CN102813699A - 一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物，它是由如下重量的原料药制备而成的微丸：原料药：金银花提取物300~500份、黄芩提取物110~210份；辅料：微晶纤维素300~580份。本发明针对银黄片原料的特有理化性质，采用微晶纤维素等量递增混匀，以80%乙醇为润湿剂和粘合剂经包衣锅滚制法制备微丸后，克服了金银花提取物和黄芩提取物易吸潮、微丸崩解不完全的缺点，所得制剂载药量大，易于口服，携带、贮存，运输更方便，生物利用度高，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物及其制备方法。

背景技术

银黄片是一种经典的中成药。收载于国家中成药标准第6册，168页，标准编号为WS3-B-1233-92，由金银花提取物、黄芩提取物制成片剂。银黄片具有清热，解毒，消炎功能，用于急慢性扁桃体炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染。处方量为：金银花提取物100g、黄芩提取物40g，制备方法为：以上二味，加淀粉适量，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。由该方法制备的片剂成药服用量大，每次服用片剂2～4片，每日服用片剂8～16片，且崩解慢（约需20～50分钟）、溶出速度慢，吸收、显效慢，制剂含糖，临床推广应用有一定局限性。

微丸制剂，可以使得药物与胃肠道粘膜的接触面积增大，促进药物吸收，可减小或消除药物对胃肠道的刺激性。中药微丸的制备方法主要有包衣锅滚制法、挤出滚圆法等。其中，包衣锅滚制法较为传统，目前挤出滚圆法的应用较为广泛，它具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑等有点。但是，除了成型工艺以外，微丸的成型和成型后微丸的质量还会受到处方的影响，各种因素之间常常又存在交互的影响（郑林，等，制备缓释微丸质量研究，中国抗生素杂志，2012年37卷4期）；同时，金银花提取物和黄芩提取物的吸湿性较强，加之微丸的表面积大，如何将银黄片改剂为质量良好且抗吸湿性较强的微丸制剂，有待对制剂处方和成型工艺的深入研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法。

本发明提供了一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量的原料药制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物300~500份、黄芩提取物110~210份；

辅料：微晶纤维素300~580份。

进一步地，它是由如下重量的原料药制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物400份、黄芩提取物160份；

辅料：微晶纤维素400~500份。

进一步优选地，它是由如下重量的原辅料制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物400份、黄芩提取物160份；

辅料：微晶纤维素440份。

其中，所述金银花提取物的制备方法为：取金银花，分别加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，加石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加适量水，用硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，浓缩至稠膏状，烘干，即得金银花提取物；黄芩提取物的制备方法为：取黄芩，分别加20倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤过，沉淀用乙醇适量洗涤后，干燥，即得黄芩提取物。

其中，所述微丸，是将原辅料经等量递增法混匀后，通过包衣锅滚制法制丸得到的。

进一步地，所述包衣锅滚制法制丸过程中，以60~80%乙醇为润湿剂和粘合剂。

进一步优选地，所述包衣锅滚制法制丸过程中，以80%乙醇为润湿剂和粘合剂。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）将金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素混匀后，用60%~80%V/V乙醇作润湿剂、粘合剂，采用包衣锅滚制法成丸，干燥，即得。

进一步地，步骤（2）中，将金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素通过等量递增法混匀后，用80%V/V乙醇作润湿剂、粘合剂，采用包衣锅滚制法成丸，干燥，即得。

本发明针对银黄片原料的特有理化性质，采用微晶纤维素等量递增混匀，以80%乙醇为润湿剂和粘合剂经包衣锅滚制法制备微丸后，克服了金银花提取物和黄芩提取物易吸潮、微丸崩解不完全的缺点，所得制剂载药量大，易于口服，携带、贮存，运输更方便，生物利用度高，为临床用药提供了新的选择。

具体实施方式

实施例1本发明微丸制剂的制备

（1）金银花提取物的制备：取金银花，分别加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，加石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加适量水，用硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，浓缩至稠膏状，烘干，即得金银花提取物；

黄芩提取物的制备：取黄芩，分别加20倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤过，沉淀用乙醇适量洗涤后，干燥，即得黄芩提取物。

（2）微丸的制备

将金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素通过等量递增法混匀后，用80%V/V乙醇作润湿剂、粘合剂，包衣锅滚制法成丸，干燥，即得。

