CN113398065A - 一种间苯三酚注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种间苯三酚注射液的制备方法，包括以下步骤：将间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5‑三甲氧基苯溶解于充氮气除氧后的溶剂中得混合溶液，加入pH调节剂调节所述混合溶液pH，将混合溶液进行除菌过滤，即得所述间苯三酚注射液。本发明方案制备间苯三酚注射液的工艺简单，适用于批量及工业化生产，通过本发明方法制备的间苯三酚注射液杂质数量极少，功效与原研产品一致，产品稳定性良好，质量可控。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种间苯三酚注射液的制备方法。
背景技术
间苯三酚二水合物(Phloroglucinol dihydrate)，化学名为1,3,5-三羟基苯二水合物，作为一种高度特异性缓解痉挛和疼痛的药物，临床上已经广泛应用于妇科、泌尿科以及肠胃科领域，以治疗机体功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。它能直接作用于人体的胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，通过抑制其收缩，从而达到解除痉挛、缓解疼痛的疗效，属于亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，相比于乙酰胆碱受体阻滞剂，如阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等，其最大特点为不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样不良反应，也不会引起低血压、心律失常、心率加快等症状，对心血管功能无明显影响。此外，根据动物药理试验显示，它只作用于痉挛的平滑肌，对机体正常的平滑肌影响极小。因此，间苯三酚二水合物在用药安全性、耐受性及药物不良反应方面，均优于其他解痉药，具备明显的临床优势。1,3,5-三甲氧基苯(1,3,5-Trimethoxybenzene)，是一种白色结晶粉末，不溶于水，熔点为50～53℃，其具有与间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，可直接作用于痉挛的平滑肌。在间苯三酚注射液处方组成中，间苯三酚二水合物与1,3,5-三甲氧基苯处方比例为1000：1，微量的1,3,5-三甲氧基苯通过协同效应加强间苯三酚特异性的解痉镇痛作用疗效。
与间苯三酚相关的药品，目前国内外已开发上市的剂型有5类，分别为注射液、口服冻干片、冻干粉针剂、片剂、栓剂。其中，间苯三酚注射液的原研为法国LaboratoireL.Lafon生产，商品名为SPASFON(斯帕丰)，规格为4mL：40mg，现被TEVASANTE收购。我国曾于2001年批准原研进口，但目前批准文号已失效，本品仍属于境外上市但境内未上市原研药品的药品。目前国内上市的仿制药，处方组成均与原研不同，增加了其他抗氧剂。间苯三酚含有三个酚羟基官能团而导致其易被氧化、对光敏感，若药液中溶解氧含量及灌装后安瓿顶空氧分压水平较高，会出现质量不稳定的风险，表现为长期存放过程中易析出结晶、易降解变色。相关技术采用充二氧化碳除氧或添加稳定剂，避免间苯三酚降解。但上述技术制备出的样品杂质水平较高，原研
充二氧化碳，会导致2,4,6-三羟基苯甲酸杂质的产生，水平约为0.2％，总杂约为0.39～0.66％；而加入稳定性亚硫酸氢钠等产品，检测最大单杂为1.79％，总杂达到5.24％，远远高于原研产品。2,4,6-三羟基苯甲酸，非间苯三酚体内代谢产物，属降解杂质，根据类似结构没食子酸的毒理学数据推算该杂质的PDE为0.0476mg/天，原研
该杂质水平为0.2％。
由于1,3,5-三甲氧基苯不溶于水，1,3,5-三甲氧基苯在室温水中的饱和溶解度约0.38mg/mL，溶解时间达到24h。在注射剂生产过程中，存在溶解不完全的风险，导致产品中1,3,5-三甲氧基苯含量低于10μg/mL，针对此问题，相关技术中制备间苯三酚注射液采用适量乙醇预溶解1,3,5-三甲氧基苯，以保证1,3,5-三甲氧基苯在制剂中的含量。依据HelloDOKTOR关于
与酒精的相互作用，说明酒精可能会与药物相互作用，改变药物的作用方式，或增加严重副作用的风险。该方法制剂产品中存在有机溶剂残留，需开发方法监测产品中乙醇残留，以及临床上乙醇与本品使用可能存在安全性风险都是该方法存在的潜在问题。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种间苯三酚注射液的制备方法，通过本发明方法制备的间苯三酚注射液，能够有效避免有机溶剂残留，稳定性良好，杂质含量低，加速试验后仍未检测到毒性杂质。
