CN113476399B - 一种卡络磺钠注射剂和制备方法 - Google Patents

一种卡络磺钠注射剂和制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种卡络磺钠注射剂和制备方法，由如下组分组成，卡络磺钠、甘氨酸、盐酸和水，所述甘氨酸的重量为卡络磺钠重量的5‑15％，pH值为5‑6.5，卡络磺钠的浓度为5‑10g/L，本发明的卡络磺钠注射剂，稳定性好，辅料少，不良反应少，可以有效的解决卡络磺钠注射剂溶解性和稳定性差的问题，其在高温下产生的杂质含量低，工艺简单，利于放大生产。

Description

一种卡络磺钠注射剂和制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种卡络磺钠注射剂和制备方法。
背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome sodium)是1992年日本田边制药株式会社改造与修饰肾上腺素的化学结构，并在构效关系研究中发现的水溶性提高约50倍的磺酸衍生物，其化学名称为1-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩胺脲-2-磺酸钠，即卡络磺钠，是新一代肾上腺素衍生物止血药物。它通过增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，促进凝血酶的活性和纤维蛋白原的溶解，起到止血作用。临床上可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病及外科和手术出血。
卡络磺钠的理化特性为在水中略溶，在热水中易溶，长期存放中还会导致药物析出且易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理和化学变化，如颜色加深、产生降解产物、杂质含量上升等。这些不良因素对卡络磺钠产品的临床应用，产生了重大影响，临床不良反应显著增加。
现有的原研卡络磺钠注射液(Adona)辅料有磷酸氢二钠、枸橼酸、山梨醇、丙二醇、亚硫酸氢钠5种组成。山梨醇结构中含有多个羟基，这些基团，高温下不稳定，能参与酐化、酯化、醚化、氧化、还原和异构化等反应，并能与多种金属形成络合物。丙二醇为有机溶剂，在处方中的作用为助溶，同时丙二醇可能引起过敏。
CN1557302A公开了一种卡络磺钠输液及其制备方法，包含以下组分，均为重量百分比：卡络磺钠0.002％～0.5％，抗氧剂0％～10％，渗透压调节剂0.8％～75％，注射用水20％～99.1％。
CN108938626A公开了一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用，其必须含有一个其他的化合物来提高其稳定性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种卡络磺钠注射剂和制备方法，稳定性好。
本发明的内容包括一种卡络磺钠注射剂，由如下组分组成，卡络磺钠、甘氨酸、盐酸和水，所述甘氨酸的重量为卡络磺钠重量的5-15％，pH值为5-6.5，卡络磺钠的浓度为5-10g/L。
优选的，所述甘氨酸的重量为卡络磺钠重量的8％。
优选的，卡络磺钠的浓度为5g/L。
本发明提供一种卡络磺钠注射剂的制备方法，步骤为，
1)将甘氨酸溶于部分水中，用盐酸调pH值至5.0-6.5，搅拌，混合均匀；
2)加入卡络磺钠，搅拌；
3)加入剩余的水，过滤，得到卡络磺钠注射剂。
优选的，过滤用的滤芯材质为聚醚砜、聚四氟乙烯、丙烯酸共聚物一种或多种。
优选的，所述过滤用的滤芯规格为0.22-0.45μm。
优选的，所述水的温度为25-40℃。
优选的，过滤采用非终端灭菌方式进行除菌过滤。
优选的，过滤后进行灌装，灌装采用不充氮的方式进行。
本发明的有益效果是，本发明的卡络磺钠注射剂，稳定性好，辅料少，不良反应少，可以有效的解决卡络磺钠注射剂溶解性和稳定性差的问题，其在高温下产生的杂质含量低，工艺简单，利于放大生产。
