CN108578361A - 一种副作用降低的白消安注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种副作用降低的白消安注射液，该注射液含有溶解白消安的溶剂N,N‑二甲基乙酰胺和PEG400，除此之外还含有脯氨酸，白消安的浓度为6mg/mL，脯氨酸的浓度为0.006～0.072mg/mL。本发明通过加入脯氨酸抑制白消安水解，实验显示有关物质增加不明显，制备的注射液具有较好的稳定性。且整个制备流程简单，可直接用于白消安注射液的大规模生产。

Description

一种副作用降低的白消安注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，涉及一种通过抑制原料水解达到毒副作用降低的白消安注射液，以及涉及该注射液的制备方法。
背景技术
造血干细胞移植是目前治愈血液系统恶性肿瘤及某些遗传性、免疫性疾病最有效方法之一。预处理是HSCT的重要环节，其作用在于为造血干细胞的植入提供必要的空间、防止移植物被排斥、最大限度减少复发。白消安(busulfan，Bu)作为双甲基磺酸酯类烷化剂，能杀灭骨髓中的造血祖细胞和多能干细胞，常与对成熟淋巴细胞具有毒性作用的化疗药物如环磷酰胺、氟达拉滨等组成大剂量化疗方案，用于造血干细胞移植的预处理(BARTELINKI H，BREDIUS R G，BELITSER S V，et al.Association between busulfan exposure andoutcome in children receiving intravenous busulfan before hematologic stemcell transplantation[J].Biol Blood Marrow Transplant，2009，15(2):231-241.)。白消安是目前用于造血干细胞移植中唯一开展血药浓度监测的药物。
白消安，化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯，是一种白色结晶性粉末，化学结构如下：
在25℃丙酮中溶解度为2.4g/100ml，在乙醇中溶解度0.1g/100ml，几乎无臭，熔点114～118℃，不溶于水。由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此目前市场上的制剂以注射液为主，白消安注射液为无色或几乎无色的澄明液体。然而，白消安结构式中具有2个易于水解的酯键，遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸，一方面降低了药物的疗效，另一方面更增加药物的刺激性和毒性，给白消安产品的临床应用埋下了极大的安全隐患，所以对于白消安制备过程中的水分含量必须进行严格的控制。本品的原研厂家Otsuka，其上市的注射液处方为：60mg白消安溶解于3.3mLN,N-二甲基乙酰胺和6.7mLPEG400中。实际大生产中，PEG400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收，从而影响了制剂的稳定性。
中国专利CN102151257A公开了一种白消安注射剂，它是将白消安溶解于含体积比为33％的N，N-二甲基乙酰胺和体积比为67％聚乙二醇400的混合溶剂中，白消安的浓度为6mg/ml，混合溶剂中含有有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，其用量占混合溶剂总量的0.01％-5％w/v；所述的有机酸含有两个以上羧酸基团。该专利是在原研处方基础上，加入0.01％-5％w/v的有机酸、有机酸碱金属或碱土金属盐，然而其选用的稳定剂需要采用较大的用量，且有些稳定剂不属于SFDA获批的注射用附加剂，因此制剂的安全性不明确。
中国专利CN103446045A公开了一种白消安注射剂，该注射剂通过如下方法制备：(1)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为(17～57)：(83～43)的混合溶剂中，得到浓度为1～7.5mg/mL的白消安溶液；(2)过滤，无菌灌装；其中，步骤(1)的溶解过程中溶液温度在9℃-11℃，或/和在操作过程中充入惰性气体至饱和。然而，辅料PEG400的凝固点在2-8℃之间，工艺难度较大，且过低的温度容易导致环境中水汽冷凝，最终带入到产品中。
中国专利CN108186562A公开了一种白消安注射液的生产工艺，包括以下步骤：1)将干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种通入配液隔离器和隔离式生产线；2)按质量计，将67份PEG400加入到配液罐中，通入干燥洁净空气、N2和Ar中一种或者多种到PEG400中；往PEG400中加入1-20份N,N-二甲基乙酰胺，得到混合溶剂；将1-10份N,N-二甲基乙酰胺加入到0.6份的白消安原料药中，得到白消安浓溶液；3)往混合溶剂中加入白消安浓溶液，使用剩余处方量的N,N-二甲基乙酰胺冲洗装原料药的容器，搅拌，过滤，得成品。该专利在全封闭式生产线上通过干燥洁净空气、N2或其余干燥气体维持环境湿度20RH％-50RH％，达到降低辅料吸湿的目的。然而，该工艺对车间生产线的要求极高，极大的增加了生产成本。
中国专利CN104546698A公开了一种白消安注射液，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：(i)使惰性气体通过多羟基醇以进行洗涤，将经洗涤的惰性气体充入作为药用溶媒的聚乙二醇中使其饱和；(ii)将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，所得溶液与步骤(i)所得药用溶媒聚乙二醇混合均匀，得到终混药液；(iii)将所得终混药液经过滤除菌处理，灌装于安瓿瓶中，熔封，即得。该专利使用惰性气体饱和PEG400后再与其它组分混合得到制剂，然而惰性气体本身的水分要远低于PEG400本身的水分含量，才有可能得到含水量更低的PEG400，放大到大生产中的除水效果有待进一步评价；另外一方面，PEG400本身吸水性较强，如果在工艺中不控制配液环境，产品中引入水分的风险依然很高。
发明内容
鉴于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明的目的在于提供一种通过抑制原料水解达到毒副作用降低的白消安注射液，以及提供该注射液的制备方法。
在完成本发明的过程中，本发明人考虑到，为了提高药物稳定性，应保护药物在水中的降解。由于白消安的主要水解产物为四氢呋喃，因此本发明人创造性地提出从药物降解平衡理论上出发，选用四氢呋喃的类似物作为附加剂以抑制药物的水解。然而，本发明人曾尝试了十多种类似物，结果大部分类似物并不能达到抑制白消安水解的目的，只有加入特定浓度的脯氨酸后显著提高了药物稳定性。脯氨酸是一种是人体合成蛋白质的十八种氨基酸之一，常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末，具有与四氢呋喃相似的结构，具有优良的吸湿性，同时也是一种安全的注射用附加剂。试验发现，在白消安注射液中加入大于0.007％的高浓度脯氨酸后，白消安的水解并不能得到有效控制，而将脯氨酸的添加浓度降低至0.001％-0.007％时，药物的稳定性得到了大幅度的提升。基于此，发明人从大量四氢呋喃类似物中筛选，最终选择了脯氨酸作为抑制药物水解的稳定剂。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种副作用降低的白消安注射液，该注射液含有溶解白消安的溶剂，除此之外还含有脯氨酸，白消安与脯氨酸的质量用量比为1:(0.001～0.012)。
进一步优选地，如上所述副作用降低的白消安注射液，其中白消安与脯氨酸的质量用量比为1:(0.002～0.010)。