根据本发明的一个方面，提出了一种间苯三酚注射液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5-三甲氧基苯溶解于充氮气除氧后的溶剂中得混合溶液，加入pH调节剂调节所述混合溶液pH；
S2、将步骤S1所得的混合溶液进行除菌过滤，即得间苯三酚注射液。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中，溶剂为注射用水。
在本发明的一些实施方式中，上述注射用水的温度为55℃～80℃，优选为65℃。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中，间苯三酚二水合物、1,3,5-三甲氧基苯、氯化钠的重量比为1000：1：(600～800)，优选为1000：1：(700～800)。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中，间苯三酚二水合物、1,3,5-三甲氧基苯、氯化钠的重量比为1000：1：700。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中，pH调节剂为盐酸、乳酸、一水合柠檬酸中的一种。
在本发明的一些实施方式中，pH调节剂为盐酸。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中混合溶液的pH为3.5～5.0。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中混合溶液的pH为3.7～4.2。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S2中除菌过滤温度为10-35℃。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S2中除菌过滤温度为室温。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S2中的除菌过滤选用0.45μm或0.22μm的滤膜。
在本发明的一些实施方式中，上述滤膜的材质选用聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚四氟乙烯材质中的一种。
在本发明的一些实施方式中，上述的滤膜的材质选用聚醚砜材质。
在本发明的一些实施方式中，所述间苯三酚注射液的制备步骤还包括蒸汽灭菌步骤，所述蒸汽灭菌步骤包括将制备的间苯三酚注射液115～125℃蒸汽灭菌7-25min。
在本发明的一些实施方式中，所述蒸汽灭菌步骤包括将制备的间苯三酚注射液121℃蒸汽灭菌15min。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法需在充氮保护的条件下进行。
根据本发明的另一个方面，还提出了一种根据上述方法制备得到的间苯三酚注射液。
根据本发明的实施方式的间苯三酚注射液的制备方法，至少具有以下有益效果：本发明方案制备间苯三酚注射液的工艺简单，适用于批量及工业化生产，通过本发明方案制备的间苯三酚注射液杂质含量极少，可以避免有机溶剂残留，功效与原研产品一致，质量可控，稳定性良好，加速试验后仍未检测到毒性杂质。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明测试例中的实施例1和对比例1制备的间苯三酚注射液以及原研产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
本实施例制备了一种间苯三酚注射液，具体过程为：
(1)注射用水充氮除氧至水中溶解氧(DO值)＜1.0mg/L，将上述注射用水加热至65℃；
(2)称取间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5-三甲氧基苯溶解于步骤(1)中的注射用水，间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5-三甲氧基苯和注射用水的添加量如表1所示，加入240μL1mol/L盐酸溶液调节溶液pH值为3.7～3.9，定容至处方总重；
(3)将上述溶液搅拌均匀降至室温后，采用0.22μm的聚醚砜滤膜进行除菌过滤；
(4)按装量4mL/支灌装于安瓿；
(5)终端湿热121℃灭菌15min，即得间苯三酚注射液。
间苯三酚注射液的制备过程均在充氮除氧环境下，环境顶空氧控制在1.0％以下。
表1处方组成及用量
实施例2
本实施例制备了一种间苯三酚注射液，与实施例1的区别仅在于，为了进行工业化生产，放大批量至1250支/批，进行了3批试验确认批样品的稳定性以及影响因素，具体用量如表2所示。
表2处方组成及用量
对比例1
本对比例与实施例2的不同之处在于，仅更改除氧工艺，采用二氧化碳作为保护气体，不加入pH调节剂，持续充入CO2使灭菌前溶液pH维持至3.8。
试验例
1、产品质量检测
将实施例1、实施例2制备的3批样品与原研和市售品进行产品质量检测。
