WO2011160434A1

WO2011160434A1 - 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法

Info

Publication number: WO2011160434A1
Application number: PCT/CN2011/001027
Authority: WO
Inventors: 顾书华; 谢和兵; 张超; 李庆宜; 翁秋萍; 张继稳
Original assignee: 常州善美药物研究开发中心有限公司
Priority date: 2010-06-25
Filing date: 2011-06-20
Publication date: 2011-12-29
Also published as: CN102293772A; CN102293772B

Description

一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法

技术领域

本发明涉及一种复方注射剂的制备方法和质量控制方法。

技术背景

以原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为原料的复方注射剂，目前没有成熟的制备方法及质量控制方法，主要跟两原料药存在的现状有关： ①原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为哌嗪类衍生物，母核中含有一个哌嗪环，哌嗪环具有光敏性易发生开环反应（中国药事 2000 14 (5 ) 322-325), 且具有类似生物碱的分子结构，而此类物质易被活性炭等多孔物质所吸附（中成药 1983 (05) 3-4)。工艺过程中造成损失，使得复方中两主药含量不易控制； ② 原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐生产过程中产生少量的右卡尼汀，研究报道表明右卡尼汀能引起包括心律失常、肌肉无力等在内的多种毒副作用，必须加以定性或定量检测和控制（广东饲料 1998 (4) 35-36)，而目前有关左卡尼汀制剂的质量标准中均未将右卡尼汀作为有关物质加以控制； ③两原料药制备成复方后，由于两者极性差异比较大，很难应用高效液相色谱在同一色谱图条件下将二者检测出，导致质量控制人员很难对本复方制剂进行合理简便的质量控制。

为了克服上述以原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为原料的复方注射剂的制备及质量控制难题，迫切需要发明一种适合本复方的制备方法及质量控制方法。发明内容

发明目的之一提供一种复方注射剂的制备方法，该方法通过浓配结合稀配分开配制的配制方法以及采用更换或卸除钛棒等方法，有效解决原料药被活性炭吸附的问题，制备了复方注射液。

发明目的之二提供本复方注射剂的质量控制方法，该方法通过液相色谱法在同一色谱条件下检测出各主药含量，并检测了关键杂质右卡尼汀的含量，该方法有效控制了本复方注射剂的质量。

本复方注射剂剂型为注射液、冻干粉针剂，注射液规格包括 lmL、 2mL、 5mL、 10 mL、 50mL、 100mL、 250mL、 500mL等常见注射剂规格。

本复方注射剂中原料左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐的比例为 100-500: 1，两药的含量差异显著。另外曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐易被活性炭等多孔物质吸附，故将两药分开配制、过滤再混合，灌装。

本复方注射液制备工艺采用了用 4级过滤：（1 )钛棒外裹纱布过滤脱炭；（2) 0. 8 μ ιη滤芯微孔滤器过滤；（3) 0. 45 μ ιη滤芯微孔滤器过滤；（4) 0. 22 μ ιη滤芯微孔滤器过滤，得精滤液，再混合、灌装。

本复方注射剂制备方法中，混合前需要用一组备用新钛棒更换系统中已经使用过的钛棒或者直接卸除钛棒，原因是已经使用过的钛棒中不可避免地吸附有活性炭，会吸附混合后溶液中的原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐，而混合后溶液中该原料药的含量本身相对较低，造成产品含量的不稳定，所以需要更换新钛棒或卸除。

本复方注射剂制备方法研究发现，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐在溶液状态具有光敏性，其光敏性与紫外光照射和溶液中存在的氧有关，两种因素协同引发了光敏反应，两者缺一不可，故在灌装时，当制备水针时需采取了充氮灌封，避免或减轻光敏性，增加制剂稳定性，若制备冻干制剂则不一定需要。

本复方配制时釆用稀配、浓配相结合的配制方法，其中原料左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配，配制浓度为 5%-50%，优选 10%-30%_; 原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配，配制浓度为 1%-20%，优选 1% - 10%, 在此浓度下的吸附损失率最小。

