浓度为15.0mg/mL-55.0mg/mL。
结合第一方面，S3中所述充氮为使灌装后注射液的顶空残氧量不高于0.60％，以减少储存过程中所产生的杂质。
结合第一方面，S3中所述过滤为依次使用孔径为0.45μm和0.2μm的滤膜过滤。
结合第一方面，S3中所述灭菌的温度为121℃。
结合第一方面，S3中所述灭菌的时长为8min-15min，优选为10min-12min。
结合第一方面，S3中所述盐酸尼卡地平注射液中，所述盐酸尼卡地平的浓度为1.00mg/mL-2.00mg/mL。
本发明提供的制备方法通过对注射用水温度的控制、注射用水pH值的调节以及上述若干步骤的相互配合，可以在使盐酸尼卡地平在水中的溶解速度加快的同时保证其所在溶液的颜色不会加深，从而避免了后期需要使用活性炭进行脱色的步骤；本发明的制备方法还对配制及灌装过程中溶液的溶解氧浓度进行控制，减少了储存过程中主药的分解和杂质的含量，提高了盐酸尼卡地平注射液的储存稳定性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例和对比例所得注射液使用高效液相色谱仪进行杂质含量的测定；本发明实施例及对比例(除对比例1和对比例2)中所用注射用水的温度均不高于40℃。
实施例1
本发明实施例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，步骤如下：
S1、向配制罐中加入8L注射用水，开启搅拌装置，使用0.1mol/L的盐酸溶液调节配制罐中注射用水的pH值至3.0，随后充入氮气使配制罐中注射用水的溶解氧浓度不超过0.05mg/L，得酸性低氧量注射用水，备用；
S2、向S1所得的酸性低氧量注射用水中加入450g山梨醇，搅拌溶解后，继续加入10.0g盐酸尼卡地平，搅拌溶解，补加2L注射用水，得药液；
S3、将S2所得药液依次通过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜折叠式滤芯过滤，之后充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量不高于0.60％)，灌装，封口，于121℃灭菌12min，得盐酸尼卡地平注射液。
实施例2
本发明实施例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，步骤如下：
S1、向配制罐中加入8.5L注射用水，开启搅拌装置，使用0.1mol/L的盐酸溶液调节配制罐中注射用水的pH值至3.5，随后充入氮气使配制罐中注射用水的溶解氧浓度不超过0.05mg/L，得酸性低氧量注射用水，备用；
S2、向S1所得的酸性低氧量注射用水中加入500g甘露醇，搅拌溶解后，继续加入15.0g盐酸尼卡地平，搅拌溶解，补加1.5L注射用水，得药液；
S3、同实施例1中的步骤S3。
实施例3
本发明实施例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，步骤如下：
S1、向配制罐中加入9L注射用水，开启搅拌装置，使用0.1mol/L的盐酸溶液调节配制罐中注射用水的pH值至4.0，随后充入氮气使配制罐中注射用水的溶解氧浓度不超过0.05mg/L，得酸性低氧量注射用水，备用；
S2、向S1所得的酸性低氧量注射用水中加入250g羟丙基β环糊精，搅拌溶解后，继续加入20.0g盐酸尼卡地平，搅拌溶解，补加1L注射用水，得药液；
S3、同实施例1中的步骤S3。
对比例1
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处仅在于整个配制过程中溶液的温度在50±2℃的范围内。
对比例2
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处仅在于整个配制过程中溶液的温度在60±2℃的范围内。
对比例3
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其与实施例1的区别在于加料顺序不同，本对比例为先按顺序加入盐酸尼卡地平和山梨醇，之后再进行pH值调节，具体步骤如下：
S1、向配制罐中加入8L注射用水，开启搅拌装置，加入10.0g盐酸尼卡地平，搅拌溶解，随后充入氮气使配制罐中注射用水的溶解氧浓度不超过0.05mg/L，得初始药液，备用；
S2、向S1所得初始药液中加入450g山梨醇，搅拌溶解后，使用0.1mol/L的盐酸溶液调节配制罐中注射用水的pH值至3.0，补加2L注射用水，得药液；
S3、同实施例1中的步骤S3。
对比例4
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其与实施例1的区别在于加料顺序不同，本对比例为调节完pH值后先加入盐酸尼卡地平再加入山梨醇，具体步骤如下：
S1、向配制罐中加入8L注射用水，开启搅拌装置，使用0.1mol/L的盐酸溶液调节配制罐中注射用水的pH值至3.0，随后充入氮气使配制罐中注射用水的溶解氧浓度不超过0.05mg/L，得酸性低氧量注射用水，备用；
S2、向S1所得的酸性低氧量注射用水中加入10.0g盐酸尼卡地平，搅拌溶解后，加入450g山梨醇，搅拌溶解，继续加入补加200mL注射用水，得药液；
S3、同实施例1中的步骤S3。
对比例5
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处仅在于将步骤S1中的pH值调节为2.5。
