CN103446045B - 一种稳定的白消安注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种处方简单、质量稳定的白消安注射剂，该注射剂通过如下方法制备：（1）将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为（17~57）：（83~43）的混合溶剂中，得到浓度为1～7.5mg/mL的白消安溶液；（2）过滤，无菌灌装；其中，步骤（1）的溶解过程中溶液温度在4℃~25℃，或/和在操作过程中充入惰性气体至饱和。通过本发明制备方法得到的白消安注射剂不仅提高了稳定性，还有效地保障了在长时间贮存后注射剂的安全性；同时，由于在制备过程中不引入其它物质或其它化学成分，保证了用药的安全性，也降低了药物成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种白消安注射剂的制备方法以及由该方法制备得到的白消安注射剂，属于药物制剂领域。
背景技术
白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂，最早发现于1953年。从作用机理上讲，白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物，进入人的机体后，它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用，干扰肿瘤细胞遗传物质的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病，特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此，上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。
目前上市销售的白消安注射剂仅由Ben Venue laboratories.Inc生产，经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,Borje S.等人申请的专利技术方法（US5559148），使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和/或水的混合配比溶液制备而成。但是，白消安结构式中具有易于水解的酯键，遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸，既降低了药物的疗效，又增加了药物的毒性与刺激性，给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患，所以对于白消安制备过程中的水分含量必须进行严格的控制。然而，现有注射剂中的增溶剂聚乙二醇400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收，并且聚乙二醇400、N，N-二甲基乙酰胺或药物活性成分本身携带的微量水分，也足以影响到产品的稳定性。同时，现有方法制备得到的白消安注射剂无法进行长时间的贮存，这不仅为临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险，还大大提高了药物的生产成本。因为，当生产的药品不能在短时间内销售并使用时，它会很快变质而不能继续使用，只能被销毁掉，这会导致了大量药品的浪费，进一步增加成本。
本发明人的在先中国专利申请（CN102151257A）公开了一种白消安注射剂，该制剂通过添加有机酸或其碱金属或碱土金属盐作为稳定剂，提高了白消安注射剂的稳定性，但是，由于化学稳定剂的加入，使得白消安注射剂与现有药品标准不一致，致使该制剂要获得临床使用批准，还需要漫长的研究改进过程。
迄今为止，尚未发现有既符合现行白消安药品标准，又具有用药安全性和长期储存稳定性的白消安注射剂的研究和报道。因此，无论从疗效的角度考虑还是从用药安全的角度或者从生产的角度考虑，制备出一种稳定的、便于长期贮存的白消安注射是目前亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更加稳定的、便于长时间储存的白消安注射剂，以及该注射剂的制备方法。
本发明提供一种白消安注射剂的制备方法，以及由该方法制备得到的白消安注射剂，该制剂具有明显更优的稳定性、可以长时间贮存，而且该注射剂的处方简单、临床用药安全。
本发明的上述目的是通过如下两种方案实现的。
即第一种方案，本发明提供一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括：
（1）将白消安溶解于体积比为17~57：83~43的N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的混合溶剂中，得到浓度为1-7.5mg/mL的白消安溶液；
（2）将步骤（1）得到的溶液过滤，无菌灌装。
其特征在于：在步骤（1）和/或步骤（2）向溶液中通入氮气至饱和。即在操作过程中，通入氮气至饱和，可以得到稳定的白消安注射剂。
在上述白消安注射剂的制备方法中，步骤（1）的溶液温度控制在4-25℃，优选控制在4℃~20℃范围内，更优选在9℃~16℃，最优选控制在9-11℃。
在上述白消安注射剂的制备方法中，在步骤（1）和（2）中分别向溶液中通入氮气至饱和，保持溶液中饱和氮气直至灌装结束。
本发明目的还可通过另一种方案实现，即
一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括：
（1）将白消安溶解于体积比为17~57：83~43的N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的混合溶剂中，得到浓度为1-7.5mg/mL的白消安溶液；
（2）将步骤（1）得到的溶液过滤，无菌灌装。
其特征在于：在步骤（1）的溶解过程中控制溶液的温度在4-16℃范围内。