本复方制备时加入药学上可接受的载体，药学上可接受载体选自注射溶媒、等渗调节剂、 ΡΗ调节剂、抗氧剂、助溶剂、金属络合剂、抑菌剂、杀菌剂或止痛剂。其中溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、.甘油、丙二醇及混合物，优选注射用水；其中等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠，优选氯化钠；其中 ρΗ调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠、盐酸；其中抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素 C、硫代硫酸钠、二丁甲苯酚、生育酚，优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠；其中助溶剂选自有机酸和其钠盐，如草酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸或酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺，优选乌拉坦；其中金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠；其中止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因，优选盐酸利多卡因。

使用十八垸基硅烷键合硅胶填充柱能将复方中两主药分别检测出来，但很难在一次测定中同时检测出两主药，尝试过采用梯度洗脱的方法，但洗脱时间较长，而且易产生鬼峰，使得质量控制困难。故选用氨基柱，研究选择合适的色谱条件将主药和有关物质在一次测定中同时定量地检出，以利于质量控制。

现在的左卡尼汀产品质量标准中未将右卡尼汀列入控制标准，右卡尼汀为原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐制备过程中引入的杂质，并在相关报道中具有引起包括心律失常、肌肉无力等在内的多种毒副作用，必须加以检测控制，故将右卡尼汀作为一项检査进行控制。

磷酸缓冲溶液有磷酸氢钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、磷酸氢钠、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸氢铵、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二铵溶液。

本复方注射液中两药物含量及有关物质检测的高效液相色谱条件为- 氨基硅垸键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为 1 : 0. 25-4，柱温 20-40°C，检测波长为 200-245nm。优选氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为 1 : 2-3，柱温为 20-30°C，检测波长为 225nm或 240nm 。其中流动相中磷酸二氢钾溶液的浓度直接关系到主药峰的峰型，浓度越大峰型越佳，但对色谱柱的损伤也加重加快，当磷酸缓冲溶液的浓度为 0. 02 -0. ImoL/L时色谱柱寿命较长，且满足峰型以及理论要求理论板数按左卡尼汀峰计算不低于 2000; 流动相的比例直接关系到主药峰的理论塔板数以及分离度，当流动相满足流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为 1 : 2-3时，分离度较好。本发明的是通过如下技术方案予以实现：

1. 原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配 (1)投料：折百投料，投料量是理论投料量的（90%-110%)；

(2)配制：将原料药搅拌加入盛有适量 60°C的注射用水的配液釜中，搅拌使溶解完全，再用 60Ό注射用水加至适量，得 5%-50%溶液；

(3)调 pH: 盐酸调节 pH至 5 - 7;

(4)脱色：加入针用 767型活性炭至（3)所得溶液中，水浴搅拌脱色，活性炭投入量为 0. 05%- 2% (w/v), 脱色时间是 20min- 60min，搅拌速度为 50-200rpm, 脱色温度 40°C- 70°C；

(5)脱炭、精滤：脱色完毕后，待溶液温度降至 30°C以下，过滤得精滤液;

(6)检测：取溶液适量，检测并调节原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的含量为理论含量的 102%± 1%。

2. 原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配

(1)投料：折百投料，投料量是理论投料量的（90%- 110%);

(2)配制：将原料药搅拌加入盛有适量 60°C的注射用水的容器中，搅拌使溶解完全后，再用 60°C注射用水加至足量，得 1%- 20%溶液；

(3)脱色：加入针用 767型活性炭至（2)所得溶液中，水浴搅拌脱色，活性炭投入量为 0. 05%-2% (w/v)，脱色时间是 20min- 60min，搅拌速度为 50-200rpm, 脱色温度 40°C- 70°C；

(4)脱炭、精滤：脱色完毕后，趁热抽滤得精滤液；

(5)检测：取溶液适量，检测原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐含量。

3. 混合

以一组新钛棒更换配液系统中脱炭使用过的钛棒或直接卸除钛棒，根据原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的最终体积，再根据原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐的含量计算需要加入的量。

4. 检测灌装

检测合格后，分装于安培或西林瓶中。

5. 灭菌检漏或冻干

6. 成品有关物质检查

(1)不包含右卡尼汀的有关物质精密量取本品适量（约相当于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 O. lg- 0. 5g)，置 lOOmL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液 2mL，置 lOOmL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各 20 分别注入液相色谱仪，记录色谱图至左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐峰保留时间的 2倍，供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积和。

