CN114681399A - 一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及左乙拉西坦注射用浓溶液制备方法及应用，所述注射用浓溶液含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水。配制过程包含以下内容：每5mL注射液含有以下重量比的组分：左乙拉西坦500mg、三水醋酸钠8.2mg、氯化钠45mg和一定量的冰醋酸；先称取80％注射用水，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，采用10％醋酸溶液调节pH至5.0±1.0，补注射用水至处方量；经0.22微米微孔滤膜过滤，罐装、灭菌。配置过程简单，产品质量良好。

Description

一种左乙拉西坦组合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的涉及一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法及应用。
背景技术
左乙拉西坦，化学名(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C8H14N2O2，分子量170.21，为白色至类白色结晶性粉末；溶于水、易溶于氯仿和甲醇，可溶于乙醇，微溶于乙腈，几乎不溶于正己烷，其化学结构式如下：
Figure BSA0000229783950000011
左乙拉西坦是比利时UCB公司研发的一种新型抗癫痫药物，片剂于1999年经FDA批准在美国上市。注射剂于2006年3月在欧盟被批准上市，规格为500mg/5ml，商品名为Keppra；于2006年8月在美国上市，商品名为Keppra，规格为500mg/5ml；于2010年03月23日在中国上市，商品名为“开浦兰”，规格为5ml∶500mg；2014年7月在日本上市。截至2013年1月，注射剂已在40多个国家或地区获得批准。主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。左乙拉西坦注射用浓溶液适应症主要是用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的加用治疗。本品可在患者暂时无法应用口服制剂时替代给药。
左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，与其他抗癫痫药物的结构不同，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦的确切抗癫痫机制尚不明，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋性、抑制性神经递质系统不同。左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有药动学特性：生物利用度高、线性曲线低蛋白结合率无肝酶诱导作用。多种动物模型显示左乙拉西坦具有抗癫痫特性。
国内上市的左乙拉西坦注射用浓溶液(开浦兰)所含原辅料如下：每瓶(5ml)含有左乙拉西坦500mg，氯化钠45mg，醋酸钠三水合物8.2mg，冰醋酸适量，注射用水补充至5ml。在该处方中，左乙拉西坦为主药，氯化钠为渗透压调节剂，醋酸钠三水合物和冰醋酸构成酸碱缓冲体系，注射用水为溶剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能够稳定储存左乙拉西坦注射用浓溶液的包材。本发明人在研究过程中发现在使用特殊安瓿瓶灌封得到的左乙拉西坦注射用浓溶液，品质更高，且存储过程中更加稳定。
本发明提供了一种左乙拉西坦组合物，其特征在于：所述左乙拉西坦组合物中含有左乙拉西坦、三水醋酸钠、氯化钠、冰醋酸和注射用水。
优选的，所述组合物的pH值为5.5±0.3。
优选的，所述组合物中，每5000ml组合物中含有以下重量比的组分：500g左乙拉西坦，45g氯化钠，8.2g的三水醋酸钠，冰醋酸适量。其特征在于制备过程包括以下步骤：
1)称取25℃以下的注射用水约4000g；
2)加入处方量的三水醋酸钠和氯化钠，搅拌完全溶解；
3)加入处方量的左乙拉西坦，搅拌完全溶解；
4)采用现配的10％(v/v)的醋酸溶液调pH至5.5±0.3；
5)补加注射用水至5000ml；
6)经0.22微米PVDF微孔滤膜过滤；
7)采用改良的安瓿瓶进行灌封；
8)灭菌。
本发明的特征在于提供了一种镀膜安瓿瓶作为左乙拉西坦注射液的包材。本发明人在研究过程中分别考察了不同包材对左乙拉西坦注射液稳定性的影响，包括：低硼硅安瓿瓶、中硼硅安瓿瓶、高硼硅安瓿瓶、镀膜安瓿瓶、西林瓶、镀膜西林瓶。结果表明采用镀膜安瓿瓶样品较稳定且相对价格低廉，有利于生产中的成本控制。
具体实施方式：
为了更充分理解本发明，给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。
对比实施例1
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000021
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml低硼硅安瓿瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
对比实施例2
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000031
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml中硼硅安瓿瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
对比实施例3
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000032
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml高硼硅安瓿瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
对比实施例4
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000041
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml镀膜安瓿瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
对比实施例5
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000042
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml西林瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
对比实施例6
本实施例提供了一种左乙拉西坦组合物，处方组成如下：
Figure BSA0000229783950000051
上述组合物的制备工艺如下：
1)配制10％冰醋酸溶液，备用；
2)取4000ml注射用水置容器内，持续搅拌，依次加入处方量的氯化钠、三水醋酸钠、左乙拉西坦，持续搅拌至溶解完全；
3)用10％冰醋酸调节药液pH至5.5±0.3，用注射用水补足至5000ml，持续搅拌；
4)0.22微米PVDF微孔滤膜过滤，灌封在5ml镀膜西林瓶内；
5)121℃，15min湿热灭菌；即得左乙拉西坦注射液。
取对比实施例1-5样品，根据ChP2015附录规定，分别放置于高温40℃±2℃、高温60℃±2℃和光照5000Lx±500Lx，在10天和30天取样，检测其含量及总杂，数据如下表1：
表1 对比实施例1-6的产品及开浦兰的影响因素试验对比
Figure BSA0000229783950000061
试验结果分析：
1)不同对比实施例pH值均较为接近，均在5.5±0.3范围内；
2)影响因素实验结果显示对比实施例1～6在光照条件下性状、总杂和含量均无较大变化；
3)影响因素实验结果显示对比实施例4、6在高温40℃±2℃、高温60℃±2℃下性状、总杂和含量均无较大变化；
4)影响因素实验结果显示对比实施例1～3、5在高温40℃±2℃、高温60℃±2℃条件下性状和含量均无较大变化，但总杂呈明显上升趋势。
结论：通过对比实施例1～6影响试验结果发现，对比实施例4、6，即采用镀膜安瓿瓶和镀膜西林瓶作为包材组别样品溶液最稳定，但考虑到成本控制的问题，镀膜安瓿瓶为最佳。

