CN104666241A - 一种高稳定利奈唑胺注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高稳定注射用利奈唑胺的制备方法，步骤为：利奈唑胺为原料，加入水，葡萄糖，磷酸二氢钠，溶解后用磷酸或磷酸二氢钠调pH，使其在一定范围内。降低了利奈唑胺注射液中杂质的含量，提高了产品质量，延长保质期。
Description
技术领域
本发明涉及一种高稳定利奈唑胺注射液及其制备方法。
背景技术
利奈唑胺, 为恶唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰氏性阴菌和厌氧菌。2000年获得美国FDA批准上市。
利奈唑胺的结构式如下：
目前发现的现在的利奈唑胺注射液中含量与原料药相比比较容易变高，而且随着时间的变长逐渐升高。主要杂质为PNU-140155的结构式为：
市售利奈唑胺注射液常用柠檬酸和柠檬酸钠调pH，而柠檬酸的稳定性不好，对质量影响很大，其杂质在刚刚生产出来就比较大，存放过程中更是逐渐变大，保质期短，杂质的存在对用药安全产生隐患。
同时，市售利奈唑胺注射液常用焦亚硫酸钠、EDTA等作为稳定剂，然而发明人经过长期的试验研究，发现依地酸钙钠、脯氨酸作为稳定剂产生了异常优越的效果，使用其作为稳定剂的注射液稳定性明显优于采用常规稳定的注射液。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供了一种高稳定利奈唑胺注射液及其制备方法，步骤如下：先加水溶解药用助剂，再加入部分磷酸氢二钠，接着加入酸碱调节剂调节pH，加入利奈唑胺，搅拌至澄清，加水调节浓度，经后处理得利奈唑胺注射液。所述药用助剂为渗透压调节剂和/或稳定剂。
所述利奈唑胺注射液包括作为活性成分的利奈唑胺以及药用助剂，余量为水，其特征在于：所述药用助剂中包括稳定剂以及磷酸氢二钠。
所述稳定剂为天冬氨酸、依地酸钙钠、脯氨酸、亚硫酸钠、维生素E中的一种或多种，优选依地酸钙钠、脯氨酸及其混合物。
所述利奈唑胺注射液中包括的药用助剂还可以是酸碱调节剂、渗透压调节剂。所述酸碱调节剂选自磷酸和/或磷酸氢二钠；所述渗透压调节剂选自葡萄糖。
所述利奈唑胺注射液的pH为3.0-6.0，优选为4.4-4.6。
所述利奈唑胺注射液的具体的制备步骤如下：
1、配料罐内注射用水，搅拌。
2、加入葡萄糖、依地酸钙钠以及脯氨酸。
3、然后加入磷酸氢二钠。
4、加入磷酸或者磷酸氢二钠调节pH=3.0-6.0。
5、搅拌至澄清。
6、加入注射用水至利奈唑胺含量2mg/ml
7、加入利奈唑胺，搅拌至澄清
8、加入活性炭，搅拌30min
9、过滤
10、装瓶
11、在121℃下灭菌30min
发明人经过多次试验发现，在制备过程中先加入部分磷酸氢二钠，再通过酸碱调节剂调节pH，通过此法制备得到的注射液杂质含量低，产品质量较高。经稳定性试验证明，本法制备得到的注射液在长期保存后仍能具有较高纯度高。并且该方法过程简单、成本低廉，有利于工业化操作。
具体实施方式
下面通过具体实施例对方法进行详细说明，下列实施例中所用原料均为市售。
实施例一
在500L配制容器内加入纯化水200L，加入葡萄糖一水水合物15kg，加入磷酸二氢钠0.5，然后用磷酸调pH=4.0，加入利奈唑胺0.6kg，搅拌30min，澄清后继续加水至总体积300L，加入活性炭9kg，升温至60℃，保温30min，压滤，滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。液相色谱测定杂质含量小于0.34%。
实施例二
在500L配制容器内加入纯化水200L，加入葡萄糖一水水合物15kg，加入磷酸二氢钠0.8kg，然后用磷酸调pH=4.5，加入利奈唑胺0.6kg，搅拌30min，澄清后继续加水至总体积300L，加入活性炭9kg，升温至60℃，保温30min，压滤，滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。液相色谱测定杂质含量小于0.35%。
实施例三
在500L配制容器内加入纯化水200L，加入葡萄糖一水水合物15kg、依地酸钙钠1.5kg以及脯氨酸1.5kg，加入磷酸二氢钠1.5kg，然后用磷酸和磷酸氢二钠调pH=5.0，加入利奈唑胺0.6kg，搅拌30min，澄清后继续加水至总体积300L，加入活性炭9kg，升温至60℃，保温30min，压滤，滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。液相色谱测定杂质含量小于0.40%。
对比例一：
在500L配制容器内加入纯化水200L，加入葡萄糖一水水合物15kg，直接用磷酸调pH=5.0，加入利奈唑胺0.6kg，搅拌30min，澄清后继续加水至总体积300L，加入活性炭9kg，升温至60℃，保温30min，压滤，滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。液相色谱测定杂质含量为0.73%。
对比例二
在500L配制容器内加入纯化水200L，加入葡萄糖一水水合物15kg，直接用柠檬酸调pH=5.0，加入利奈唑胺0.6kg，搅拌30min，澄清后继续加水至总体积300L，加入活性炭9kg，升温至60℃，保温30min，压滤，滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。液相色谱测定杂质含量为0.78%。
稳定性试验
将实施例一至三以及对比例一至二的注射液在40℃，在相对湿度75%条件下放置6个月，采用液相色谱测定各自杂质含量，分别为：0.42%、0.45%、0.45%、1.26%、1.39%。
可见，采用本申请方法制备得到的注射液纯度较高且具有极佳的稳定性，同时稳定剂的加入也有利于延长储存时间。
Claims (9)
1.一种利奈唑胺注射液的制备方法，包括如下步骤：先加水溶解药用助剂，再加入部分磷酸氢二钠，接着加入酸碱调节剂调节pH，加入利奈唑胺，搅拌至澄清，加水调节浓度，经后处理得利奈唑胺注射液。
2.根据权利要求1的利奈唑胺注射液的制备方法，其特征在于：所述药用助剂为渗透压调节剂和/或稳定剂。
3.根据权利要求1或2的利奈唑胺注射液的制备方法，包括如下步骤：先加水溶解渗透压调节剂和稳定剂，再加入部分磷酸氢二钠，接着加入酸碱调节剂调节pH至3.0-6.0，加入利奈唑胺，搅拌至澄清，再加入注射用水定容至规定浓度，加入活性炭脱色，过滤、滤液装瓶，在121℃下灭菌30min，得利奈唑胺注射液。
4.根据权利要求1-3中任一方法制备的利奈唑胺注射液，包括作为活性成分的利奈唑胺以及药用助剂，余量为水，其特征在于：所述药用助剂中包括稳定剂以及磷酸氢二钠。
5.权利要求4所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：所述稳定剂为天冬氨酸、依地酸钙钠、脯氨酸、亚硫酸钠、维生素E中的一种或多种，优选依地酸钙钠、脯氨酸及其混合物。
6.权利要求4所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：所述药用助剂还包括酸碱调节剂、渗透压调节剂。
7.权利要求4-6任意一项所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：酸碱调节剂选自磷酸和/或磷酸氢二钠。
8.权利要求4-6任意一项所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂选自葡萄糖。
9.权利要求4-6任意一项所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：所述注射液的pH为3.0-6.0，优选为4.4-4.6。
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