CN113069411B - 一种己酮可可碱注射液及其制备方法 - Google Patents

一种己酮可可碱注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种己酮可可碱注射液及其制备方法。其制备方法为：将处方量的渗透压调节剂加入配制总体积量40‑60％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH至6.5‑7.5，然后加入处方量的己酮可可碱，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，调节pH至6.5‑7.5，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得己酮可可碱注射液。与现有技术相比，本发明实现了在不加入稳定剂的情况下保证产品质量稳定性的目的，处方更加简单，在加速6个月试验过程中，总杂含量≤0.05％，杂质含量基本不增加，pH值稳定，溶液颜色始终为无色澄明溶液，同时还降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。

Description

一种己酮可可碱注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种己酮可可碱注射液及其制备方法。
背景技术
己酮可可碱，化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子式C13H18N4O3，是一种甲基黄嘌呤衍生物，是在从可可否豆中提取的可可豆碱上引入己酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒，微臭、微苦，在三氯甲烷中易溶，在水中或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。己酮可可碱可降低血液粘稠度，从而改善血液流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供，还可通过抑制磷酸二酯酶升高细胞内三磷酸腺苷含量，从而改善红细胞的变形能力，除此之外，还具有降低纤维蛋白原，抑制红细胞及血小板的聚集。
但是，现有己酮可可碱注射液处方组成为己酮可可碱、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水，在长期放置过程中会出现杂质增加，注射液pH变化较大的问题。为了提高己酮可可碱注射液的稳定性，一般需要加入稳定剂，如加入牛磺酸和维生素B6作为稳定剂，或不饱和脂肪酸等作为稳定剂，处方较为复杂。稳定剂的加入会增加患者用药安全性的风险，也会增加工艺步骤，增加生产成本。因此，研发一种处方简单且稳定性高的己酮可可碱注射液，对提高患者的用药安全及降低生产成本具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有的己酮可可碱注射液存在的长期存储过程杂质增多、pH值变化较大以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种己酮可可碱注射液及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种己酮可可碱注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将处方量的渗透压调节剂加入配制总体积量40-60％的注射用水中，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，然后加入处方量的己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，向所述己酮可可碱药液中补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得己酮可可碱注射液。
相对于现有技术，本发明提供的己酮可可碱注射液的制备方法，通过先调节体系的pH至6.5-7.5后再加入己酮可可碱，且加入己酮可可碱后再次调整体系pH为6.5-7.5的工艺，显著提高了己酮可可碱在溶液中的稳定性，并配合将药液经孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，减少了制备过程中引入的工艺杂质，同时，还进一步提高了己酮可可碱注射液产品质量的稳定性，显著降低了存储过程中杂质含量的增加，使长期存储过程中注射液pH稳定在6.5-7.5。本发明通过严格控制制备工艺及参数，实现了在己酮可可碱注射液中不加入除氯化钠之外其他辅料且产品长期稳定性良好的目的，避免了辅料对注射液造成的不利影响，也避免了辅料带来的用药安全问题，同时本发明采用终端灭菌的方法，在制备过程中不采用活性炭，大大提高了产品临床用药的安全性，降低了生产成本，具有广阔的应用前景。
优选的，所述多级聚醚砜滤芯过滤为三级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为1.0μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第三级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。
本发明采用特定孔径的多级聚醚砜滤芯依次过滤，不但能够保证产品细菌、内毒素含量合格，减少工艺杂质的引入，同时，还能进一步提高产品的质量稳定性，降低产品在长期存储过程中的杂质含量的增加，并维持产品pH稳定，且在生产过程中不采用活性炭，降低了对生产洁净区的污染，减轻了环保压力，也降低了活性炭可能引入的杂质和不溶性微粒，有利于进一步提高产品质量的有效性、安全性和稳定性。
优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选的，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
进一步优选的，所述氢氧化钠溶液或盐酸溶液的浓度均为0.1mol/L。
优选的，所述灌装采用聚丙烯安瓿进行灌装。
本发明中己酮可可碱注射液采用聚丙烯安瓿瓶，可以减少不溶性微粒的引入，降低微生物对注射液造成的污染，且开启方便，不易破碎，有利于产品运输保存。
优选的，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌12-15min。
本发明采用终端灭菌工艺，大大提高了产品的无菌水平和灭菌效率。
优选的，步骤a和步骤b中，所述注射用水的温度为65-75℃。
本发明还提供一种己酮可可碱注射液，由上述任一项所述的己酮可可碱注射液的制备方法制备得到。
优选的，所述己酮可可碱注射液由己酮可可碱、氯化钠、pH调节剂和注射用水组成，其中每5mL注射液中含有己酮可可碱95-105mg，氯化钠33.25-36.75mg，注射液的pH为6.5-7.5。
进一步优选的，所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
本发明提供的己酮可可碱注射液，以己酮可可碱为主药，以氯化钠为等渗剂，在不引入任何稳定剂等辅料的前提下，显著提高了己酮可可碱注射液的稳定性，加速6个月试验过程中，总杂含量≤0.05％，杂质含量基本不增加，pH值稳定，溶液颜色始终为无色澄明溶液。与现有技术相比，本发明实现了在不加入稳定剂的情况下保证产品质量稳定性的目的，处方更加简单，降低了患者使用时可能产生的不良反应，同时还降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000041
