CN114306222B - 一种阿加曲班注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种阿加曲班注射液及其制备方法。本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法，通过控制注射用水、无水乙醇和甘油的加入顺序、控制阿加曲班的溶解温度、同时控制阿加曲班药液的溶解氧以及灌装容器的顶空残氧量，在无需额外加入稳定剂或pH调节剂的条件下，有效保证了灭菌前后pH值无变化，有效提高了阿加曲班注射液的稳定性，且经过加速稳定性试验证明，本发明制备的阿加曲班注射液在加速试验条件下，其性状、pH值与含量稳定，有效降低了存储过程中杂质含量的增加，有助于提高阿加曲班注射液的疗效和用药安全。

Description

一种阿加曲班注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法。

背景技术

阿加曲班，英文名Argatroban，为一种由精氨酸衍生而得的化学合成药物，化学通用名：(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸·水合物，分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O。阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂，能够可逆地与凝血酶活性位点结合，用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗，于1990年在日本上市，2000年美国获准上市，2002年在中国上市。

目前现有原研品种诺保思泰在灭菌前后pH值变化较大，导致储存过程中药物稳定性显著下降，杂质含量明显增加，大大增加了临床使用的风险。为了解决这一问题，有部分工艺在阿加曲班注射液中加入缓冲盐或稳定剂以稳定pH，但是依然不能使阿加曲班注射液达到较高的稳定性，且额外加入缓冲液还会增加用药风险和生产难度。因此，在保证主药溶解充分的前提下，使制备工艺中维持体系稳定的pH值是目前制备阿加曲班注射液急需解决的问题。因此，有必要研发一种新的可提高阿加曲班注射液的稳定性，且不需要稳定剂或pH调节剂等辅料的制备方法，这对提高阿加曲班注射液的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的阿加曲班注射液存在的稳定性较差以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种阿加曲班注射液及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种阿加曲班注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％-30％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至30℃-60℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.8mg/L时，经过孔径依次减小的多级滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后灌装容器的顶空残氧量小于8％，灭菌，得所述阿加曲班注射液。

相对于现有技术，本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法，通过控制注射用水、无水乙醇和甘油的加入顺序、控制阿加曲班的溶解温度、同时控制阿加曲班药液的溶解氧以及灌装容器的顶空残氧量，在无需额外加入稳定剂或pH调节剂的条件下，有效保证了灭菌前后pH值无变化，有效提高了阿加曲班注射液的稳定性，且经过加速稳定性试验证明，本发明制备的阿加曲班注射液在加速试验条件下，其性状、pH值与含量稳定，有效降低了存储过程中杂质含量的增加，有助于提高阿加曲班注射液的疗效和用药安全。

本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法工艺操作简单，仅需控制各辅料的加入顺序以及溶解温度等工艺参数，无需额外加入稳定剂或pH调节剂，降低了辅料带来的不利影响，也避免了辅料带来的用药安全问题，同时本发明采用终端灭菌的方法，在制备过程中不采用活性炭，大大提高了产品临床用药的安全性，降低了生产成本，具有广阔的应用前景。

优选的，步骤a中，排净配制罐内空气的具体步骤为：向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.08MPa-0.12MPa，保压2min-10min后，泄压，重复上述操作2-4次，使配制罐中充满氮气。

优选的充氮灌装的步骤可以彻底排净配制罐中的空气，有利于后期将阿加曲班药液中的溶解氧含量控制在0.8mg/L以下，从而有效降低溶解氧对阿加曲班稳定性的影响。

优选的，充氮灌装的具体步骤为：向灌装容器中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使罐装容器内的顶空残氧量小于8％。

在配制过程中向注射用水中充入氮气，排净配制罐中的氧气，同时降低注射用水的溶解氧含量，并通过后续向阿加曲班药液中通入氮气，控制药液中溶解氧低于0.8mg/L，并配合灌装过程中通入氮气，控制灌装容器内的顶空残氧量小于8％，有效避免了氧气对阿加曲班的影响，提高了阿加曲班注射液的稳定性。

