CN103919747A - 一种安立生坦片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种安立生坦片剂组合物及其制备方法，属药物制剂技术领域。本发明安立生坦片剂含安立生坦5mg、乳糖70mg～90mg、微晶纤维素40mg～60mg、交联羧甲基纤维素钠1.5mg～4mg、硬脂酸镁0.5mg～2mg，欧巴代适量。所述的安立生坦片剂为薄膜衣片。本发明所述安立生坦片剂具制备工艺简单稳定成本低廉的优点，并解决市售安立生坦片剂存在的含量均匀度差及产品溶出度差的问题，很好地提高了药物的吸收和代谢作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安立生坦片剂组合物及其制备方法。
技术背景
安立生坦片是葛兰素史克公司研制，商品名凡瑞克(VOLIBRIS)，适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者(WHO组1)，用以改善运动能力和延缓临床恶化。目前上市的片剂规格有：5mg和10mg。
安立生坦的分子式为C22H22N2O4、分子量：378.42、化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，化学式如下：
市售的5mg安立生坦片属于小规格片剂，本发明人在实验过程中发现，市售的安立生坦片存在含量均匀度差及产品溶出度差等问题。
为此，申请人对现有制剂的配方和制备方法作了改进。
发明内容
为了解决上述问题，我们对安立生坦片剂的处方和工艺进行了详尽的研究，得到一种稳定安立生坦片剂以及该药物制剂的制备方法，很好的解决了现有安立生坦片剂组合物存在的问题，制备的安立生坦片剂含量均匀度好，产品溶出度快。且本方法安立生坦片剂制备方法简单稳定成本低廉的优点，并解决市售安利生坦片剂存在的含量均匀度差及产品溶出度查的问题，很好都提高了药物的吸收和代理作用。
本发明所述安立生坦片剂，由活性成分安立生坦和辅料组成。
所述辅料包括：填充剂，润滑剂，崩解剂和包衣液等成分。
本发明所述的填充剂选自：微晶纤维素、山梨醇、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。
本发明所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸钙。
本发明所述的崩解剂选自：淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠。
本发明所述的包衣液选自：欧巴代。
处方筛选过程：安立生坦片原研品平均片重约0.147g/片，我们按片芯重约0.140g/片设计片芯处方，本品规格5mg/片，预设计处方交联羧甲基纤维素钠按常规比例3％设计，硬脂酸镁按常规比例1％设计处方。
1、填充剂种类的筛选。以流动性为评价指标，对填充剂种类进行初步筛选，其中优选乳糖与微晶纤维素以适宜比例混合，流动性良好，休止角小于30°，利于原辅料混合均匀，实验结果表明自制品含量均匀度优于原研品。
2、崩解剂种类的筛选。以崩解时限为评价指标，考察不同种类崩解剂同等用量情况下的崩解性能，其中交联羧甲基纤维素钠崩解时限最短，优选交联羧甲基纤维素钠为本处方崩解剂。
3、崩解剂与稀释剂用量的确定。经过处方初步筛选后确定了崩解剂以及稀释剂种类与大致比例范围，我们进一步以溶出曲线为评价指标，对比自制品与原研品在不同溶出介质中的溶出行为，具体过程详见实验例1-4，溶出曲线符合要求后，进一步对各处方自制品与原研品的稳定性进行考察，稳定性考察6个月结果表明，自制品稳定性优于原研品。
4、润滑剂的确定。本处方工艺在压片过程中流动性良好，无涩冲、片重差异不稳等压片问题，说明本处方选用的润滑剂硬脂酸镁符合工艺生产要求。
优选的，本发明的配方组成如下：
根据本发明实施例之一，安立生坦片制的配方组成为：
根据本发明实施例之一，安立生坦片剂的配方组成为：
根据本发明实施例之一，安立生坦片剂的配方组成为：
根据本发明实施例之一，安立生坦片剂的配方组成为：
本发明的另一个目的在于提供安立生坦片剂的制备方法。
本发明的安立生坦片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀。
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，搅拌混合制粒。
(4)干燥。
(5)整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
(6)压片。
(7)包衣，既得成品。
其中优选的，步骤(3)中乙醇溶液的使用量为步骤(1)中混粉重量的40％～50％。
进一步优选的,本发明的制备方法如下：
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得50～60％乙醇溶液；
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-400rpm快速搅拌混合制粒4-5分钟；
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥2～4小时；
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片；
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
其中优选的，步骤(3)中乙醇溶液的使用量为步骤(1)中混粉重量的40％～50％。
本发明的片剂相对于现有产品，通过对配方和制备方法的改进有效的提高药物的治疗效果和稳定性以及含量均匀度，同时增加药物的溶出度。
具体实施方式
以下实施实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
【实施例1】安立生坦片剂的制备
处方组成
制备工艺
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得50％乙醇溶液。
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-400rpm快速搅拌混合制粒4分钟。
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥2小时。