不包含右卡尼汀的有关物质不得过 2. 0%。

(2)右旋卡尼汀取 DL-卡尼汀盐酸盐约 20mg，精密称定，加水溶解并稀释制成每 lmL中含 0. 002mg的溶液，作为参比对照品溶液;另取本品约 50mg，精密称定，加水溶解并稀释制成每 lmL中含 0. lmg的溶液作为供试品溶液。取参比对照品溶液和供试品溶液各 30uL 分别置 5mL 量瓶中，各加入 0. 05moL/L碳酸盐缓冲溶液（取碳酸钠 3. 38g,碳酸氢钠 1. 62g,加水 lOOOmL 使溶解） 30uL, 吡啶乙腈溶液 (每 lmL乙腈中含吡啶 5uL) lOOuL和 0. 5% 的（ + )— α _甲基一 6—甲氧基一 2—萘乙酰氯乙腈溶液（临用新配） 100uL，混匀，密塞于 60°C水浴中反应 90min，取出，立即用 0. 05moL/L乙酸缓冲液（取冰醋酸 3. OmL, 加水 900mL，用 30%氢氧化钠溶液调节 pH值至 4. 0 ±0. 1 ,加水至 1000mL，摇匀）稀释至刻度，摇匀，滤过，用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，柱长为 150腿，以三乙胺缓冲溶液（磷酸 8mL，三乙胺 14mL，加水 lOOOmL，用三乙胺调节 pH值为 3. 2±0. 1，再加水 500mL) 为流动相 A，以四氢呋喃为流动相 B，按下列梯度，见表 1。

表 1 右卡尼汀高效液相测定流动相梯度表时间 /min 流速 /mL · min-1 %/A %/B

0 1. 0 82 18

10 1. 0 82 18

11 1. 0 30 70

18 1. 0 30 70

19 1. 0 82 18

25 1. 0 82 18

激发波长为 234nm，发射波长为 360nm，柱温为 30°C，分别精密吸取参比对照品溶液和供试品溶液各 lOuL注入液相色谱仪，色谱图中左旋卡尼汀与右旋卡尼汀色谱峰的分离度应大于 2，按外标法，以峰面积按下式计算即 161. 2 W, XAD₂ 右旋卡尼汀％ = 197. 7 X 稀释倍数 X 50 W₂ XAD,

其中：

161. 2为右旋卡尼汀的分子量；

197. 7为卡尼汀消旋体盐酸盐的分子量；

AD1为参比对照品溶液中右旋卡尼汀的色谱峰面积；

AD2为供试品溶液中右旋卡尼汀的色谱峰面积；

W1为 DL-卡尼汀盐酸盐的重量（mg);

W2为供试品的重量（mg);

本品含右旋卡尼汀不得过 2. 0%。

7. 成品含量测定

(1)色谱条件与系统适用性试验：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中 0. 02 - 0. ImoL/L磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为 1 : 2- 3，柱温为 20- 30°C，检测波长为 225nm或 240nm，理论板数按左卡尼汀峰计算不低于 2000。

(2)测定法：精密量取本品适量（约相当于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 O. lg- 0. 5g)，置 lOOmL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取 20 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本品含原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐含量分别是其标示量的 90%- 110%。附图说明

图 1 复方左卡尼汀注射液空白溶液的 HPLC色谱图

图 2 左卡尼汀溶液的 HPLC色谱图

图 3 盐酸曲美他嗪溶液的 HPLC色谱图

图 4 左卡尼汀和盐酸曲美他嗪混合溶液的 HPLC色谱图

图 5 复方左卡尼汀注射液的 HPLC色谱图

图 6 复方乙酰左卡尼汀空白溶液的 HPLC色谱图图 7 曲美他嗪溶液的 HPLC色谱图

图 8 乙酰左卡尼汀溶液的 HPLC色谱图

图 9 乙酰左卡尼汀和曲美他嗪混合溶液的 HPLC色谱图

图 10复方乙酰左卡尼汀注射液的 HPLC色谱图具体实施方式

本发明将结合实施例作进一步的说明，所列举的实施例只是是为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。实施例 1:

复方左卡尼汀注射液（5mL: 左卡尼汀 lOOOmg, 盐酸曲美他嗪 5mg)制备

处方

物料名称处方量， kg 备注

左卡尼汀 20 主药，含量 99. 1% 盐酸曲美他嗪 0. 1 主药，含量 99. 4% 浓盐酸适量 pH调节剂活性炭 0. 4%、 0. 1% (W/V) 脱色除热原注射用水适量溶媒