优选的，步骤b中，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。

本发明采用特定孔径的多级聚醚砜滤芯依次过滤，不但能够保证产品细菌、内毒素含量合格，同时，还有利于维持产品pH稳定，且在生产过程中不采用活性炭，降低了对生产洁净区的污染，减轻了环保压力，也降低了活性炭可能引入的杂质和不溶性微粒，有利于进一步提高产品质量的有效性、安全性和稳定性。

优选的，步骤b中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌8min-15min。

为了避免高温灭菌过程中温度对阿加曲班的影响，阿加曲班注射液一般采用加入活性炭过滤除菌的方法。本发明通过对阿加曲班注射液中工艺及参数的严格控制，实现了终端灭菌工艺，并且采用121℃8min-15min的恒温灭菌工艺，大大提高了产品的无菌水平和灭菌效率。

可选的，所述灌装容器为安瓿瓶。

本发明还提供一种阿加曲班注射液，由上述任一项所述的阿加曲班注射液的制备方法制备得到。

优选的，所述阿加曲班注射液由阿加曲班、甘油、无水乙醇和注射用水组成，其中每2mL阿加曲班注射液中含有阿加曲班9.0mg-11.0mg，无水乙醇280mg-320mg，甘油850mg-950mg，pH为5.2-7.0。

进一步优选的，每2mL阿加曲班注射液中含有阿加曲班10mg，无水乙醇310mg，甘油890mg，pH为6.1。

本发明提供的阿加曲班注射液的处方简单，在不引入pH调节剂或稳定剂的前提下，显著提高了阿加曲班注射液的稳定性，加速6个月试验过程中，总杂含量≤0.08％，存储过程中杂质含量的增加显著降低，pH值稳定，溶液颜色始终为无色澄明溶液。与现有技术相比，本发明实现了在不加入pH调节剂或稳定剂的情况下保证产品质量稳定性的目的，处方简单，降低了患者使用时可能产生的不良反应，从而提高了阿加曲班注射液的临床应用安全性，同时还降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

本实施例提供一种阿加曲班注射液，处方用量如下表所示：

阿加曲班 5g

无水乙醇 155g

甘油 445g

注射用水至1000mL。

上述阿加曲班注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至40℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

实施例2

本实施例提供一种阿加曲班注射液，处方用量如下表所示：

阿加曲班 4.5g

无水乙醇 140g

甘油 425g

注射用水至1000mL。

上述阿加曲班注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量30％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.12MPa，停止通氮，保压10min后，泄压，重复上述充氮、泄压2次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至60℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.8mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌15min，得所述阿加曲班注射液。

实施例3

本实施例提供一种阿加曲班注射液，处方用量如下表所示：

阿加曲班 5.5g

无水乙醇 160g

甘油 475g

注射用水至1000mL。

上述阿加曲班注射液的制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量20％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.08MPa，停止通氮，保压2min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作4次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至30℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.5mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌8min，得所述阿加曲班注射液。

对比例1

本对比例提供一种阿加曲班注射液，与实施例1不同的仅是将实施例1中的甘油替换为丙二醇，其他辅料以及制备工艺均与实施例1相同。

按照药物稳定性指导原则，将实施例1-3和对比例1制备的阿加曲班注射液进行加速试验考察，在温度40℃±2℃、湿度75％±5％条件下分别进行1月、3月、6月的加速试验，结果如表1所示。

表1加速试验结果

对比例2

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中甘油、无水乙醇的加入顺序不同，投料顺序为无水乙醇、甘油、阿加曲班，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的无水乙醇和甘油，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至40℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

对比例3

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中甘油、无水乙醇的加入顺序不同，投料顺序为甘油、阿加曲班、无水乙醇，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，保温40℃，然后依次加入处方量的甘油和阿加曲班，搅拌均匀，加入处方量的无水乙醇，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