在本发明的两种白消安注射剂制备方法中，N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比可以优选为25~49：75~51，最优选为33：67。
在本发明的两种白消安注射剂的制备方法中，白消安的浓度优选为6mg/mL。
本发明的另一方面还提供一种按照本发明任意之一所述方法制备得到的白消安注射剂。该注射剂不同于现有的注射剂，尽管本发明人无法将本发明的注射剂与现有白消安注射剂的结构组成的不同进行精确表征，但由于该注射剂具有处方工艺简单、生产成本低廉、用药安全、可以长时间稳定储存的有益效果，这些有益效果表明其已经不同于现有的白消安注射剂，因此本申请人要求保护由该制备工艺制备得到的白消安注射剂。
本发明方法针对现有白消安注射剂的稳定性不能满足实际需要，无法较长时间贮存的缺点，制备得到了一种具有较好稳定性的白消安注射剂，为实际临床使用提供了便捷、同时保证了使用时的安全。
本发明方法提供的白消安注射剂，通过调整制备时的溶解温度和/或使用惰性气体显著提高了稳定性，且经检测稳定性相比于市售产品明显更优，因此有力地保障了注射剂在长时间贮存后的安全性。同时，本发明方法产品与市售产品成分的一致性，导致无需再投入更多人力、物力对其进行毒理等试验研究，大大节省了成本；且整个制备过程安全、简洁、可控，可直接用于白消安注射剂的工业生产。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对涉及术语及相关内容进行如下解释或界定：
市售白消安注射剂的制备方法为：使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和/或水的混合配比溶液制备而成，其中以33%的N,N-二甲基乙酰胺和67%聚乙二醇400的比例为实际市售产品的溶剂配比。因此在本发明中所述的对照品为制备时未对温度进行控制的，溶剂配比为33%N,N-二甲基乙酰胺和67%聚乙二醇400的白消安市售品。由此得到的白消安注射剂作为下列表4、15-17中稳定性实验中编号1的对照品。
本发明中所述温度如未做特别说明的均指内温，对于温度进行控制的实际操作也为对于内温的控制与测定。
附图说明
图1依照实施例6中的检测方法检测空白样的高效液相色谱图；
图2依照实施例6检测方法于25℃条件下0天加速试验后对照品（编号1）的高效液相色谱图；
图3依照实施例6检测方法于25℃条件下3个月加速试验后对照品（编号1）的高效液相色谱图；
图4依照实施例6检测方法于25℃条件下6个月加速试验后对照品（编号1）的高效液相色谱图；
图5实施例7中编号38的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下0天加速试验后的高效液相色谱图；
图6实施例7中编号38的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下3个月加速试验后的高效液相色谱图；
图7实施例7中编号38的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下6个月加速试验后的高效液相色谱图；
图8实施例6中编号14的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下0天加速试验后的高效液相色谱图；
图9实施例6中编号14的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下3个月加速试验后的高效液相色谱图；
图10实施例6中编号14的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下6个月加速试验后的高效液相色谱图；
图11实施例7中编号35的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下0天加速试验后的高效液相色谱图；
图12实施例7中编号35的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下3个月加速试验后的高效液相色谱图；
图13实施例7中编号35的白消安注射剂，依照实施例6中的检测方法于25℃条件下6个月加速试验后的高效液相色谱图；
具体实施方式
实施例1
（1）取60mg白消安，控制温度20℃下将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为33：67的混合溶剂10ml中；（2）用0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤无菌灌装，即得白消安注射剂。
本发明制备方法中，工作环境的湿度控制参照现有技术。
实施例2
（1）取60mg白消安，控制温度16℃下将白消安溶解于N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为33：67的混合溶剂10ml中；（2）用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤无菌灌装，即得白消安注射剂。
实施例3
取N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400（两溶剂的体积比见表1），混合均匀，然后向混合溶剂中充入氮气达到饱和（为了保证氮气达到饱和，可至出现持续均匀的气泡后，持续充氮5min）。向该混合溶剂中加入白消安原料药60mg，搅拌使溶解，溶解过程中控制温度在16℃，用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤，然后继续向混合溶剂中充入氮气达到饱和，至出现持续均匀的气泡，此状态持续5min。无菌灌装。
表1制备白消安注射剂的溶剂比例与用量选择
实施例4