根据美国食品药品监督管理局橙皮书(2017年8月版)披露，原研的白消安注射液的处方为：60mg白消安溶解于3.3mL N,N-二甲基乙酰胺和6.7mLPEG400。为了降低后期临床试验的复杂性，本发明点的药物溶剂尽量选择与原研厂家更为接近的溶剂。因此，本发明的白消安注射液中的溶剂优选N,N-二甲基乙酰胺或/和PEG400。再进一步优选地，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的混合溶剂，其中N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的体积比为1:(1.5～3)。更优选为N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的体积比为1:2。
在本发明列举的具体实施例中，如上所述副作用降低的白消安注射液，其处方由白消安、脯氨酸、N,N-二甲基乙酰胺和PEG400组成。更优选地，所述的注射液中白消安的浓度为6mg/mL，脯氨酸的浓度为0.006～0.072mg/mL。最优选地，所述的注射液中N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的体积比为1:2。
另外，本发明还提供了一种副作用降低的白消安注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将N,N-二甲基乙酰胺与PEG400按比例混合，得到混合溶剂；
(2)超声辅助下，将脯氨酸溶解于步骤(1)的混合溶剂中，然后加入白消安搅拌溶解；超声功率为20～60W，超声时间为10～40min；
(3)在步骤(2)得到的溶液中加入活性炭充分搅拌，微孔膜过滤，定容，无菌灌装。
与现有技术相比，本发明通过加入脯氨酸抑制白消安水解，实验显示有关物质增加不明显，制备的注射液具有较好的稳定性。另外，本发明产品与原研产品的处方较为接近，仅仅添加了安全性较高的脯氨酸，因此无需再进行较为复杂的毒理等试验研究，大大节省了研发成本；且整个制备流程简单，可直接用于白消安注射液的大规模生产。
具体实施例
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1白消安注射液的制备
制备工艺：
(1)将处方量的N,N-二甲基乙酰胺与PEG400混合，得到混合溶剂；
(2)超声辅助下，将处方量的脯氨酸溶解于步骤(1)的混合溶剂中，然后加入处方量的白消安搅拌溶解；超声功率为30W，超声时间为20min；
(3)在步骤(2)得到的溶液中加入活性炭充分搅拌，0.22μm微孔膜过滤，定容，无菌灌装。
实施例2白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例3白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例4白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例5白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例6白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例7白消安注射液的制备
制备工艺：同实施例1
实施例8加速试验前后各实施例成品的有关物质测定
(1)白消安含量是照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，具体方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ZorbaxSB，250×4.6mm，5μm)，以乙腈-水-三氟醋酸(65：35：0.1)为流动相，检测波长为281nm，柱温40℃，进样温度8℃。系统适用性试验溶液中白消安峰的拖尾因子应不大于1.5，1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.3，白消安峰与内标物质峰的分离度应大于5；1-甲磺酰-4-乙酰-丁二醇与内标物质峰对白消安峰的相对保留时间分别为0.27和1.38；
内标溶液的制备：取1,5-二溴戊烷，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，摇匀，即得；衍生化试剂的制备：取二乙基二硫代氨基甲酸钠6g，加水30ml，超声使溶解，转移至分液漏斗中，用三氯甲烷洗3次，每次30ml，弃去三氯甲烷层，滤过，取续滤液置棕色瓶中贮存在冰箱中待用(此液应临用前新制)；对照品溶液的制备：取白消安对照品约30mg，精密称定，置50ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；用内容量移液管精密量取10ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备：用内容量移液管精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀；用内容量移液管精密量取10ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；系统适用性试验溶液的制备：精密量取对照品贮备液10ml，置50ml量瓶中，加40％氢氧化钠溶液4滴，N,N-二甲基乙酰胺30ml，于60℃加热30分钟，放冷，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，即得；空白溶液的制备：用内容量移液管量取N,N-二甲基乙酰胺-聚乙二醇400(1：2)10ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取对照品溶液、供试品溶液、系统适用性试验溶液及空白溶液各2ml，分别置具塞试管中，精密加入内标溶液2ml，混匀，精密加入衍生化试剂5ml，具塞，摇匀，室温放置60分钟，精密加入N,N-二甲基乙酰胺4ml，振摇使沉淀溶解；精密量取上述溶液各50μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。
(2)白消安注射液中四氢呋喃的含量是照如下方法测定的：
用内容量移液管精密量取白消安注射液5ml，置10ml量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置顶空取样瓶中，加无水硫酸钠1g，作为供试品溶液；另精密称取丙酮与四氢呋喃各适量，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中分别含0.083mg与0.5mg的溶液，作为对照贮备溶液；精密量取对照贮备溶液5ml，置50ml量瓶中，加稀释剂[N,N-二甲基乙酰胺-聚乙二醇400(1：2)]25ml，用N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置顶空取样瓶中，加无水硫酸钠1g，作为对照品溶液；
照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)，用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；起始温度为40℃，维持5分钟，再以每分钟10℃的速率升温至220℃；进样口温度为200℃；用氢火焰离子化检测器，检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，四氢呋喃峰的拖尾因子应不大于2.0；
再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图；按外标法以峰面积计算四氢呋喃的含量。
表1加速试验前后各实施例有关物质测定结果
从表1的实验结果可知，实施例1-5制备的白消安注射液经加速试验考察，结果显示单杂四氢呋喃和总杂增加不明显，而实施例6-7制备的白消安注射液经加速试验考察，结果显示单杂四氢呋喃和总杂增加非常显著，因此在制备6mg/mL白消安注射液时，以脯氨酸作为稳定剂的最佳用量是0.006～0.072mg/mL。