Claims (7)

1.一种左乙拉西坦注射用浓溶液，其中包含：左乙拉西坦、氯化钠、三水醋酸钠和适量冰醋酸作为缓冲对以及注射用水。其特征在于制备过程包括以下步骤：
1)称取25℃以下的注射用水约4000g；
2)加入处方量的三水醋酸钠和氯化钠，搅拌完全溶解；
3)加入处方量的左乙拉西坦，搅拌完全溶解；
4)采用现配的10％(v/v)的醋酸溶液调pH至4.0～6.0；
5)补加注射用水至5000ml；
6)经0.22微米PVDF微孔滤膜过滤；
7)采用改良的安瓿瓶进行灌封；
8)灭菌。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
其pH值为4.0～6.0，例如其pH值为4.5～5.5；其中pH缓冲对的加入形式是先加入处方量的三水醋酸钠，待原辅料完全溶解后再使用10％醋酸溶液调节pH至4.0～6.0。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
左乙拉西坦浓度为9％～11％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
作为渗透压调节剂的氯化钠浓度为0.9％(w/v)。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
作为缓冲体系的三水醋酸钠浓度为0.16％(w/v)，冰醋酸被稀释为10％的醋酸溶液，再用于调pH至4.0～6.0。
6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
灭菌工艺采用121℃15min灭菌工艺。
7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射用浓溶液，其特征在于：
特制安瓿瓶选自以下常用小容量注射剂包材：低硼硅安瓿瓶、中硼硅安瓿瓶、高硼硅安瓿瓶、镀膜安瓿瓶、西林瓶、镀膜西林瓶。
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