本发明加入甘氨酸，其本身就有稳定剂的作用，甘氨酸和盐酸组合成为缓冲离子对，起到缓冲溶液的作用，更好的稳定卡络磺钠。
具体实施方式
实施例1
处方：卡络磺钠100g，甘氨酸8g，注射用水加至20L。
制备工艺：
1)将处方量的甘氨酸溶于90％注射用水(25℃)中，用盐酸调pH 5.5，搅拌5min；
2)待步骤1)混合均匀后加入卡络磺钠原料，搅拌15min。
3)加入剩余的注射用水定容，之后开启循环过滤系统，进行一级0.45um、两级0.22um过滤，滤芯材质为聚醚砜。
4)灌封。
5)采用非终端灭菌方式进行除菌过滤。
实施例2
处方：卡络磺钠100g，甘氨酸12g，注射用水加至20L。
制备工艺：
1)将处方量的甘氨酸溶于90％注射用水(40℃)中，用盐酸调pH 6.5，搅拌3min；
2)待步骤1)混合均匀后加入卡络磺钠原料，搅拌5min。
3)加入剩余的注射用水定容，之后开启循环过滤系统，进行一级0.45um、两级0.22um过滤，滤芯材质为聚醚砜。
4)灌封。
5)采用非终端灭菌方式进行除菌过滤。
实施例3
处方：卡络磺钠100g，甘氨酸5g，注射用水加至20L。
制备工艺：
1)将处方量的甘氨酸溶于90％注射用水(30℃)中，用盐酸调pH 6.0，搅拌4min；
2)待步骤1)混合均匀后加入卡络磺钠原料，搅拌10min。
3)加入剩余的注射用水定容，之后开启循环过滤系统，进行一级0.45um、两级0.22um过滤，滤芯材质为聚醚砜。
4)灌封。
5)采用非终端灭菌方式进行除菌过滤。
试验例1
考察条件：高温60℃，存放30天，以性状、含量、有关物质为指标筛选甘氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、氯化钠、山梨醇、丙二醇辅料对卡络磺钠注射液的质量影响。
制备工艺除辅料分别为甘氨酸、加硫氨酸、柠檬酸、氯化钠、山梨醇、丙二醇外，其他同实施例1，结果见表1。
结果：对比0天和30天，处方中加入甘氨酸，其性状、含量、有关物质变化最小。
表1不同辅料得到的卡络磺钠注射剂在高温下的杂质含量表
Figure BDA0003189378480000031
试验例2
考察条件：高温60℃，存放30天，以性状、含量、有关物质为指标考察不同pH对卡络磺钠注射液的质量影响。
除pH不同外，制备工艺同实施例1，结果见表2。
结果：对比0天和30天，pH处于5.5-6.5范围，性状、含量、有关物质变化最小。
表2不同pH值对卡络磺钠注射剂杂质含量的影响
Figure BDA0003189378480000032
Figure BDA0003189378480000041
试验例3
考察条件：高温60℃，存放30天，以性状、含量、有关物质为指标考察灌封充氮(残氧量控制在3％以下)与不充氮对卡络磺钠注射液的质量影响。
配制方法同实施例1，结果见表3。
结果：对比0天和30天，不充氮工艺性状、含量、有关物质变化最小。
表3是否充氮对卡络磺钠注射剂杂质含量的影响
Figure BDA0003189378480000042
试验例4
考察条件：以性状、含量、有关物质、无菌为指标考察121℃灭菌12min，115℃灭菌30min及除菌过滤对卡络磺钠注射液的质量影响。
配制方法同实施例1，结果见表4。
结果：对比灭菌前，除菌过滤工艺，其性状、含量、有关物质、无菌结果均最优。
表4灭菌方式对卡络磺钠注射剂杂质含量的影响
工艺 性状 含量％ 有关物质(总杂％) 无菌
灭菌前 橙黄色澄明液体 100.2 0.09 --
除菌过滤 橙黄色澄明液体 99.9 0.10 符合规定
121℃灭菌12min 橙黄色澄明液体 97.6 2.71 符合规定
115℃灭菌30min 橙黄色澄明液体 98.2 2.05 符合规定
试验例5
原料溶解试验
在20℃、40℃条件下，观察卡络磺钠原料溶解情况及测定含量，结果见表5。
结果表明：在20℃条件下，5.0mg/ml、10.0mg/ml制剂浓度的原料均能完全溶解，说明不需要添加助溶剂。
表5温度对卡络磺钠注射剂溶解性能的影响
Figure BDA0003189378480000043