Claims (9)

1.一种副作用降低的白消安注射液，含有溶解白消安的溶剂，其特征在于，所述的注射液中还含有脯氨酸，白消安与脯氨酸的质量用量比为1:(0.001～0.012)。
2.根据权利要求1所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，白消安与脯氨酸的质量用量比为1:(0.002～0.010)。
3.根据权利要求1或2所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或/和PEG400。
4.根据权利要求3所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的混合溶剂，其中N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的体积比为1:(1.5～3)。
5.根据权利要求4所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，所述的注射液由白消安、脯氨酸、N,N-二甲基乙酰胺和PEG400组成。
6.根据权利要求5所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，所述的注射液中白消安的浓度为6mg/mL，脯氨酸的浓度为0.006～0.072mg/mL。
7.根据权利要求5所述副作用降低的白消安注射液，其特征在于，所述的注射液中N,N-二甲基乙酰胺和PEG400的体积比为1:2。
8.一种副作用降低的白消安注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)将N,N-二甲基乙酰胺与PEG400按比例混合，得到混合溶剂；
(2)超声辅助下，将脯氨酸溶解于步骤(1)的混合溶剂中，然后加入白消安搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的溶液中加入活性炭充分搅拌，微孔膜过滤，定容，无菌灌装。
9.根据权利要求8所述副作用降低的白消安注射液的制备方法，其特征在于，所述超声辅助的技术参数为：超声功率为20～60W，超声时间为10～40min。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109953949A (zh) * 2019-05-06 2019-07-02 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法
CN109985011A (zh) * 2019-05-06 2019-07-09 哈尔滨誉衡制药有限公司 一种左卡尼汀注射制剂的制备方法
CN116106436A (zh) * 2022-11-18 2023-05-12 华润双鹤药业股份有限公司 一种白消安原料药中杂质的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104546698A (zh) * 2014-12-17 2015-04-29 华润双鹤药业股份有限公司 白消安注射液和制法
CN104666241A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 北京众和民健医药科技有限公司 一种高稳定利奈唑胺注射液的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104666241A (zh) * 2013-11-27 2015-06-03 北京众和民健医药科技有限公司 一种高稳定利奈唑胺注射液的制备方法
CN104546698A (zh) * 2014-12-17 2015-04-29 华润双鹤药业股份有限公司 白消安注射液和制法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109953949A (zh) * 2019-05-06 2019-07-02 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 一种左卡尼汀注射制剂及其制备方法
CN109985011A (zh) * 2019-05-06 2019-07-09 哈尔滨誉衡制药有限公司 一种左卡尼汀注射制剂的制备方法
CN116106436A (zh) * 2022-11-18 2023-05-12 华润双鹤药业股份有限公司 一种白消安原料药中杂质的检测方法

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