制成 lOOOOOmL注射液

实验操作

1. 20%左卡尼汀溶液稀配

(1)投料（用于制备复方左卡尼汀注射液 lOOOOOmL)

物料名称稀配浓度投料范围百分比备注左卡尼汀 20%(W/V) 20. 0kg〜21. 2kg 99. 0%〜： 105. 0% 折百投料适量一药用盐酸 (37%) 活性炭一 0. 4% (w/v) 100% 脱色除热原注射用水 -- 适量 —― CP2005 制成 lOOOOOmL溶液

(2) 配制：称取左卡尼汀原料药 20. 8kg，搅拌溶解于 60000mL、 60°C的注射用水中，溶清后，用 60°C注射用水加至约 90000mL。

(3) 调 pH: 搅拌加入盐酸至上述左卡尼汀溶液中，调节 pH至 6. 02。

(4) 脱色：称取活性炭 401. 21g (0. 4%投， w/v), 趁热加入已调 pH左卡尼汀溶液中， 60°C水浴搅拌脱色 30min，搅拌速度约为 200r/min。

(5) 过滤：脱色完毕后，待溶液温度降至 30Ό以下，左卡尼汀稀配液采用 4级过滤：（1 )钛滤棒过滤脱炭；（2) 0. 8 μ πι滤芯微孔滤器过滤；（3) 0. 45 μ πι滤芯微孔滤器过滤；（4) 0. 22 μ ιη滤芯微孔滤器过滤，得精滤液。

(6) 检测调节：取所得精滤液适量，检测左卡尼汀含量，含量为理论含量（20%)的 107. 5%，加水 5. 17kg调节左卡尼汀含量是理论含量（20%)的 102%, 最终溶液总体积计算为 101043mL。

2. 5. 0%盐酸曲美他嗪溶液浓配

(1)投料（用于制备复方左卡尼汀注射液约 lOOOOOmL)

物料名称浓配浓度投料范围百分比备注盐酸曲美他嗪 5. 0% (W/V) 128. 3g-135. 8g ( 102. 0%〜108. 0%) 折百投料活性炭 -- 0. 1% (w/v) 100% 脱色除热注射用水 —― 适量一 CP2005 制成 2500mL溶液

(2) 配制：称取盐酸曲美他嗪 130. 08 g, 搅拌溶解于 lOOOmL, 60°C注射用水中，溶清后，用 60°C注射用水加至 2. 5kg，约 2500mL (使用不锈钢容器）。

(3) 脱色：称取针用 767型活性炭约 2. 56g (0. 1%, W/V),趁热加入上述的盐酸曲美他嗪浓配液中， 60°C水浴磁力搅拌脱色 30min，搅泮速度约为 200r/min。

(4) 过滤：脱色后，趁热先用布氏漏斗加双层滤纸抽滤除去活性炭，再用砂芯漏斗加滤膜（0. 45um)抽滤除去不溶颗粒，得盐酸曲美他嗪精滤液。

(5) 检测：取精滤液适量，检测盐酸曲美他嗪含量，含量是理论含量 (5. 0%) 的 111. 1%, 精滤液重量为 2. 43kg。

3. 复方左卡尼汀注射液配制

(1) 曲美他嗪精滤液用量：计算混合所需盐酸曲美他嗪精滤液用量 1852. 3g。

(2) 混合：混合前用一组新钛棒更换系统中使用过的钛棒，再将盐酸曲美他嗪精滤液 1. 86kg加入到左卡尼汀溶液中搅拌循环混匀。

(3) 中间体检测：混匀后取适量样品，检测左卡尼汀标示含量为标示含量 (20%)的 100. 08%，盐酸曲美他嗪标示含量为标示含量 (0. 1%) 101. 1%, 溶液 pH为 6. 08，符合要求。

4. 灌封:充氮灌封于 5mL安瓿中。

5. 灭菌、灯检、包装：采用湿热灭菌工艺，灭菌温度 121°C，灭菌时间 30min，待灭菌检漏后，取出，灯检、硬纸盒塑芯包装，每盒 5支，贴上标签。

6. 复方左卡尼汀注射液关物质检査

(1)不包含右旋卡尼汀的有关物质精密量取本品适量（相当于左卡尼汀 0. 45g)，依法测定，有关物质为 0. 36% (符合要求）。

(2) 右旋卡尼汀本品含右旋卡尼汀含量 0. 72% (符合要求）。

7. 复方左卡尼汀注射液含量测定

(1) 色谱条件与系统适用性试验安捷伦 1100高效液相色谱仪，用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；以 0. 05moL/L 的磷酸二氢钾溶液 [取磷酸二氢钾 6. 805g, 加水 lOOOmL, 用 ImoL/L氢氧化钠溶液调节 pH值至 4. 5，即得] : 乙腈（25: 75)为流动相，柱温为 30°C，检测波长为 225nm，理论板数按左卡尼汀峰计算不低于 2000。

