CN102552210B

CN102552210B - 一种恩替卡韦胶囊组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102552210B
Application number: CN2012100049466A
Authority: CN
Inventors: 郑伟
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Haisike Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd; Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-01-10
Filing date: 2012-01-10
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2032-01-10
Also published as: CN102552210A

Abstract

本发明提供了一种恩替卡韦胶囊组合物。所述胶囊组合物包含恩替卡韦、预胶化淀粉和微晶纤维素。本发明的恩替卡韦胶囊组合物在体外具有与原研制剂恩替卡韦片相似的溶出行为，在人体内与原研制剂恩替卡韦片生物等效。本发明还提供了所述恩替卡韦胶囊组合物的制备方法。

Description

一种恩替卡韦胶囊组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种恩替卡韦胶囊组合物及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦，其英文名称为Entecavir，化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物。

结构式：

分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O

分子量：295.3

恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说，一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合人线粒体DNA，最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示，恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。与其他类似药物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。

恩替卡韦片（商品名：博路定）由百时美施贵宝公司自主研发，于2005年3月29日在美国获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，推荐剂量为：首次治疗的乙肝患者（未接受过核苷类似物治疗的患者）每日1片，每片0.5mg。中国国家食品药品监督管理局（SFDA）分别于2005年和2008年批准了中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片（0.5mg）和恩替卡韦片（1mg）在我国上市，目前尚无恩替卡韦硬胶囊上市。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩替卡韦胶囊，所述恩替卡韦胶囊包括恩替卡韦、预胶化淀粉和微晶纤维素。

上述的恩替卡韦胶囊，其优选每1000粒胶囊中包括以下成分：

恩替卡韦 0.5g 预胶化淀粉 30-100g

微晶纤维素 30-100g 润滑剂 0-2g，

其中恩替卡韦以C₁₂H₁₅N₅O₃计。

上述的恩替卡韦胶囊，其中所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素PH301、微晶纤维素PHM06、微晶纤维素PHM25、微晶纤维素KG-801、微晶纤维素KG-802、微晶纤维素101、微晶纤维素102和微晶纤维素200中的一种或多种的组合。

上述的恩替卡韦胶囊，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或多种的组合。

本发明的提供了一种恩替卡韦胶囊，其特征在于含有以下成分：0.5g恩替卡韦、50g预胶化淀粉和50g微晶纤维素PH102，其中恩替卡韦以C₁₂H₁₅N₅O₃计。

本发明的另一目的在于提供上述恩替卡韦胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和润滑剂投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

本发明的恩替卡韦胶囊在体外具有与原研制剂博路定相似的溶出行为，在体内与原研制剂博路定生物等效。本发明的恩替卡韦胶囊制备工艺简单，可操作性强，适合工业化大生产，值得推广应用。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1

处方：

制备方法：

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例2

处方：

制备方法：

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和微粉硅胶投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例3

处方：

制备方法：

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和硬脂酸镁投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例4

处方：

制备方法：

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例5

处方：

制备方法：

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例6

处方：

制备方法：

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素PH102采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH102、剩余预胶化淀粉、微晶纤维素PH302和滑石粉投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实施例7

处方：

制备方法：

(2)将恩替卡韦和微晶纤维素PH102采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素PH102、剩余预胶化淀粉、微晶纤维素101投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

(3)填充胶囊、包装，即得成品。

实验例1-本发明的恩替卡韦胶囊与原研制剂博路定的体外溶出行为比较

取实施例1和市售恩替卡韦片(商品名：博路定，批号：0904667，中美上海施贵宝制药有限公司生产)，照中国药典2005年版二部附录ⅩC溶出度测定法第二法，分别以水、0.1mol/L盐酸溶液和0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用NaOH溶液调节PH值为6.8)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60min取样适量(同时补足同温度同体积的溶出介质)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取恩替卡韦对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质(水或0.1mol/L盐酸溶液或0.05mol/L磷酸二氢钾溶液)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每粒中恩替卡韦的溶出量。绘制累积溶出曲线。结果见表1～6。

表1本发明的恩替卡韦胶囊在水中的累积溶出度

表2原研制剂博路定在水中的累积溶出度

表3本发明的恩替卡韦胶囊在0.1mol/L盐酸溶液中的累积溶出度

表4原研制剂博路定在0.1mol/L盐酸溶液中的累积溶出度

表5本发明的恩替卡韦胶囊在pH6.8磷酸二氢钾溶液中的累积溶出度

表6原研制剂博路定在pH6.8磷酸二氢钾溶液中的累积溶出度

以上试验结果表明，在不同的溶出介质(水、0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸二氢钾溶液)中，本发明的恩替卡韦胶囊与市售原研制剂博路定具有相似的溶出行为。