实施例2微丸制备工艺的筛选

3.1改善金银花提取物、黄芩提取物吸湿性考查

取各份金银花提取物、黄芩提取物14g(金银花提取物10g、黄芩提取物4g)，分别加不同量淀粉、糊精、微晶纤维素混匀置于敞口扁称量瓶中，在25℃、75.28%相对湿度条件下，按一定时间间隔称重，计算出吸湿率，考查改善金银花提取物、黄芩提取物吸湿性情况见表1。

表1改善金银花提取物、黄芩提取物吸湿性考查

从表1可以看出微晶纤维素对金银花提取物、黄芩提取物吸湿性改善最好，加1倍量左右一个工作班组时间（8小时）吸湿率仅为8.1%。所以初步确定辅料用微晶纤维素，辅料用量应大于原料重量的0.5倍。

3.2成丸工艺筛选

根据改善金银花提取物、黄芩提取物吸湿性考查，辅料都采用1倍量微晶纤维素，以水为润湿剂、粘合剂，分别采用挤出-滚圆法、包衣锅滚制法考查成丸方法。

表2丸剂制丸方法筛选情况

因此，初步确定以包衣锅滚制法制丸。

3.3润湿剂、粘合剂及辅料用量筛选

取各份金银花提取物、黄芩提取物14g(金银花提取物10g、黄芩提取物4g)，分别加不同量微晶纤维素过筛混匀，再分别以水、60%乙醇、70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇为润湿剂、粘合剂，包衣锅滚制法制丸，对润湿剂、粘合剂及辅料用量进行筛选，结果见表3。

表3润湿剂、粘合剂及辅料用量筛选

由表3可见，当润湿剂和粘合剂为60%-80%乙醇时，在某些特定的微晶纤维素用量下均能实现较好的成丸效果；其中，当乙醇浓度为80%时，加入最少微晶纤维素即可成丸，且外观性状良好。但是，实验中也发现，无论采用何种乙醇浓度和不同用量的微晶纤维素制丸后，丸子溶散时限仅部分符合要求，不能达到完全崩解。

3.4辅料加入方法考查

张红梅等指出，影响中药丸剂溶散时限的几个主要因素有：药料的性质、粉料的细度、赋形剂的性质和用量、丸粒的含水量、丸粒的大小、干燥方法及温度（徐岩，等，影响中药丸剂溶散时限的因素及解决方法，中国冶金工业医学杂志，2007年24卷增刊，25-27页）。发明人对上述各因素进行了研究，并未发现可解决本发明微丸溶散时限的有效对策。鉴于上述情况，本发明对辅料的加入方法进行了考察。

前述试验中，均是采用过筛混匀方式，本试验中决定采用等量递增加入混匀法加入微晶纤维素，观察该方法的改变能否改善溶散时限均一性。方法如下：

取各份金银花提取物、黄芩提取物14g(金银花提取物10g、黄芩提取物4g)，分别加不同量微晶纤维素，以80%乙醇作润湿剂、粘合剂，包衣锅滚制法成丸后，考查丸子溶散时限，结果见表4。

表4辅料加入方法考查情况

由上表可知，微晶纤维素加入采用等量递增加入混匀法，能够有效改善本发明微丸的溶散时限均一性，起到了意想不到的效果。

小结：

通过上述试验，表明金银花提取物10g、黄芩提取物4g，采用等量递增法加入微晶纤维素11g，以80%乙醇做润湿剂、粘合剂，在包衣锅滚制法即可制得合格微丸制剂。

综上所述，本发明制剂处方如下：

3.5服用量计算

银黄片每片含金银花提取物0.1g，黄芩提取物0.04g。每天服用4次，每次2～4片，按国药准字Z20023088中指出的每片0.3g计算，每次服用剂量为0.6g～1.2g。银黄丸每袋装1g，每克含金银花提取物0.4g,黄芩提取物0.16g，由此得银黄丸服用量为：每天服用四次，每次0.5～1g，其用量低于银黄片，可降低患者服药量。