对比例4

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中甘油、无水乙醇的加入顺序不同，投料顺序为无水乙醇、阿加曲班、甘油，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，保温40℃，然后依次加入处方量的无水乙醇和阿加曲班，搅拌均匀，加入处方量的甘油，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

将实施例1以及对比例2-4制备的阿加曲班注射液在温度60℃条件下分别进行0天、10天的高温影响因素试验，结果如表2所示。

表2

对比例5

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中注射用水的加入顺序不同，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入处方量的无水乙醇和甘油，搅拌均匀，向其中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，保温40℃，加入阿加曲班，搅拌溶解，然后加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

将实施例1以及对比例5制备的阿加曲班注射液在温度60℃条件下分别进行0天、10天的高温影响因素试验，结果如表3所示。

表3

对比例6

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中加入阿加曲班的溶解温度不同，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至70℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

将实施例1以及对比例6制备的阿加曲班注射液进行检测，结果如表4所示。

表4

对比例7

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中不充入氮气，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水，依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至40℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，将所述阿加曲班药液依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，然后灌装所述阿加曲班药液至2mL安瓿瓶中，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

对比例8

本实施例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中只在灌装步骤充入氮气，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至40℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，将所述阿加曲班药液依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，向2mL安瓿瓶中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于8％，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

对比例9

本对比例提供一种阿加曲班注射液，处方用量与实施例1完全相同，不同的仅是制备工艺中只在配制步骤充入氮气，具体制备方法如下：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％的注射用水中，向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.10MPa，停止通氮，保压3min后，泄压，重复上述充氮、泄压操作3次，使配制罐中充满氮气，然后依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至40℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.3mg/L时，依次经过孔径为0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装所述阿加曲班药液至2mL安瓿瓶中，121℃灭菌12min，得所述阿加曲班注射液。

将实施例1以及对比例7-9制备的阿加曲班注射液进行检测，结果如表5所示。

表5

由以上结果可知，通过控制制备工艺中各物料的加入顺序、阿加曲班的溶解温度以及控制药液中的溶解氧含量、安瓿瓶中的顶空残氧量，可有效提高阿加曲班注射液的稳定性，阿加曲班注射液产品批次间性状、pH值、含量稳定，有关物质含量低，且经加速6个月有关物质变化不明显，这证明本发明实施例制备的阿加曲班注射液具有更好的稳定性和安全性，从而更有利于提高临床应用的安全性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10%-30%的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至30℃-60℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.8mg/L时，经过孔径依次减小的多级滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后灌装容器的顶空残氧量小于8%，灭菌，得所述阿加曲班注射液；

所述阿加曲班注射液由阿加曲班、甘油、无水乙醇和注射用水组成，其中每2mL阿加曲班注射液中含有阿加曲班9.0mg-11.0mg，无水乙醇280mg-320mg，甘油850mg-950mg组成，pH为5.2-7.0；

步骤b中，所述多级滤芯过滤为二级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为0.45µm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.2µm。

2.如权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，排净配制罐内空气的具体步骤为：向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.08MPa-0.12MPa，保压2min-10min后，泄压，重复上述操作2-4次，使配制罐中充满氮气。

3.如权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，步骤b中，充氮灌装的具体步骤为：向灌装容器中充入氮气排出其中的空气，灌装所述阿加曲班药液，灌装结束后充入氮气，使罐装容器内的顶空残氧量小于8%。

4.如权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌8min-15min。

5.一种阿加曲班注射液，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的阿加曲班注射液的制备方法制备得到。

6.如权利要求5所述的阿加曲班注射液，其特征在于，所述阿加曲班注射液由阿加曲班、甘油、无水乙醇和注射用水组成，其中每2mL阿加曲班注射液中含有阿加曲班9.0mg-11.0mg，无水乙醇280mg-320mg，甘油850mg-950mg组成，pH为5.2-7.0。

7.如权利要求6所述的阿加曲班注射液，其特征在于，每2mL阿加曲班注射液中含有阿加曲班10mg，无水乙醇310mg，甘油890mg组成，pH为6.1。