取N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400（两溶剂的体积比见表2），混合均匀。取白消安原料药60mg加入此混合溶剂中，搅拌使溶解，溶解过程未作温度控制，实测温度高于25℃，然后用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤，然后向混合溶剂中充入氮气达到饱和，至出现持续均匀的气泡，此状态持续5min，无菌灌装。
表2制备白消安注射剂的溶剂比例与用量选择
实施例5
取N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400（两溶剂的体积比见表3），混合均匀，然后向混合溶剂中充入氮气达到饱和，至出现持续均匀的气泡，此状态持续5min。向该混合溶剂中加入白消安原料药60mg，搅拌使溶解，溶解过程中控制温度在9℃，然后用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装。
表3制备白消安注射剂的溶剂比例与用量选择
实施例6
取N,N-二甲基乙酰胺（体积比33%）和聚乙二醇400（体积比67%）的混合溶剂共10ml，分别在4℃、9℃、16℃、20℃的温度控制下，溶解60mg白消安，然后用0.45μm微孔滤膜过滤。取滤液，用0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装。
将上述方法制备的白消安注射剂在25℃条件下分别做0天加速试验、3个月加速试验；6个月加速试验并按照如下方法检测样品相关杂质、澄清度和颜色的变化，同时将检测结果与市售白消安产品作为对照品进行对比。
样品相关杂质检测方法：
采用高效液相色谱法进行测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水（75：25）为流动相，检测波长为281nm。
以白消安标准品作为外标，计算各吸收峰面积所占百分比。
数据解析：
各方法所得产品的液相图谱中，保留时间23分钟左右的色谱峰为白消安主峰，保留时间5分钟和14分钟左右分别为两个已知杂质峰，其余图中未标示保留时间色谱峰均为空白样品中原有色谱峰，在杂质计算时应扣除不计。
根据药典规定，拟定的杂质含量标准为杂质总量不得超过3.8%。
样品颜色澄清度检测：
对于样品澄清度的检查及结果判断标准依照中国药典2010年版二部附录IXB。
根据药典所述标准：
澄清：系指供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或不超过0.5号浊度标准液的浊度；
几乎澄清：系指供试品溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间。
浑浊：系指供试品溶液的浊度大于1号浊度标准液的浊度。
对于样品颜色的检查及结果判断标准依照中国药典2010年版二部附录IXA。
根据药典所述：
供试品与黄色2号标准比色液比较，不得更深。
供试品颜色深于黄色2号标准比色液则不符合规定，供试品颜色浅于黄色2号标准比色液则符合规定。
根据上述检测方法所得的白消安注射液与对照品进行对比，结果见表4。
表4
结论：
（1）由前期预实验可知，当溶解温度低于0℃的情况下，该混合溶剂会出现凝固的现象，影响其溶解性。
（2）当采用本发明方法对注射剂制备过程中的温度进行控制后，所得的白消安注射剂的总杂质含量以及相关的澄清度和颜色标准均明显优于市售的白消安产品。
实施例7
按照下述方法制备的白消安注射剂，方法参见表5-18。
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
将上述方法制备的白消安注射剂在25℃条件下分别做0天加速试验、3个月加速试验；6个月加速试验并按照实施例6所述方法检测样品相关杂质、澄清度和颜色的变化，同时将检测结果与市售白消安产品作为对照品进行对比，参见表19-21。
表19 0天加速试验中白消安与各杂质含量百分比
表20 3个月加速试验中白消安与各杂质含量百分比
表21 6个月加速试验中白消安与各杂质含量百分比
由上述的实验可知：
根据本发明所述方法制备得到的白消安注射剂，无论是单独做温度控制或营造惰性气体环境，还是将两者结合在一起使用，其稳定性都明显优于对照品。
综上所述，本发明制备方法通过适当调整白消安的溶解温度，和/或营造惰性气体环境就能显著提高白消安注射剂的稳定性。通过本发明方法制备得到的白消安注射剂不仅具有明显更优的稳定性，而且保障了其在长时间贮存后的安全性；同时，由于该制备方法中不引入其它物质或其它化学成分，保证了与市售产品成分的一致性，因此无需再投入更多人力、物力对产品进行毒理等试验研究，节省了成本。
Claims (5)
1.一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括：(1)将白消安溶解于体积比为17～57：83～43的N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的混合溶剂中，得到浓度为1-7.5mg/mL的白消安溶液；(2)将步骤(1)得到的溶液过滤，无菌灌装；
其特征在于：在步骤(1)和/或步骤(2)中向溶液中通入氮气至饱和，
其中，步骤(1)的溶解过程中控制溶液的温度在4℃～16℃。
2.根据权利要求1所述的白消安注射剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)的溶液温度控制在9℃～16℃。
3.根据权利要求1所述的白消安注射剂制备方法，其特征在于：N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为25～49：75～51。
4.根据权利要求3所述的白消安注射剂的制备方法，其特征在于：N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的体积比为33：67。
5.根据权利要求1-4中任意之一所述的白消安注射剂的制备方法，其特征在于：白消安的浓度为6mg/mL。
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