3.6分装

药品包装用复合膜具有良好的隔气、隔湿性，可保证制剂质量稳定，因此选用药品包装用复合膜作为包装材料。

在10万级洁净区（室温度18－25℃，相对湿度60%以下）进行分装，每袋装1g。

3.7中试

按实验研究所得工艺放大生产10批，结果见表5。

表5放大生产数据

放大生产10批绿原酸、黄芩苷含量测定结果见表6。

表6放大生产10批绿原酸含量测定结果

由表6可见，工艺稳定、可行。

实施例3本发明药物质量标准

【性状】本品为棕黄色的微丸；味微苦。

【鉴别】取本品0.25g，研细，加60%乙醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取绿原酸与黄芩苷对照品，加60%乙醇制成每1ml各含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。

【检查】应符合丸剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版一部附录IA）。

【含量测定】

绿原酸照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录VID）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4%磷酸（13∶87）为流动相；检测波长为327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于2500。

对照品溶液的制备精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50%甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得（10℃以下保存）。

供试品溶液的制备取本品适量，研细，取约0.25g，精密称定，置50ml量瓶中，加50%甲醇适量，超声处理（功率150W，频率50KHz）30分钟，取出，放冷，加50%甲醇至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每克含金银花以绿原酸(C₁₆H₁₈O₉)计，不得少于15mg。

黄芩苷照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录VID）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸（47∶53∶0.2）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3500。

对照品溶液的制备精密称取60℃真空干燥4小时的黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品内容物，适当研细，取0.3g，精密称定，置100ml量瓶中，加50%乙醇约80ml，超声处理（功率150W，频率50KHz）20分钟，放冷，用50%乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每克含黄芩以黄芩苷(C₂₁H₁₈O₁₁)计，不得少于85.0mg。

实施例4微丸性质研究

(1)性状

本品多批样品均为棕色黄，味微苦。

(2)休止角

分别取三批中试银黄丸适量，使其经一漏斗流下并呈圆锥体状，测定圆锥体高度及底部半径，计算休止角，结果见表7。

表7丸子休止角测定结果

微丸的休止角平均为25.9°，说明微丸流动性较好，可保证装量差异控制在合格范围。

(3)堆密度

称取银黄丸三批中试样品各5g，置于10ml量筒中，以一定高度落下数次，使松紧适宜，读出丸子所占体积，计算堆密度，结果见表8。

表8丸子堆密度测定结果

(4)临界相对湿度

称取丸剂六份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下，放置7天，测其重量变化，计算吸水率，结果见表9。

表9临界相对湿度测定数据

从表9可知，相对湿度在60%以下时微丸重量变化不大，而当相对湿度达60%以上时微丸吸水量明显增加，由此可确定本品丸剂的临界相对湿度为60%，即在分装、贮存时，环境相对湿度应控制在60%以下，以保证丸剂的顺利分装和稳定性。

综上所述，本发明针对银黄片原料的特有理化性质，采用微晶纤维素等量递增混匀，以80%乙醇为润湿剂和粘合剂经包衣锅滚制法制备微丸后，克服了金银花提取物和黄芩提取物易吸潮、微丸崩解不完全的缺点，所得制剂载药量大，易于口服，携带、贮存，运输更方便，生物利用度高，为临床用药提供了新的选择。

Claims (9)

1.一种具有清热、解毒、消炎作用的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量的原料药制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物300~500份、黄芩提取物110~210份；

辅料：微晶纤维素300~580份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量的原料药制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物400份、黄芩提取物160份；

辅料：微晶纤维素400~500份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量的原辅料制备而成的微丸：

原料药：金银花提取物400份、黄芩提取物160份；

辅料：微晶纤维素440份。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：

所述金银花提取物的制备方法为：取金银花，分别加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，加石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加适量水，用硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，浓缩至稠膏状，烘干，即得金银花提取物；

黄芩提取物的制备方法为：取黄芩，分别加20倍量沸水中煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤过，沉淀用乙醇适量洗涤后，干燥，即得黄芩提取物。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述微丸的制备方法如下：将原辅料经等量递增法混匀后，通过包衣锅滚制法制丸得到的。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述包衣锅滚制法制丸过程中，以60~80%乙醇为润湿剂和粘合剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述包衣锅滚制法制丸过程中，以80%乙醇为润湿剂和粘合剂。

8.权利要求1-3任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）将金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素混匀后，用60%~80%V/V乙醇作润湿剂、粘合剂，采用包衣锅滚制法成丸，干燥，即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，将金银花提取物、黄芩提取物和微晶纤维素通过等量递增法混匀后，用80%V/V乙醇作润湿剂、粘合剂，采用包衣锅滚制法成丸，干燥，即得。