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
(6)压片。
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
【实施例2】安立生坦片剂的制备
处方组成
制备工艺
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得55％乙醇溶液。
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-4000rpm快速搅拌混合制粒5分钟。
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥4小时。
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
(6)压片。
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
【实施例3】安立生坦片剂的制备
处方组成
制备工艺
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得55％乙醇溶液。
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-4000rpm快速搅拌混合制粒4.5分钟。
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥3小时。
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
(6)压片。
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
【实施例4】安立生坦片剂的制备
处方组成
制备工艺
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得60％乙醇溶液。
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-4000rpm快速搅拌混合制粒5分钟。
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥4小时。
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。
(6)压片。
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
【实施例5】安立生坦片剂的制备
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果：
实验例1、含量均匀度考察
采用高效液相色谱法对实施例1～4得到的安立生坦片剂与市售的安立生坦片进行含量均匀度测定,有关实验结果如下：
测定法：取本品1片，置50ml容量瓶(0.125mg规格)中，加流动相A适量，超声使溶解，用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密称取安立生坦对照品约25mg，置250ml容量瓶中，加入乙腈95ml超生使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定，使用Waters Symmetry Shield RP18(3.9×150mm，5um)色谱柱，柱温40℃；以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(62∶38)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱，流速为1.2ml/min；检测波长为220nm；理论塔板数按安立生坦峰计算应不低于4000.精密量取供试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的含量，平行测定10次，含量结果如表2所示。
表1
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 17 | 100 | 0 |
| 18 | 55 | 45 |
| 23 | 55 | 45 |
| 24 | 100 | 0 |
| 30 | 100 | 0 |
表2含量均匀度结果
结果如上所示，实施例1～4中的片剂含量均匀度优于市售的安立生坦片。
实验例2、溶出行为考察
取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)测定，以醋酸盐缓沖液(pH5.0)900ml为溶出介质,转速为毎分钟50转，依法操作，分别在5min、10min、20min、30min、45mim和60min时，取溶液10ml，及时补充10ml空白溶出介质，取出的溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取安立生坦对照品约10mg，置100ml容量瓶中，加乙腈25ml，超声处理使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液，精密量取适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含5.6um的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。使用Waters SymmetryShield RP18(3.9×150mm，5um)色谱柱，柱温40℃；以磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(50∶50)为流动相，流速为0.9ml/min；检测波长为220nm；理论塔板数按安立生坦峰计算应不低于4000。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的累积溶出度。分别比较自制品与参考制剂在不同溶出介质中的溶出行为，结果如表3，表4，表5，表6所示：
表3本发明的片剂与参比制剂在pH5.0溶出介质中的溶出行为对比
| 样品 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min |