Figure BDA0003189378480000051
为了考察本发明的卡络磺钠注射剂和原研药注射剂等其他产品的性能差异，本申请做了4个对比例。考察条件为：高温60℃，存放30天(带包装)，以性状、含量、有关物质为指标考察对卡络磺钠注射液的质量影响。
对比例1
组方为：卡络磺钠0.426％，甘氨酸3.551％，葡萄糖25％，注射用水71.023％(重量份)，采用本申请的实施例1的方法制备得到卡络磺钠注射剂，即步骤1)为将处方量的甘氨酸和葡萄糖溶于90％注射用水(25℃)中，用盐酸调pH 5.5，搅拌5min，其他步骤同实施例1。
对比例2
组方为：卡络磺钠8g，氯化钠90g，亚硫酸氢钠10g，依地酸二钠1g，氢氧化钠适量，注射用水10L，采用本申请的实施例1的方法制备得到卡络磺钠注射剂，即步骤1)为将处方量的氯化钠、亚硫酸氢钠、依地酸二钠溶于90％注射用水(25℃)中，用氢氧化钠调pH 5.5，搅拌5min，其他步骤同实施例1。
对比例3
原研制剂卡络磺钠注射液(批号D086，厂家：田边三菱制药株式会社(ニプロESファーマ株式会社))。
组方为：卡络磺钠25mg，亚硫酸氢钠0.35mg，柠檬酸2.25mg，D-山梨醇150mg，丙二醇150mg，无水磷酸氢二钠4.0mg，注射用水加至5ml。
对比例4
卡络磺钠水溶液：将卡络磺钠25mg加水溶解，其他方法同实施例1(不加辅料)。
对实施例1、对比例1-4的物质进行稳定性检测，得到表6的数据。
表6不同卡络磺钠注射剂的稳定性试验
Figure BDA0003189378480000052
结果：对比例1-4在高温60℃，存放30天(带包装)条件下，含量下降明显，有关物质均显著增加＞3％，且对比例1、2、4性状发生明显变化，而本发明实施例1性状、含量、有关物质都比较稳定，说明本发明稳定性好。
有关物质检测方法为
色谱条件：色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18柱，150mm×4.6mm，5μm，柱温：40℃，流速：1.0ml/min，检测波长：230nm，进样量：10ul，流动相：A为0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH至3.0)，流动相B：甲醇，按下表7进行线性梯度洗脱；
表7洗脱梯度表
Figure BDA0003189378480000061
方法学考察
对卡络磺钠注射液有关物质方法学进行验证，结果如表8所示。
验证结果表明，该方法专属性好，准确度高，稳定，可行，可以用于卡络磺钠注射液有关物质的检测。
表8卡络磺钠注射液有关物质方法学验证结果
Figure BDA0003189378480000062
Figure BDA0003189378480000071
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种卡络磺钠注射剂，其特征是，由如下组分组成:卡络磺钠、甘氨酸、盐酸和水，所述甘氨酸的重量为卡络磺钠重量的5-15%，pH值为5-6.5，卡络磺钠的浓度为5-10g/L；
卡络磺钠注射剂的制备方法的步骤为，
1）将甘氨酸溶于部分水中，用盐酸调pH值至5.0-6.5，搅拌，混合均匀；
2）加入卡络磺钠，搅拌；
3）加入剩余的水，过滤，过滤后进行灌装，灌装采用不充氮的方式进行，过滤采用非终端灭菌方式进行除菌过滤，得到卡络磺钠注射剂。
2.如权利要求1所述的卡络磺钠注射剂，其特征是，所述甘氨酸的重量为卡络磺钠重量的8%。
3.如权利要求1所述的卡络磺钠注射剂，其特征是，卡络磺钠的浓度为5g/L。
4.如权利要求1所述的卡络磺钠注射剂，其特征是，过滤用的滤芯材质为聚醚砜、聚四氟乙烯、丙烯酸共聚物一种或多种。
5.如权利要求4所述的卡络磺钠注射剂，其特征是，所述过滤用的滤芯规格为0.22-0.45μm。
6.如权利要求1所述的卡络磺钠注射剂，其特征是，所述水的温度为25-40℃。
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