CN103432098B - 一种恩替卡韦胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种恩替卡韦胶囊剂及其制备方法，该胶囊剂由内容物填充于胶囊壳制得，其中所述的内容物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述的含药细粉是将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中后喷雾干燥而成。本发明制剂混合均匀度好，溶出迅速，稳定性高，生产成本低，适合工业化大生产。

Description

一种恩替卡韦胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药固体口服制剂技术领域，具体而言，涉及一种抗HBV核苷类似物恩替卡韦的胶囊剂及其制备方法。

背景技术

新的抗HBV核苷类似物是当前研究的热点，恩替卡韦(entecavir)是鸟嘌呤核苷类似物，由恩替卡韦的三磷酸盐抑制病毒聚合酶，在HepG2.2.15细胞中能抑制HBV复制；在土拨鼠模型中能抑制土拨鼠肝炎病毒(WHV)。恩替卡韦阻断嗜肝DNA病毒复制的3个时期：引导、反转录和DNA依赖的DNA合成。恩替卡韦对底物dGTP的竞争从而掏P基因，并以很高的亲和性与P基因结合，有很强的抗病毒活性(ECso=3.71mmol/L)。

由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，因此采用非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果，一般成人每日只需口服0.5mg或者1mg。恩替卡韦片最早是由美国比利斯托尔-迈尔斯斯奎布公司开发的，上市销售的商品名为博路(Baraclude)，规格为0.5mg和1.0mg，而片重分别为约206mg和约412mg，即恩替卡韦在药物组合物中的比例仅为约0.25%。因此，保证药物组合物中的主药含量均匀度是至关重要的。

R·J·科隆诺等人在中国专利200510128719.4(授权公告号CN1813753B)中公开了低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂，并且是通过下述步骤的方法制备的：(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(c)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(c)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL，根据该专利实施例4，制备1mg的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g，即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过pH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过pH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。

CN102885790A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该制剂中含有的成分为恩替卡韦0.5g、乳糖70g、微晶纤维素20g、聚维酮K301.5g、羧甲淀粉钠7g、甜橙香精0.5g、阿司巴坦0.5g和硬脂酸镁0.5g，其中恩替卡韦溶于粘合剂溶液中，制粒时加入。但这种处方工艺可能在干燥后的颗粒中，粘合剂包裹恩替卡韦，使溶出变慢。

CN102652737A公开了一种恩替卡韦片，其中恩替卡韦原料进行微粉处理。但原料微粉处理后，因与辅料粒径差异大，更加难以混匀。

CN102552210A提供了一种恩替卡韦胶囊。所述胶囊包含恩替卡韦、预胶化淀粉和微晶纤维素，同样存在难以混合均匀的问题。

CN102416003A公开了一种制备恩替卡韦片剂的方法，取处方量的填充剂、崩解剂和粘合剂，混合均匀，备用；将处方量的恩替卡韦分散到注射用水中，得主药备用；将主药均匀喷洒在辅料中，加入润滑剂，混合均匀，测定中间体含量，压片。将主药混悬在水溶液中进行喷雾制粒，均匀度难以保证。

综上所述，现有的恩替卡韦口服固体制剂大多采用如下技术将药物与辅料混合：

（1）等量递加法：将恩替卡韦与等体积辅料混匀，再次加入等体积辅料混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，但是该法混合时间长，混合次数多，导致生产成本高；

（2）将恩替卡韦溶解或溶解在溶剂中，需要的溶剂量大，生产成本高。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人的目的在于通过筛选处方和优化工艺，提供一种混合均匀度好、溶出迅速、稳定性高、生产成本低的恩替卡韦胶囊剂及其制备方法。

为了实现本发明的目的，发明人经过不懈思考并通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

一种恩替卡韦胶囊剂，由内容物填充于胶囊壳制得，其中所述的内容物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述的含药细粉是将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中后喷雾干燥而成。

优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂，其中恩替卡韦和葡甲胺的重量用量比为1:15-50。

进一步优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂，其中恩替卡韦和葡甲胺的重量用量比为1:25-32。

再进一步优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂，其中所述的水溶性填充剂为乳糖、甘露醇和蔗糖中的一种或多种。

再进一步优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明提供的上述恩替卡韦胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中形成溶液，喷雾干燥，得含药细粉；

（2）将所述含药细粉与润滑剂混合均匀，填充于胶囊壳，得恩替卡韦胶囊剂。

优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂的制备方法，其中步骤（1）中水的体积用量与恩替卡韦的重量用量比为200-300mL/g。

优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂的制备方法，其中所述的水溶性填充剂为乳糖、甘露醇和蔗糖中的一种或多种。

优选地，上述的恩替卡韦胶囊剂的制备方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

与现有技术相比，本发明涉及的恩替卡韦胶囊剂及其制备方法具有如下优点和显著进步：

（1）生产成本低。尽管恩替卡韦微溶于水，但发明人创造性地加入葡甲胺，显著提高了恩替卡韦的溶解度，减少了水的加入量，降低了能耗，缩短了生产时间。

（2）混合均匀度好，溶出迅速。发明人将水溶性辅料溶解在含有恩替卡韦和葡甲胺的水溶液中，喷雾干燥，将干燥后的粉末与润滑剂混合均匀，直接充填胶囊。水溶性填充剂作为亲水性载体，药物充分分散在其表面，增加了亲水性，大幅度提高了溶出度；另外，所采用的含药细粉是从均一溶液中喷雾干燥而成，药物含量均匀度高。

（3）稳定性高。恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，为了增加恩替卡韦的水溶性，现有技术采用调节过pH的水作为制粒溶剂，然而恩替卡韦在酸性条件下不稳定，会导致产品的稳定性变差。本发明采用葡甲胺助溶，避免了使用酸性水溶液，从而间接的提高了恩替卡韦制剂的稳定性。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