(2) 测定法精密量取本品适量（相当于左卡尼汀盐 0. 45g)，置 100 mL 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取 20 L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左卡尼汀和盐酸曲美他嗪对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。如说明书附图中图 1-5。

本品左卡尼汀含量是其标示量（20%)的 100. 1%,含盐酸曲美他嗪含量是其标示量（0. 1%) 的 99. 9%。实施例 2

复方乙酰左卡尼汀注射液（5mL:乙酰左卡尼汀 1000mg，曲美他嗪 5mg) 处方物料名称处方量， kg 备注

乙酰左卡尼汀 1.0 主药，含量 99.6% 曲美他嗪 0.005 主药，含量 99.2%

稀盐酸适量 PH调节剂活性炭 0.2%、 0.1% 脱色除热原乙二胺四乙酸二钠 0.03% (W/V) 金属离子络合剂

注射用水适量溶剂

制成 5000mL注射液

实验操作

1. 20%乙酰左卡尼汀溶液稀配

(1) 投料（用于制备复方乙酰左卡尼汀注射液 5000mL)

物料名称稀配浓度投料范围百分比备注乙酰左卡尼汀 20% (W/V) 1.01kg〜l.11kg 100.0%〜110.0% 折百投料

EDTA ― 0.03% (W/V) 100% 金属离子络合剂盐酸一适量 ― 药用盐酸 (37%) 活性炭一 0.2% (W/V) 100% 脱色除热原注射用水 - 适量 ―— CP2005 制成 5000mL溶液

(2) 配制：称取乙酰左卡尼汀原料药 1.06kg，搅拌溶解于 3000mL、 60 °C 的注射用水中并加入 EDTA 1.50g，溶清后，用 60°C注射用水加至 4900mL。

(3) 调 pH_: 搅拌滴加盐酸到上述乙酰左卡尼汀溶液中，调节pH至5.6。

(4) 脱色：称取活性炭 10.02g (0.2%, W/V), 趁热加入已调 pH乙酰左卡尼汀溶液中， 60°C水浴脱色 20min，搅拌速度约为 250r/min。 .

(5) 过滤: 脱色完毕后，待溶液温度降至 30°C以下，乙酰左卡尼汀稀配液采用 4级过滤： ①钛棒外裹纱布过滤脱炭； ② 0.8μπι滤芯微孔滤器过滤； ③ 0.45μπι滤芯微孔滤器过滤； ④ 0.22μιη滤芯微孔滤器过滤，得精滤液。

(6) 检测调节：取精滤液适量，检测乙酰左卡尼汀含量为理论含量（20%) 的 112.1%, 加水 0.52kg调溶液中乙酰左卡尼汀含量是理论含量（20%)的 101%, 最终溶液总体积计算为 5230mL。

2. 3. 0%曲美他嗪溶液浓配

(1) 投料（用于制备复方乙酰左卡尼汀注射液约 5000mL)

物料名称浓配浓度投料范围投料百分比 . 备注曲美他嗪 3. 0% (W/V) 7. 56g-8. 32g 100. 0%〜： 110. 0% 折百投料活性炭 ― 0. 1% (W/V) 100% 脱色除热原注射用水一适量一 CP2005 制成 5000mL溶液

(2) 配制：称取曲美他嗪 8. 02g，搅拌溶解于 100mL 60°C注射用水中，溶清后，用 60°C注射用水加至 250mL，约 250g (使用不锈钢容器）

(3) 脱色：称取针用 767型活性炭 0. 26g (0. 1%， W/V), 趁热加入到曲美他嗪浓配液中， 50°C水浴磁力搅拌脱色 30min，搅拌速度约为 150r/min。