检测结果如表3所示，从表中可以看出，本申请方案制备的间苯三酚注射液产品性能稳定，其质量均合格，与原研
质量相当，表明处方工艺的重现性与稳健性良好，不包含2,4,6-三羟基苯甲酸杂质，未知单杂的含量极少，总杂质的含量相较原研和市售商品明显降低。
表3实施例1、实施例2三批样品与原研和市售品的质量比较
*市售品为南京恒生制药有限公司间苯三酚注射液，批号为30191007。
2、加速试验
本试验例测试了在冻融循环12天、冷藏(2～8℃)30天、高温60℃30天和光照4500lx30天，实施例2制备的间苯三酚注射液和原研产品的稳定性。
表4实施例2A1批次产品稳定性考察
表5原研产品稳定性检测
注：*2,4,6-三羟基苯甲酸杂质以杂质外标法计算。
从表4和表5的数据可以看出，本发明方案制备得到的间苯三酚注射液相较原研产品的稳定性更好，在高温60℃处理30天和光照4500lx 30天的条件下，本产品的性质基本未发生改变，有关物质无显著增长趋势，其他各项指标无变化，溶液颜色为保持几乎无色澄清。而原研产品在高温60℃处理30天是溶液变为黄色澄清，光照4500lx处理30天的条件下，溶液由无色澄清变为红棕色澄清，同时杂质含量有明显的增加。
3、注射用水温度的选择
间苯三酚注射液的制备方法与实施例1相同，不同之处仅在于注射用水温度分别调整为45℃、55℃和80℃，样品含量、溶液的颜色及澄清度、有关物质如表6所示，从表中可以看出，当温度在1,3,5-三甲氧基苯熔点以上，55℃和80℃时的产品质量与上述65℃时相当，当温度降到熔点以下如45℃时，三甲氧基苯无法溶解完全。
表6不同溶液温度制备的产品性质比较
4、除氧工艺的选择
测试实施例1和对比例1制备的间苯三酚注射液在高温60℃30天和光照4500lx 30天以及加速一个月处理后样品的性质。
表7对比例1样品考察结果
备注：*2,4,6-三羟基苯甲酸杂质使用自身对照法计算，经线性考察得出校正因子0.08修订后。
实验结果如表3和表7所示，从表3中可以看出，实施例1制备得到的间苯三酚注射液相较原研产品的稳定性更好，在高温60℃处理30天和光照4500lx 30天的条件下，本产品的性质基本未发生改变，有关物质无显著增长趋势，其他各项指标无变化，从表7中可以看出，对比例1制备的间苯三酚注射液明显出现不耐高温的现象，在高温60℃处理30天后，溶液由无色澄清变为黄色澄清，pH值明显升高，总杂质含量相较无处理的小组升高6倍。
5、杂质测定
对实施例2和对比例1制备的间苯三酚注射液以及原研产品进行测定，采用高效液相色谱法进行检测。高效液相色谱仪采用Agilent 1260ll，色谱测试方法如表8和表9所示：
表8
表9
实验结果如图1所示，从图中可以看出，对比自研品两种除氧工艺(N2与CO2)即实施例2和对比例1所得样品与原研
的杂质谱图，表明填充CO2阻隔氧气的样品杂质谱图与原研
相近，而充氮样品未知杂质个数明显少于原研
且无2,4,6-三羟基苯甲酸杂质，杂质水平小于0.1％。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (9)
1.一种间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将间苯三酚二水合物、氯化钠、1,3,5-三甲氧基苯溶解于充氮气除氧后的溶剂中得混合溶液，加入pH调节剂调节所述混合溶液pH；
S2、将步骤S1所得混合溶液进行除菌过滤，即得所述间苯三酚注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为注射用水。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述注射用水的温度为55℃～80℃，优选为65℃。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，间苯三酚二水合物、1,3,5-三甲氧基苯和氯化钠的重量比为1000：1：(600～800)，优选为1000：1：(700～800)，更优选为1000：1：700。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述pH调节剂为盐酸、乳酸、一水合柠檬酸中的一种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述pH为3.5～5.0，优选为3.7～4.2。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述除菌过滤温度为10-35℃，优选为室温。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述除菌过滤选用0.45μm或0.22μm的滤膜。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法需在充氮保护的条件下进行。
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