| 实施例1 | 70.12％ | 94.23％ | 100.01％ | 100.02％ | 99.92％ | 99.86％ |
| 实施例2 | 72.18％ | 94.12％ | 100.43％ | 100.12％ | 99.99％ | 99.78％ |
| 实施例3 | 73.29％ | 96.52％ | 99.89％ | 99.42％ | 99.25％ | 99.10％ |
| 实施例4 | 69.34％ | 95.28％ | 100.03％ | 99.98％ | 99.87％ | 99.44％ |
| 参比制剂 | 44.23％ | 85.38％ | 90.10％ | 91.25％ | 94.54％ | 95.32％ |
表4本发明的片剂与参比制剂在pH6.8溶出介质中的溶出行为对比
| 样品 | 5min | 10min | 15min | 30min |
| 实施例1 | 99.16％ | 100.51％ | 99.79％ | 99.98％ |
| 实施例2 | 98.46％ | 100.25％ | 99.13％ | 99.39％ |
| 实施例3 | 97.32％ | 100.21％ | 99.89％ | 99.79％ |
| 实施例4 | 96.89％ | 100.11％ | 99.68％ | 99.41％ |
| 参比制剂 | 92.89％ | 93.98％ | 95.16％ | 95.69％ |
结果如上所示：在pH5.0和pH6.8溶出介质中，参比制剂与自制品均能在15min，溶出度大于85％，则在该溶出条件下，样品溶出越快越有利样品的吸收与代谢，以上结果表明实施例1～4溶出优于参比制剂。
表5本发明的片剂与参比制剂在pH1.0盐酸溶出介质中的溶出行为对比
| 样品 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min | f2 |
| 实施例1 | 21.18 | 42.2 | 55.44 | 73.28 | 81.48 | 84.11 | 72 |
| 实施例2 | 25.92 | 47.13 | 65.29 | 80.23 | 85.13 | 87.77 | 66 |
| 实施例3 | 18.39 | 40.21 | 51.23 | 65.12 | 77.24 | 80.74 | 58 |
| 实施例4 | 35.82 | 56.13 | 64.96 | 79.24 | 82.15 | 86.67 | 60 |
| 参比制剂 | 27.14 | 47.91 | 58.26 | 73.53 | 80.40 | 83.93 | - |
结果如上所示：在pH1.0盐酸溶出介质中，实施例1～4样品与参比制剂f2值比较结果均大于50，溶出行为相似。
表6本发明的片剂与参比制剂在水溶出介质中的溶出行为对比
| 样品 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min | 60min | f2 |
| 实施例1 | 50 | 75.98 | 82.13 | 93.19 | 99.92 | 99.9 | 59 |
| 实施例2 | 43.14 | 73.93 | 85.13 | 95.56 | 100.02 | 99.98 | 58 |
| 实施例3 | 35.13 | 64.89 | 70.52 | 85.23 | 90.25 | 94.23 | 56 |
| 实施例4 | 39.24 | 65.23 | 73.12 | 84.15 | 95.32 | 99.74 | 61 |
| 参比制剂 | 45.7 | 69.2 | 78.6 | 89.5 | 93 | 94.8 | - |
结果如上所示：在水溶出介质中，实施例1～4样品与参比制剂f2值比较结果均大于50，溶出行为相似。
实验例3、稳定性考察
实验方法：将本发明的片剂与参比制剂进行加速考察(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，)，分别于0，1，2，3，6个月取样测定，实验结果如下表7所示：
表7加速实验考察结果
由实验结果可知，实施例1～4中的安立生坦片在加速条件下放置6个月后，产品且产品较参比制剂稳定。
Claims (8)
1.一种安立生坦片剂组合物，其特征在于，由以下处分组成：
2.权利要求1所述的安立生坦片剂组合物，其特征在于，由以下处分组成：
3.权利要求1所述的安立生坦片剂组合物，其特征在于，由以下处分组成：
4.权利要求1所述的安立生坦片剂组合物，其特征在于，由以下处分组成：
5.权利要求1所述的安立生坦片剂组合物，其特征在于，由以下处分组成：
6.根据权利要求1所述安立生坦片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀；
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，搅拌混合制粒；
(4)干燥；
(5)整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片；
(7)包衣，既得成品。
7.根据权利要求6所述安立生坦片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按处方量称取安立生坦、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；
(2)在水溶液中加入适量无水乙醇，混合均匀得50～60％乙醇溶液；
(3)在步骤(1)混粉中加入步骤(2)中的乙醇溶液，200-400rpm快速搅拌混合制粒4-5分钟；
(4)将步骤(3)湿颗粒在60～65℃中干燥2～4小时；
(5)取干燥后颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；
(6)压片；
(7)用欧巴代用水溶液分散成15％的包衣液，对片剂进行包衣，使包衣增重达4％～5％，停止包衣，既得成品。
8.根据权利要求6或7所述的安立生坦片片芯的制备方法，其特征在于：步骤(3)中乙醇溶液的使用量为步骤(1)中混粉重量的40％～50％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140716 |