CN111840259A - 一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法 - Google Patents

一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法，涉及药物制剂领域，该注射液包括：间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠和L‑半胱氨酸。通过以下步骤进行制备：(1)将注射用水加热后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；(2)降温后，充入二氧化碳，加入间苯三酚、氯化钠和L‑半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；(3)将溶液除菌过滤后，水浴灭菌。最终得到的注射液杂质数量较少，且功效与原研产品一致，同时解决了三甲基间苯三酚极难溶以及三甲基间苯三酚由于制剂过程中吸附而导致含量不合格的问题。

Description

一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法。
背景技术
间苯三酚是一种非阿托品、非罂粟碱类的纯平滑肌解痉药，能直接作用于痉挛的平滑肌发挥作用，对正常平滑肌影响较小。间苯三酚最早由法国Laboratoires L.Lafon公司开发，并于20世纪90年代陆续上市间苯三酚口服冻干片、注射剂、栓剂和包衣片剂，商品名为Spasfon。其中注射液剂型国内已有多家仿制品种，但药品质量与原研产品都存在或多或少的差异，如处方组成不一致，杂质数量较多等。经过分析，原研Spasfon注射液是一种含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的复方注射剂，三甲基间苯三酚，化学名称为1,3,5-三甲氧基苯，可由间苯三酚的三个酚羟基被甲基化得到，其具有和间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但作用持续时间约为间苯三酚的六倍。
间苯三酚在水溶液中易被氧化而产生降解杂质，而三甲基间苯三酚则是一种极微溶于水且用量微小易被生产组件吸附的物质，综合这两个特点，使得间苯三酚注射液的制剂工艺具有一定的难度。彭文达等人(彭文达，李健和，李银波等，间苯三酚注射液的研制，中国药物与临床，2007.7卷4期：315)使用60-80℃的注射用水溶解间苯三酚、三甲基间苯三酚和氯化钠。该方法比较常规，但由于间苯三酚水溶液不稳定，尤其是在高温且不对工艺过程中氧气进行控制的条件下，很容易产生降解杂质而导致产品质量不合格。方文、胡俊等人在专利“一种间苯三酚注射液的制备方法”(申请号201010196778.6)中使用焦亚硫酸钠作为抗氧剂，并使用乙醇溶液或者乙醇水溶液作为助溶剂来溶解三甲基间苯三酚，后续在10～35℃范围内进行除菌过滤。该方法具有一定程度的新颖性，但处方中加入了过多种类的辅料，并且产品中有大约千分之二的乙醇残留，因此既不符合现行的技术要求，也增加了临床使用的风险。
针对间苯三酚和三甲基间苯三酚注射液产品品质低以及乙醇残留等问题，应寻找一种间苯三酚和三甲基间苯三酚注射液及其制备方法，进而制备得到一种杂质含量较少、品质较高的注射液。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液及其制备方法，通过配方组分、含量以及制备方法的优化，得到了到一种杂质含量较少、品质较高的注射液。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，包括：间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸。
进一步地，所述注射液按重量份数计，包括：间苯三酚0.1-10份、三甲基间苯三酚0.0001-0.01份、氯化钠0.06-7份和L-半胱氨酸0.0001-0.02份。
优选地，所述注射液按重量份数计，包括：间苯三酚0.5-5份、三甲基间苯三酚0.0005-0.005份、氯化钠0.3-3.5份，L-半胱氨酸0.002-0.1份。
更进一步优选地，所述注射液按重量份数计，包括：间苯三酚1份、三甲基间苯三酚0.001份、氯化钠2份，L-半胱氨酸0.08份。
进一步地，所述间苯三酚和L-半胱氨酸的重量比为0.1-10:0.0001-0.02，优选为1:0.008。
本发明还提供了上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温后，充入二氧化碳，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液除菌过滤后，密封并水浴灭菌。
进一步地，步骤(1)中所述加热的温度为53-59℃。优选为55-59℃，更进一步优选为55℃。
进一步地，步骤(2)中所述降温的温度为25-30℃。
进一步地，步骤(2)中所述充入二氧化碳的时间为20-60min，二氧化碳的流量为15-35L/min。
优选地，步骤(2)中所述充入二氧化碳的时间为30min，二氧化碳的流量为30L/min。
进一步地，步骤(3)中所述除菌过滤使用微孔滤芯。优选地，所述除菌过滤使用一个0.45μm及一个0.22μm的微孔滤芯。进一步地，所述微孔滤芯为PVDF微孔滤芯。
进一步地，步骤(3)中所述水浴灭菌的条件为121℃灭菌8-18min。
优选地，步骤(3)中所述水浴灭菌的条件为121℃灭菌15min。
进一步地，所述注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
本发明所取得的技术效果是：
1.本发明的产品杂质数量较少，且功效与原研产品一致；
2.本发明解决了三甲基间苯三酚极难溶问题，同时解决了三甲基间苯三酚由于制剂过程中吸附而导致含量不合格的问题；
3.本发明中滤芯材料以及输药线材质的选择相比于其它种类的滤芯材料或输药线更优，极大程度地保证了注射液中间苯三酚及三甲基间苯三酚的含量，在一定程度上减少了有关物质的含量。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚0.1份、三甲基间苯三酚0.0001份、氯化钠0.06份和L-半胱氨酸0.0001份。
上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至53℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至25℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为20min，二氧化碳的流量为35L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌8min。
另外，注射用水的加入量需满足注射液中间苯三酚的含量为10mg/mL，三甲基间苯三酚的含量为10μg/mL，注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
实施例2
一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚10份、三甲基间苯三酚0.01份、氯化钠7份和L-半胱氨酸0.02份。
上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至59℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至30℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为60min，二氧化碳的流量为15L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌18min。