称取处方量恩替卡韦、葡甲胺、乳糖溶解在水中，将溶液喷雾干燥（喷雾干燥进风温度100℃；物料温度80℃；蠕动泵进样量10ml/min；0.5MM喷嘴），然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例2恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

称取处方量恩替卡韦、葡甲胺、乳糖、甘露醇溶解在水中，将溶液喷雾干燥（喷雾干燥进风温度120℃；物料温度85℃；蠕动泵进样量12ml/min；0.5MM喷嘴），然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例3恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

称取处方量恩替卡韦、葡甲胺、乳糖溶解在水中，将溶液喷雾干燥（喷雾干燥进风温度90℃；物料温度75℃；蠕动泵进样量7ml/min；0.5MM喷嘴），然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

对比实施例1恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

将恩替卡韦气流粉碎，D90=15.7μm，与过100目筛的葡甲胺、乳糖按等量递加法混合，然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

对比实施例2恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

称取处方量的恩替卡韦、葡甲胺溶解在水中，加入微晶纤维素，搅拌使混悬，将混悬液喷雾干燥（喷雾干燥进风温度100℃；物料温度80℃；蠕动泵进样量10ml/min；0.5MM喷嘴），然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

对比实施例3恩替卡韦胶囊及其制备工艺

制备工艺：

称取处方量恩替卡韦、吐温80、乳糖溶解在水中，将溶液喷雾干燥（喷雾干燥进风温度100℃；物料温度80℃；蠕动泵进样量10ml/min；0.5MM喷嘴），然后与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例4各实施例有关物质、含量均匀度及溶出度测定

1.有关物质测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-三氟乙酸（990：10：1）为流动相A，以水-乙腈-三氟乙酸（700：300：1）为流动相B，按表1进行梯度度洗脱，检测波长为254nm。色谱图中拖尾因子按恩替卡韦峰计算在0.8～1.5之间，理论板数按恩替卡韦峰计算应不低于3000。

表1流动相梯度洗脱程序

分别取各实施例制备的恩替卡韦胶囊内容物细粉适量(相当于恩替卡韦3.5mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加入0.01mol/L盐酸溶液适量，振摇，超声30分钟使溶解，放至室温，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，取溶液适量以每分钟3000转离心10分钟，取上清液，滤过，作为供试品溶液；另取恩替卡韦对照品约22mg，精密称定，置50ml量瓶中,加甲醇25ml,超声使溶解，加0.01mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，取该溶液2.0ml，置25ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录的色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主成分峰面积的0.3倍（0.3%）。

2.含量均匀度测定方法

采用HPLC法测定含量均匀度，色谱条件、配制方法、测定浓度及进样量均与含量测定相同。具体如下：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-三氟乙酸（990：10：1）为流动相A，以水-乙腈-三氟乙酸（700：300：1）为流动相B，按表1进行梯度度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温30℃。色谱图中拖尾因子按恩替卡韦峰计算在0.8～1.5之间，理论板数按恩替卡韦峰计算应不低于3000。

取各实施例制备的胶囊各1粒，倾入20ml量瓶中，加入约80％稀释剂0.01mol/l盐酸溶液，充分振摇，超声30分钟使溶解，放至室温，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取溶液在3000转/分钟条件下离心10分钟，取上清液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下的色谱条件测定，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

3.溶出度测定:

检查方法：照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C第三法），以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为6.8）200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取恩替卡韦对照品适量，加0.05mol/L磷酸二氢钾溶液制成每1ml中约含2.5μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈（92：8）为流动相，流速为1.0ml/min,检测波长254nm。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

表2有关物质和溶出度测定结果

从表2的试验结果可以看出，本发明实施例1、2、3制备的恩替卡韦胶囊经加速6个月考察，有关物质基本不变；另外，对比实施例1采用粉末充填，有关物质基本不变；对比实施例2用微晶纤维素代替乳糖，有关物质增加明显，可能是因为微晶纤维素较乳糖而言，引湿性更强，导致药物降解；对比实施例3用吐温代替葡甲胺，有关物质增加明显。另外，本发明实施例1、2、3制备的恩替卡韦胶囊溶出迅速，10min溶出完全；然而，采用对比实施例1-3的处方工艺制备的胶囊剂溶出缓慢。再次，从含量均匀度测定结果看，本发明实施例1、2、3制备的恩替卡韦胶囊含量均匀度结果较小，说明混合均匀；对比实施例1采用粉末直接混合，结果最大，说明难以混匀；对比实施例2因微晶纤维素不溶于水，故与原料混合时，未形成均一溶液，故含量均匀度值也偏大；对比实施例3因为吐温粘度大，喷雾干燥时有结块现象，故含量均匀度值较大。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦胶囊剂，由内容物填充于胶囊壳制得，其特征在于：所述的内容物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述的含药细粉是将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中后喷雾干燥而成，恩替卡韦和葡甲胺的重量用量比为1:15-50，所述的水溶性填充剂为乳糖、甘露醇和蔗糖中的一种或多种，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦胶囊剂，其特征在于：恩替卡韦和葡甲胺的重量用量比为1:25-32。

3.一种根据权利要求1-2任一项所述的恩替卡韦胶囊剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将恩替卡韦、葡甲胺及水溶性填充剂溶解于水中形成溶液，喷雾干燥，得含药细粉，水的体积用量与恩替卡韦的重量用量比为200-300mL/g；水溶性填充剂为乳糖、甘露醇和蔗糖中的一种或多种；

(2)将所述含药细粉与润滑剂混合均匀，填充于胶囊壳，得恩替卡韦胶囊剂，润滑剂为硬脂酸镁。