实验例2-人体生物等效性研究

本试验共纳入健康男性自愿受试者24例(1例退出)，年龄(26±1.6)岁，身高(170±3.5)cm，体重(64±4.5)kg。受试者经病史询问，并经肝肾功能、血尿常规和心电图检查证实为健康者，志愿作为本人体生物利用度试验的受试者。受试者在1月内未服用其它药物，并在规定试验期间不服用其它任何药物，不饮用茶、酒和含咖啡因的饮料，试验期间禁止吸烟。

采用随机二周期自身交叉对照设计进行试验，单次空腹口服1mg实施例1的恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒，试验药)及恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，0.5mg/片，对照药)。将24例健康男性自愿受试者随机分为A、B二组，每组12例，分别于二个周期内交叉服用本发明的恩替卡韦胶囊和中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片，间隔清洗期为28天。

第一周期：A组口服本发明的恩替卡韦胶囊，B组口服中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片。第二周期：A组口服中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片，B组口服本发明的恩替卡韦胶囊(在第二周期时，中途自行退出1例)。试验前一天晚7点钟以后禁食，试验当日晨8:00空腹服药，服药后2小时可以自由饮水，4小时后进低脂统一标准餐，两个周期食谱相似。受试者服药后避免剧烈活动或卧床。

给药前及给药后10、20、30、45min，1、1.5、2、4、8、12、24、36、48h肘静脉采血各约5ml，K₃EDTA抗凝，后离心-80℃保存待测。利用HPLC-MS-MS测定血浆中的恩替卡韦浓度，通过对两种制剂血药浓度及药物动力学参数的比较，评价两种制剂的生物等效性。恩替卡韦在人体内的药代动力学呈典型的二室模型，大约12h以后进入慢消除相，药物浓度下降非常缓慢，结果如下。

表7本发明的恩替卡韦胶囊与恩替卡韦片(博路定)的血药浓度及药物动力学参数比较(n＝23)

以中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片为标准对照，用0到48h的血药浓度经时曲线下面积估算单次口服2粒恩替卡韦胶囊的生物利用度为101.44±35.64％。本次试验过程中受试者均无不良事件发生。服药后24例受试者实验室(血常规、血生化、肝功能、肾功能)检查和心电图检查均在正常值范围之内，无异常。

将单次口服受试药品(本发明的恩替卡韦胶囊)和对照药品(恩替卡韦片)后的AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)、C_max参数对数转换后进行方差分析，再采用双单侧t检验比较两种剂型的生物等效性。结果显示AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)、C_max在剂型间和周期间的F值均小于F_(1-0.05)的临界值，即P＞0.05，表明AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)、C_max在剂型间和周期间无明显差异。其中受试药品(本发明的恩替卡韦胶囊)C_max、AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)的90％置信区间分别为91.2～123.9、84.5％～108.3％和84.1％～108.0％，双单侧t检验二者的t₁、t₂均大于t_(1-0.05)。受试药品(本发明的恩替卡韦胶囊)的AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)、C_max在个体间的F值均大于F_(1-0.05)的临界值，表明AUC_(0～48h)、AUC_(0～∞)、C_max在个体间有明显差异(P＜0.05)。两种剂型间的T_max无明显差异(P＞0.05)。

结果表明，本发明的恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒)和中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片(0.5mg/片)具有生物等效性。

恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。国外及国内临床研究证实，恩替卡韦具有较好的疗效，同时也具有良好的安全性和耐受性。用本发明的恩替卡韦胶囊(0.5mg/粒)和中美上海施贵宝制药有限公司的恩替卡韦片(0.5mg/片)进行的生物等效性研究结果证明，在相同试验条件下，服用相同剂量，两种制剂的活性成分吸收程度和速度无统计学差异，具有生物等效性，试验过程中受试者均无不良事件发生。因此可以得出结论：恩替卡韦胶囊与原研恩替卡韦片(博路定)具有相当的临床疗效和安全性，值得推广应用。

Claims

1.一种恩替卡韦胶囊组合物，其特征在于含有以下成分：0.5g恩替卡韦、50g预胶化淀粉和50g微晶纤维素PH102，其中恩替卡韦以C₁₂H₁₅N₅O₃计。

2.权利要求1所述的恩替卡韦胶囊组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将恩替卡韦过100目筛，预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

（2）将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉和润滑剂投入多向运动混合机中以10转/分钟的速度总混30分钟；

（3）填充胶囊、包装，即得成品。