对比例6
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处仅在于将步骤S1中的pH值调节为5.0。
对比例7
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于步骤S1和步骤S3中均不进行充入氮气的操作(此时S1所得注射用水的溶解氧浓度为6.85mg/L，S3所得注射液的顶空残氧量为19.8％)。
对比例8
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于S3中不进行充氮的步骤。
对比例9
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于S1中充入氮气后使配制罐中注射用水的溶解氧浓度控制在0.06-0.30mg/L范围内，以及S3中不进行充氮的步骤。
对比例10
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于S1中不进行充入氮气的步骤。
对比例11
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于S3中充氮后所得注射液的顶空残氧量控制在0.07％-4.00％范围内，以及S1中不进行充入氮气的步骤。
对比例12
本发明对比例提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其制备步骤与实施例1相似，不同之处在于S1中充入氮气后使配制罐中注射用水的溶解氧浓度控制在0.06-0.30mg/L范围内，S3中充氮后所得注射液的顶空残氧量控制在0.07％-4.00％范围内。
实验例1
对实施例1-3及对比例1-6所得的盐酸尼卡地平注射液进行性状辨别、溶解时间测定和溶解情况的判断以及注射液中的杂质含量(％)和盐酸尼卡地平含量(％)，测试结果如表1所示。
表1实施例1-3与对比例1-6对应项目的测试结果
注：*表示在相应检测指标下与实施例1对应的检测指标相比P<0.05，，差异显著。
实验例2
对实施例1及对比例7-11所得的盐酸尼卡地平注射液进行储存稳定性测试，分别测试其在光照条件下放置30天和在高温条件下放置30天前后的性状、pH值、杂质含量(％)和盐酸尼卡地平含量(％)，经过光照条件和高温条件放置30天后的测试结果分别如表2、表3所示。
表2实施例1与对比例7-12光照前后对应项目的测试结果
表3实施例1与对比例7-12高温前后对应项目的测试结果
由以上数据可知，与对比例制得的盐酸尼卡地平注射液相比，实施例1-3提供的盐酸尼卡地平注射液产品的颜色更浅，杂质含量明显降低，在不容的储存条件下，按照本发明提供的制备方法制得的盐酸尼卡地平注射液的储存稳定性最优。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向配制容器中加入处方量80％-90％的注射用水，用酸溶液调节pH值至3.0-4.0，充氮，得酸性注射用水，备用；
S2、向S1中所得酸性注射用水中加入助溶剂，搅拌溶解，加入盐酸尼卡地平，搅拌溶解，加入剩余处方量的注射用水，得药液；
S3、将S2中所得药液过滤，充氮，灌装，封口，灭菌，得盐酸尼卡地平注射液；
其中，S1中所述注射用水的温度不高于40℃。
2.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，S1中所述注射用水的温度为20℃-35℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中用酸溶液调节pH值至3.0-3.5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中所述充氮为：使注射用水的溶解氧浓度不大于0.05mg/L。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中所述助溶剂包括山梨醇、甘露醇或羟丙基β环糊精中的至少一种。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，S2中所述助溶剂的浓度为15.0mg/mL-55.0mg/mL。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述充氮为：使灌装后注射液的顶空残氧量不高于0.60％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述过滤为依次使用孔径为0.45μm和0.2μm的滤膜过滤。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述灭菌的温度为121℃；所述灭菌的时长为8min-15min。
10.如权利要求1～9任一项所述的制备方法，其特征在于，S3中所述盐酸尼卡地平注射液中，所述盐酸尼卡地平的浓度为1.00mg/mL-2.00mg/mL。
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- 2023-02-10 CN CN202310095588.2A patent/CN116059162A/zh active Pending
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