另外，注射用水的加入量需满足注射液中间苯三酚的含量为10mg/mL，三甲基间苯三酚的含量为10μg/mL，注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
实施例3
一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚1份、三甲基间苯三酚0.001份、氯化钠2份，L-半胱氨酸0.08份。
上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至55℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至28℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为30min，二氧化碳的流量为25L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌15min。
另外，注射用水的加入量需满足注射液中间苯三酚的含量为10mg/mL，三甲基间苯三酚的含量为10μg/mL，注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
实施例4
一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚0.5份、三甲基间苯三酚0.0005份、氯化钠0.3份，L-半胱氨酸0.002份。
上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至55℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至25℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为20min，二氧化碳的流量为35L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌8min。
另外，注射用水的加入量需满足注射液中间苯三酚的含量为10mg/mL，三甲基间苯三酚的含量为10μg/mL，注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
实施例5
一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚5份、三甲基间苯三酚0.005份、氯化钠3.5份，L-半胱氨酸0.1份。
上述的注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将注射用水加热至59℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至30℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为60min，二氧化碳的流量为15L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌18min。
另外，注射用水的加入量需满足注射液中间苯三酚的含量为10mg/mL，三甲基间苯三酚的含量为10μg/mL，注射液的制备过程中使用PTFE材质管线。
对比例1
与实施例3的区别仅在于，注射液，按重量份数计，包括：间苯三酚1份、三甲基间苯三酚0.001份、氯化钠0.04份和L-半胱氨酸0.04份。
对比例2
与实施例3的区别仅在于，间苯三酚与L-半胱氨酸的重量比为1:0.3(间苯三酚的含量不变)。
对比例3
与实施例3的区别仅在于，不加入L-半胱氨酸。
对比例4
与实施例3的区别仅在于，除菌过滤使用的滤芯为PES滤芯。
对比例5
与实施例3的区别仅在于，输药管线材质为硫化铂金硅胶管。
对比例6
与实施例3的区别仅在于，制备方法为：(1)将注射用水加热至50℃后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温至28℃后，充入二氧化碳，其中，充入二氧化碳的时间为65min，二氧化碳的流量为10L/min，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液使用一个0.45μm及一个0.22μm的PVDF微孔滤芯除菌过滤后，密封并水浴灭菌，其中，水浴灭菌的条件为121℃灭菌20min。
检测本发明实施例1-5及对比例1-6中注射液中间苯三酚、三甲基间苯三酚以及有关物质(生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等，是反应纯度的直接指标)的含量(间苯三酚含量以10mg/mL为100％计，三甲基间苯三酚含量以10μg/mL为100％计)，同时观察其性状，将结果统计至表1。
表1
Figure BDA0002641632760000071
由表1可知，本发明中注射液的间苯三酚、三甲基间苯三酚含量在95-105％范围内，有关物质的含量较低，在1％以下，药液无色澄明，满足药品的要求。对比例1-2与实施例3相比，间苯三酚等的含量相对略低，同时杂质含量也相对较高，可见，注射液各个原料之间平衡关系的重要性，一旦各个物质之间的平衡被打破，将或多或少影响到产品的最终质量。对比例3中的有关物质含量明显高于实施例3，药液呈现轻微浑浊，可见L-半胱氨酸的加入使得体系内的有关物质含量得以降低。通过实施例3与对比例4比较可证明滤芯材质吸附的差异，通过实施例3与对比例5比较可证明输药管线材质对三甲基间苯三酚含量的显著影响。对比例5与实施例3之间的差异，可见制备方法的各项参数同样会影响到间苯三酚、三甲基间苯三酚的含量以及有关物质的含量。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种间苯三酚和三甲基间苯三酚的注射液，其特征在于：包括：间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于：所述注射液按重量份数计，包括：间苯三酚0.1-10份、三甲基间苯三酚0.0001-0.01份、氯化钠0.06-7份和L-半胱氨酸0.0001-0.02份。
3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于：所述注射液按重量份数计，包括：间苯三酚0.5-5份、三甲基间苯三酚0.0005-0.005份、氯化钠0.3-3.5份，L-半胱氨酸0.002-0.1份。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于：所述间苯三酚和L-半胱氨酸的重量比为0.1-10:0.0001-0.02。
5.如权利要求1-4任一项所述的注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将注射用水加热后加入三甲基间苯三酚，搅拌分散均匀；
(2)降温后，充入二氧化碳，加入间苯三酚、氯化钠和L-半胱氨酸，搅拌至溶液澄清；
(3)将溶液除菌过滤后，密封并水浴灭菌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述加热的温度为53-59℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述降温的温度为25-30℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述充入二氧化碳的时间为20-60min，二氧化碳的流量为15-35L/min。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述除菌过滤使用微孔滤芯。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述水浴灭菌的条件为121℃灭菌8-18min。
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