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取70℃注射用水500mL，加入氯化钠，搅拌溶解，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加入己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，然后加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0后，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装聚丙烯安瓿，121℃恒温灭菌12min，得所述己酮可可碱注射液。
实施例2
本实施例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000042
Figure BDA0003005940310000051
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取65℃注射用水600mL，加入氯化钠，搅拌溶解，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.5，加入己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，然后加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至6.6后，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装聚丙烯安瓿，121℃恒温灭菌15min，得所述己酮可可碱注射液。
实施例3
本实施例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000052
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取75℃注射用水400mL，加入氯化钠，搅拌溶解，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，加入己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，然后加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.3后，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装聚丙烯安瓿，121℃恒温灭菌12min，得所述己酮可可碱注射液。
对比例1
本对比例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000053
Figure BDA0003005940310000061
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取70℃注射用水500mL，依次加入磷酸二氢钠、依地酸二钠和己酮可可碱，搅拌溶解后，加入2％磷酸氢二钠溶液调节pH至5.0，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装玻璃安瓿，121℃恒温灭菌12min，得所述己酮可可碱注射液。
对比例2
本对比例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000062
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取70℃注射用水500mL，加入氯化钠和己酮可可碱，搅拌溶解，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，然后加入0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0后，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装聚丙烯安瓿，121℃恒温灭菌12min，得所述己酮可可碱注射液。
对比例3
本实施例提供一种己酮可可碱注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0003005940310000063
Figure BDA0003005940310000071
上述己酮可可碱注射液的制备方法如下：
步骤a，取70℃注射用水500mL，加入氯化钠，搅拌溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.5，加入己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，补加剩余的注射用水至1L，然后加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至5.5后，依次通过孔径为1.0μm、0.45μm和0.2μm的聚醚砜滤芯过滤，灌装聚丙烯安瓿，121℃恒温灭菌12min，得所述己酮可可碱注射液。
稳定性
参照药物稳定性指导原则，从实施例1-3以及对比例1-3制备的己酮可可碱注射液产品进行影响因素试验和加速试验考察。在温度60℃条件下分别进行0天、10天、30天的高温影响因素试验；在温度40℃±2℃、湿度25％±5％条件下分别进行1月、3月、6月的加速试验，结果如表1-2所示。
表1高温影响因素试验结果
Figure BDA0003005940310000072
Figure BDA0003005940310000081
表2加速试验结果
Figure BDA0003005940310000082
Figure BDA0003005940310000091
Figure BDA0003005940310000101
由上述试验数据可以看出，与对比例1-3相比，本发明实施例1-3制备的己酮可可碱注射液的稳定性更高，产品批次间性状、pH值、含量在高温影响因素试验以及加速6个月试验过程中基本不变，且有关物质含量低，杂质基本不增加，这证明本发明实施例制备的己酮可可碱注射液具有更好的稳定性和安全性，从而更有利于提高临床应用的安全性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种己酮可可碱注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将处方量的氯化钠加入配制总体积量40-60%的注射用水中，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH至6.8-7.5，然后加入处方量的己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；
步骤b，向所述己酮可可碱药液中补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至6.6-7.3，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，采用聚丙烯安瓿进行灌装，121℃恒温灭菌12-15min，得己酮可可碱注射液；
所述多级聚醚砜滤芯过滤为三级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为1.0μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第三级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm；
所述己酮可可碱注射液由己酮可可碱、氯化钠、pH调节剂和注射用水组成，其中每5mL注射液中含有己酮可可碱95-105mg，氯化钠33.25-36.75mg，注射液的pH为6.5-7.5；
所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
2.如权利要求1所述的己酮可可碱注射液的制备方法，其特征在于，步骤a和步骤b中，所述注射用水的温度为65-75℃。
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