(4) 过滤：脱色后，趁热先用布氏漏斗加双层滤纸抽滤除去活性炭，再用砂芯漏斗加滤膜（0. 45um)抽滤除去不溶颗粒，得曲美他嗪精滤液。

(5) 检测：取精滤液适量，检测曲美他嗪含量，含量是理论含量（3. 0%) 的 109. 6%, 精滤液重量约为 245g。

3. 复方乙酰左卡尼汀注射液配制

(1) 投入曲美他嗪精滤液量计算：曲美他嗪精滤液投入量为 164. 08g。

(2) 混合：混合前卸除系统中的钛棒，再将曲美他嗪精滤液 164. 41g加入到乙酰左卡尼汀溶液中搅拌混匀。

(3) 中间体检测：混匀后取适量样品，测得乙酰左卡尼汀含量为标示量 (20%) 的 99. 6%，曲美他嗪含量是标示含量（0. 1%) 的 100. 43%，溶液 pH 为 5. 71，合格。

4. 灌装、冻干、包装

灌封于 5mL西林瓶中，冻干。硬纸盒塑芯包装，每盒 1支，贴上标签。

5. 复方乙酰左卡尼汀注射液有关物质检测

不包含右旋卡尼汀的有关物质精密量取本品适量（相当于乙酰左卡尼汀 0. 4g)，依法测定，测得有关物质为 0. 41 %，符合要求。

右旋卡尼汀本品含右旋卡尼汀 0. 86% , 符合要求。

6. 复方乙酰左卡尼汀注射液含量测定色谱条件与系统适用性试验用氨基硅垸键合硅胶为填充剂；以

0. 05moL/L 的磷酸二氢钾溶液 [取磷酸二氢钠 6. 805g，加水 lOOOmL, 用 101₀171^氢氧化钠溶液调节 11值至4. 6，即得] : 乙腈（26: 74)为流动相，柱温为 25°C，检测波长为 240nm，理论板数按乙酰左卡尼汀峰计算不低于 2000。

测定法精密量取本品适量（相当于乙酰左卡尼汀盐 0. 4g)，置 100 mL 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取 20 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乙酰左卡尼汀和曲美他嗪对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。见说明书附图中图 6-10。

本品乙酰左卡尼汀含量是其标示量（20%)的 100. 4%，曲美他嗪含量是其标示量 (0. 1%) 的 100. 6%。

Claims

权利要求

1、一种复方注射剂的制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐分开配制，并在混合前用一组新钛棒更换配液系统中脱炭使用过的钛棒或直接卸除钛棒，能降低药物在过滤时的吸附损失。

2、权利要求 1所述制备方法，其特征在于所述原料药分开配制，采用稀配、浓配相结合的分开配制方法，能降低药物在活性炭脱色时的吸附损失。

3、权利要求 2所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配。

4、权利要求 3所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐配制浓度为 5%-50%，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐配制溶度为 1%-20%。

5、权利要求 4所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐配制浓度为 10%-30%,原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐配制溶度为 1%_10%。

6、权利要求 1所述的制备方法，注射液中进一步包含药学上可接受的载体。

7、权利要求 6所述的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体选自注射溶媒、等渗调节剂、 pH调节剂、抗氧剂、助溶剂、金属络合剂、抑菌剂、杀菌剂或止痛剂。

8、权利要求 7所述的制备方法，其特征在于所述注射剂溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠；所述 pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸櫞酸、碳酸氢钠；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素 C、硫代硫酸钠、二丁甲苯酚、生育酚；所述助溶剂选自有机酸和其钠盐，如草酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸或酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺；所述金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠；所述抑菌剂或杀菌剂选自苯甲醇、羟苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因。

9、权利要求 1-8所述的制备方法，其特征在于注射液最后灌装时采用充氮灌封。

10、由权利要求 1-9制备方法制备的复方注射剂的质量控制方法，其特征在于采用高效液相色谱法在同一色谱条件下对原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐以及有关物质进行定量分析，并对右旋卡尼汀进行检查。

11、权利要求 10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅垸键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为 1 : 0. 25-4，流动相 pH2-8，柱温为 20- 40°C，检测波长为 200-245nm。

12、权利要求 10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为 1 : 2-3，流动相 pH4- 5，柱温为 20-40°C，检测波长为 210- 245nm。

13、权利要求 10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅垸键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为 1 : 2. 6，流动相 pH4. 7,柱温为 30°C，检测波长为 225 或 240nm。